BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

REFERAT MARET 2012 M

SNRI

M MARET 2012

OLEH : Yohanes B.E.P.Djawa C 111 08 225 PEMBIMBING dr. Patmawati SUPERVISOR dr. Erlyn Limoa, SpKj

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK PADA BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2012

SEROTONIN NOREPINEFRIN REUPTAKE INHIBITOR A. PENDAHULUAN Perkembangan ilmu kedokteran telah berhasil menguak etiologi depresi. Beberapa neurotrasmitter diduga terkait dengan depresi. Penurunan kadar serotonin disinyalir berperan penting mencetuskan depresi. Dari hasil penelitian yang menggunakan alat pencitraan otak didapat penurunan jumlah serotonin pasca inap, 5-HTA1 dan 5-HTA2. Juga terdapat penurunan cairan serebrospinal. Kadar norepinefrin terutama di forebrain medial juga menurun. Ditemukan juga adanya defisiensi MHPG (3-methoxy-4-hidroxyphenylglycol) yang merupakan hasil

metabolisme norepinefrin. Beberapa neurotransmiter lain seperti dopamin, GABA, dan glutamat juga mengalami penurunan pada penderita depresi.1, Dengan diketahuinya etiologi depresi, telah mengubah pandangan mengenai diagnosa dan pengobatan. Ada beberapa pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk menegakkan diagnosa dan prognosis depresi, misalnya dexamethasone suppresion test (DST), pemeriksaan MHPG, 5HIAA, uji stimulasi TSH, rekaman tidur, dan uji tantangan stimulansia. Di samping itu terdapat beberapa sediaan antidepresan yang digunakan dalam tatalaksana depresi. Ada beberapa jenis antidepresan seperti trisiklik, tetrasiklik, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI), norepinephrine reuptake inhibitor (NRI), monoamine oxidase inhibitor (MOAI) selective serotonin reuptake enhancer (SSRE), norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRI). 1,2,4 Tujuan terapi depresi berdasarkan Agency for Health Care Policy and Research dan American Psychiatric Association adalah untuk

menghilangkan semua tanda dan gejala sindrom depresi dan untuk mengembalikan fungsi jabatan/pekerjaan dan psikososial penderita sebelumnya. Setiap penderita depresi memiliki risiko kambuh dua kali lebih besar pada serangan berikutnya dibandingkan pada serangan depresi

pertama. Oleh karena itu pemulihan dan recovery merupakan standar tertinggi dalam penanganan depresi. 1,2, Tanpa terapi yang tuntas, penderita depresi akan mengalami kekambuhan ataupun kasus berulang. Gejala-gejala sisa yang biasanya muncul akan menjadi ancaman bagi pasien, baik untuk jangka pendek maupun jangka panjang. Pada tingkatan yang paling merugikan, depresi bahkan bisa menimbulkan tindakan bunuh diri. Data terkini menyebutkan, di negara-negara maju seperti Amerika Serikat, kejadian bunuh diri akibat depresi menempati peringkat ke-11 penyebab kematian penduduk. 1, Pemilihan obat antidepresan akan mempengaruhi tercapai tidaknya pemulihan. Antidepresan yang bekerja secara tunggal, seperti golongan TCA banyak memiliki efek samping sedangkan golongan SSRI atau obat yang menghambat reuptake serotonin saja secara selektif, ternyata juga masih memiliki banyak kekurangan karena hanya bekerja di salah satu titik hambatan, yaitu reuptake serotonin saja dan tidak menghambat reuptake nor epinefrin. Saat ini pengobatan diarahkan agar dapat menghambat sekaligus reuptake serotonin dan nor epinefrin, yaitu golongan SNRI. 1, Selain terapi medikamentosa, penatalaksanan depresi mesti bersifat komprehensif. Pasien hendaknya diberikan psikoterapi seperti terapi kognitif, perilaku, psikodinamik, dan terapi kelompok. Untuk mencapai pemulihan fungsi dan kualitas hidup dengan segera diperlukan pengobatan yang komprehensif yang melibatkan banyak pihak: psikiater, obat-obat yang baik, keluarga dan lingkungan yang mendukung serta sikap masyarakat yang positif. 1,

B. DEFINISI Serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) merupakan golongan obat yang mengatasi depresi dengan mengatur kerja neurotransmitter

yang digunakan dalam berkomunikasi antar sel otak. SNRI merupakan antidepresi yang bekerja dengan mengubah satu tingkat atau lebih bahan kimia otak yang terjadi secara alami. Mekanisme kerjanya dengan memblok penyerapan (reuptake) dari neurotransmitter serotonin dan norepinefrin di otak. 1,4,

C. MEKANISME KERJA Mekanisme kerja dari obat golongan SNRI pada dasarnya sama yaitu memblok reuptake dari neurotransmitter serotonin dan norepinefrin. ,2,3,5 D. PEMBAGIAN GOLONGAN OBAT 1. Venlafaxine ( effexor ) struktur dan mekanisme

Venlafaxine merupakan senyawa bisiklik. Venlafaxine lima kali lebih kuat dalam menghambat reuptake serotonin ( 5-HT ) daripada noradrenalin dalam tubuh. venlafaxine juga lemah menghalangi

reuptake dopamin. Awalnya, venlafaxine beredar dalam formulasi immediate-release (IR) yang digunakan dua atau tiga kali sehari, akan tetapi untuk kenyamanan pasien, pada 1997 di-release bentuk extended-release (XR) yang diberikan sekali sehari. Pada dosis rendah (sampai 75 mg setiap hari) mekanisme kerjanya mirip dengan SSRI

yaitu menghambat reuptake serotonin, tetapi pada dosis yang lebih tinggi (sampai 300 mg sehari) venlafaxine juga memblok reuptake noradrenalin dan dopamin.,2,4,5,6

Sediaan dan Kegunaan klinis Venlafaxine tersedia dalam bentuk tablet dari 37,5 mg, 50 mg, 75 mg dan XL 75 mg dan 150 mg kapsul. Pada dosis rendah (75 mg setiap hari) penggunaannya sama efektif dengan fluoxetine. Namun, pada dosis yang lebih tinggi (150 sampai 300 mg setiap hari) lebih efektif daripada fluoxetine untuk pasien dengan depresi berat ( major depresi ). Pada pemberian dosis yang lebih tinggi venlafaxine sama efektifnya dengan antidepresi spektrum luas TCA seperti imipramine dan clomipramine tetapi memiliki efek samping yang lebih minimal. Venlafaxine juga efektif dalam gangguan kecemasan umum, di mana dapat digunakan dengan dosis 75 mg sehari. .,2,4,5,6

Efek samping Efek samping yang paling umum dijumpai adalah nausea, pusing, insomnia, mengantuk, dan mulut kering. Efek antikolinergik secara signifikan lebih ringan dibandingkan dengan antidepresan lainnya. Sedangkan efek disfungsi seksual sama seperti SSRI lain. .,2,4,5,6

Farmakokinetik dan dosis Venlafaxine diserap dengan baik melalui pemberian oral. Ini adalah subyek untuk pertama-pass metabolisme, menghasilkan metabolit aktif, desmethylvenlafaxine, farmakologi yang sama. Venlafaxine mengeliminasi dari sekitar 4 jam adalah singkat, dan metabolit aktif memiliki paruh hanya sekitar 8 jam. Ini berarti biasanya diberikan dua kali sehari, dan bertanggung jawab untuk menghasilkan masalah penghentian. Dosis awal adalah 37.5mg dua kali sehari. Formulasi berkelanjutan-release (XL) (75 mg dan 150 mg kapsul) juga tersedia

untuk digunakan sekali sehari. Dosis dapat meningkat secara bertahap sampai maksimum 375 mg sehari . .,2,4,5,6 Toksisitas Overdosis dapat menyebabkan takikardia , perpanjangan QT, dan

menimbulkan kejang (0,3%) telah dilaporkan. Kematian jarang terjadi. Penghentian reaksi

Gejala penghentian berat telah dilaporkan. Sindrom discontinue yang mengkhawatirkan bisa terjadi pada penghentian venlafaxine secara mendadak. Untuk menghindari sindrom ini, venlafaxine XR harus ditappering off ( diturunkan secara bertahap ) dengan pengurangan dosis harian 75 mg dalam masa satu minggu. .,2,4,5,6

2. Mirtazapine ( Remeron ) struktur dan mekanisme Mirtazapine merupakan antidepresan tetrasiklik yang tidak terkait dengan antidepresan trisiklik dan SSRI. Secara kimiawi, obat ini pun berbeda dengan antidepresan lain. Makanya, mirtazapine memiliki cara kerja yang unik. Mirtazapine bertindak sebagai antagonis reseptor alpha2-adrenergic, sekaligus juga sebagai antagonis poten reseptor postsynaptic 5-HT2 dan 5HT3. Akibatnya, mirtazapine bisa menstimulasi pelepasan norepinephrine dan serotonin.,2,4,5,6 Sediaan dan Kegunaan klinis Mirtazapine tersedia dalam bentuk tablet 15, 30, dan 45 mg. Studi memperlihatkan, mirtazapine efektif mengobati depresi dalam setiap tingkat keparahan. Di samping itu, mirtazapine juga terbukti efektif mengatasi depresi sedang dan berat, terutama pasien dengan ansietas, gangguan tidur, agitasi, dan pasien dengan keterbelakangan mental. .,,4,5,6

Efek samping Karena profil farmakologi yang unik, mirtazapine tak memiliki efek samping yang terkait dengan antikolinergik, adrenergik, dan serotonin.

Efek samping yang paling umum dijumpai adalah fatigue, pusing, sedasi sementara, dan peningkatan bobot badan. Menariknya lagi, mirtazapine tak menyebabkan disfungsi seksual seperti yang kerap dijumpai pada antidepresan lainnya.

Farmakokinetik dan dosis Mirtazapine baru memunjukkan efikasi dalam 2-4 minggu setelah pengobatan, meskipun gangguan tidur dan ansietas bisa diperbaiki pada minggu pertama. Dalam studi review yang membandingkan mirtazapine dengan SSRI, jumlah responden dengan permulaan efek perbaikan yang menetap pada minggu pertama, dua kali lebih besar pada mirtazapine (13 % vs 6% ). Mirtazapine memiliki waktu paruh cukup panjang, yakni perempuan (37 jam) dan laki-laki (26 jam).Dosis yang direkomendasikan adalah 15 mg pada saat akan tidur, kemudian dititrasi hingga 45 mg per hari jika perlu. 4,5,6

3. Duloxetine (Cymbalta) struktur dan mekanisme

Mekanisme kerja duloxetine dengan memblok reuptake dari serotonin dan norepinefrin. Obat golongan ini memiliki waktu paruh 12 jam. 2,4,5,6 Sediaan dan Kegunaan klinis Duloxetine tersedia dalam sediaan : 20, 30 and 60 mg kapsul. Duloxetine sangat efektif untuk mengobati major depresi. Obat golongan ini juga membantu dalam mengatasi gangguan somatik dan nyeri yang

berhubungan dengan depresi. Cymbalta merupakan obat baru dengan percobaan klinis yang terbatas.
2,4,5,6

Efek samping Efek samping dari penggunaan duloxetin adalah nausea,konstipasi,mulut menjadi kering, akan tetapi memiliki efek yang kecil untuk gangguan seksual. 2,4,5,6

Farmakokinetik dan dosis Mekanisme kerja duloxetine dengan memblok reuptake dari serotonin dan norepinefrin. Obat golongan ini memiliki waktu paruh 12 jam. Dosis yang dianjurkan adalah : 1. Initial dosis: 20 mg per hari dapat ditingkatkan menjadi 30 mg per hari 2. Average dosis: 30 mg per hari. Penggunaan dengan dosis sebesar 60 mg perhari di tujukan untuk mengatasi syndome nyeri tertentu. 2,4,5,6

Interaksi Obat Duloxetine menghambat enzim CYP 450.

4. Milnacipran Struktur dan Mekanisme kerja

Milnacipran merupakan

salah satu obat golongan SNRI yang

menghambat reuptake serotonin dan norepinefrin tanpa menyebabkan reuptake dari dopamin dan tanpa memblok secara langsung reseptor dari neurotransmiter.,4,5,6

Sediaan dan Kegunaan Klinis Milnacipran tersedia dalam sediaan tablet 50 mg. Milnacipran digunakan untuk mengatasi depresi.,4,5,6

Efek samping Dapat terjadi dysuria yang merupakan akibat dari peningkatan fungsi norepinefrin, tetapi tidak meningkatkan tekanan darah serta menyebabkan nausea,vomitus,dan takikardi.,4,5,6 dapat

Farmakokinetik dan Dosis Milnacipran cepat diabsorbsi dan memiliki waktu paruh 8 jam.Dosis yang digunakan biasanya adalah 50 mg dalam 2 kali sehari. ,4,5,6

5. Desvenlafaxine Succinate (DVS) (Pristiq) DVS merupakan bentuk garam yang diisolasi dari metabolisme aktif venlafaxine, dan dikembangkan menjadi obat yang berbeda. Seperti halnya Venlafaxine mekanisme kerja DVS adalah memblok reuptake dari serotonin dan norepinefrin.Obat golongan ini telah dikembangkan untuk mengatasi depresi dan untuk alleviation vasomotor symptoms (VMS) yang berhubungan dengan menopause. Gejala dari VMS adalah termasuk

keringat malam. Obat golongan ini juga diindikasikan untuk fibromyalgia and diabetic neuropathic pain.Efek samping dari penggunaan golongan obat ini adalah nausea, mulut kering, vomitus, tremor, vertigo, peningkatan tekanan darah dan abnormal ejakulasi. Penggunaan dosis 200 sampai 300 mg perhari efektif untuk mengatasi depresi tetapi penambahan dosis sampai 600 mg digunakan untuk VMS. ,4,5,6

E. KESIMPULAN Depresi umumnya terkait dengan mekanisme serotonin dan norepinephrine. Antidepresan yang bekerja melalui mekanisme serotonergik atau noradrenergik (atau keduanya) memiliki sifat analgesik independen dari pengaruhnya terhadap suasana hati dan telah berhasil digunakan untuk mengobati gejala sakit di berbagai negara. Dual-acting antidepresan (SNRI) tampak memiliki kemanjuran analgesik yang serupa dengan yang ada pada TCA, tetapi lebih memiliki keamanan dan tolerabilitas. SNRI juga mungkin memiliki kelebihan khasiat daripada SSRI dalam mengobati gejala depresi dan dalam mencapai penyembuhan depresi. ,12,,4,5,6 dari semua gejala

DAFTAR PUSTAKA 1. Artikel Antidepresan generasi baru.http://www.majalah farmacia.com 2. J.Albert,lawrence.Handbook of psychiatric drugs.2005.hal: 8 11 3. Sussman,Norman.Jurnal Mechanisms of Action in Treating Depression and Painful Physical Symptoms. 4. Sadock, James Benjamin,Alcott Virginia. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry10th Edition..2007.hal: 1081 - 1083 5. Stephen M. Stahl, M.Meghan, dkk. Artikel SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants.2009 . available in. http://www.BNP.com 6. Leonard, B. & Richelson, E. Synaptic effects of antidepressants: relationship to their therapeutic and adverse effects In Schizophrenia and Mood Disorders: The New Drug Therapies in Clinical Practice.2007.hal 267 277.