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Fisiopatologa de la migraa

Dres. Cesar Castaeda Diaz (*) Jos Vera (**)

La migraa es una enfermedad primaria del sistema nervioso central, puede ser considerada una respuesta peculiar a una variedad de estmulos, y determinada genticamente, como ocurre con mayor evidencia en la migraa con aura. Estudios recientes puntualizan que la migraa podra ser una canalopata, con cambios que ocurren en la corteza y el tronco cerebral (TC). El dolor de cabeza y los sntomas asociados actualmente estn siendo explicados por la activacin del sistema trigeminal-vascular (STV) (1). La introduccin de los agentes antimigraosos ha logrado importantes avances en el control farmacolgico y la terapia preventiva ha aumentado significativamente, sin embargo, a pesar de dcadas de progreso, la cefalea migraosa contina siendo prevalente, discapacitante, subdiagnosticada y subtratada. El mecanismo de produccin y el desarrollo de la crisis de migraa son complejos. El reconocimiento de cambios vasomotores en su desarrollo fue ya remotamente intuido y posteriormente demostrado. Sin embargo, una teora basada en una hiptesis patognica de carcter puramente vascular nunca ha sido suficiente para explicar las secuencias que se producen durante el ataque de migraa. Por otro lado, una perspectiva que contemple la situacin desde la ptica exclusiva de una fenomenologa puramente celular neuronal, no resiste tampoco la evidencia de los cambios que se producen en el flujo sanguneo local a nivel de la corteza cerebral. Se podra intentar explicar todo el proceso con un planteamiento del STV como pieza clave en la modulacin del dolor de cabeza, en el que participan el mecanismo neuronal y vascular (2). Los mecanismos del dolor de cabeza en la migraa pueden ser comprendidos precisando en primer lugar el tipo de dolor que se produce. El dolor puede ser clasificado en 3 tipos: nociceptivo, neuroptico e idioptico. El dolor nociceptivo es el ms comn y resulta de lesiones tisulares, como por ejemplo trauma, en estos casos la droga de eleccin son los opioides. El dolor neuroptico resulta de patologa del sistema nervioso central o perifrico, como por ejemplo neuropata o dolor talmico, en estos casos se usa anticonvulsivantes como carbamazepina o gabapentin. En contraste en la migraa el dolor es idioptico, sin lesin tisular ni patologa detectable, los mecanismos obviamente son diferentes y la respuesta teraputica es diferente, en la que se usa derivados ergotamnicos o triptanes. En la migraa los primeros niveles de estimulacin de dolor ocurren en el nervio trigmino y luego en los nervios cervicales C2 y C3, que son responsables del dolor de cabeza, cara y parte superior del cuello. En algunos pacientes se produce dolor cervical asociado, donde el espasmo muscular es el responsable. Sin embargo, la activacin del STV es el mecanismo primario del dolor en la migraa donde la serotonina cumple un rol preponderante Los vasos sanguneos piales y durales, los grandes vasos del cerebro, senos venosos y la duramadre son suplidos abundantemente por ramas simpticas y parasimpticas trigeminales, los mismos que poseen receptores presinpticos 5-HT 1D, y postsinpticos 5HT 1B. Activacin y sensibilizacin del sistema trigeminal vascular La activacin y sensibilizacin del sistema trigeminal vascular constituyen el mecanismo bsico del dolor en la migraa. En la unin neurovascular se producen dos cambios: vasodilatacin de los vasos durales y reaccin inflamatoria neurgena. Los vasos dilatados estimulan las terminales nerviosas, las que liberan neuropptidos como sustancia P y neurokinina A. Estos polipptidos vasoactivos dilatan luego los vasos y originan una reaccin inflamatoria de inicio rpido consistente en extravasacin de plasma y cambios en clulas cebadas en el rea perivascular. La inflamacin neurgena resultante sensibiliza las terminaciones nerviosas que transmiten dolor va nervio trigmino. La seal alcanza el tronco cerebral, haciendo sinapsis en el ncleo del trigmino, en las neuronas de segundo orden, de donde parten fibras hacia el tlamo y de ah al cortex cerebral donde se registra el estmulo nociceptivo, a menudo en 30 minutos, resultando en dolor de cabeza pulstil que es agravado por los estmulos no nociceptivos, como las pulsaciones arteriales, y actividades que incrementan la presin intracraneal, incluyendo el ejercicio, la tos, estornudo, acostarse. La sensibilizacin de neuronas de primer orden explica porqu el dolor de la migraa es agravado por la actividad fsica y porqu los pacientes prefieren estar quietos y no moverse durante la cefalea. Las neuronas de primer orden activadas transmiten dolor a las neuronas de segundo orden en el ncleo trigeminal que tienen conexiones funcionales con otros centros importantes del TC, particularmente de la nusea y el vmito. Los agentes antimigraosos especficos han mostrado que se unen al ncleo caudal trigeminal tanto como a sus conexiones funcionales, tales como al ncleo del fascculo solitario, luego, estos agentes reducen la nusea y el vmito en adicin a reducir el dolor (3).

En el sistema trigeminal ocurre activacin y sensibilizacin adicional en relacin a las neuronas de tercer orden, del tlamo hacia la corteza cerebral, que resultan en otros sntomas de la migraa, que incluyen fotofobia, fonofobia y osmofobia, tanto como alodinea. Alodinea ocurre durante la crisis de migraa y a menudo compromete el cuero cabelludo, la cara, y a veces las extremidades. Las estructuras involucradas en el STV en las crisis de migraa pueden generar un estado de sensibilizacin del sistema nervioso central al dolor y producirse estados crnicos de cefalea diaria y/o migraa transformada. La activacin del STV se puede producir por mensajes procedentes de reas corticales, como la rbitofrontal y la del lbulo lmbico o bien hipotalmicas, que generan una respuesta de estructuras del TC con activacin noradrenrgica, a travs del locus coeruleus y tambin serotoninrgica, a travs del ncleo dorsal del rafe y del ncleo del trigmino. El locus coeruleus dispone de conexin con estructuras corticales relacionadas con la atencin y vigilancia y con mecanismos de control del dolor. Su estimulacin, provoca adems, una respuesta vasomotora con dilatacin arterial e incremento del flujo sanguneo en el territorio de la cartida externa, y de constriccin con disminucin del flujo en el territorio de la cartida interna. El ncleo dorsal del rafe posee vas de conexin con reas corticales relacionadas con el ciclo sueo-vigilia y con el hipotlamo que participa en la regulacin neuroendocrina. Su estimulacin, provoca tambin una respuesta vasomotora de vasodilatacin en todo el rbol arterial carotdeo. La activacin de estas estructuras del tronco cerebral genera la respuesta, que a travs del nervio trigmino, alcanza los vasos durales y desencadena la inflamacin neurgena. Existe, sin embargo, un circuito paralelo para la activacin del STV, corresponde a las situaciones en que la incidencia inicial del estmulo desencadenante acta sobre el vaso, siendo a partir de ah, desde donde se desarrolla todo el proceso. Esto ocurre en las crisis de migraa provocadas por agentes vasodilatadores, sean frmacos o elementos dietticos, como los nitritos o el glutamato y tambin por agentes fsicos, como el calor. En la migraa se produce disfuncin de las vas del tronco cerebral que normalmente modulan el ingreso de la informacin sensorial. La clave en los mecanismos del dolor es el ingreso al sistema trigeminal-vascular desde los vasos menngeos hacia el tlamo, la existencia de conexiones reflejas en el tronco y la respuesta parasimptica craneal (ganglio esfenopalatino). Los estudios de neuroimgenes sugieren que una importante modulacin del ingreso nociceptivo trigmino-vascular proviene del ncleo dorsal del rafe, locus coeruleus y ncleo magno del rafe (7).
Figura 1

Fisiopatologa de la migraa

La migraa como una canalopata Los resultados de varios estudios recientes genticos y neurofisiolgicos estn llevando a considerar a la migraa como una canalopata (4). Las caractersticas comunes con las canalopatas se refieren al hecho de que son manifestaciones que se dan en forma episdica, con frecuencia y duracin variable de ataques, remisin espontnea, comienzo en las primeras dcadas de la vida, disminucin en las ltimas dcadas de la vida (par-ticularmente despus de los 50 aos), y que estn relacionados con agentes desencadenantes identificables como el ejercicio, hormonas, estrs y ciertos alimentos.

Se ha postulado un defecto del canal del calcio como anormalidad bsica en la migraa, que puede resultar en un trastorno de liberacin de neurotransmisores y en una hiperexcitabilidad neuronal central. El aura en la migraa Las tcnicas modernas de imgenes, incluyendo resonancia magntica funcional, no demuestran que la isquemia es la causa del aura, por el contrario, el aumento de intensidad en la imagen en T2 est a favor de un aumento en la oxigenacin de la sustancia gris cortical visual y no en una disminucin. La hipoperfusin cerebral es seguido por hiperemia en muchos casos y se explica por posible liberacin de pptido generador de calcitonina que es un potente vasodilatador, durante la fase de aura. Las observaciones clnicas, los estudios de neuroimgenes y las mediciones del flujo sanguneo indican claramente que el aura de la migraa se origina en la corteza cerebral. El aura visual, que es la forma ms comn, se produce en un campo visual, seguido de escotoma, lo que indica que se trata de un disturbio irritativo seguido de una depresin de la funcin neuronal. El aura sensorial tambin se desarrolla en forma lenta. Cuando hay ms de un aura se suceden en forma secuencial. A este fenmeno de extensin lenta continua de estimulacin seguido de depresin neuronal se le ha denominado "Fenmeno de extensin de depresin cortical de Leao" (5). Parece que el aura y la cefalea de la migraa se basan en dos mecanismos diferentes. La interrelacin entre el aura y la ocurrencia del dolor no ha sido aclarada todava. Es posible que la depresin en la funcin neuronal cortical induce cambios en las terminales nerviosas cortical perivascular y los sistemas nociceptivos del TC y, secundariamente, activa el STV, lo que podra ser respon-sable del dolor de la migraa (6). Cambios en el tronco cerebral en la crisis de migraa Mediante los estudios de tomografa por emisin de positrones se ha registrado cambios en el flujo sanguneo cerebral regional durante el ataque de migraa, en diferentes regiones de la corteza cerebral y el tronco. Se observa activacin de varios ncleos del TC, como el locus coeruleus y la sustancia gris periacueductal (SGP), por lo que se sugiere que debe estar ocurriendo disfuncin localizada en los sectores comprometidos en antinocicepcin. Se piensa que la crisis de migraa es el resultado de una disfuncin del TC o de los ncleos dienceflicos que intervienen en la funcin sensitiva, particularmente nociceptiva, y la modulacin de aferentes crneovasculares (7). El ncleo dorsal del rafe en la SGP contiene alrededor del 65% de la serotonina (5-HT) cerebral, en tanto el locus coeruleus contiene alrededor del 96% de la norepinefrina cerebral. Es tambin interesante que la migraa se asocia con algunas perturbaciones psquicas, que incluyen estados de ansiedad y depresin, que pueden estar asociados con cambios en estos neurotransmisores. Recientemente se ha medido la homeostasis del hierro en la SGP de pacientes con crisis de migraa y cefalea crnica diaria y se ha encontrado alteraciones especulndose que es resultado de ataques repetidos de migraa, lo que ha hecho reafirmar que la parte superior del TC es un segmento muy importante en los disturbios de la migraa, indicando adems dao por radicales libres en estas reas en la cefalea crnica diaria. Adems, principios generales de dolor sugieren que la SGP reduce el ingreso de nocicepcin, el que puede no estar funcionando adecuadamente en pacientes migraosos. La activacin subsecuente del locus coeruleus parece estar comprometida con la regulacin relacionada con el sonido en la atencin selectiva, que corresponde a la experiencia clnica de pacientes migraosos que refieren dificultades en la concentracin y confusin durante los ataques. Desde una perspectiva farmacolgica, los componentes antimigraosos de la crisis, se unen en la SGP y alrededor del ncleo dorsal del rafe, provocando vasoconstriccin por ser agonistas de receptores 5-HT 1B/1D, adems reducen la inflamacin neurgena alrededor de los vasos, y la transmisin del dolor desde fuera al interior del cerebro, desactivan a las neuronas de segundo y tercer orden, previniendo la progresin de la cascada de eventos que ocurren durante una crisis de migraa. Agentes profilcticos han probado ser efectivos en la migraa, los que actan sobre los receptores GABA en el ncleo dorsal del rafe y disminuye la activacin de estas neuronas serotoninrgicas. La investigacin de la neurofisiologa de estos ncleos anatmicos puede comenzar a explicar porqu los agentes que controlan la crisis aguda de migraa son excelentes para pacientes que experimentan pocos ataques, pero son menos efectivos para los que tienen gran frecuencia de ataques. Debido a que estas reas son disfuncionales probablemente se pierde su funcin antinociceptiva natural, resultando en un aumento de la frecuencia del dolor y prdida de respuesta a la

medicacin de la crisis. El sobreuso de agentes antimigraosos tambin puede interferir con estos mecanismos del TC e inducir rebote. Papel de las hormonas femeninas Estrgenos y progesterona tienen efectos potentes en neuronas centrales serotoninrgicas y opioides, modulando la actividad neuronal y la densidad de receptores. El punto de partida de la migraa menstrual parece ser la liberacin de estrgenos antes que el mantenimiento de niveles altos o bajos de estrgenos. Sin embargo los niveles elevados (gestacin) o bajos (menopausia) tienen efecto sobre la cefalea. La cefalea de la etapa premenstrual parece ser generada por el nivel central que incluye probablemente sistemas serotoninrgicos de modulacin del dolor. Los mecanismos bsicos por los que las fluctuaciones de los niveles hormonales en la mujer intervienen en el inicio de la migraa no estn esclarecidos a nivel molecular, el punto de partida puede tener que ver con el sistema del xido ntrico (ON) (8). Finalmente, se ha acumulado abundante evidencia de que la liberacin de ON es un importante mecanismo de desencadenamiento en cefalea primaria. La mayor evidencia se ha observado que al administrar glyceryl trinitrato, que produce ON, induce migraa en migraosos, crisis de cefalea en racimos en pacientes portadores de este tipo de cefalea durante los perodos de cefalea, y cefalea tensional en pacientes que sufren cefalea tensional crnica. Los mecanismos del ON pueden estar relacionados con el fenmeno de depresin central, y parece ser el denominador comn de la cefalea inducida por glyceryl trinitrato, histamina, reserpina, fenfluramina, metachlorophenylpipe-razina, prostaciclina e hipoxia. La hipoxia que es el desencadenante de la cefalea de altura, aumenta la vida media del ON. La etiopatogenia y fisiopatologa de la Cefalea de Tensin son desconocidas, aunque se han postulado numerosas hiptesis sobre ellas. Actualmente se cree que la CT puede ser el resultado de una combinacin de dos tipos de anomalas: cambios perifricos a nivel de las estructuras miofasciales epicraneales, por un lado, y alteraciones en el control sobre los estmulos dolorosos que llegan al SNC ejercido por neuronas de determinadas regiones del tronco enceflico (entre ellas el locus coeruleus, el ncleo dorsal del rafe y la sustancia gris periacueductal). En ese caso, una sobreestimulacin de los nocirreceptores de estas estructuras (como pueden ser los msculos en tensin del crneo) puede ser la causa primaria del dolor, favorecida por alteraciones de los sistemas centrales de inhibicin del dolor localizados en el tronco enceflico y la medula espinal (recordar que la inervacin de la mitad posterior del crneo depende de las races cervicales altas), alteraciones que pueden ser inducidas por el estrs o por cambios afectivos. De hecho, los factores emocionales pueden incrementar la tensin muscular a travs del sistema lmbico de control muscular y al mismo tiempo reducir el tono del sistema antinocirreceptivo endgeno. Con el aumento de los episodios de cefalea, los cambios a nivel central van adquiriendo cada vez mayor importancia. En resumen, una potenciacin duradera de las neuronas nocirreceptivas y una reduccin de la actividad en el sistema antinocirreceptivo, o un agotamiento de ste, pueden causar una Cefalea de Tensin episdica frecuente y ms tarde una Cefalea de Tensin crnica. La importancia de los factores perifricos y centrales puede variar de unos pacientes a otros. La complejidad de esta interaccin entre las neuronas nocirreceptivas, el sistema lmbico y el tronco del encfalo, entre otras estructuras, puede explicar por qu esta cefalea es a veces tan difcil de tratar. A pesar de que no se conocen con certeza ni la patogenia ni los mecanismos fisiopatolgicos de la Cefalea de Tensin, s que se reconocen una serie de factores que favorecen su aparicin, los cuales pueden en algunos casos combinarse. En lneas generales, estos factores pueden ser de los siguientes tipos: 1. Estrs fsico y emocional, este ltimo causado por mltiples factores: relaciones conyugales, paternofiliales, con otras personas, factores laborales, econmicos, legales, por enfermedad o defecto fsico, problemas de crecimiento y maduracin (en nios y adolescentes) u otras circunstancias. 2. Estrs muscular: posturas inadecuadas en el trabajo (no ergonmicas), contraccin muscular sostenida. 3. Trastornos del sueo, en especial el insomnio, que puede ser causado por el estrs, los trastornos afectivos, problemas respiratorios (apneas) o enfermedades como los movimientos peridicos de las piernas (asociados o no al sndrome de piernas inquietas), y tambin ser independiente de factores patolgicos (por ejemplo, por tener que atender durante la noche a un nio pequeo o a un enfermo crnico). 4. Trastornos afectivos: ansiedad y depresin. 5. Afecciones dolorosas en otras zonas prximas de cabeza, cara o cuello, referidas a nivel ceflico. Esta asociacin es clara en el caso de la disfuncin oromandibular. 6. Factores desconocidos: en algunas personas no se encuentran factores desencadenantes aparentes a pesar de una evaluacin exhaustiva

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