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Sistema da Validao de Limpeza (Parte 2)


Jarbas Mingorance
Na segunda parte deste artigo sero abordados temas como amostragem e mtodos analticos, determinao de limites, monitoramento de limpeza ps validao e controle de mudanas. Vantagens: Adaptvel a uma grande variedade de superfcies; Permite a amostragem de uma rea definida; Aplicvel a resduos de ativo, agentes de limpeza e microbianos. Limitaes: Tcnica invasiva que pode introduzir fibras; Resultados dependem da tcnica aplicada; Material e formato do swab podem prejudicar a recuperao e especificidade do mtodo; Difcil avaliao de reas amplas ou difceis de atingir.

Tcnicas de Amostragem e Mtodos Analticos


Para se avaliar um procedimento de limpeza, necessrio amostrar as superfcies do equipamento em contato com o produto e estabelecer o nvel de resduos presentes. A escolha da amostragem e mtodo analtico vai depender da natureza do resduo e do equipamento. Um diagrama de amostragem deve ser preparado para indicar os locais a serem amostrados, sendo que estes devem incluir os piores casos, ou seja, os locais de limpeza mais difcil.

B) Amostragem por Rinsagem


A rinsagem pode ser aplicada nos intervalos e ao final do procedimento de limpeza, utilizando-se gua purificada. A amostragem deve levar em considerao o local, tempo e volume utilizado. Vantagens: Fcil de amostrar; No-invasiva; Necessita de menos tcnica de que o swab; Permite a amostragem de amplas reas superficiais; Permite amostragem de superfcies especiais, tais como filtros. Limitaes: Pode diminuir a sensibilidade do teste; Os resduos podem no estar homogeneamente distribudos; Incapacidade de se detectar a localizao dos resduos; O volume de rinsagem crtico para assegurar a interpretao precisa dos resultados; Metodologia de amostragem deve ser bem definida, pois o mtodo e o local podem influenciar nos resultados; Dificulta a definio precisa e controle das reas amostradas, apesar de usada para a rinsagem de um equipamento inteiro, como um vaso; Reduzida amostragem fsica da superfcie.

Tcnicas de Amostragem
Independente da tcnica de amostragem escolhida deve-se verificar os nveis de recuperao possveis com a amostragem realizada e o mtodo analtico usado. O objetivo estabelecer um nvel de recuperao das superfcies reprodutvel, usando-se padres de concentrao conhecida para calibrar o ensaio em conjunto com a amostragem, sendo este crtico para assegurar que os resultados obtidos so exatos. Existem vrios mtodos de amostragem, cada um com suas vantagens e limitaes. A seguir, temos a descrio dos mtodos mais comumente empregados.

A) Swab
Tcnica amplamente usada, sendo que os swabs podem ser utilizados a seco ou embebidos em solventes que iro auxiliar na solubilizao e remoo fsica dos resduos das superfcies.

Analista de Validao - Laboratrios Stiefel Ltda. Contato: jmingorance@yahoo.com.br

C) Amostragem por Solvente


Esta tcnica emprega um volume determinado de solvente para se maximizar a recuperao dos resduos esperados, sendo este coletado e ento analisado. particularmente apropriado para grandes peas e pode ser usado em combinao com o swab. Vantagens: Comumente usado em indstrias de substncias qumicas; Necessita de menos tcnica e proporciona melhor recuperao que o swab e a rinsagem; Geralmente oferece melhor especificidade; Permite amostragem de grandes reas superficiais; Permite amostragem de superfcies especiais, tais como filtros. Limitaes: Requer uso e equipamentos de proteo individual e outras medidas de proteo ambiental; Pode necessitar de mais de uma amostragem para anlises de amplo espectro; Necessita de um pouco de tcnica; Dificulta a definio precisa e controle das reas amostradas, apesar de usada para a rinsagem de um equipamento inteiro, como um vaso; Pode haver necessidade da remoo do solvente antes da utilizao do equipamento, sendo que este pode ser um potencial contaminante.

pela maioria das indstrias farmacuticas, tanto como forma de avaliar a limpeza das superfcies durante a validao, como tambm parte do monitoramento do procedimento de limpeza aps a validao ter sido completada. Pode-se utilizar luz negra para melhorar a deteco de resduos que tenham propriedades de fluorescncia quando irradiados com luz ultravioleta. Vantagens: Econmico, rpido e sensvel; Pode-se atingir limites quantitativos; Conformidade com as normas de BPF. Limitaes: Subjetivo (baixa especificidade); Pode requerer a desmontagem do equipamento.

Relaes entre mtodos analticos, amostragem e limites


Os testes e mtodos analticos escolhidos podem ser altamente influenciados pelo tipo de amostragem empregada. A avaliao dessas relaes deve cobrir os mtodos de amostragem e analtico, o limite de resduo e a avaliao do processo, inclusive a eficincia de recuperao do swab ou outro dispositivo de amostragem. Os resultados obtidos devem ser corrigidos para recuperaes incompletas, devido amostragem e processo de preparao da amostra, sendo que as correes devem ser fatoradas para os clculos analticos. Tambm importante que o mtodo analtico seja suficientemente sensvel para ser compatvel com os limites estabelecidos para o resduo.

D) Monitoramento Direto da Superfcie


Usado para avaliar, sem contato, a limpeza da superfcie, utilizando-se bioluminescncia e sondas espectrofotomtricas. Vantagens: Rpido; No-invasivo; Econmico. Limitaes: Subjetivo (baixa especificidade); Experimental (em desenvolvimento e pouco disponvel).

Testes Especficos X No Especficos


Um mtodo no especfico pode detectar uma variedade de resduos, assim como um mtodo especfico permite que outros resduos permaneam no detectveis, a no ser pelo resduo de escolha. Mtodos especficos so geralmente necessrios para a validao de limpeza de produtos acabados, enquanto os mtodos no especficos podem ser usados nos estgios iniciais de produo de frmacos e para monitoramentos de rotina. Por exemplo, considerando-se uma combinao de testes de pH, condutividade e TOC em uma amostra (ex.: gua de rinsagem). O pH poderia detectar resduos com caractersticas cidas ou alcalinas, a condutividade detectaria qualquer resduo inorgnico ou inico, e o TOC detectaria resduos orgnicos. Outra vantagem dos testes no especficos que so fceis de se realizar, so altamente sensveis e no requerem preparaes

E) Anlise Visual
Pode ser utilizada em adio aos testes empregados no programa de validao de limpeza, sendo tambm uma prtica exigida pelas normas de BPF (Boas Prticas de Fabricao). A anlise visual de equipamentos utilizada

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complexas de amostras. A tabela a seguir nos d alguns exemplos de teste especficos e no especficos.
Mtodos Especficos Espectrofotometria em Infra-Vermelho Prximo (NIR) Cromatografia Lquida de Alta Performance (HPLC) Espectrofotometria em Infra-Vermelho Mdio (MIR) Absoro Atmica Eletroforese por Capilaridade Mtodos No Especficos Carbono Orgnico Total (TOC) pH Titulao Condutividade Gravimetria

Vantagens: Rpido e barato. Limitaes: No especfico; Inapropriado para experimentos especficos de validao.

Carbono Orgnico Total (TOC Total Organic Carbon)


Baseia-se na oxidao do carbono presente, medindo-se o dixido de carbono formado. Uma forma de se aplicar o mtodo de TOC na estratgia de testes de validao de limpeza de presumir que todos os resduos detectados so provenientes do mais txico ou potente contaminante em potencial, geralmente o frmaco ou princpio ativo. Quando calcula-se os resultados, a resoluo do pior caso utilizada e todo carbono recalculado em relao ao material mais txico. Caso os clculos resultem em nveis menores que os limites estabelecidos, no seria necessrio identificar especificamente o contaminante, desde que se assuma o pior caso. Porm, se os resultados excederem os limites, mtodos analticos especficos tais como HPLC ou outro mtodo apropriado podem ser usados para determinar se o resduo de um ativo, excipiente, ou agente de limpeza. Este mtodo potencialmente aplicvel para qualquer resduo que contenha quantidades de carbono significantes, entretanto mais til para compostos moleculares de mdio a grande peso molecular, do que para molculas pequenas. O resduo tambm deve ser solvel em gua. Devido a sua natureza no especfica, algumas companhias preferem utilizar este mtodo para identificar os locais mais difceis de se limpar de um equipamento, enquanto outras o utilizam para monitoramento rotineiro do processo de limpeza, quando o programa de validao de limpeza est completo. Vantagens: Espectro amplo; Deteco em baixos nveis (ppb); Resposta rpida. Limitaes: No especfico; Apenas para amostras solveis em gua. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao da tcnica de amostragem para analitos especficos;

Mtodos Analticos
Os mtodos utilizados para anlise de amostras de limpeza variam de simples a complexos, assim como variam tambm no modo de preparo das amostras. Estes mtodos possuem vantagens e desvantagens distintas e sua escolha depende da situao a ser avaliada.

pH
Esta pode ser uma ferramenta valiosa, til e sensvel para avaliar a limpeza quando o resduo possui propriedades cidas ou alcalinas. No requer preparao da amostra e as leituras podem ser feitas diretamente, apenas pela insero da sonda na soluo da amostra. Como muitos agentes de limpeza comerciais possuem caractersticas cidas ou alcalinas fortes, esta simples medio uma evidncia adicional de que o agente de limpeza foi removido durante o procedimento de limpeza. Vantagens: Rpido e barato. Limitaes: No especfico; Inapropriado para experimentos especficos de validao; til apenas em materiais solveis em gua.

Condutividade
As medies de condutividade so similares s medies de pH, ou seja, atravs de sondas. A condutividade muito sensvel a qualquer contaminante inorgnico solvel ou inico presente. comumente aplicada em sistemas de gua para monitoramento da qualidade de gua de grau farmacutico.

Determinao da linearidade; Determinao dos limites de deteco; Determinao da preciso.

Anlise Gravimtrica
Este mtodo pode ser utilizado sob as circunstncias apropriadas. No caso de um grande equipamento, dedicado a produo de apenas um frmaco, haver apenas um resduo em potencial. Neste caso, seria vivel e prtico considerar a rinsagem de todo o equipamento, evaporar o solvente de rinsagem at a secagem e simplesmente pesar o resduo. Vantagens: Espectro amplo; Simples e de custo mnimo. Limitaes: No especfico. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao da tcnica de amostragem para analitos especficos.

Os ensaios por HPLC so geralmente automatizados e altamente reprodutveis. Os resultados podem ser automaticamente calculados e impressos com a mnima interveno do analista. O tempo de reteno das amostras eludas permite que a tcnica seja considerada altamente especfica. Vantagens: Solventes orgnicos podem ser usados para o swab, sem interferir na anlise; Altamente especfico; Sensibilidade (moderada a alta); Altamente quantitativo; Equipamentos e mtodos amplamente disponveis. Limitaes: Tempo de resposta maior; Relativamente caro. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao, especificidade e limites de deteco.

Espectrofotometria em UV
Apesar de aplicado na anlise de muitos produtos e matrias-primas, s vezes no apresenta sensibilidade requerida para produtos farmacuticos, sendo til naqueles casos onde os limites de resduo so altos o suficiente para utilizao de uma tcnica moderadamente sensvel. Vantagens: Especificidade moderada a alta; Sensibilidade alta; Pode ser usada como mtodo de identificao. Limitaes: Requer mais tcnicos treinados e mais equipamentos do que alguns dos outros mtodos. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao, especificidade, linearidade, limites de deteco e preciso.

Titulao
Outro mtodo simples que pode fornecer informaes valiosas em situaes apropriadas. Este mtodo tem um bom potencial de aplicao na anlise de resduos de ativos, assim como de agentes de limpeza. Vantagens: Especificidade moderada, dependendo do tipo de titulao; Razoavelmente rpido, pouco caro. Limitaes: Sensibilidade moderada; Apenas para substncias solveis em gua. Aspectos Especiais para Validao: Determinao da recuperao, linearidade, especificidade, limites de deteco e preciso.

Cromatografia lquida de Alta Performance (HPLC)


Geralmente as tcnicas por HPLC com detectores de UV tm uma sensibilidade excelente. Em casos onde os resduos no tm uma resposta adequada ao UV, outros tipos de detectores podem ser teis.

Testes Sucesso-Falha
Estes testes so usados em muitas situaes e tem sido amplamente usados durante anos para deteco de impurezas em matrias-primas e produtos. Em sua aplicao atual, o analista procura por mudanas fsicas tais como o desenvolvimento de uma colorao ou uma

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turvao. A dificuldade no desenvolvimento de tais testes para validao saber o nvel quantitativo de transio, ou seja, o ponto que divide o sucesso da falha. s vezes o ponto de transio apresenta uma faixa e, neste caso a faixa deve ser conhecida e deve-se estabelecer sua relao com os limites no processo de validao. Outra dificuldade no saber quo perto do ponto de transio a amostra pode estar. O resultado, mesmo bem sucedido, pode ter sido muito prximo da falha, e com a variao normal (para mais ou para menos) pode ocorrer uma falha para a prxima amostra.

apropriados para a limpeza a ser validada, assim como devem ser verificveis por meios de deteco. Somado a isso, a metodologia analtica disponvel deve ser capaz de atingir os limites estabelecidos para o produto especfico. Mais importante, a companhia deve desenvolver um fundamento cientfico para os limites escolhidos.

O Fundamento Cientfico para Limpeza


importante que os limites de limpeza no sejam escolhidos arbitrariamente, mas sim que haja uma lgica com base cientfica para o limite numrico estabelecido. A base cientfica geralmente inclusa na seo de limites do protocolo, sendo que esta deve ser lgica, abrangente e facilmente entendida.

Validao de Mtodos Analticos


Os mtodos utilizados para testar amostras de limpeza devem ser validados determinando-se sua exatido, preciso, linearidade, robustez, sensibilidade e recuperao. Devem-se referenciar as fontes apropriadas para validao de mtodos analticos tais como legislaes locais (RE 899 - ANVISA) e guias da ICH (International Convention for Harmonization).

Contaminao no Prximo Produto


O resduo remanescente de produto no equipamento ir contaminar o lote seguinte, ento importante ter informaes sobre o potencial de contaminao assim como qual produto poderia ser contaminado.

Testes Microbiolgicos e Deteco de Endotoxinas


Testes usados nos estudos de limpeza para isolar, quantificar, identificar bactrias e endotoxinas associadas so os mesmos que aqueles utilizados na rotina de um laboratrio microbiolgico. Swabs estreis e amostras de soluo de rinsagem podem ser utilizadas para se obter as amostras para os testes microbiolgicos. Para deteco de pirognios pode-se utilizar o teste de LAL cromognico e turbidomtrico, assim como outros para estes fins. Microrganismos isolados devem ser identificados em um nvel apropriado para determinar quando estes so de interesse especial (patognicos, gram negativos, etc.). Mtodos especiais de limpeza e despirogenizao podem ser necessrios, dependendo da carga microbiana.

Consideraes no Desenvolvimento de Limites


H muitas reas que devem ser consideradas no desenvolvimento dos limites de validao de limpeza. Uma vez que estas so consideradas, pode-se estabelecer um fator de avaliao de riscos apropriado para uso na determinao de limites.

Limites Baseados na Forma de Aplicao do Produto


Uma forma de se estabelecer limites de um clculo matemtico que permite que uma certa frao da dose teraputica seja carreada em cada forma de dosagem do produto seguinte. A tabela 1 traz algumas sugestes de abordagens de acordo com o tipo de produto.
Tabela 1 Fatores de Segurana

Determinao de Limites
A determinao dos limites de limpeza e dos critrios de aceitao um elemento crucial para um bom programa de validao de limpeza. O limite um valor numrico e um dos requerimentos dos critrios de aceitao de um protocolo de validao de limpeza. Os limites e critrios de aceitao devem ser: Prticos; Verificveis; Alcanveis; Cientificamente determinados. Os limites devem ser prticos no sentido de serem

Tipos de Produtos
Tpicos Orais Injetveis e Oftlmicos em Pesquisa e Desenvolvimento

Abordagem
1/10 a 1/100 da dose diria normal 1/100 a 1/1000 da dose diria normal 1/1000 a 1/10.000 da dose diria normal 1/10.000 a 1/100.000 da dose diria normal

Possveis abordagens para o fator de segurana sero discutidas nas sees seguintes. A frao de reduo de dose uma medida de risco envolvido e deve ser avaliada pela companhia dependendo da situao atual de produo.

Limites Baseados na Toxicidade do Resduo


Utilizar a dose teraputica como base para o clculo de limites apropriado em situaes em que os nveis de dosagem teraputica so conhecidos. No entanto, h outras situaes em que o material no utilizado como medicamento e no h dados teraputicos conhecidos. Exemplos seriam os precursores e intermedirios usados em snteses qumicas e agentes de limpeza. Estes materiais no possuem nveis de dosagem teraputica quantitativos, mas ainda assim estes podem ter efeitos txicos no organismo. Nestes casos, necessrio basear os clculos de limites na toxicidade do material. Isto pode ser feito utilizando-se o mtodo descrito anteriormente para atividade farmacolgica, com a substituio da dose teraputica pela dose txica. Alternativamente, onde a toxicidade expressa como DL50, a seguinte metodologia poderia ser usada. NOEL = DL50 x FE IDA = NOEL x PMA x FS onde: NOEL = Nvel de efeito no observado; DL50 = Dose Letal para 50% da populao em estudo; FE = Fator Emprico derivado dos modelos animais desenvolvidos por Layton e colaboradores; IDA = Ingesto Diria Aceitvel; PMA = Peso Mdio de uma pessoa Adulta; FS = Fator de Segurana A equao seguinte pode ser aplicada para um estudo farmacutico de validao de limpeza com o propsito de se calcular os limites. CMP = IDA x ML MDD onde: CMP = Carreamento Mximo Permitido; IDA = Ingesto Diria Aceitvel; ML = Menor Lote de qualquer produto subseqente; MDD = Maior Dose Diria de qualquer produto feito no mesmo equipamento. As nicas mudanas feitas na equao so aquelas que representam o tamanho do lote e a maior dose diria do produto subseqente. O valor fundamental deste tipo de abordagem, como indicado anteriormente, que o limite pode ser calculado para propsitos de validao de

As Bases para Limites Quantitativos


Atualmente os limites numricos so geralmente baseados em um dos seguintes fatores: A-Potncia farmacolgica do produto; B-Toxicidade do resduo; C-Limite analtico de deteco. Diferentes situaes de manufatura e limpeza podem requerer diferentes abordagens, e cada uma deve ser discutida separadamente. Tambm importante considerar o produto seguinte a ser fabricado no mesmo equipamento no clculo dos limites. Fatores tais como tamanho do lote do produto seguinte, via de administrao, e a maior dose diria que pode ser administrada do produto subseqente so importantes no clculo. Todos estes fatores mencionados so geralmente resumidos em uma equao que tem a seguinte frmula geral: CMP=DT x TL x FS MDD onde: CMP = Carreamento Mximo Permitido. DT = Dose Teraputica. TL = Tamanho do Lote do prximo produto a ser fabricado no mesmo equipamento. FS = Fator de Segurana MDD = Maior Dose Diria do prximo produto a ser fabricado no mesmo equipamento. Esta equao matemtica mostra que o tamanho do lote do prximo produto assim como a maior dose teraputica diria so necessrios para o clculo. Se o prximo produto a ser fabricado no for conhecido, ento o menor tamanho de lote de qualquer produto anteriormente produzido deve ser usado. Quando um novo pior caso estiver para ser fabricado no equipamento, este deveria ser avaliado por um processo de controle de alteraes e novos limites poderiam ser impostos para a limpeza do equipamento.

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limpeza baseando-se apenas na toxicidade do material. importante que a DL50 seja da mesma via de administrao que o produto para o qual o limite est sendo calculado.

Equipamento A

Equipamento B

Equipamento C

Equipamento D

Limites Baseados nas Limitaes Analticas


Esta abordagem para estabelecer limites baseada no limite de limpeza como limite de deteco. Em alguns casos, em que o risco de contaminao e suas conseqncias sejam de natureza crtica, esta pode ser uma abordagem vivel. No entanto, na maioria das situaes de limpeza, este grau extremo de limpeza nem sempre necessrio ou justificvel. Quando levada a extremos, o custo da limpeza pode ultrapassar o custo do produto. A chave para escolher este tipo de abordagem a natureza do produto (sua toxicidade e estabilidade) e a natureza e uso de outros produtos feitos no mesmo equipamento. Outro problema em se utilizar este mtodo que os constantes avanos na tecnologia analtica significam que procedimentos analticos mais sensveis so desenvolvidos constantemente.

Por exemplo: o equipamento A poderia ser um misturador de ps; B um granulador; C uma mquina de compresso; D uma mquina de envase. Em muitas operaes de fabricao, cada pea de equipamento pode ser considerada separadamente, podendose determinar limites para cada pea individualmente. O fluxo de fabricao deve ser delineado de forma a separar as partes em que o resduo pode ser distribudo homogeneamente (ex.: misturador, granulador), onde a quantidade de resduo permitida pode estar distribudo em todo o equipamento, daquelas em que o resduo pode ser transferido para uma dose individual (ex.: mquinas de compresso e envase), onde os limites devem ser mais severos, pois o resduo pode ser carreado para uma forma de dosagem (ex.: comprimido).

O Significado de No Detectado
O uso do termo no detectado muito comum no laboratrio. O importante interpretar corretamente o significado deste termo, especialmente quando amostras de limpeza esto envolvidas. No detectado no significa zero, ou seja, no significa que no h resduo presente. O que pode se dizer sobre tal resultado que o nvel de resduo est abaixo da capacidade de deteco do mtodo ou instrumento, tambm conhecida como sensibilidade do mtodo. Estes um dos parmetros mais importantes de um mtodo analtico e deve fazer parte da validao do mtodo. A sensibilidade do mtodo analtico expressada tanto como limite de deteco (LOD) quanto como limite de quantificao (LOQ). Este podem ser utilizados para estabelecer os limites de limpeza.

Continuidade da Verificao da Limpeza Verificao da Limpeza


Envolve os testes a serem realizados para confirmar que o mtodo de limpeza remove adequadamente as substncias dentro dos nveis estabelecidos. As normas de BPF exigem a inspeo de cada equipamento imediatamente antes do uso para assegurar sua limpeza, no entanto, verificaes adicionais podem ser necessrias, dependendo da complexidade do equipamento.

Monitoramento de Mtodos de Limpeza Manuais e Automticos


Para mtodos de limpeza automticos, a continuidade da verificao da limpeza pode no ser necessria, desde que o sistema esteja projetado, instalado e validado apropriadamente, e sua reprodutibilidade esteja assegurada. Para sistemas semi-automticos, a determinao deve ser feita com base na reprodutibilidade do processo ao longo do tempo. Limpeza manual geralmente requer verificaes peridicas, que devem confirmar que o treinamento, assim como a habilidade do operador em realizar a limpeza, so adequados. Uma forma de verificao seria a de relacionar os resultados obtidos na gua final de rinsagem com os dados de resduo. Com esses dados, possvel confirmar que os nveis de resduo esto de acordo com as especificaes pr-determinadas.

Dividindo o Limite em Vrias Peas dos Equipamentos


Para se avaliar um processo composto por vrias unidades de operao, importante considerar o resduo acumulado em cada pea dos equipamentos de processo. Esta a soma de todos os resduos que esto presentes nas diversas peas dos equipamentos de fabricao. O resduo total igual a soma de todos os resduos no fluxo de fabricao, como representado no diagrama seguinte.

Controle de Modificaes
Todos os aspectos de limpeza devem fazer parte de uma poltica de controle de modificaes. Procedimentos operacionais padres de limpeza, equipamentos, detergentes, formulaes de produtos, mtodos de anlise, mtodos de fabricao, e outros mais devem ser documentados durante a validao. Mudanas nesses itens iro requerer documentao formal e aprovao. Se a empresa escolhe no realizar as verificaes de limpeza de forma peridica, mudanas realizadas de acordo com o programa de controle de modificaes iro requerer reconfirmaes dos resultados de validao de limpeza. Se a modificao afetar a abordagem de agrupamento na qual a validao foi fundamentada, ou o mtodo de limpeza, tal modificao exigir uma revalidao. A revalidao, em contraste com a verificao, exigir que partes iniciais da validao de limpeza sejam repetidas. A revalidao pode se diferenciar da verificao apenas na quantidade ou tipo de amostragem a serem realizadas. Tipicamente a amostragem e testes realizados durante a validao so mais rigorosos do que os realizados na rotina de monitoramento. A revalidao pode incorporar aspectos tanto da validao quanto da verificao, mas conforme for a poltica interna da empresa pode ser restrita a uma ou a outra. Um planejamento e execuo cuidadosos do programa de revalidao vai permitir a conformidade das operaes em andamento dentro da fbrica. u

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