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Quality by Design

Valria dos S. Cozzolino Yugue

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as BPFs brasileiras foram revisadas recentemente...

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Brasil - legislao vigente

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instalaes equipamentos
organizao

processos

BPFs
controle higiene limpeza

materiais no-produtivos

materiais

produtivos documentos DOCUMENTOS

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A importncia de um sistema de qualidade...

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Mundo - tendncias

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ICH - International Conference of Harmonization

Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Q10

Estabilidade Validao analtica Impurezas Farmacopias Produtos biolgicos Especificaes Boas Prticas de Fabricao Desenvolvimento Farmacutico Gesto do Risco de Qualidade Sistema de Qualidade Farmacutico

Diferentes: - no so receitas! - no so um POPs! So apenas guias

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BPFs:
futuro...

viso de presente e

estgio 9: foco ciclo de vida estgio 8: foco nas mudanas estgio 7: foco na estratgia estgio 6: foco no cliente estgio 5: foco na sociedade estgio 4: foco em pessoas estgio 3: foco no sistema estgio 2: foco no processo estgio 1: foco no produto
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Viso de Qualidade do ICH


"Desenvolver um sistema de qualidade farmacutico harmonizado e aplicvel em todo o ciclo de vida do produto, enfatizando uma abordagem integrada do risco de gesto da qualidade e cincia ".
Bruxelas julho 2003

Resultando nos guias do ICH Q: Q8: Desenvolvimento de produto Q9: Gesto de Risco Q10: Sistema de Qualidade Para utilidade mxima h que consider-los em conjunto ICH Q8/Q9/Q10
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vale uma leitura (www.ich.org)

ICH Q10

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GMP x ISO 9000 x FDA QS x ICH Q10

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ICH Q10 e o Ciclo de Vida


Desenvolvimento Farmacutico Transferncia de tecnologia Descontinuao Produo do produto

Responsabilidade da gerncia
Desempenho do Processo & monitoramento da qualidade do produto CAPA Gesto de mudanas Elementos do PSQ Reviso da gerncia

Gesto do Conhecimento
CAPACITADORES

Gesto do Risco

BPF
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Cenrios
Cenrio Tradicional
Qualidade atravs de testes e ensaios

Cenrio Desejado

Qualidade no projeto produtos e processos Aplicao do conhecimento dando suporte ao produto e Aplicao intensiva de dados processo Especificaes baseadas nos Especificaes baseadas em requisitos de desempenho do histrico produto Processos congelados Processos flexveis permitindo desencorajando alteraes melhoria contnua Foco na reprodutibilidade Foco na robustez freqentemente ignorando ou entendendo e controlando as Slide 14 evitando a variao. variveis
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J.M.Juran
(1908 2008)

O homem que ensinou ao Japo como gerenciar a Qualidade


Business Week

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Trilogia de Juran
Planejamento da qualidade:
Estabelea metas de qualidade Desenvolva caractersticas do produto que respondam s necessidades dos clientes Desenvolva processos capazes de produzir essas caractersticas de produto Estabelea controles de processo, e transfira os planos resultantes s foras operacionais

Controle da qualidade: Atue sobre variveis Melhoria da qualidade:


Estabelea a infra-estrutura necessria para garantir uma melhoria anual da qualidade. Identifique as necessidades especficas de melhoria os projetos de melhoria. Providencie os recursos, motivao, e treinamento necessrios para: a) Diagnosticar as causas b) Estimular o estabelecimento de aes corretivas c) Estabelecer controles para assegurar os ganhos
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quality by design (QbD) = qualidade no projeto, qualidade na origem, qualidade no desenvolvimento


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O que QbD?
procedimentos processos
foco integrado, sistemtico e cintifico no projeto de desenvolvimento e atributos de desempenho, os quais asseguram o atingimento consistente do objetivo de qualidade especificada, segurana e eficcia.

pessoas

produto

quantos componentes e dimenses?


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in st

al a

es

eq

ui p

am

en t

os

Excelncia na fabricao
nveis de excelncia na fabricao

lanamento

QbD aprendendo antes de fazer

aprender fazendo

tempo
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Fases de um Desenvolvimento Racional

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Pontos chaves
voc deve entender seus processos trabalhar em conjunto para reduo da variao pr determinar a Qualidade a partir de atividades, aes e medidas

uma estratgia PAT (Pharmaceutical & Analytical Technology) ICH Q10 - pode auxiliar estes 3 pontos!
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Conhea seu processo!!


Todas as fontes de variabilidade devem ser identificadas e explicadas

As variabilidades gerenciadas no processo

Especificaes de produtos baseadas no conhecimento das formulaes e fatores de processo que impactam o desempenho do produto

Os atributos de qualidade dos produtos podem ser previstos com exatido


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Um tpico processo GMP

qualquer variabilidade aqui

aparece aqui

mteria prima
otimizao durante o desenvolvimento controle o mais estreito possvel durante a produo
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processo

produto

variveis de processo

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Enfoque da qualidade no sculo 21


pat medida dos atributos de mps pat medida dos atributos crticos de qualidade pat

matria prima

pat

processo

produto

variveis de processo

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O GMP do sculo 21

Baseado no risco...

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PAT um componente chave


Ponto de granulao on-line tamanho de partculas NIR PAT (on-line) para on-line limpeza NIR monitoramento de Imagem on-line Potncia NIR NIR processos dos blsteres do Uniformidade ncleo Espessura Identificao de mistura do revestimento compactao Testes MP pesagem compresso revestimento envase blister

Granulao mida mistura enchimento cpsulas

calibrao

Analisador de partculas

NIR Teste de Identificao

NIR Identificao

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PAT
A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance

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PAT Process Analytical Technology


Definio ICH Q8:
A system for designing, analysing and controlling manufacturing through timely measurements (i.e. during processing) of critical quality and performance attributes of raw and in-process materials and processes with the goal of assuring final product quality.
(FDA + EU definition)

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QbD processos podem ser mais flexveis e sob diferentes estratgias de controle Inputs Clssico
Fixo (variabilidade desconhecida) teste & rejeio

Processo
Fixo dentro de limites no variveis
aprendizado adaptvel variabilidade

Produto IPC
Teste & rejeio

Varivel teste e rejeio

QbD

Variabilidade entendida

Reprodutvel minimo de variabilidade

Feedforward Feedback

Verificao Contnua da Qualidade

Feedforward Feedback

Adaptvel, apredizagem nos processos que realmente funcionam com o entendimento profundo e em um ambiente flexvel: Design Space 30 Slide
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Terminologias de processos
Atributos Crticos de Processo
Input Materiais

etapas de processo

Output Materiais (Produto ou Intermedirio)

Design Space

Input Parmetros de Processo

Medidas de Parmetros e Atributos

Modelo de Controle

Medidas e Controles de Processo


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Determinao do design space


Princpios
combinao de dados experimentais baseados em conhecimento de qumica, fsica e engenharia para elaborao de um modelo de desempenho

Experimentos estatisticamente definidos (DoEs)


metodologia eficiente de determinao do impacto de mltiplos parmetros e suas interaes

Correlao de scale-up
Um foco semi emprico para traduzir condies de diferentes escalas ou equipamentos
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Delineamento de experimentos (DoE)


Metodologia estruturada e organizada de determinao de relaes entre fatores que afetam um processo e suas respostas Aplicao:
definio inicial de formulao ou processo otimizao de produto ou processo determinao do design space, incluindo relaes multivariveis
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Metodologia DOE
(1) Defina o delineamento experimental (ex. fatorial completo)
A

(2) Conduza experimentos aleatrios


Experime nt Factor A Factor B Factor C

1 2
B

3
C

+ + +

+ + -

+ +

(3) Analise os dados

(4) Crie modelos multidimensionais de superfcie (para otimizao ou controle)

www.minitab.com

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Controle Estatstico de Processo definies


controle estatstico de processo a aplicao estatstica de mtodos para identificao e controle de causas especiais de variao em um processo. causas comuns de variao flutuao aleatria de uma resposta causada por fatores desconhecidos causas especiais de variao variao no aleatria causada por um fator especfico
limite superior de controle upper control limit 3s lower control limit limite inferior de controle Slide 35 variao por causas especiais?
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alvo

ndice de capabilidade de processo (Cpk)

Cpk = 1.33

Cpk =
Cpk 2 1.7 1.33 1 0.7 0.33 |X - SL| 6 5 4 3 2 1

min (X SL) 3
Expected Avg. OOS%* 0 0 0.003% 0.135% 2.28% 15.9%

Cpk = 0.33

Industry Practice is to consider processes with Cpk below 1.33 as not capable of meeting specifications.

*Percent out of specification beyond the high risk specification limit.

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Anlise de Risco ferramentas


FMEA: notas aos riscos baseadas na probabilidade, severidade e frequncia matriz de priorizao de risco espinha de peixe ou diagrama de Ishikawa grfico de Pareto

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Elementos de um programa QbD de sucesso


produto robusto

formulao & materiais processo

equipamento

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Matriz de priorizao

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Grfico de Pareto : importncia relativa das variveis


14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%
FEEDER SPEED POROSITY COMPRESSION FORCE PSD OF INTRAGRANULAR BLEND PRESS SPEED PRE-COMP FORCE EXCIPIENT PARTICLE SIZE API PARTICLE SIZE LUBE TIME HPMC K 100 CR BLEND TIME

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Design Space
Design Space

Knowledge Space

Control Space

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Reviso Anual de Produtos


Qual o objetivo dos rgos regulatrios?

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Reviso Anual de Produtos


Requisitos para a Reviso Anual de Produtos so encontrados no guia do FDA - 21 CFR 211,180, e incluem: Um procedimento escrito Reviso de todos os lotes para determinar a necessidade de mudanas nas especificaes ou na produo ou controle de processos Anlise de reclamaes Reviso dos recolhimentos Reviso dos produtos devolvidos ou recuperados Reviso das investigaes de no conformidades
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concluso
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No futuro prximo... Nada ficar sem explicao...


Vamos nos preparar!

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Concluses
A Qualidade construda durante toda a fase de desenvolvimento do produto
A Anlise de Risco fundamental para a tomada de decises Os estudos de Estabilidade confirmam o prazo em que os atributos de Qualidade pr estabelecidos para o produto so mantidos, em uma determinada embalagem e sob condies especficas As especificaes de processo so estabelecidas baseadas no entendimento dos processos Controles em processo asseguram a Qualidade durante a fabricao A Validao chave para assegurar a Qualidade
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dvidas

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Obrigada !
Valria Yugue vyugue@yugue.com.br vyugue@hsvconsultores.com.br Tel. (11) 4702-6554
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