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Leptospirose

Fundamentao Terica Srgio Setbal Professor Adjunto da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias, Departamento de Medicina Clnica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense Joo Jos Pereira da Silva Professor Titular da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias, Departamento de Medicina Clnica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense Revisto a 01 de fevereiro de 2004 1. Introduo: * 2. O agente etiolgico e sua classificao * 3. Epidemiologia * 4. Fisiopatogenia * 5. Formas Clnicas. * Fase inicial. * Segunda fase * A segunda fase como uma leptospirose anictrica * A segunda fase como uma leptospirose menngea * Sndrome de Weil * Formas pulmonares * 6. Situaes especiais * Gravidez * Crianas * 7. Diagnstico * Diagnstico diferencial *

Diagnstico laboratorial * 8. Tratamento * Tratamento sintomtico e de suporte * Tratamento antibitico * 9. Complicaes. * 10. Preveno * Vacinas * Quimioprofilaxia * Outras medidas * 11. Leitura Recomendada * 1. Introduo: A leptospirose uma doena aguda, resultante da infeco por espiroquetas (bactrias espiraladas) do gnero Leptospira. A infeco na maior parte das vezes assintomtica, e se adquire pelo contacto direto com animais infectados ou, mais freqentemente, pela exposio a gua, lama ou solo contaminados com a sua urina. Em 90% dos casos, as manifestaes clnicas so benignas e autolimitadas 3, e no permitem distinguir com segurana entre a leptospirose e inmeras outras sndromes febris e milgicas semelhantes. As formas mais graves da doena, com expressiva letalidade, ocorrem apenas na minoria dos casos. Exibem geralmente um quadro clnico algo mais caracterstico, conhecido como doena (ou sndrome) de Weil, em que h ictercia, insuficincia renal e manifestaes hemorrgicas. A concepo, nunca totalmente correta, de que as formas anictricas so geralmente benignas, e de que as formas graves ocorrem apenas na presena de ictercia, foi definitivamente abandonada pelo reconhecimento, nas duas ltimas dcadas, das formas pulmonares graves da leptospirose. Estas formas de leptospirose, descritas em localizaes geogrficas diversas como China, Coria, ndia, Nicargua e Brasil 3, evoluem com hemorragias pulmonares fulminantes e macias ou com sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA), determinando ambas, com ou sem ictercia, isoladamente ou em conjunto, a morte por insuficincia respiratria. Esta forma pulmonar de leptospirose, anteriormente pouco descrita, suplantou a sndrome de Weil como a forma mais grave de leptospirose 20,16

2. O agente etiolgico e sua classificao A famlia Leptospiraceae (ordem Spirochaetales 22) contm dois gneros, Leptospira e Leptonema, este ltimo com uma nica espcie apatognica, Leptonema illini. 23,13 A ordem Spirochaetales compreende tambm (na famlia Spirochaetaceae) outras bactrias espiraladas, como Treponema e Borrelia, agentes, respectivamente, da sfilis e de borrelioses como a febre recorrente e a doena de Lyme. 12 As bactrias do gnero Leptospira so mveis, de 6 a 20 micrmetros de comprimento e 0,1 a 0,2 micrmetros de dimetro, com uma ou as duas extremidades curvadas como um ponto de interrogao (donde a denominao interrogans). Sua extrema delicadeza impede a visualizao ao microscpio ptico comum, exigindo o emprego de microscopia de campo escuro ou de contraste de fase 4, o que inviabiliza o diagnstico pelo Gram. Podem ser, entretanto, evidenciadas nos tecidos, por tcnicas de impregnao pela prata 4, ou pelo emprego de imuno-histoqumica. So aerbias estritas e crescem em meios simples, em temperaturas entre 28 e 30 C, utilizando cidos graxos de cadeia longa (mas no aminocidos ou carboidratos) como fonte de carbono e energia. 4,23,2 Exigem, por este motivo, meios de cultura especiais (Stuart, 13 Korthof, 13 Fletcher, EMJH, entre outros). O crescimento lento e as culturas podem levar semanas para positivar-se, s podendo ser descartadas aps 4 meses. 23 As leptospiras patgenas, ao contrrio das saprfitas, no se multiplicam, em condies naturais, fora de um hospedeiro 3. Podem, no entanto, conforme a temperatura e o pH do solo, sobreviver a semanas ou meses, as temperaturas entre 28 a 32 C e o pH neutro ou levemente alcalino sendo as condies ideais. 2 A sobrevivncia impossvel quando h dessecao, elevada salinidade, 3 ou pH relativamente cido. Tal como ocorre com as bactrias Gram-negativas, a membrana externa das leptospiras contm lipooligossacrides. Entretanto, nas leptospiras, estes lipooligossacrides tm pequena atividade endotxica. 23 Morfologicamente, as leptospiras so indistinguveis entre si. At recentemente (1989), o gnero Leptospira era dividido em duas espcies, L. interrogans, que compreendia todas as cepas patognicas, e L. biflexa, contendo as cepas saprfitas. 1 A variao antignica dos lipooligossacrides da membrana externa determina a especificidade da resposta imune do hospedeiro e serve tambm como base para a classificao sorolgica clssica em diferentes sorovares (sorovariedades ou sorotipos). 23 Os sorovares tm importncia epidemiolgica (por exemplo, no rastreamento das fontes de infeco) e clnica, uma vez que possvel a infeco repetida de um mesmo indivduo por sorovares distintos. H tambm uma tendncia a que determinados sorovares se associem a

determinados reservatrios animais. 23 A virulncia no se correlaciona com o sorovar. 2 Um novo sorovar definido quando se descreve uma cepa que ainda sofre aglutinao com um soro previamente adsorvido pelos sorovares preexistentes. Assim, o nmero de sorovares est em constante ascenso. A espcie biflexa j conta com cerca de 60, 23 e a espcie interrogans com cerca de 225. 13 Cada sorovar tem um nome latino, que no deve ser confundido com o da espcie. Por conveno, a designao do sorovar permanece em itlico e segue o gnero e a espcie aps a palavra "sorovar", p. ex., Leptospira interrogans sorovar icterohaemorrhagiae, 2 no havendo uma Leptospira icterohaemorrhagiae. Os sorovares relacionados antigenicamente renem-se em sorogrupos, que recebem tambm nomes latinos, em geral o mesmo que o do sorovar mais importante do sorogrupo. Assim, os sorovares icterohaemorrhagiae e copenhageni, antigenicamente relacionados, pertencem ao sorogrupo icterohaemorrhagiae. A espcie L. interrogans contm 23 sorogrupos, que compreendem os sorovares patognicos. 23 A espcie L. biflexa contm 28 sorogrupos, que compreendem os sorovares no patognicos. 23 A partir de 1989, a classificao fenotpica em sorovar, baseada na composio antignica, foi substituda por uma classificao genotpica, na qual um determinado nmero de geno-espcies inclui todos os sorovares existentes. Atualmente h cerca de 15 genoespcies, L. interrogans (stricto sensu), L. biflexa (strictu sensu), Leptospira borgpetersenii, Leptospira santarosai, Leptospira inadai, Leptospira noguchii, Leptospira weilii, Leptospira kirshneri, Leptospira meyeri, Leptospira wolbachii, e as geno-espcies 1, 2, 3, 4 e 5 de Leptospira, ainda sem denominao. 5 A classificao genotpica est baseada nas seqncias dos genes que codificam o cido ribonucleico ribossomal. 13 As novas geno-espcies interrogans e biflexa (stricto sensu) no correspondem s duas espcies prvias (lato sensu) assim denominadas e, nelas e em muitas das outras novas espcies, coexistem sorovares patognicos e apatognicos. Desta forma, nem os sorogrupos nem os sorovares clssicos guardam relao com as novas geno-espcies. 1 Portanto, esta nova classificao, embora taxonomicamente correta, problemtica para o microbiologista clnico, porque claramente incompatvel com o sistema de aglutinaes em sorogrupos e sorovares, que to bem serviu clnica a epidemiologia por tantos anos. provvel que a introduo de mtodos diagnsticos com base na prpria estrutura genmica (por exemplo, amplificao genmica [PCR, polymerase chain reaction]), venha a tornar mais prtico o emprego das geno-espcies no campo da clnica e da epidemiologia. Pode ser tambm que a correlao clnica entre o organismo infectante e a gravidade da doena ou a presena de determinadas manifestaes clnicas, que nunca pde

ser demonstrada com segurana em relao aos sorovares, possa conseguir-se agora, com as geno-espcies, em virtude da maior preciso do sistema de classificao genmica. 3 Entretanto, at que os mtodos laboratoriais de diagnstico genmico se imponham, ser necessrio conservar a antiga classificao. 22 Alm disso, a manuteno dos nomes interrogans e biflexa na nova classificao causa de confuso. 1 3. Epidemiologia A leptospirose talvez seja a zoonose mais difundida no globo. 1 Acomete mamferos, aves, rpteis, anfbios e invertebrados. 10 , portanto, doena de considervel importncia tambm na medicina veterinria. Os animais infectados podem classificar-se como hospedeiros definitivos ou de manuteno (reservatrios), aos quais se atribui a persistncia do ciclo enzotico, ou como hospedeiros acidentais, sem importncia na disseminao da zoonose. Os hospedeiros de manuteno, em virtude do pH relativamente alcalino da sua urina, e por desenvolverem infeco crnica dos tbulos contorcidos proximais, eliminam durante longo perodo, quando no por toda a vida, leptospiras na urina. So tambm capazes de transmitir a doena entre si, por contacto direto, por vezes sexual. A sua importncia varia com a proximidade do homem e dos animais domsticos, aos quais transmitem a infeco. Alguns animais domsticos (ces, porcos, gado bovino) podem tornar-se ento hospedeiros de manuteno. Certos animais so hospedeiros acidentais de alguns sorovares e hospedeiros definitivos de outros. O gado bovino geralmente alberga o sorovar hardjo, os porcos pomona, e os ces canicola. Os ratos so disseminadores do sorovar icterohaemorrhagiae. Estas associaes, entretanto, variam amplamente 1. Os mais importantes hospedeiros de manuteno so o co e o os roedores em geral, particularmente o rato de esgoto. 2 O homem sempre um hospedeiro acidental. A transmisso interhumana rarssima, apesar de a leptospira ser eliminada na urina por meses a fio, aps a infeco. O baixo pH da urina humana limita a sua sobrevivncia. Entretanto, j se descreveu a transmisso interhumana por via sexual, durante a convalescena 13. Tambm pode ocorrer a transmisso por via transplacentria 2 ou durante o aleitamento, 13 mas estas modalidades de transmisso so rarssimas e desprovidas de importncia epidemiolgica. A incidncia maior nos pases quentes e/ou em desenvolvimento, por causa da maior sobrevivncia da leptospira e do contacto mais freqente com animais. A doena sazonal (vero e outono) nos pases temperados, e acompanha com muita preciso a precipitao pluviomtrica nos pases tropicais. A incidncia notificada depende no s da incidncia real, mas tambm do grau de suspeio clnica e

das facilidades de laboratrio para o diagnstico. 1 , por este motivo, freqentemente subestimada. A leptospirose tradicionalmente tida como uma doena profissional. Fazendeiros, veterinrios, trabalhadores em abatedouros, inspetores de carnes e trabalhadores em desratizao infectam-se geralmente por contacto direto com animais. Os trabalhadores em esgotos, mineiros, soldados, criadores de peixe, rizicultores, cortadores de cana etc. adquirem a infeco pelo contacto com a gua ou solo contaminados com a urina de animais infectados. Nas casusticas brasileiras, as profisses arroladas so as que envolvem o contacto com o ambiente contaminado: lixeiros, pedreiros, serventes de obra, biscateiros, ajudantes de caminho, mecnicos de automveis etc. 18 Tambm as atividades recreativas constituem risco para a infeco: natao, canoagem, "rafting" e pesca em gua doce. 1 Entretanto, a leptospirose, nas grandes cidades do terceiro mundo 1 e do Brasil, associa-se ao pauperismo e degradao da vida urbana, caracterizada pela existncia de favelas, pela proliferao de ratos, pelo acmulo de lixo, pelas grandes enchentes urbanas e pela crescente superpopulao. Nesta situao, o aspecto de doena profissional tende a tornar-se menos ntido, 2,20,3 passando a leptospirose a depender das precrias condies de vida que assolam, mormente os mais pobres, os habitantes das grandes cidades brasileiras. A incidncia da leptospirose vem crescendo h dcadas, com o agravamento das condies de vida urbana, sempre oscilando de forma sazonal com as chuvas de vero. Situao exemplar a do Rio de Janeiro, onde a doena era praticamente desconhecida at o ano de 1966, quando ocorreu uma epidemia. A partir da tornou-se endmica na regio do Grande Rio (Rio de Janeiro, Niteri e Baixada Fluminense). Ocasionalmente ocorrem surtos de maior magnitude. No ano de 1988, por exemplo, foram notificados, aps chuvas torrenciais, mais de mil casos no Rio de Janeiro e municpios vizinhos. A situao parece ser a mesma em outros pontos do pas. 20 A leptospirose acomete todas as faixas etrias, mas tem maior incidncia em indivduos entre 15 e 45 anos. A maior parte dos casos clinicamente inaparente. 3 As crianas tendem a ter formas mais benignas da infeco 3 que so, com freqncia, no reconhecidas como leptospirose. 2 As formas graves clssicas (sndrome de Weil) so mais comuns em homens do que em mulheres, numa proporo superior a dez para um. 2 No Servio de Doenas Infecciosas do Hospital Universitrio Antnio Pedro, em Niteri, dos 501 pacientes de leptospirose internados dentre 1965 e 2000 (a maior parte acometidos da sndrome de Weil), apenas 45 eram mulheres. Esta discrepncia geralmente atribuda ao carter "profissional" da infeco, isto , seria decorrente do maior grau de exposio entre os homens. A desproporo no , no entanto, to acentuada em

mulheres na ps-menopausa ou pr-puberes, sugerindo algum tipo de proteo hormonal. Alm disso, mantm-se em situaes em que o contgio geral, como aps as enchentes. A suposio de que os homens se expem mais do que as mulheres infeco desmentida por alguns estudos de soroepidemiologia, realizados na Itlia, ndia, Bolvia, Gabo e na possesso francesa da Reunio, que mostram idntica soroprevalncia em ambos os sexos, quando no levemente maior nas mulheres. 3,13 A infeco tem incio com a penetrao da leptospira, em geral atravs de solues de continuidade da pele, visveis ou no. Segundo alguns autores, a imerso prolongada da pele ntegra na gua contaminada tambm seria capaz de determinar a infeco, mas isto difcil de comprovar, uma vez que no possvel descartar a existncia de pequenas leses cutneas. Surtos hdricos por ingesto tambm ocorrem (anademias). Raramente, a infeco ocorre aps mordidas por animais. 1 O indivduo infectado permanece assintomtico por um perodo (de incubao) que varia, conforme a virulncia da cepa e o tamanho do inculo, de 2 a 30 dias, 7 sendo, em mdia, de 10. 25,19 A infeco em seres humanos, embora possa resultar em doena fatal, limitada no tempo. As evidncias de infeco crnica em seres humanos so escassas. 1 4. Fisiopatogenia Evoluo. O curso da infeco tradicionalmente dividido em duas fases, a primeira denominada "septicmica" ou "leptospirmica", e a segunda "leptospirrica" ou "imune". primeira fase corresponde extensa disseminao hematognica das leptospiras, que podem ser, neste momento, cultivadas a partir dos mais diversos tecidos e lquidos corporais (sangue, liquor, humor aquoso 10). A sua disseminao nos tecidos pode dever-se sua intensa mobilidade 10 ou sua capacidade de produzir hialuronidase. 19 A fase "leptospirmica" termina com a elaborao de anticorpos IgM opsonizantes, que promovem a rpida desapario das espiroquetas. Se, como muitas vezes acontece, os sintomas desaparecem definitivamente neste momento, a doena aguda febril e milgica, bastante inespecfica, correspondente fase "leptospirmica", ser geralmente atribuda a uma sndrome gripal, ou a uma virose qualquer, e provavelmente ficar sem diagnstico. Os sintomas que surgem durante a fase "leptospirmica" so geralmente atribudos ao direta das leptospiras, ao efeito de produtos txicos por elas elaborados, ou presena de metablitos txicos e mediadores qumicos liberados pelo hospedeiro. Com o fim da fase "leptospirmica", as leptospiras, antes disseminadas, passam a persistir apenas na medula renal e na cmara anterior do olho, podendo ser cultivadas da urina (ou do

humor aquoso), donde a denominao de "leptospirrica" para a segunda fase que ento se inicia. Nesta fase, tambm denominada "imune", os sintomas podem, apesar da desapario das bactrias, agravar-se. Os bitos ocorrem, na maior parte das vezes, neste perodo. Dada a ausncia ou raridade das leptospiras, os sintomas da fase "imune" so atribudos a fatores txicos provenientes das bactrias mortas, ou decorrentes da ao do sistema imune do hospedeiro. As duas fases podem estar separadas por um perodo de acalmia clnica, que pode durar de algumas horas a trs dias, ou estender-se indefinidamente, o que eqivale a dizer que muitos pacientes curamse ao final da primeira fase. Nem sempre as duas fases podem ser separadas com preciso, especialmente nos pacientes mais gravemente doentes. Nestes, a doena geralmente piora progressivamente, sem qualquer remisso. O surgimento de ictercia, insuficincia renal e sangramentos caracteriza a leptospirose cterohemorrgica clssica, a chamada sndrome de Weil. A leptospirose pode, na fase imune, manifestar-se tambm como uma sndrome de meningite assptica. O liquor, que na fase leptospirmica era normal embora contivesse leptospiras, agora estril, mas exibe pleocitose e discretas alteraes da glicorraquia e da proteinorraquia. O acometimento pulmonar grave, manifesto por sangramento ou SARA, tambm tende a ocorrer na fase "imune". A leptospirose uma doena sistmica. 15 H disfuno de diversos rgos, cuja intensidade varivel. Os mecanismos pelos quais as leptospiras causam doena no so bem compreendidos. 1,19,3 As descries anatomopatolgicas, disponveis h dcadas, nem sempre oferecem grande contribuio para a elucidao da patognese. Os estudos em animais de experimentao (hamsters, cobaios), podem no reproduzir o curso da infeco em seres humanos, e nem sempre deixam claro a que fase se referem. Os diferentes mecanismos patogenticos so em geral descritos como tendo ao simultnea, quando provvel que se ajam seqencialmente, dada a histria natural da doena, sendo alguns mais provavelmente afeitos fase inicial, e outros final. Fatores de virulncia. A sobrevivncia das leptospiras no organismo depende de certos fatores ligados aos tecidos (pH e nutrientes) e da ausncia de anticorpos especficos. Ao contrrio do que ocorre com as leptospiras no patognicas, que so removidas rapidamente pelo sistema reticuloendotelial, as leptospiras patognicas so resistentes atividade bactericida do soro normal e, na ausncia de anticorpos especficos, no sofrem fagocitose nem destruio por neutrfilos e macrfagos, o que sugere a presena de um componente antifagoctico em suas membranas. 1

Aderncia. A aderncia das leptospiras s membranas celulares pode ser considerada como um passo inicial importante no estabelecimento da infeco. 15 A aderncia e penetrao nas clulas dos tbulos renais pode estar relacionada posterior persistncia da leptospira nos rins. A aderncia intensificada pela presena de quantidades subaglutinantes de anticorpos especficos. 1 As leptospiras so, em seguida, internalizadas por endocitose, sem determinar inicialmente importantes leses celulares. A multiplicao das leptospiras nos tecidos no determina imediatamente uma resposta inflamatria ou piognica. 2 As leses celulares, surgindo na presena de poucos microorganismos, so atribudas a fatores txicos, ora elaborados pelo prprio hospedeiro, ora provenientes da prpria bactria, hiptese mais provvel durante estas fases iniciais. 2 Durante a aderncia s membranas celulares, lipdios bacterianos interagem com os lipdios da membrana celular, cujos cidos graxos so metabolizados por fosfolipases bacterianas. Ambos os processos determinam aumento da permeabilidade da membrana, com conseqente leso celular. 2 Endotoxinas. O lipopolissacardeo (LPS) das leptospiras tem estrutura qumica e efeitos biolgicos semelhantes aos do LPS das bactrias gram-negativas, embora tenha toxicidade 12 a 20 vezes menor. A ao txica direta deste componente parece ter papel secundrio na patognese, sendo maior a sua importncia como um fator desencadeante da liberao de citocinas. 2 Outras substncias bacterianas com atividade citotxica e antilinfocitria podem contribuir tambm para a patognese. 2 A poro lipdica de uma frao glicolipoproteica (GLP), obtida do sorovar copenhageni, 1 tem atividade citotxica direta, induzindo a permeabilidade da membrana celular, ao extravasamento do contedo da clula e morte celular. A GLP inibe a atividade de ATPase de sdio e potssio das clulas epiteliais dos tbulos renais dos coelhos, aumentando a sua afinidade por sdio mas no por potssio. Isto poderia explicar em parte algumas das alterao eletrolticas observadas em pacientes com leptospirose, que desenvolvem insuficincia renal aguda, arritmias cardacas ou diarria. 2 Entretanto, como esta ao da GLP tambm se demonstra em L. biflexa sorovar patoc, um sorovar saprfita no patognico, provvel que o seu papel na patognese no seja importante. 1 As lipases de origem bacteriana tambm contribuem para a patognese, desencadeando a liberao de citocinas. 2 Outra evidncia para o papel desempenhado por fatores txicos na patognese a presena ocasional de reao de Jarisch-Herxheimer em pacientes tratados com penicilina 2 Esta reao observada classicamente na sfilis, e se caracteriza pela sbita instalao de febre, calafrios, cefalia, mialgias, com aparecimento ou exacerbao

do exantema, sendo atribuda sbita liberao de fatores treponmicos txicos no incio do tratamento antibitico. No caso da leptospirose, a este quadro pode somar-se o desencadeamento do acometimento pulmonar hemorrgico. Hemolisinas. H hemolisinas em vrios sorovares patognicos. O sorovar pomona produz doena hemoltica no gado, e o sorovar ballum o faz em hamsters. So em geral esfingomielinases (ballum, hardjo, pomona, tarassovi). J a hemolisina presente no sorovar canicola uma fosfolipase C, e a do sorovar tai uma protena formadora de poros. 1 Fatores txicos produzidos pelo hospedeiro. Alm de sua ao txica direta, h evidncias de que as substncias anteriormente descritas induzem a produo de citocinas, especialmente TNF-a , que participariam como mediadores de uma sndrome da resposta inflamatria sistmica (SRIS) na leptospirose. Esta liberao de citocinas seria provocada principalmente pelas lipases, sendo menos importante com a GLP e com o LPS. Tambm as peptidoglicanos da parede celular das leptospiras induzem liberao de TNF-a a partir de moncitos humanos, levando tambm aderncia de neutrfilos s clulas endoteliais 2 e agregao plaquetria, o que sugere algum papel no desenvolvimento da trombocitopenia. 1 Estes efeitos no so bloqueados pela polimixina B, sugerindo que o LPS no est envolvido. 2 Anticorpos antiplaquetas foram descritos na leptospirose mas, tal como na sepse, so dirigidos contra criptoantgenos expostos por plaquetas lesadas e no tm papel importante na plaquetopenia. 1 H correlao entre os nveis de TNF-a e a gravidade e a letalidade da doena. Em resumo, supe-se que a induo de TNF-a por fatores txicos bacterianos desencadeie resposta inflamatria local e sistmica, resultando em leso capilar e vasculopatia. 2 Vasculopatia sistmica. Esta vasculopatia o fenmeno central na leptospirose. Acomete principalmente os pequenos vasos e causa leso multissistmica, 2 determinando o extravasamento do liquido intravascular para o interstcio. Este extravasamento, associado aos vmitos e diarria, pode conduzir ao choque hipovolmico. 2 Com o agravamento da leso capilar podem ocorrer hemorragias. H tambm importante plaquetopenia. Nas formas mais graves, ao choque hipovolmico vem associar-se um choque endotxico, semelhante ao produzido por bactrias gram-negativas (reduo da resistncia vascular perifrica, aumento da freqncia cardaca). 2 Assim, o choque misto no infreqente. 2 Surgem, em diversos rgos, infiltrados inflamatrios compostos de moncitos, plasmcitos, histicitos e neutrfilos. As alteraes histolgicas so mais notveis no fgado, rins, 1 pncreas, 19 corao, pulmes 1 e olhos. 19 Em decorrncia da leso heptica, os rgos esto, em

geral, ictricos. macroscopia, hemorragias petequiais so comuns e podem ser extensas. 1,2 Fgado. A ictercia a mais bvia manifestao da disfuno heptica. No contribui para o bito e desaparece sem deixar seqelas nos sobreviventes. H reduo nos nveis de albumina srica, aumento das globulinas e queda na produo dos fatores de coagulao dependentes de vitamina K. 10 A necrose hepatocelular focal e discreta; nunca macia. 2 A estrutura do fgado no est subvertida, mas h colestase intra-heptica com hipertrofia e hiperplasia das clulas de Kupffer e, s vezes, eritrofagocitose. 1 A leso heptica fundamental parece ser, luz de estudos histoqumicos, de carter subcelular, produzida por alterao dos sistemas enzimticos. 10,2 H tambm descrio de leses hepatocelulares decorrentes do comprometimento vascular. 2 A leptospira pode induzir apoptose dos hepatcitos o que, pela limitao da resposta inflamatria, permite maior proliferao da leptospira no fgado. A maior carga bacteriana da resultante talvez explique a clssica associao entre a presena de ictercia e a maior gravidade da doena. 3,13 Rins. A insuficincia renal , fundamentalmente, resultante de leso tubular por hipxia devida a isquemia 10 e, freqentemente, ocorre na ausncia de inflamao. A isquemia conseqncia da hipovolemia e hipotenso que ocorrem nos casos graves, como resultado da desidratao, de hemorragias macias, ou da permeabilidade alterada dos capilares, secundria vasculopatia. A disfuno cardaca tambm pode contribuir para a hipoperfuso. 10 A insuficincia renal geralmente oligrica. Com o restabelecimento da volemia, pode haver poliria, por deficincia de reabsoro tubular. A leso mais intensa no nfron proximal, e o aumento da oferta de sdio ao nfron terminal tende a produzir hipocaliemia, 2 3 para a qual tambm pode contribuir a inibio da ATPase de sdio e potssio, pela GLP. 3 A nefrite intersticial, principal achado anatomopatolgico, manifesta-se por intenso infiltrado de neutrfilos e moncitos. As leptospiras podem ser vistas no interior dos tbulos. 1 Este processo, entretanto, contribui pouco para a insuficincia renal. Pulmes. Nos pulmes, so comuns a congesto e a hemorragia, com infiltrao dos espaos alveolares por moncitos e neutrfilos. Pode haver formao de membrana hialina. As leptospiras podem ser vistas dentro das clulas endoteliais ou nos septos interalveolares. 1 As leses pulmonares so primariamente hemorrgicas, ao invs de inflamatrias, 10 3 sendo estas ltimas, quando presentes, mais provavelmente devidas a infeco piognica secundria. 10 A leso capilar leva insuficincia respiratria aguda e a hemorragias pulmonares. 2 Leses petequiais e pneumonites hemorrgicas focais so achados patolgicos comuns. 10

Corao. Miocardite, miopericardite e arritmias cardacas so manifestaes bem documentadas da leptospirose 10 e determinam, s vezes, choque cardiognico. 2 Os achados patolgicos no corao incluem, alm da miocardite intersticial com infiltrado predominantemente linfocitrio e plasmocitrio, hemorragias petequiais e infiltrado mononuclear do epicrdio, derrames pericrdicos e arterite coronariana. 1 Sistema nervoso central. comum o envolvimento do sistema nervoso central em pacientes com leptospirose, embora a patognese da irritao menngea seja obscura. As leptospiras entram no liquor crebro-espinhal na fase septicmica precoce da doena, mas h pouca evidncia de resposta inflamatria no liquor. Os sinais menngeos aparecem na segunda semana de doena, quando as leptospiras esto sendo eliminadas do liquor. Complexos antgeno anticorpo podem mediar a resposta inflamatria e os sintomas menngeos. 10 No crebro, observam-se manguitos inflamatrios perivasculares. 1 Olho. As leptospiras podem penetrar no humor aquoso durante a fase septicmica, e a persistir por vrios meses. Pode haver uvete durante a segunda semana de doena. A persistncia de leptospiras no humor aquoso pode causar uma uvete latente que recorre cronicamente. 10 Musculatura estriada. A mialgia achado caracterstico na leptospirose. O exame de uma bipsia de msculo pode mostrar vacolos citoplasmticos em meio s miofibrilas, associados a infiltrados polimorfonucleares. 10 Nos msculos esquelticos, particularmente nas pernas, ocorre necrose hialina focal de fibras musculares isoladas, com infiltrados hemorrgicos e de histicitos, neutrfilos, e plasmcitos. Esta evidncia de miosite correlaciona-se com a intensa mialgia observada na doena. 1 Entretanto, os achados das bipsias musculares so inconsistentes, inespecficos e inteis para o diagnstico de leptospirose. 10 Alteraes da coagulao na leptospirose: Nos casos graves de leptospirose, os fenmenos hemorrgicos so atribudos vasculopatia e leso endotelial conseqente. 10 H consumo perifrico das plaquetas, em decorrncia de sua adeso ao endotlio vascular lesado, seguida de agregao. O tempo de sangramento est prolongado. Na medula ssea, a srie megacarioctica est normal ou hiperplsica. 2 H tambm alterao do tempo de coagulao e do tempo de protrombina, decorrente da reduo dos fatores de coagulao dependentes da vitamina K, atribuda leso heptica, e reversvel com a administrao desta vitamina. 10 H tambm depleo do fator V. 2 Estas alteraes contribuem pouco para a ditese hemorrgica observada nos casos graves de

leptospirose e no configuram um processo de coagulao intravascular disseminada. 2 5. Formas Clnicas. A evoluo clnica das leptospiroses pode tambm ser dividida em dois estgios, o primeiro deles relacionado fase septicmica ou leptospirmica, e o segundo correspondendo fase imune ou leptospirrica. O estgio inicial tende a apresentar pouca variao clnica, tendo aspecto semelhante na maioria dos pacientes. Ao contrrio da fase inicial, a segunda fase da leptospirose assume, na dependncia do sorovar, da regio geogrfica, da imunidade e estado de nutrio do hospedeiro, e de outros fatores no conhecidos, muitas formas clnicas. As mais importantes so, classicamente, a leptospirose anictrica, com ou sem meningite, e a leptospirose ctero-hemorrgica, ou sndrome de Weil. A estas duas formas veio somar-se recentemente a forma pulmonar grave da leptospirose, de maior gravidade. Fase inicial. A leptospirose uma doena aguda. Com exceo das manifestaes oculares, no h formas crnicas da doena. A maioria dos casos tem carter subclnico ou frustro, e o paciente no procura auxlio mdico 1. Nos casos clinicamente manifestos, a feio geral a de uma doena febril aguda e milgica. O incio sbito, com dores musculares que podem ser excruciantes, e febre alta, quase sempre acompanhada de calafrios. H tambm cefalia intensa e generalizada que, em geral, no assume a importncia das mialgias. H dores retrooculares que lembram o dengue, e fotofobia. As mialgias, muito intensas, acometem particularmente a regio lombossacra, coxas, tbias e, principalmente, as panturrilhas. 2,1. Quando envolvem os msculos abdominais, podem dar origem a um falso abdome agudo cirrgico. Raramente h monoartrite ou poliartrite, e o seu encontro fala contra o diagnstico. 2 A presena de congesto ou sufuso conjuntival desacompanhadas de quemose ou de exsudatos inflamatrios uma caracterstica da fase inicial da leptospirose. 2 Estas alteraes oculares tm aparecimento precoce e podem subsistir por 3 dias a 3 semanas. 11 H com freqncia dor abdominal e nuseas, acompanhadas ou no de vmitos. 2,1. Em crianas, e por vezes em adultos, pode ocorrer colecistite acalculosa, tornando-se necessria a colecistectomia. Em crianas acometidas de leptospirose anictrica pode surgir tambm pancreatite. 11 Esta , entretanto, mais comum em adultos, especialmente quando alcolatras. A hepatomegalia comum, mas a esplenomegalia ocorre em apenas 10% dos casos. O fgado tende a ser doloroso. 2

O exame fsico pode revelar desidratao, extrema sensibilidade dolorosa dos msculos palpao, linfadenopatia generalizada e exantemas, surgindo estes ltimos em cerca de 10 a 30% dos pacientes. 2 So em geral fugazes, 1 durando menos de 24 horas, e podem assumir diversos aspectos, sendo descritos como maculares, maculopapulares, eritematosos, urticariformes, petequiais, purpricos, hemorrgicos ou descamativos. 11 A pele pode adquirir um tom rseo, pela vasodilatao, e o paciente pode queixar-se de "calor". 2 Os exantemas distribuem-se geralmente sobre o tronco. Algumas vezes tm localizao pr-tibial, como na febre pr-tibial de Fort Bragg, uma forma clnica geralmente associada ao sorovar autumnalis. 11 A leptospirose cursa com aumento da fragilidade capilar, e o teste do torniquete (Rumpel-Leede) pode ser positivo. 2 Nos primeiras dias de doena, um enantema petequial fugaz avermelhado pode surgir no palato. So tambm descritos na fase leptospirmica da leptospirose anictrica: parotidite, orquite, epididimite, prostatite e, em casos excepcionais, manifestaes articulares. 11 Neste ponto da evoluo clnica, as espiroquetas circulam e podem ser cultivadas no sangue, urina e no liquor. O comprometimento do rim est ento restrito a uma albuminria transitria e a uma discreta reteno de escrias nitrogenadas. 2 Na ausncia de acometimento pulmonar, a morte extremamente rara nesta fase leptospirmica inicial 11. Ao final de 4 a 7 dias de evoluo 11 a febre cede em lise 11, e h melhora ou desapario progressiva dos sintomas. Este momento coincide com a elaborao de anticorpos e com a conseqente desapario das leptospiras do sangue, lquido crebroespinhal e de outros tecidos, dos quais se excetuam o humor aquoso e o parnquima renal 11, onde as leptospiras persistem. Muitos pacientes curam-se definitivamente nesta ocasio. 11 Como nenhum dos achados iniciais descritos especfico, muitos casos recebem o diagnstico errneo de doenas virais como dengue ou gripe. A remisso definitiva dos sintomas ao final da primeira fase no guarda relao com a sua gravidade, sendo impossvel traar um prognstico nas fases iniciais da doena. 2 Segunda fase Alguns pacientes, aps um perodo de acalmia clnica que dura de 1 a 3 dias 2, desenvolvem a segunda fase da doena, correspondente ao perodo imune. A maior parte das complicaes da leptospirose se associa a este perodo, que tende, por este motivo, a ser o mais grave 1. O perodo intermedirio de remisso dos sintomas nem sempre ocorre. A separao clnica entre as duas fases torna-se ento pouco clara, e a doena assume, especialmente nos casos de maior gravidade, um carter contnuo. 2

A segunda fase como uma leptospirose anictrica Corresponde maioria dos casos clinicamente manifestos. De uma forma geral, a leptospirose anictrica reproduz, em sua segunda fase, os achados clnicos da primeira. A mialgia pode intensificar-se a ponto de impedir a deambulao. A durao da fase imune varia de 4 e 10 dias, podendo prolongar-se por at um ms. A febre pode ser menos intensa e duradoura do que a da primeira fase, tendendo a apresentar um ou dois picos dirios de 38 a 40 C. H tambm nesta ocasio uma maior propenso presena de uvete, exantemas, cefalia e/ou meningite. Retornam a dor retro-bulbar e a cefalia frontal excruciante, mal controlada por analgsicos, de distribuio frontal, bitemporal, ou occipital. 11 A anorexia, dor abdominal, nuseas e vmitos que existiam no primeiro estgio podem retornar ou agravar-se no segundo, bem como a constipao, diarria e pequenas hemorragias (em geral epistaxes). As manifestaes hemorrgicas mais graves tendem a ocorrer na sndrome de Weil e na forma pulmonar grave. 11 So freqentes as manifestaes oculares. Alm das alteraes conjuntivais, pode haver dilatao das veias retinianas, edema ou hiperemia do disco ptico, vasculopatias e hemorragias retinianas, e papilite. A vea anterior pode estar afetada nas primeiras trs semanas, mas os primeiros sintomas podem tardar at um ano aps o incio da doena. Nestas circunstncias o diagnstico pode ser difcil, pois o paciente pode no relacionar a uvete doena febril anterior, muitas vezes pouco importante. A sufuso conjuntival tende a ceder na fase imune, de modo que a vermelhido ocular nesta fase j pode significar uma irite, iridociclite, ou mesmo uma coriorretinite. 11 Pode haver hippio. O envolvimento da vea pode ser uni ou bilateral, ocorrer em um nico episdio, ser recorrente ou ainda apresentar-se de forma crnica e progressiva. A cura habitual, mas o acometimento ocular pode resultar em cegueira ou catarata. 11 A uvete tida como um fenmeno imune, embora leptospiras possam ser isoladas ou detectadas por PCR no humor aquoso. Pode haver anticorpos para leptospira, em baixos ttulos, na cmara anterior do olho. 11 A uvete tardia pode dever-se a uma reao auto-imune desencadeada por nova exposio a leptospiras. 1 Inquietao, confuso mental, distrbios do humor e pequenas alteraes da conscincia so achados da primeira fase que podem tambm persistir e agravar-se na segunda. Pode haver meningismo, 2,1 mas, geralmente, a persistncia da cefalia aps o fim do perodo septicmico denuncia a ocorrncia da forma menngea. 11 No rara a recorrncia da febre 2 a 3 semanas aps o fim da primeira fase. Este perodo corresponde ao auge da leptospirria e a recorrncia febril pode dever-se a algum tipo de hipersensibilidade.

A segunda fase como uma leptospirose menngea H, na segunda semana de doena, reao liqurica em 80% dos pacientes com leptospirose anictrica, embora apenas 50% tenham sinais e sintomas de meningite. A leptospirose pode ser responsvel por um percentual significativo meningites asspticas numa determinada comunidade. Freqentemente, os pacientes procuram auxlio mdico pelos sintomas de meningite, tendo estado assintomticos na primeira fase. 11 Tendem a ser jovens, crianas ou adolescentes. Durante a fase leptospirmica, h leptospira nos espaos aracnideos, na ausncia de clulas inflamatrias. Quando surgem os anticorpos, desencadeia-se uma resposta inflamatria que resulta em meningite. A intensidade desta resposta varivel e no se correlaciona com a gravidade dos outros sinais clnicos. Os sintomas duram um a dois dias, 11 mas podem persistir por duas a trs semanas. A pleocitose pode persistir por dois a e trs meses, mas normalmente desaparece em sete a dez dias. As contagens celulares podem ser superiores a 500, mas isto raro. As clulas so, inicialmente, polimorfonucleares, mas com o progredir do quadro so substitudas por moncitos. raro que a proteinorraquia ultrapasse 300 mg %. A glicorraquia est geralmente inalterada. As vezes h elevao isolada das protenas, 11 com proteinorraquias de at 3 g %. 13 Encefalites, paresias focais, espasticidade, paralisias, nistagmo, neurite perifrica, paralisias de nervos cranianos, convulses, radiculite, distrbios visuais, mielite transversa ou sndrome de Guillain-Barr podem aparecer durante ou depois do estgio imune da doena anictrica. 11 Estes sintomas em geral resolvem, mas a regresso pode requerer muitas semanas. Sndrome de Weil A sndrome de Weil era, at o advento da forma pulmonar, a manifestao mais grave da leptospirose. O desenvolvimento de ictercia, por volta do terceiro ou quarto dia de doena, anuncia a sua instalao. Ocorre muito mais freqentemente em homens (numa proporo de dez para um), e o seu diagnstico em mulheres, embora perfeitamente possvel, deve ser aceito com uma certa reserva. A ictercia surge em 5 a 10% dos casos de leptospirose clinicamente manifesta. 1 Trata-se de formas graves de leptospirose, em que no h remisso clinica no final da fase leptospirmica, e nas quais a curva bifsica da doena no em geral observada. 11 A letalidade de 5% a 10% 1 e a doena mais grave em pacientes acima de 50 anos ou alcolatras. 2

A intensa vasculopatia acarreta extravasamento do lquido intravascular para o interstcio, num processo que reduz a volemia e a presso de filtrao glomerular. Este quadro se agrava com a desidratao provocada pelos vmitos e pela interrupo da ingesto de alimentos e lquidos. O paciente pode apresentar choque hipovolmico. Como resultado, instala-se a insuficincia renal, inicialmente pr-renal, mas logo seguida de necrose tubular aguda. A insuficincia renal, embora reversvel a longo prazo, a principal causa de morte na sndrome de Weil. A oligria ou anria podem j estar presentes a partir do terceiro dia, mas so mais comuns aps a primeira semana. A manuteno da diurese um sinal de bom prognstico. Os pacientes ainda em fase de insuficincia pr-renal (relao entre a osmolalidade urinria e plasmtica maior que 1) respondem administrao de lquidos, que pode fazer reverter a depleo de volume e a hipotenso. 1. A relao entre a osmolalidade urinria e plasmtica prxima a 1 indica a instalao de necrose tubular aguda. Uma caracterstica da insuficincia renal na leptospirose a manuteno de nveis sricos de potssio proporcionalmente mais baixos em relao ao acmulo das escrias nitrogenadas. Em decorrncia da intensa miosite, os nveis de creatinina so proporcionalmente mais altos que os de uria. Alguns pacientes necessitaro tratamento dilitico at que a leso renal resolva. Com o restabelecimento da diurese, surge habitualmente uma importante poliria, acompanhada de hipostenria. Esta pode persistir por meses a fio, em alguns casos. H disfuno renal em todas as formas de leptospirose, mas sintomas de insuficincia renal ocorrem apenas nas formas ictricas. A proteinria o achado mais comum, mas h em geral piria e hematria microscpicas, e cilindros hialinos e granulares. A ditese hemorrgica pode determinar hematria macroscpica. Os sangramentos podem ser, dado maior gravidade desta forma clnica, mais importantes. A trombocitopenia freqente, geralmente antecipando uma evoluo grave, com insuficincia renal aguda. Esta, por sua vez, um fator preditivo de evoluo fatal. A ictercia pode ser muito intensa, os nveis de bilirrubina estando em geral por volta de 15 a 25 mg %, chegando por vezes at 50 ou 60 mg %. Embora haja tambm aumento da bilirrubina indireta, a maior parte da bilirrubina pertence frao direta. A progresso da ictercia rpida, e os nveis mximos so alcanados logo na primeira semana de doena, na maior parte dos casos. 11 Muitas semanas podem ser necessrias para a sua normalizao. A ictercia pode instalar-se algo tardiamente, pelo final da primeira semana de doena.

Os nveis de fosfatase alcalina e das aminotransferases esto modestamente elevados, traduzindo a ausncia de leso heptica hepatocelular grave. Os nveis de aminotransferases raramente ultrapassam 200 unidades. A ictercia do tipo obstrutivo intraheptico, mas no h obstruo das vias biliares. No h acolia fecal. O prurido decorrente da ictercia no infreqente, e pode melhorar com o emprego de colestiramina. A disfuno heptica raramente causa de morte na leptospirose. 11 Por outro lado, como os doentes mais graves em geral desenvolvem ictercia, o bito, com exceo das formas pulmonares, raro na ausncia deste sinal clnico. A amilase srica est freqentemente elevada, mas outros sinais clnicos de pancreatite so menos comuns. 1 O envolvimento cardaco freqente e em geral subestimado. As alteraes eletrocardiogrficas so observadas em todas as formas de leptospirose. A mais comum delas a fibrilao atrial. Podem ocorrer ondas T anormais, anormalidades da repolarizao e arritmias, que so de mau prognstico. As alterao eletrocardiogrficas tendem a desaparecer em cerca de dez dias. Pode haver insuficincia cardaca congestiva e colapso cardiovascular. Da mesma maneira que nas formas anictricas, surgem tambm manifestaes oculares. A presena de congesto e sufuso conjuntival na presena de ictercia sugestiva de leptospirose. Tambm de forma semelhante doena anictrica, pode ocorrer uvete anterior, uni ou bilateral, s vezes meses ou semanas aps o quadro agudo. A importncia do envolvimento ocular pode estar mascarada pelo aparecimento tardio. O paciente pode apresentar-se confuso ou desorientado. O acometimento neurolgico na sndrome de Weil pode ser idntico ao descrito para as formas anictrica e menngea. Complicaes hemorrgicas e vasculares podem resultar em acidente vascular enceflico. Assim, alm dos sintomas e sinais presentes na leptospirose anictrica, a sndrome de Weil se distingue pela presena de disfuno heptica e renal, colapso vascular, hemorragia graves, alterao da conscincia e uma alta letalidade. A sndrome de Weil no tem relao obrigatria com o sorotipo infectante, mas ocorre mais freqentemente, em nosso meio, aps infeces pelo sorovar icterohaemorrhagie. Formas pulmonares O comprometimento pulmonar ocorre ao longo de um espectro de gravidade. O envolvimento clssico, de menor intensidade, manifesta-se habitualmente por tosse seca e rouca, ocasionalmente

por hemopticos, e por infiltrados radiogrficos. Embora nos dias que correm estes sinais sejam considerados como um mau augrio do desenvolvimento da forma pulmonar grave, eram, no passado, mantidos em segundo plano pela presena de outras manifestaes de gravidade como a ictercia e a insuficincia renal. A ocorrncia de graves sintomas respiratrios na leptospirose foi notada pela primeira vez em 1943. 14 Tm sido recentemente descritas epidemias em que a leptospirose se comporta como uma "febre hemorrgica", na qual no h ictercia ou manifestaes renais. Muitos destes pacientes morrem de hemorragia pulmonar. 2 O envolvimento pulmonar pode ser a principal manifestao da leptospirose em alguns casos. A gravidade da doena respiratria no guarda relao com a presena ou com a intensidade da ictercia. Podem ocorrer tosse, dispnia, e hemoptises (de leves a gravssimas) e SARA. H hemorragias intersticiais e alveolares e algum grau de edema pulmonar no cardiognico na maioria dos pacientes, mesmo na ausncia de sintomas pulmonares. A presena de alteraes radiogrficas mais comum que a de sintomas respiratrios, e ambos parecem ser mais comuns em pacientes anictricos 1. J a presena de estertores ausculta mais comum em pacientes ictricos. 1 Infiltrados alveolares e dispnia so de mau prognstico. 1 As hemorragias pulmonares podem determinar hemoptise fulminante, imprevisvel e incontrolvel, levando morte sbita por asfixia. Este tipo de hemorragia pulmonar macia, ocorrendo tanto em formas ictricas como anictricas, hoje uma das principais causas de morte nos indivduos acometidos de leptospirose no Brasil. 3,20 Nos pacientes que evoluem bem, as hemoptises tendem a desaparecer em 3 a 5 dias. 11 Hemoptises, dores torcicas, angstia respiratria e cianose podem somar-se a um quadro j estabelecido de sndrome de Weil. 11 O exame fsico do trax pode revelar estertores, e evidncias de consolidao ou atritos pleural e pericrdico As radiografias de trax pode mostrar (1) infiltrados confluente ou consolidao macia, representando maiores reas de hemorragia pulmonar; (2) pequenas leses algodonosas isoladas na periferia dos campos pulmonares, restritas a uns poucos espaos intercostais ou amplamente disseminadas; e (3) leses isoladas solitrias com margens mal definidas. A segunda apresentao a mais comum. 11 Os infiltrados refletem reas de hemorragia alveolar e intersticial. No h adenopatia hilar e o derrame pleural raro. 11 6. Situaes especiais Gravidez

A leptospirose pode determinar infeco intra-uterina seguida de abortamento, natimortalidade, ou parto prematuro. Pode haver leptospirose congnita nas semanas que se seguem ao parto. O risco de infeo fetal parece correlacionado gravidade da doena materna. A supervenincia de leptospirose durante a gestao no constitui indicao de abortamento teraputico, porque a infeco congnita rara e no parece induzir a ms formaes. Por outro lado, mes que amamentam devem ser consideradas potencialmente contagiosas para os seus lactentes durante o perodo septicmico da doena, ocasio em que as bactrias podem ser excretadas no leite. 13 Crianas A leptospirose em crianas relativamente rara. Dos 501 pacientes de leptospirose internados dentre 1965 e 2000 no Servio de Doenas Infecciosas do Hospital Universitrio Antnio Pedro, apenas 23 tinham menos de 15 anos. Certas manifestaes concernem mais particularmente s crianas, que tendem a desenvolver formas benignas, anictricas, s vezes menngeas. A coexistncia de hipertenso arterial, colecistite no litisica, pancreatite com dores abdominais, exantema seguido de descamao e choque cardiognico pode fazer evocar, erroneamente, o diagnstico de sndrome de Kawasaki. 13 7. Diagnstico Diagnstico diferencial O diagnstico clnico das formas anictricas difcil, podendo a leptospirose ser confundida com gripe, dengue ou outras viroses milgicas, bem como com as meningites virais. 2 A confuso especialmente comum com o dengue, em virtude no s da semelhana clnica como tambm da superposio da distribuio sazonal e de outros aspectos epidemiolgicos. Fala a favor do dengue a presena de linfocitose, linfcitos atpicos 1 e, s vezes, intensa leucopenia. Um importante diagnstico diferencial consiste na sndrome de seroconverso pelo HIV, que pode manifestar-se por doena febril aguda e milgica. As riquetsioses podem manifestar-se de forma semelhante, geralmente com exantemas. O mesmo se pode dizer da sfilis. As infeces por Hantavirus produzem doena febril aguda com insuficincia renal e hemorragias, geralmente sem ictercia. Estes vrus podem produzir tambm sndromes pulmonares de intensa gravidade, embora o componente hemorrgico esteja em geral ausente nesta forma de acometimento. As pneumonias bacterianas, manifestando-se em geral como uma doena febril aguda, podem ser confundidas com a leptospirose, especialmente quando acompanhadas de ictercia, como ocorre s vezes na

pneumonia pneumoccica e por Klebsiella. A presena de herpes labial nas duas situaes (leptospirose e pneumonia pneumoccica) pode contribuir para a confuso. Doenas febris que cursam com ictercia podem ser erroneamente tomadas como leptospirose, e vice-versa. As hepatites de origem txica ou alcolica, que evoluem com nveis de aminotransferases relativamente baixos, esto entre as causas de confuso, especialmente a ltima, em que pode haver mialgias. As sepses em geral, e as de origem biliar em particular, podem confundir-se com a leptospirose. As colangites 2 e pancreatites graves tambm podem simular a sndrome de Weil, e devem ser consideradas, especialmente nos pacientes alcolatras (pancreatite) e do sexo feminino (colangites associadas s litases biliares). A pele dever ser esquadrinhada em busca de leses estafiloccicas, causa comum de sepse em pacientes oriundos da comunidade, s vezes tidos como acometidos de leptospirose. A presena de artrite sptica num paciente com quadro clnico semelhante ao da sndrome de Weil afasta o diagnstico de leptospirose, e impe o de sepse. As malrias podem cursar com febre, mialgias, e ictercia. Na malria por Plasmodium falciparum pode haver insuficincia renal e comprometimento pulmonar. O diagnstico de malria dever sempre ser considerado na presena de determinados dados epidemiolgicos (viagens, transfuses, estada ou residncia em rea endmica). A febre amarela pode tambm assumir aspecto muito semelhante ao da sndrome de Weil, cursando com febre alta de incio sbito, mialgias, ictercia e insuficincia renal. O hemograma sugestivo de doena viral, as transaminases muito elevadas e a velocidade de hemossedimentao (VHS) baixa ou muito baixa (eventualmente zero) falam a favor de febre amarela. Diagnstico laboratorial O hemograma pode mostrar leucopenia, normoleucocitose, ou leucocitose. A neutrofilia, entretanto, a regra, a despeito da contagem total. A VHS elevada. Nem sempre h anemia, mas esta pode ser intensa, por ocasio da convalescena. 11 O EAS evidencia piria, proteinria e, freqentemente, hematria macroscpica. Cilindros hialinos e granulosos podem estar presentes na primeira semana de doena. 1 As transaminases esto alteradas, mas em geral no superam a marca das 200 ou 250 unidades. A creatinafosfocinase est elevada na maior parte dos pacientes. H freqentemente elevaes moderadas da amilase. Na reteno nitrogenada que caracteriza as formas mais graves de leptospirose pode haver aumento desproporcional da creatinina. Os nveis de potssio esto baixos em relao ao grau de insuficincia renal.

Um dos principais problemas em relao a uma doena de amplo e difcil diagnstico diferencial como a leptospirose continua sendo a inexistncia de um mtodo de diagnstico laboratorial rpido, sensvel, e de baixo custo. Os mtodos convencionais so demorados e trabalhosos. As leptospiras podem ser visualizadas no sangue, no liquor e na urina. Entretanto, o exame direto exige microscopia de campo escuro ou contraste de fase, o que o torna quase que impraticvel. Mesmo quando o observador experiente, so comuns os erros devidos a presena de partculas de fibrina e outros artefatos que se assemelham s espiroquetas. A sensibilidade baixa. Uma variedade de tcnicas histopatolgicas foi desenvolvida para a deteco de leptospiras nos tecidos: primeiramente a impregnao pela prata, depois a colorao de Warthin-Starry, a imunofluorescncia e, mais recentemente, a imuno-histoqumica. 1 O aparecimento de anticorpos tardio, e as sorologias s so inteiramente confiveis aps sete dias de doena. O diagnstico geralmente confirmado pelo teste de microaglutinao (TMA), de difcil padronizao e feito apenas em uns poucos laboratrios de referncia. 3 Consiste na aglutinao, pelo soro do paciente, de leptospiras cultivadas em laboratrio. Esta aglutinao observada por microscopia em campo escuro e repetida em diluies crescentes do soro. O teste considerado positivo quando mais de 50% das leptospiras so aglutinadas, inicialmente por anticorpos IgM e, mais tarde, na evoluo da doena, pela ao inconstante e fraca de anticorpos IgG. O TMA emprega diferentes leptospiras, pertencentes a cada um dos sorogrupos mais representativos da rea geogrfica onde realizado. Isto significa a sua repetio com pelo menos uma vintena de cepas diferentes. Como pode, ainda assim, no incluir todos os sorogrupos da regio de onde provm o paciente (especialmente quando realizado por laboratrios de referncia geograficamente distantes), so possveis os resultados falsos negativos. Alm disso (embora o teste possa ser realizado com antgenos formolizados, com algum sacrifcio dos ttulos mximos obtidos), o emprego de leptospiras vivas representa um risco para o pessoal de laboratrio. 3 A reao considerada positiva em ttulos acima de 1:100. 3 A interpretao de ttulos obtidos em uma nica amostra problemtica. Em populaes pouco expostas infeco, um ttulo de 1:200 pode representar uma infeco aguda. J em populaes expostas, j se props um limiar de 1:800, e at mesmo de 1:1.600. 1 freqente que os ttulos mais elevados, nas amostras iniciais, correspondam a um sorovar diferente do que est realmente causando a infeco, em decorrncia da presena de anticorpos de reao cruzada, relacionados a infeces prvias (resposta anamnstica). Por este motivo, a observao de uma subida significativa dos ttulos em amostras pareadas, obtidas com 15 dias

de intervalo, necessria para a confirmao do diagnstico. 3 Os ttulos na convalescena so muito elevados (p. ex., 1:25.000), e permanecem elevados por meses ou anos aps a infeco. 3 O emprego de antibiticos e corticosterides pode impedir ou retardar o aparecimento de anticorpos. 3,2 As reaes de ELISA geralmente empregam um antgeno no purificado extrado do sorovar no patognico patoc. A reao detecta anticorpos IgM e considerada positiva em ttulos iguais ou superiores a 1:400. algo mais precoce que o TMA, positivando-se j a partir do sexto dia. muito sensvel para alguns sorovares, mas deixa a desejar em outros (grippotyphosa, australis). 13 H testes de hemaglutinao indireta, com boa sensibilidade (100%) e especificidade (94%), tambm capazes de detectar IgM e IgG algo mais precocemente que o TMA. 3 Os testes de macroaglutinao em lmina apresentam uma taxa inaceitvel de falsos negativos 1, mas so empregados como teste de triagem. Todos estes testes se ressentem do aparecimento tardio de anticorpos, o que prejudica o seu emprego nos primeiros dias de doena, justamente quando so mais necessrios para orientar a conduta clnica. Muitos pacientes com leptospirose grave morrem antes que ocorra a seroconverso. 1 As culturas exigem meios especiais a base de soro de coelho, como o de Fletcher, 2 Stuart ou Korthof, 13 hoje quase que abandonados em favor do meio de EMJH (Ellinghausen McCullough modificado por Johnson e Harris), a base de albumina e cidos graxos. 13,2 Um mililitro de sangue ou liquor semeado em 10 ml de meio, que ento rediludo em srie, metade, por cinco tubos, a fim de minimizar o poder inibidor do sangue. Alternativamente, uma, duas e trs gotas so inoculadas em meio semi-slido (cultura quantitativa) contendo 5-fluorouracil, cabeceira do leito. 1 As amostras de sangue no podem ser colhidas em citrato, 2,13 pois o meio cido nocivo para as leptospiras. Estas sobrevivem vrios dias em sangue colhido com EDTA e ou oxalato 2, permitindo o envio das amostras a laboratrios de referncia distantes. 2 A urina pode ser filtrada em membrana de 0,45 m m antes de inoculada, para minimizar a contaminao 13,1. As culturas devem ser incubadas a 30 graus, na obscuridade, submetidas a leve agitao. Os repiques se fazem aps 15 dias. S aps dois a quatro meses as culturas sero consideradas negativas. 13 As hemoculturas e as culturas de liquor tm maior positividade nos primeiros dez dias de doena, e a urinocultura um pouco mais tarde. As urinoculturas so de baixo rendimento. 13 As leptospiras obtidas em cultura so identificadas por mtodos sorolgicos ou, mais recentemente, por tcnicas moleculares. As tcnicas sorolgicas tm como base a aglutinao cruzada aps adsoro, semelhante empregada no diagnstico sorolgico. Poucos laboratrios podem fazer esta identificao. O uso de anticorpos monoclonais pode facilitar e agilizar este trabalho. 1 Pelo exposto, o

diagnstico de leptospirose por cultura s poder ser feito em retrospecto. O DNA das leptospiras pode ser detectado por dot blot ou hibridizao in situ. Entretanto, a sensibilidade destas reaes muito menor que a da amplificao genmica, (PCR), que as substituiu. A amplificao genmica pode ser realizada no sangue, urina, liquor, humor aquoso e tecidos obtidos em autpsia. 1 A sensibilidade, embora deixe a desejar, maior que a das culturas (62% vs. 48%) 1, e o diagnstico pode ser feito logo nos primeiros dias de doena. Em um estudo, a PCR diagnosticou a infeco em pacientes que faleceram antes da seroconverso, e em 18% dos pacientes cuja primeira amostra de soro era negativa ao TMA. 1 As leptospiras podem ser identificadas pela digesto dos produtos da amplificao por enzimas de restrio. Tcnicas de revelao destes produtos em placas de microtitulagem permitem tambm a realizao de reaes quantitativas de PCR. A quantificao da leptospiremia, assim obtida, parece ter relao com o prognstico quanto vida. 24 8. Tratamento Tratamento sintomtico e de suporte O tratamento sintomtico suficiente nas formas anictricas, com ou sem meningite. A leptospirose em geral uma doena autolimitada. Nas formas benignas, o controle da dor pode ser feito com paracetamol. O emprego de cido acetilsaliclico deve ser evitado, pelo seu poder inibidor da agregao das plaquetas. Nos casos em que h meningite, a puno lombar pode produzir grande alvio da cefalia. 1 A principal medida teraputica na leptospirose consiste na hidratao venosa. A rapidez da sua instituio pode impedir a evoluo dos casos de insuficincia pr-renal para a insuficincia renal propriamente dita, decorrente de necrose tubular aguda. Um dos motivos mais freqentes para o retardo na instituio da hidratao a transferncia do paciente para um outro hospital. Por este motivo, sempre que houver necessidade de transferncia, o paciente deve ser enviado j recebendo a hidratao. O acesso venoso se faz por veia perifrica (escalpe ou "Jelco") ou, se necessrio, por uma disseco venosa. A puno de veia profunda contra-indicada, pelo perigo de sangramento. 17 Nos pacientes jovens e sem cardiopatia, um volume 5% a 10% superior s necessidades hdricas dirias infundido num espao de 12 horas, na forma de uma soluo glico-fisiolgica a 1:2 (uma parte de NaCl a 0,9% para duas partes de glicose a 5%). No se deve ultrapassar o limite de 100 ml/kg/dia. O potssio deve ser reposto,

conforme as necessidades dirias, ou de acordo com as dosagens sricas obtidas. Nos casos em que o pH do sangue menor que 7,1, a reposio de bicarbonato est tambm indicada. A diurese normalmente se restabelece aps a hidratao. Caso isto no ocorra, pode-se tentar o uso de furosemida (20-100 mg EV). Se ainda assim no houver diurese, pode-se acrescentar dopamina, infundida EV a 0,5 a 3 m g/kg/minuto, com o objetivo de promover a vasodilatao renal. Nos pacientes hipotensos, a hidratao pode ser antecedida da infuso venosa de 20 ml/kg de NaCl a 0,9% em uma hora. Os parmetros de controle da hidratao so a presso venosa central (PVC), a presso arterial, a diurese e a queda do hematcrito (em geral relativamente elevado pela hemoconcentrao). A PVC deve ser rigorosamente monitorizada e mantida por volta de 8 cm H2O, especialmente nos pacientes idosos, cardiopatas e naqueles em que h acometimento pulmonar. A monitorizao cardaca de todos os pacientes em estado grave aconselhvel nos primeiros dias. 1 Na ausncia de diurese, a hidratao ser restringida s necessidades hdricas dirias, e o paciente observado quanto existncia de critrios indicativos de dilise. Estes consistem (1) na presena de nveis de uria acima de 200 mg %; (2) na deteriorao clnica, com o aparecimento de sintomas atribuveis uremia (pericardite, alteraes do nvel de conscincia, sangramentos); (3) na supervenincia de sobrecarga hdrica; e (4) na presena de hipercaliemia. A modalidade de dilise prefervel a peritonial, 1,17 para evitar os problemas inerentes anticoagulao. Deve-se enfatizar que o potssio entra na composio dos banhos, exceto no caso de hipercaliemia. 17 Quando for impossvel a dilise peritonial, a hemodilise ser empregada. 10 Nos pacientes em fase de recuperao da funo tubular renal, a hidratao venosa deve, assim que se reinicia a ingesto oral, ser restringida aos poucos, para no perpetuar a poliria e a hipostenria. 17 As alteraes do tempo de coagulao e do tempo de protrombina podem ser corrigidas pela administrao venosa de vitamina K. 10 A aplicao intramuscular de vitamina K deve ser evitada, pelo perigo da formao de hematomas. Deve-se atentar para o fato de que, no Brasil, s algumas preparaes de vitamina K (as mais caras) destinam-se aplicao venosa, sendo as restantes de uso intramuscular. Os anticidos (ranitidina, omeprazol) devem ser empregados para inibir o sangramento gastrointestinal. Se houver sangramento de qualquer tipo, a reposio deve ser feita com sangue fresco. 17 O suporte aos pacientes com acometimento pulmonar problemtico. Os pacientes com SARA devem ser submetidos ventilao

mecnica. 15 Entretanto, o advento de sangramento pulmonar macio pode tornar inoperante a prtese ventilatria, mesmo com a administrao de presso positiva ps-expiratria (PEEP). Estes pacientes geralmente morrem asfixiados, de forma dramtica. A literatura omissa quanto s alternativas de tratamento para estes pacientes. A inalao de oxido ntrico, o emprego de imunoglobulinas em altas doses, ou o uso de corticosterides foram benficos, segundo relatos isolados. 3,13 No Servio de Doenas Infecciosas do Hospital Universitrio Antnio Pedro, os pacientes que apresentam anormalidades nas radiografias de trax, nas gasometrias arteriais e no coagulograma recebem hidrocortisona, 4 mg/kg a cada 6 horas por 3 dias. Os pacientes com contagem de plaqueta inferior a 50 mil/mm3, ou os que tm queda superior a 50% do valor inicial em menos de 24 horas, ultrapassando o limiar de 70 mil/mm3, recebem transfuso de concentrado de plaquetas, 0,2 unidades por quilo, repetida a cada 12 ou 24 horas, se as contagens persistem abaixo de 50 mil/mm3. O objetivo destas medidas prevenir ou coibir o sangramento pulmonar macio. A injeo em bolo de 500 mg de metilprednisolona, com esta mesma finalidade, encontra-se consignada na literatura. 13 Tratamento antibitico O tratamento antibitico, embora recomendado, no essencial, e no deve substituir as medidas de suporte, que so mais importantes. Mesmo os pacientes com formas graves de leptospirose podem recuperar-se na ausncia de tratamento antibitico. 11 Os estudos sistemticos (randomizados, controlados com placebo, submetidos a anlise estatstica) sobre o emprego de antibiticos na leptospirose humana so escassos. As leptospiras so susceptveis a uma ampla gama de antibiticos. Estudos em animais mostram a eficcia da ampicilina, piperacilina, mezlocilina, cefotaxima e doxiciclina em reduzir a mortalidade, o que no se pode demonstrar com a cefalexina, o cefamandol e a cefoperazona. 13 Tambm a estreptomicina, o cloranfenicol, a eritromicina, a oleandomicina so eficazes em infeces experimentais por leptospira. 21 Entretanto, a experincia clnica em seres humanos est restrita a uns poucos antibiticos, entre os quais a penicilina cristalina, ampicilina, amoxicilina, oxitetraciclina e doxiciclina. Embora haja relatos isolados da eficcia de outros antibiticos (p. ex., ceftriaxona, eritromicina) em infeces experimentais, estes antibiticos no podem ser indicados por falta de dados clnicos. A antibioterapia com penicilina e doxiciclina reduz a durao e a gravidade dos sintomas, mas a sua influncia na mortalidade controversa. 1 Seu efeito mais evidente a supresso da leptospirria. Os antibiticos esto recomendados mesmo aps o quarto dia de doena. 10

O tratamento mais empregado consiste na infuso venosa de penicilina cristalina, nas doses de 100 mil unidades por quilo de peso por dia (6 a 10 milhes por dia) durante sete dias. Tambm a doxiciclina, 100 mg duas vezes ao dia pode ser empregada por 7 dias. No h estudos mostrando qual dos dois regimes o melhor. Embora a doxiciclina seja a tetraciclina que menos problemas trar a um paciente com insuficincia renal, nesta situao ser prefervel o emprego da penicilina. Alm disso, no h tetraciclinas para uso venoso em nosso pas. A ampicilina tambm pode ser empregada por via venosa, nas doses de 1 g cada 6 horas, e a amoxicilina por via oral nas doses de 500 mg cada 8 horas 6 9. Complicaes. So comuns as infeces secundrias, em decorrncia dos mltiplos procedimentos invasivos a que so submetidos em seu tratamento os pacientes de leptospirose. As infeces urinrias ocorrem mesmo em pacientes no submetidos a cateterismo vesical. A sepse e a peritonite podem instalar-se sem serem percebidas, j que os sintomas (ictercia, hipotenso, insuficincia renal, febre, dor abdominal) podem ser atribudos prpria leptospirose. A possibilidade de uma destas infeces deve ser aventada sempre que o estado clnico de um doente que vinha se recuperando passa a deteriorar inexplicavelmente. 10. Preveno Vacinas O desenvolvimento de uma vacina humana eficiente enfrenta alguns obstculos. Embora as leptospiras possuam em suas membranas protenas imungenas bastante conservadas entre os diversos sorovares, cujo emprego est sendo aventado para a elaborao de uma vacina polivalente, 3 as vacinas atuais determinam imunidade especfica para o LPS, ou seja, restrita ao sorovar imunizante. O contacto dos seres humanos, por motivo de viagem, trabalho ou lazer, com muitos sorovares diferentes de leptospira traz a necessidade de uma vacina polivalente. Alm disso, os sorovares no s variam de regio para regio, como tambm em uma mesma regio ao longo do tempo. 3 As vacinas humanas at agora disponveis requerem doses anuais de reforo. Todos estes fatores, e o fato de que a incidncia de leptospirose no aprecivel mesmo em reas de alta endemicidade, tornam a vacinao de grandes grupos humanos impraticvel. A vacina pode, no entanto, ser aplicada com sucesso em certas classes profissionais, como a dos trabalhadores de esgoto, lixeiros, veterinrios, aougueiros ou, em certas situaes, em grupos mais numerosos (p. ex., vtimas de enchentes, tal como j feito na China, Vietn e Japo). 3. Tambm os

trabalhadores de arroz na Itlia e na Espanha 11 foram vacinados com sucesso, assim como mineiros do Japo e da Polnia. 11 A vacinao do gado e dos animais domsticos (ces) tem como objetivo proteger os animais da doena e reduzir as fontes de infeco, se bem que o co e o gado possam manter-se leptospirricos aps a administrao da vacina e, deste modo, continuar a transmitir a doena 1,10,11. Do mesma forma que nos seres humanos, a eficcia da vacinao depende do nmero de sorovares includos na preparao. Quimioprofilaxia A quimioprofilaxia pr-exposio se faz pelo emprego oral de doxiciclina em doses semanais de 200 mg, ministradas enquanto durar o risco. A eficcia em reduzir a incidncia alcana 95%. 13,2 um meio de proteger indivduos expostos durante um breve intervalo de tempo como, por exemplo, soldados, no se prestando proteo prolongada. A profilaxia ps-exposio (na verdade o tratamento de uma possvel infeco recente) se faz pelo emprego de doxiciclina, 100 mg a cada 12 horas durante cinco as sete dias 17. Pode ser empregada aps acidentes de laboratrio ou em vtimas de enchentes, aps imerses no triviais em guas contaminadas, mormente quando h soluo de continuidade da pele. A profilaxia no deve ser considerada infalvel e o paciente instrudo a procurar auxlio mdico em caso de doena febril. Outras medidas A limpeza e a desratizao dos quintais e dos locais de trabalho, a eliminao dos fatores de risco para quedas e arranhaduras durante a atividade profissional, a drenagem das colees de gua, a desumidificao e ventilao adequada dos locais fechados so medidas cuja eficcia j foi bem demonstrada. A desinfeco com produtos clorados raramente aplicvel. 13 O manuseio profissional de material de origem animal (limpeza de gaiolas, manuseio de carcassas) implica no uso de avental, culos e luvas. Em indivduos que desempenham este tipo de trabalho, a presena de ferimentos cutneos traumticos implica no afastamento do trabalho, sempre que o ferimento no possa ser eficientemente coberto com um curativo impermevel. 13 11. Leitura Recomendada So trs excelentes revises: 1. Levett, P.N. Leptospirosis. Clinical Microbiology Reviews 14(2): 296-326, 2001.

2. Lomar, A.V., Diament, D., Torres, J.R. Leptospirosis in Latina America. Infect. Dis. Clin. North Am. 14(1):23-39, 2000. 3. Plank, R., Dean, D. Oveview of the epidemiology, microbiology, and pathogenesis of Leptospira spp. in humans. Microbes Infect, 2: 1265-1276, 2000.

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