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TEMAS

NMERO 10

ATUALIDADES BIOLGICAS
OUTUBRO
DE

DE

BIOLOGIA
EDITORA MODERNA
ck Photos

1998

DEFESAS DO CORPO: O SISTEMA IMUNITRIO


J. M. Amabis* e G. R. Martho

as ltimas dcadas, em parte devido epidemia mundial de aids, o mundo cientfico passou a dedicar especial ateno ao sistema imunitrio, que defende nosso organismo de invasores microscpicos. Quando esse sistema falha ou torna-se debilitado, o organismo presa fcil de todo o tipo de doena infecciosa. O sistema imunitrio comparvel a um sofisticado exrcito de defesa. Seus soldados so clulas altamente especializadas, que atacam os invasores tanto na luta corpo-a-corpo como com poderosas armas qumicas. Compreender melhor nosso sistema de defesa ser de fundamental importncia no futuro, e poder trazer cura para inmeras doenas e melhoria para a qualidade da vida humana.

Linfcito T humano infectado pelo vrus causador da aids -- HIV -- observado ao microscpio eletrnico de varredura (aumento: 16.000x). Os grnulos verdes (coloridos artificialmente) so vrus em processo de liberao pela clula infectada. O ataque do HIV debilita seriamente o sistema imunitrio, abrindo caminho para diversas doenas infecciosas.

TIPOS

DE DEFESA CORPORAL

Nosso organismo constantemente atacado por diferentes tipos de invasores microscpicos, que tentam penetrar atravs da pele ou das mucosas que revestem nossas cavidades e condutos internos. Se conseguirem transpor essas barreiras, os invasores sero combatidos por outras linhas de defesa. Uma delas, que poderamos chamar de defesa inespecfica, combate os invasores por meio de clulas fagocitrias e de substncias antimicrobianas genricas, isto , que atuam sobre qualquer tipo de invasor. A segunda linha de defesa constituda por clulas que identificam a natureza qumica dos invasores e desencadeiam contra eles uma resposta de defesa especfica, conhecida como resposta imunitria.

em realizar fagocitose, genericamente chamadas fagcitos. Estes englobam os invasores e os destroem. As principais clulas fagocitrias so os neutrfilos e os macrfagos. O neutrfilo um tipo de glbulo branco presente no sangue, capaz de atravessar a parede dos capilares sangneos e penetrar nos tecidos infectados, onde combate vrus, bactrias e demais partculas estranhas. Os macrfagos originam-se a partir da diferenciao de um tipo de glbulo branco do sangue, o moncito. H macrfagos fixos, ou histicitos, localizados em certos tecidos e rgos corporais, e macrfagos circulantes, que se deslocam por todo o corpo, fagocitando vrus, bactrias e detritos celulares. O conjunto de todos os macrfagos do corpo constitui o sistema retculo-endotelial. Resposta inflamatria Quando uma regio do corpo lesada pelo ataque de microorganismos ou de substncias txicas, ocorre uma resposta defensiva conhecida como inflamao. Os principais sintomas da inflamao so dor, calor, vermelhido e inchao no local atingido. Apesar dos sintomas, a inflamao um processo benfico, que tem por funo destruir ou remover os agentes causadores da leso, alm de reparar ou substituir o tecido danificado.
ATUALIDADES BIOLGICAS

DE DEFESA INESPECFICOS
Clulas fagocitrias A maioria dos microorganismos que invade nosso corpo prontamente atacada por clulas especializadas
*

MECANISMOS

Professor do Departamento de Biologia do Instituto de Biocincias da Universidade de So Paulo

NIBSC / SPL - Sto

O processo inflamatrio desencadeado por uma substncia chamada histamina, liberada por clulas do local lesado. A histamina atua sobre os vasos sangneos prximos, fazendo com que eles se dilatem e tornem-se mais permeveis. Com isso, aumenta a circulao de sangue no local inflamado e a sada dos neutrfilos e macrfagos para os tecidos, onde eles passam a fagocitar bactrias invasoras e restos de clulas mortas. O inchao que geralmente acompanha a inflamao causado pelo acmulo de plasma, extravasado dos vasos sangneos dilatados pela histamina. O pus, que s vezes se acumula nos locais inflamados, um aglomerado de clulas fagocitrias, a maioria mortas durante o combate aos invasores.

As regies das molculas de antgeno identificadas pelo sistema imunitrio so denominadas eptopes ou determinantes do antgeno. Anticorpos Anticorpos so protenas fabricadas por certos tipos de glbulo branco em resposta presena de determinado antgeno. Um anticorpo altamente especfico, sendo capaz de reconhecer e se unir somente ao antgeno que desencadeou sua fabricao. A ligao do anticorpo ao antgeno contribui decisivamente para a destruio ou inativao deste ltimo. Uma molcula de anticorpo constituda por duas cadeias polipeptdicas pequenas, conhecidas como cadeias leves, e por duas cadeias polipeptdicas maiores, as cadeias pesadas. As cadeias leves apresentam uma regio constante, cuja seqncia de aminocidos idntica em todos os tipos de anticorpo, e uma regio varivel, cuja seqnCadeia pesada do anticorpo Stios de reconhecimento do antgeno Determinante do antgeno (eptope)

MECANISMOS DE DEFESA ESPECFICOS: IMUNIDADE


Nosso organismo capaz de distingir seus prprios componentes de molculas estranhas que eventualmente penetrem no corpo. Essa distino fundamental para que o sistema de defesa no ataque o prprio organismo, como ocorre, por motivos ainda pouco conhecidos, em certas doenas denominadas autoimunes (como o lupus eritematoso sistmico e a artrite reumatide). Depois de um primeiro contato com determinado tipo de agente infeccioso, o organismo memoriza suas caractersticas qumicas, de tal maneira que, em um prximo contato, o agente infeccioso rapidamente identificado e destrudo. Assim, adquirimos imunidade contra aquele agente especfico. A identificao e a posterior eliminao de agentes estranhos ao corpo exercida pelo sistema imunitrio, constitudo basicamente pelos glbulos brancos do sangue e pelos rgos que os produzem: medula ssea, bao, timo e ndulos linfticos, entre outros. Antgenos Substncias identificadas como estranhas ao organismo, capazes de causar resposta imunitria, so genericamente chamadas antgenos. Em sua maioria, os antgenos so molculas de protenas e polissacardios, presentes, por exemplo, nos envoltrios de vrus, bactrias, fungos, protozorios e outros seres vivos.
Determinantes do antgeno (eptopes) Antgenos na parede bacteriana

Cadeia leve do anticorpo

Regio de ligao com o antgeno

DETALHE

Cadeia pesada

Regies variveis Regies constantes

Cadeia leve

REPRESENTAO SIMPLIFICADA DO ANTICORPO

Bac

tr i

Anticorpo ligado eptope do antgeno

esquerda, representao dos antgenos presentes em uma clula bacteriana, com anticorpos ligados. Antgenos e anticorpos esto representados muito ampliados em relao bactria. Acima, esquema de uma molcula de anticorpo. No detalhe, stios que permitem a ligao especfica com o determinante do antgeno.

ATUALIDADES BIOLGICAS

NEUTRALIZAO

AGLUTINAO

PRECIPITAO

ATIVAO DE COMPLEMENTO
Protena de complemento Parede bacteriana

Vrus

Toxina

Bactria

Antgeno solvel

facilita

facilita

leva

FAGOCITOSE
Bactria Macrfago

INFLAMAO

LISE CELULAR

Ruptura celular

Bactria

Bactria

Vaso sangneo

Neutrfilo

Poro formado pelas protenas de complemento

Ao dos anticorpos sobre diferentes tipos de antgeno. Na neutralizao, vrus e toxinas so inativados pela associao com os anticorpos; na aglutinao, os anticorpos causam agrupamento dos antgenos; na precipitao, os anticorpos combinam-se com antgenos solveis, tornando-os insolveis. Todos esses processos facilitam a ao de clulas fagocitrias, que destroem os antgenos. Na ativao de complemento os anticorpos, depois de se ligarem aos antgenos, combinam-se a determinadas protenas do plasma (complemento), as quais formam poros na clula invasora, levando sua ruptura (lise) e morte. As protenas de complemento tambm estimulam glbulos brancos do tipo basfilo e plaquetas a liberar histamina, responsvel pelo processo inflamatrio.

cia de aminocidos varia de anticorpo para anticorpo. As cadeias pesadas, por sua vez, apresentam uma regio constante, cuja seqncia de aminocidos idntica nos anticorpos de uma mesma classe, e uma regio varivel, tpica de cada anticorpo. Uma molcula de anticorpo lembra uma letra ipsilon (Y). Cada brao desse Y constitudo por uma cadeia leve associada a parte de uma cadeia pesada. A perna do Y constituda pela associao das partes restantes das duas cadeias pesadas. A ponta de cada brao do anticorpo constituda pela associao das regies variveis de uma cadeia leve e de uma cadeia pesada. Essa associao origina um encaixe molecular pelo qual o anticorpo reconhece o antgeno. A combinao aleatria entre as regies variveis de cadeias leves e pesadas define a especificidade dos anticorpos e explica sua enorme diversidade. H cinco classes principais de anticorpos, caracterizadas pelo tipo de cadeia pesada e denominadas: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. A sigla Ig a abreviatura de imunoglo-

bulina, o grupo de protenas ao qual pertencem os anticorpos, e a letra maiscula (A, D, E, G, M) refere-se ao tipo de cadeia pesada presente. CARACTERSTICAS
CLASSE % no sangue 10-15 DAS IMUNOGLOBULINAS Funes conhecidas Proteo das superfcies mucosas Possivelmente o primeiro a ser produzido na resposta imunitria Par ticipa das reaes alrgicas; atua contra protozorios parasitas Facilita a fagocitose, neutraliza toxinas, protege o feto (nico anticorpo que atravessa a placenta) Ativo contra microorganismos; aglutina antgenos; o primeiro a ser produzido na resposta imunitria Presente em Secrees (lgrimas, saliva, muco), sangue e linfa Superfcie dos linfcitos B, sangue e linfa Sangue

IgA

IgD

0,2

IgE

0,002

IgG

80

Sangue, linfa e intestino Superfcie dos linfcitos B, sangue e linfa

IgM

5-10

ATUALIDADES BIOLGICAS

Clulas do sistema imunitrio


Macrfagos

Linfcitos T

As primeiras clulas a entrar em ao na resposta imunitria so geralmente os macrfagos, que fagocitam clulas e outros materiais estranhos ao corpo. O material fagocitado pelo macrfago digerido, e seus pedaos, contendo determinantes dos antgenos, ligam-se a uma protena chamada MHC (do ingls, major histocompatibility complex, complexo principal de histocompatibilidade). O conjunto antgeno-MHC migra ento para a face externa da membrana plasmtica do macrfago, ficando exposto em sua superfcie. Esse processo conhecido por apresentao de antgenos. Os pedaos de antgenos apresentados pelos macrfagos so reconhecidos por uma classe especial de clulas sangneas, os linfcitos T auxiliadores. Esse reconhecimento fundamental para estimular o sistema imunitrio e desencadear os mecanismos de defesa especficos.
Macrfago Bactria

Vacolo digestivo Molculas de MHC ligando-se a antgenos Complexo MHCantgeno

Antgeno

Molcula de histocompatibilidade (MHC) Antgeno Liberao de interleucina

Os linfcitos T so produzidos na medula ssea, de onde migram para o timo (da a letra T), local em que ocorre seu amadurecimento. Durante esse processo, os linfcitos T produzem determinadas protenas e as expem na face externa da membrana plasmtica. A funo dessas protenas, denominadas receptores da clula T, reconhecer antgenos apresentados por outras clulas. Cada linfcito T possui um nico tipo de receptor e, portanto, reconhece apenas uma categoria de antgeno. Entretanto, h milhares e milhares de tipos de receptores, de modo que h linfcitos capazes de reconhecer as mais diversas categorias de antgeno. Os linfcitos T diferenciam-se em dois tipos principais: linfcitos T auxiliadores e linfcitos T matadores. Esses linfcitos diferem, entre outras coisas, por uma classe de protena que possuem na membrana plasmtica: os auxiliadores possuem a protena CD4, e os matadores, a protena CD8. Por isso, linfcitos auxiliadores so tambm chamados clulas CD4, e os linfcitos matadores, clulas CD8. Os linfcitos auxiliadores (CD4) desempenham papel central na resposta imunitria: eles estimulam as outras clulas do sistema de defesa a combater os invasores. Ao reconhecer, por meio de seus receptores de membrana, um antgeno exposto na superfcie de um macrfago, o linfcito CD4 une-se a ele. Essa unio permite ao macrfago lanar uma substncia conhecida como interleucina diretamente sobre o linfcito CD4. A interleucina induz o linfcito a se multiplicar e a secretar outros tipos de interleucina, que estimularo outras clulas do sistema imunitrio. Quando os linfcitos CD4 so atacados e mortos pelo vrus HIV, causador da aids, o sistema imunitrio tornase incapaz de combater eficientemente mesmo as infeces mais corriqueiras. Os linfcitos matadores (CD8) tambm possuem receptores de membrana capazes de reconhecer complexos MHC-antgenos, presentes na superfcie de clulas infectadas por vrus ou de clulas estranhas ao organismo. Depois de se ligar ao complexo MHC-antgeno, o linfcito matador libera molculas de uma protena chamada perforina, que formam um poro na membrana plasmtica das clulas infectadas, causando sua lise (destruio).
Linfcitos B

Receptor do linfcito T Linfcito T auxiliador (clula CD4) Receptores de antgenos ESTIMULAO DE OUTROS LINFCITOS

Apresentao de antgenos. Depois de fagocitar um microorganismo invasor, os macrfagos apresentam amostras de seus antgenos aos linfcitos T auxiliadores. Estes, por sua vez, alertam outros tipos de linfcito, que do combate aos invasores do corpo. 4

Os linfcitos B so produzidos na medula ssea, onde amadurecem. Ao sair para a corrente sangnea, eles j apresentam anticorpos expostos em sua membrana plasmtica. Cada linfcito B produz um nico tipo de anticorpo, mas o organismo capaz de fabricar milhares e milhares de anticorpos diferentes. Os linfcitos B que deixam a medula ssea e ingressam na corrente sangnea no se multiplicam, a no ser que ocorram dois eventos simultneos: a) que os anticorpos presos sua membrana liguem-se ao antgeno correspondente; b) que um linfcito T auxiliador, ativado pelo reconhecimento desse mesmo antgeno, despeje sobre ele interleucinas.

ATUALIDADES BIOLGICAS

MACRFAGO
apresentando antgenos Complexo MHC-antgeno

Receptores de antgeno

LINFCITO T AUXILIADOR (CD4)


Estimulao pela interleucina

Estimulao pela interleucina

LINFCITO T MATADOR (CD8)

LINFCITO B
Unio pelo antgeno

Anticorpo

Multiplicao e desenvolvimento

Multiplicao e desenvolvimento

LINFCITO T MATADOR em ao

LINFCITO B MADURO (PLASMCITO)

Liberao de perforinas (causa lise celular)

Produo e liberao de anticorpos

Clula infectada em processo de lise

Ao dos anticorpos sobre os antgenos

ATUALIDADES BIOLGICAS

Dentre os milhes de tipos de linfcito B do organismo, cada qual com seu anticorpo especfico preso membrana, apenas aqueles que reconhecem um antgeno so estimulados. Quando isso ocorre, o linfcito B se multiplica, originando uma linhagem de clulas (clone) capaz de produzir anticorpos especficos contra o antgeno que induziu sua multiplicao. , portanto, a presena do antgeno que seleciona o tipo de linfcito B que ir se multiplicar. Esse fenmeno chamado seleo clonal. Os anticorpos produzidos por um linfcito B maduro, conhecido como plasmcito, so liberados em grande quantidade no sangue. A multiplicao desses linfcitos e conseqente produo de anticorpos continua enquanto houver antgenos capazes de ativ-los. medida que um determinado tipo de antgeno vai sendo elimina-

do do corpo, o nmero de linfcitos especializados em combat-lo tambm diminui. Entretanto, uma pequena populao desses linfcitos permanece no organismo pelo resto da vida da pessoa, constituindo o que se denomina memria imunitria. No caso de o mesmo antgeno invadir novamente o organismo, as clulas de memria, como so chamadas os linfcitos B remanescentes de uma resposta imunitria passada, so estimuladas e passam a se reproduzir rapidamente. Surge ento, em curto intervalo de tempo, um numeroso exrcito de clulas produtoras de anticorpos, capazes de combater rpida e eficientemente o invasor. Isso explica porque a produo de anticorpos em um segundo encontro com o antgeno (resposta secundria) muito mais rpida que na resposta primria.
Seleo clonal e memria imunitria. Entre os diferentes tipos de linfcito B que o organismo produz, apenas os que se ligam a um antgeno so estimulados a se diferenciar e se multiplicar, originando um clone de clulas. Algumas delas diferenciam-se em clulas de memria imunitria. A maioria origina plasmcitos, que produzem grande quantidade de anticorpos. Abaixo, esquerda, grfico que representa a resposta secundria, desencadeada pelas clulas de memria.

Linfcito B estimulado Antgeno

Estimulao pelo antgeno

Anticorpos Linfcitos B com diferentes anticorpos Diferenciao e multiplicao celular

Clulas de memria imunitria

Clulas produtoras de anticorpos

Resposta primria

Resposta secundria

Quantidade de anticorpos

Primeira exposio ao antgeno

Segunda exposio ao antgeno

Plasmcitos produzindo anticorpos


Tempo (dias)

ATUALIDADES BIOLGICAS

RESUMO: COMPONENTES
ANTGENOS
presentes em vrus, bactrias, protozorios, vermes etc. Substncias estranhas (toxinas etc.).

E ATUAO DO SISTEMA IMUNITRIO


ANTGENOS
apresentados na superfcie de clulas infectadas por vrus. Antgenos de clulas transplantadas.

MACRFAGO
Fagocita e apresenta antgenos a linfcitos CD4. Produz interleucinas que ativam linfcitos CD4.

Interleucina-1 LINFCITO B
Identifica um antgeno especfico e ligase a ele.

Interleucina-2

LINFCITO T AUXILIADOR (CD4)


Produz interleucinas que ativam a diferenciao de linfcitos B e de linfcitos T citotxicos (CD8).

Interleucina-2

LINFCITO T CITOTXICO (CD8)


Produz perforinas que causam lise de clulas infectadas por vrus ou de clulas transplantadas.

CLULAS DE MEMRIA
Surgem da diferenciao de linfcitos B e T. Perduram no organismo e podem responder rapidamente a um segundo contato com o antgeno (resposta secundria). Perforinas Lise da clula infectada.

PLASMCITO
Surge da diferenciao de um linfcito B. Produz anticorpos contra o antgeno.

Anticorpo

Anticorpos

BIBLIOGRAFIA
LODISH, H. et al. Molecular cell Biology. 3. ed. New York, Scientific American Books, 1995. SCIENTIFIC AMERICAN. New York, vol. 269, n. 3, set. 1993.

--. vol. 279, n. 1, jul. 1998.


TORTORA, G. J. et al. Microbiology: an introduction. 5. ed. California, The Benjamin / Cummings Publ. Co., Inc., 1995.

ATUALIDADES BIOLGICAS