El diseo racional de frmacos basado en el estudio a nivel molecular de la diana teraputica, la molcula activa y las interacciones entre ambas,

es una tcnica que ha permitido el descubrimiento de nuevas molculas y a su vez ha facilitado la comprensin de los mecanismos de accin de los frmacos ya conocidos. Por este motivo, los autores del artculo revisado optaron por este mtodo para intentar aislar un prototipo que pudierallegar a constituir una alternativa al tratamiento actual de la enfermedad de Chagas, partiendo de las cruzipanas como blancos teraputicos. Las cruzipainas son una familia de cistein-proteasas, caractersticas del T. cruzi implicadas en el proceso infectivo y en la evasin de la respuesta inmune del hospedero por parte del parsito. Diversos estudios se haban enfocado en el dllo de inhidores de cruzipanas para el tto de la enf de chagas. Sin embargo, los compuestos encontrados eran inhibidores irreversibles con baja especificidad que podan tornarse perjudiciales para el paciente por inhibir las enzimas del hospedero de manera permanente o activar una respuesta inmune exacerbada al ligarse a protenas. El desafo, consista en disear un inhibidor reversible y selectivo que ofrezca mayor seguridad. Para lograrlo, los investigadores se basaron en odonacatib, un inhibidor de la catepsina K que se encuentra en estudios clnicos de fase III. Este compuesto contiene un radical nitrilo que forma una tioimida reversible con el sitio activo de la catepsina. Aprovechando la similitud estructural entre las cruzipanas y las catepsinas, seleccionaron una molcula con sustituyentes, estructura y actividad anlogas que logr un IC50 de 1,8nM y en estudios in vivo demostr disminuir la parasitemia en ratones infectados con T. cruzi. Desafortunadamente las propiedades farmacocinticas del compuesto no fueron favorables, pues por su estructura de carcter lipoflico favoreca la bioacumulacin y la consecuente aparicin de efectos secundarios sobre las enzimas humanas. En vista de esta circunstancia, los investigadores identificaron otro inhibidor (4) que aunque contaba con la eficacia necesaria tambin presentaba inconvenientes por su baja selectvividad y su tiempo de vida media demasiado corto. Para corregir este problema, se crearon galeras de compuestos a travs de las cuales se evaluaron las relaciones estructura actividad de los compuestos respecto a la diana. Las diversas modificaciones efectuadas sobre el esqueleto de la molcula generaron las conclusiones que se describen a continuacin: La porcin P1 es determinante en la potencia del compuesto: grupos voluminosos como fenilalanina y heterociclos bioisosteros mentienen la actividad biolgica, 4-ciano-2-fluorofenilalanina como sustituyente aument el efecto inhibitorio y los grupos menos voluminosos lo redujeron considerablemente. La estereoqumica S en P1 es indispensable. La porcin P3 no tiene mayor incidencia en la potencia o la selectividad: las variaciones en los sustituyentes no generaron cambios importantes; se evidenci que el efecto es mejor con bifenilos p-sustituidos en P3 y que la versatilidad de radicales en esta porcin puede ser til al momento de optimizar propiedades fisicoqumicas o la estabilidad metablica en el compuesto. La porcin P2 fue decisiva para modular la especificidad: ya en el caso de odonacatib este sustituyente haba contribuido a la selectividad, razn por la cual se probaron diversos grupos funcionales, encontrando la mejor alternativa en la valina como radical en P2. La informacin recolectada en los estudios de REA, llev a la sntesis de 3 compuestos que reunan las caractersticas estructurales ms promisorias Estos mostraron selectividad y perfiles farmacocinticos adecuados en animales con biodisponibilidad moderada y tiempos de vida media

aceptables. COPIAR COMPUESTOS 24-26. El perfil general de 26 es superior a cualquier otro inhibidor conocido de cruzipana y representa una gran oportunidad para evaluar un inhibidor selectivo y reversible de cruzipana para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. El hallazgo del prototipo descrito puede servir como punto de partida para otras investigaciones de carcter preclnico y posteriormente clnico en las cuales se definan el metabolismo, la toxicidad, la estabilidad y dems propiedades que determinan si una molcula podra o no llegar a ser un medicamento viable. Aunque an faltan muchos estudios, la realizacin de este tipo de ensayos renueva la esperanza de que puedan encontrarse nuevos tratamientos para todas aquellas personas que padecen las llamadas enfermedades olvidadas, y con ello se logre mejorar su expectativa de curacin y su calidad de vida.