Mara Gratzia Ordez Gentica Biolgo Burgos 1.

Acondroplasia Herencia autosmico dominante Gen alterado: FGFR3, cuyo gen se localiza en el extremo distal del brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) Diagnstico clnico: las caractersticas clnicas de la acondroplasia son las siguientes:

Estatura baja Acortamiento rizomlico de brazos y piernas cortos con pliegues de piel redundantes Limitacin de extensin del codo Configuracin de las manos en tridente Piernas arqueadas (Genum varum) Gibosidad toracolumbar en la infancia Lordosis lumbar exagerada que se desarrolla al comenzar a caminar (*) Cabeza grande con una protuberancia frontal Hipoplasia de la mitad de la cara

Clnica hiperextensibilidad de las rodillas y de otras articulaciones. La inteligencia es usualmente normal. La estatura media para un adulto varn es de 1315.6 cm y para una mujer adulta de 1245.9 cm. Durante la infancia es normal una cierta hipotona. Puede producirse megaloencefalia en sujetos con acondroplasia, pero a menos que se desarrolle hidrocfalo u otra complicacin del sistema nervioso central, la inteligencia es normal. riesgo de hemorragias intracraneales durante el parto vaginal. un problema frecuente la otitis media recurrente. Aproximadamente el 7.5% de los nios con acondroplasia muere el primer ao de vida por apnea central o apnea obstructiva la obesidad En muchos casos, los sujetos padecen de una estenosis sintomtica de la espina que requiere una intervencin quirrgica.

2. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Estas enfermedades, segn el tipo, pueden heredarse de forma autosmica dominante, o de forma autosmica recesiva. Gen alterado:

Se diferencian varios tipos de enfermedades de Charcot-Marie-Tooth, en funcin de sus signos y sntomas, del tipo de las anomalas que alteran la funcin nerviosa, la causa gentica, y el tipo de herencia. Adems, en cada tipo, pueden diferenciarse varios subtipos segn el gen alterado. Ejemplo de ellas son: Tipo 1: anomalas de mielina que cubre y protege a las clulas nerviosas. Subtipo 1 A (gen PMP22); subtipo 1B (gen MPZ); subtipo 1C (gen LITAF); subtipo 1D (gen EGR2); subtipo 1F (gen NEFL); subtipo 1E (gen PMP22). Tipo 2: anomalas en la fibra, o axn, que se extiende desde el cuerpo celular y transmite los impulsos. Subtipo 2 A (gen MFN2, KIF1B); subtipo 2B (gen RAB7 A); subtipo 2B1 (gen LMNA); subtipo 2D (genes BSCL2 y GARS); subtipo 2E (gen NEFL); subtipo 2F (gen HSPB1); subtipo 2I (gen MPZ); subtipo 2J (gen MPZ); subtipo 2K (gen GDAP1); subtipo 2L (gen HSPB8). Tipo 3: corresponde actualmente a la enfermedad de Dejerine-Sottas, equivalente a una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con neuropata hipertrfica, de comienzo infantil precoz (genes PMP22, MPZ, EGR2, PRX). Tipo 4: afecta tanto al axn neuronal como a la mielina.(subtipo 4 A (gen GDAP1), subtipo 4B1 (gen MTMR2); subtipo 4B2 (gen SBF2); subtipo 4C (gen SH3TC2); subtipo 4D (gen NDRG1); subtipo 4E (gen EGR2); subtipo 4F (gen PRX); subtipo 4H (gen FGD4); subtipo 4J (gen FIG4). Tipo X: mutacin en el cromosoma X. Subtipo X1 (gen GJB1); subtipo X5 sndrome de Rosenberg-Chutorian-, actualmente no considerado una forma de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (gen PRPS1); sunbtipos X2, X3 y X4 (sin conocerse exactamente los genes implicados)

Diagnstico; debilidad muscular en los brazos, piernas, manos y pies una disminucin de la masa muscular reflejos reducidos del tendn y prdida de sensibilidad. signos de deformidades del pie, tales como arcos altos, dedos en martillo, taln invertido o pies planos. escoliosis o displasia leves de la cadera en CMT1 hay agrandamiento de los nervios que se puede palpar y hasta ver a travs de la piel. Estos nervios agrandados, llamados los nervios hipertrficos, son causados por capas de mielina de espesor anormal. se realizan pruebas de electrodiagnstico en el paciente. Esta prueba consta de dos partes: estudios de la conduccin nerviosa y una electromiografa (EMG). Las anormalidades especficas en las lecturas indican una degeneracin del axn. El EMG puede ser til en identificar ms de lleno la distribucin y gravedad de la involucracin de los nervios perifricos. Se realiza una biopsia del nervio para confirmar el diagnstico. los pacientes con CMT1 presentan signos de mielinacin anormal. Los pacientes con CMT2 muestran generalmente una degeneracin del axn.

Clnica Estas enfermedades se caracterizan por manifestar debilidad muscular distal simtrica, con atrofia, pie cavo bilateral, y disminucin de los reflejos tendinosos profundos. Las manifestaciones, de comienzo gradual, suelen comenzar con debilidad muscular en los pies, lo que puede provocar su arqueamiento (pes cavus), o el encurvamiento de los dedos (dedos en martillo). Estas alteraciones, pueden dificultar la flexin del pie, caminar, y hacerlo dando pasos altos, con el consiguiente riesgo de daarse los tobillos. Al progresar, se debilitan los msculos inferiores de las piernas, se altera la movilidad de las manos provocando dificultad para la escritura, para abrocharse botones, o para girar las manillas de las puertas. Al mismo tiempo, por la alteracin de la conduccin sensitiva, presentan sensaciones dolorosas, y sensacin de quemazn en los pies y en las piernas, o disminucin de la sensibilidad al tacto, y la temperatura. 3. El Sndrome CHARGE Existen diversas formas de herencia: autosmica dominante, autosmica recesiva, y autosmica recesiva ligada al cromosoma X. Gen mutado: a mutaciones en el gen CHD7 (chromodomain helicase DNA-binding protein), localizado en la regin cromosmica 8q12.13 Clnica

coloboma del ojo (una fisura o mutilacin congnita que puede ocurrir en alguna parte del ojo, el iris, la retina o el disco); y problemas con el nervio craneal (palsa facial y problemas para ingerir); y anomalas del cartlago, problemas del corazn, atresia del coana (cerradura de los pasajes posteriores de la nariz a la garganta, que son los que permiten respirar por la nariz), retraso en el crecimiento o en el desarrollo, hipoplasia genital (esto puede incluir un pene pequeo en los nios, testculos que no bajan, falta de abertura en la uretra en la punta del pene; y en las nias puede incluir la ausencia o pequeez de la labia) as como anormalidades en el sistema urinario, anormalidades del odo y prdida del odo.

Diagnstico No existe un examen de laboratorio que pueda diagnosticar el Sndrome CHARGE. Usualmente el diagnstico se hace basado en la presencia de las anormalidades tpicas. Debido a esto, este diagnstico es usualmente hecho por un equipo de especialistas, basado en la combinacin especfica de las anormalidades que se aprecian en el nio. Estas anormalidades varan grandemente de nio a nio. Por este motivo, puede tomar mucho tiempo para llegar al diagnstico CHARGE.

4. Fibrosis qustica

Herencia autosmica recesiva Gen mutado: El gen CFTR est localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posicin 7q31.2 Diagnstico Prueba de electrolitos en el sudor: se administra pilocarpina para estimular el sudor y se mide con un electrodo la concentracin de sales. Esta tcnica era la ms usada antiguamente, pero actualmetne ha cado en desuso porque da lugar a muchos falsos negativos Prueba de la diferencia de potencial elctrico nasal. Prueba del tripsingeno inmunoreactivo: es una prueba que se realiza sobre la sangre y que mide la concentracin de una enzima pancretica. Actualmente a los nios nada ms nacer se les hace un diagnstico gentico mediante secuenciacin del gen CFTR para saber si tienen la enfermedad, ya que es una enfermedad tratable. Cuando antes comienza el tratamiento, mayor calidad de vida y mayor longevidad. OLA: es el mtodo ms usado actualmente en el estudio de fibrosis qustica, pero cuando llegue la secuenciacin predeciblemente quedar desplazado por sta. Son necesarios dos pasos: una primer paso consiste en una PCR multiplex de los fragmentos gnicos a estudiar. Posteriormente dos ciclos de ligamiento con ligasa termoestable y oligonucletidos especficos de los alelos. Estos primeror pasos se realizan todos en el mismo tubo de reaccin. Se realiza entonces un estudio de los fragmentos por electroforesis capilar. Las ventajas de este proceso es su automatizacin, aunque es costoso debido a la necesidad de un secuenciador automtico. Diagnstico prenatal

Clnica

La sintomatologa de la fibrosis qustica vara en funcin de la edad del individuo, el grado en que se ven afectados rganos especficos, la teraputica instituida previamente, y los tipos de infecciones asociadas. Esta enfermedad compromete al organismo en su totalidad y muestra su impacto sobre el crecimiento, la funcin respiratoria, la digestin. El periodo neonatal se caracteriza por un pobre aumento de peso y por obstruccin intestinal producida por heces densas y voluminosas. Otros sntomas aparecen, ms tarde, durante la niez y al inicio de la adultez. stos incluyen retardo del crecimiento, advenimiento de la enfermedad pulmonar, y dificultades crecientes por la malabsorcin de vitaminas y nutrientes en el tracto gastrointestinal. A la mayora de los nios se les diagnostica fibrosis qustica antes del primer ao de vida, cuando la mucosidad pegajosa que afecta pulmones y pncreas, comienza a mostrar su impacto. En el tracto respiratorio, esas secreciones sirven como caldo de cultivo para diversas bacterias responsables de infecciones crnicas, con deterioro progresivo y permanente del parnquima pulmonar. Conforme se agrava la condicin respiratoria, los pacientes sufren hipertensin pulmonar. Por otra parte, en el pncreas, el moco obstruye el trnsito de las enzimas sintetizadas por la glndula e impide que lleguen hasta los intestinos para digerir y absorber el alimento.

5. Hemocromatosis hereditaria Herencia autosmica recesiva Gen mutado: Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 Mutacin C282Y: la sustitucin de guanina por adenina,7 da lugar al cambio del aminocido cistena por tirosina, ocasionando una alteracin en la protena codificada por el gen HFE. Del 85 al 100% de los pacientes padecen esta mutacin.10 Mutacin H63D: la citosina es sustituida por una guanina,7 dando lugar al intercambio de histidina por cido asprtico (con su consecuente repercusin en la protena final). Es mucho menos frecuente

Diagnstico Ciertas manifestaciones patolgicas orientan al clnico hacia una posible alteracin metablica: astenia, diabetes, hepatopata crnica, artralgias, miocardiopatas o impotencia, entre otras.43 Una buena historia clnica, con una completa anamnesis y exploracin exhaustiva, ayuda al mdico en el diagnstico. Sin embargo, dado que la mayor parte de los pacientes son asintomticos durante mucho tiempo, la sospecha de hemocromatosis viene iniciada por el resultado de las pruebas bioqumicas. Bioqumica Saturacin de transferrina (entre 30 y 45%, en condiciones normales):7 se considera anormal un valor superior al 45% o al 55%,44 en mujeres u hombres respectivamente. Este valor no es proporcional a la sobrecarga frrica. Ferritina srica (entre 20-300 ng/ml en el hombre y entre 20-200 ng/ml en la mujer, en situacin fisiolgica): cifras por encima de los 350 ng/ml se consideran altas. A diferencia de la determinacin anterior, la ferritina es proporcional a la cuanta de depsito de hierro en el organismo, aunque tarda ms en alterarse. Hierro srico (los valores de referencia son de 50 a 150 mcg/dl en el hombre y de 35 a 145 mcg/dl en la mujer): cuando las cifras superan los 150 mcg/dl hacen sospechar de una posible alteracin metablica; sin embargo, dado que el nivel de hierro en sangre puede verse afectado por multitud de variables, como son la ingesta o situaciones inflamatorias, su uso como marcador de hemocromatosis es muy limitado.

Biopsia heptica Acumulacin de hierro de grado 3 en hepatocitos que muestra un patrn de distribucin acinar consistente con una hemocromatosis gentica homocigtica (preparado con tincin azul de Prusia de Perl). Es el mtodo diagnstico ms invasivo y el que determina la cuanta de la sobrecarga, as como el grado de lesin histolgica (sobre todo el intervalo entre fibrosis y cirrosis),

el pronstico de la enfermedad y descarta otras causas como hepatitis viral o dao por sobrecarga etlica. Anlisis gentico Tubos de PCR con muestra de ADN. Tras encontrarse alteraciones en las pruebas bioqumicas (especial importancia tiene la saturacin de transferrina superior al 45%) se procede a realizar al paciente una confirmacin por Diagnstico Molecular. Con una prueba de ADN se pueden encontrar las mutaciones C282Y y/o H63D y, finalmente, confirmar la enfermedad. Se trata de un anlisis gentico basado en la amplificacin de un fragmento del ADN del paciente mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y posterior identificacin de la mutacin con la ayuda de enzimas de restriccin y una electroforesis. Para diagnosticar la hemocromatosis es necesario que el test detecte la homocigosis C282Y/C282Y o la heterocigosis compuesta C282Y/H63D. Un resultado negativo para ambas mutaciones no excluye de enfermedad, sino que obliga al paciente a someterse a un seguimiento y a un completo estudio de su historia clnica; adems deben ser descartadas otras causas de enfermedad antes de poder decir que no padece hemocromatosis. Este anlisis presenta una fiabilidad de ms del 99%.1 Clnica Existen dos puntos comunes a cualquier tipo de hemocromatosis: la hemosiderosis generalizada y la afeccin orgnica (suele ser cirrosis o fibrosis heptica).27 Adems del hgado, que es el rgano ms afectado en los pacientes hemocromatosos, existen otros tejidos que sufren la sobrecarga frrica: pncreas, corazn, rganos endocrinos (hipotlamo, hipfisis, tiroides), articulaciones y piel. La alteracin de cada uno de estos rganos, que ser variable en cada paciente, es lo que determina la clnica; si bien, aunque el defecto gentico (en el caso de la HH) existe ya desde el nacimiento, los signos y sntomas se revelan en la edad adulta cuando la demasa de hierro es ms agresiva (hasta entonces la enfermedad era asintomtica). De esta forma, la evolucin de la hemocromatosis se divide en 3 estadios:7 - Estadio I: no hay sobrecarga de hierro. - Estadio II: hay sobrecarga, pero no morbilidad. En esta fase son protagonistas sntomas muy inespecficos, como el cansancio o el letargo. - Estadio III: hay sobrecarga de hierro y morbilidad clnica. Se manifiesta la sintomatologa clnica correspondiente a la afeccin orgnica y, para ello, la cantidad mnima necesaria acumulada en stos tiene que ser superior a 20 gramos.

6. Sndrome QT largo

Herencia autosmica dominante o recesiva Gen mutado: existe una hetergeneidad de locus. El sndrome ms comn es el de Romano - Ward (OMIM 192500) y est causado sobre todo por mutaciones en dos loci: KCNQ1 y KCNH2, aunque tambin contribuye un tercer locus: SCN5A. Los distintos alelos mutantes de un mismo locus pueden dar lugar a sndromes diferentes. Diagnstico El SQTL se diagnostica comnmente utilizando las siguientes tcnicas. El electrocardiograma (ECG) convencional es el mejor estudio para diagnosticar el SQTL. El electrocardigrafo registra la actividad elctrica del corazn en formas de onda que pueden indicar un intervalo QT prolongado. El ECG de esfuerzo, tambin denominado prueba de esfuerzo, puede mostrar un intervalo QT anormal que un ECG en reposo posiblemente no detecte. El estudio Holter ofrece una lectura continua de la frecuencia y el ritmo cardaco durante un perodo de 24 horas (o ms). El paciente lleva puesto un dispositivo de grabacin (el monitor Holter) que se conecta a pequeos discos de metal (denominados electrodos) que se colocan sobre el pecho. Luego, los mdicos pueden estudiar el registro impreso de la grabacin para determinar si se produjo un intervalo QT prolongado. Algunas personas con SQTL pueden no tener un intervalo QT prolongado todo el tiempo y, por consiguiente, no siempre se descubre el trastorno durante un chequeo de rutina. Por eso es importante conocer los antecedentes mdicos familiares. En toda familia en que se produzcan varios episodios de desmayo o que tenga antecedentes de muerte sbita, el SQTL podra ser la causa. Clnica anormalidad estructural en los canales de potasio y sodio del corazn, que predispone a las personas afectadas a taquicardias (arritmia). Puede conducir a prdidas de conciencia y a parada cardaca incluso la muerte en personas jvenes. 7. Sndrome Frgil X Herencia dominante ligada al cromosoma X Gen mutado: La mutacin que origina el sndrome afecta a una regin del cromosoma X en la que se sita el gen FMR-1. La expansin del trinucletido tiene lugar en la regin reguladora del gen, siendo este trinucletido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el nmero de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilacin del gen y, por tanto, ste pierde su funcin, produciendo as el sndrome del X frgil. Diagnstico el diagnstico definitivo de la enfermedad se estableca citogenticamente, por la expresin del sitio frgil en ciertas condiciones de cultivo. Un sitio frgil es una regin o banda cromosmica que aparece como una interrupcin no coloreada y que puede romperse mientras se trabaja con la muestra, dando lugar a fragmentos cromosmicos

de tamao definido. Pero como ya se dijo, el sitio frgil no se expresa in vivo. Para que se haga patente es necesario cultivar las clulas del paciente (linfocitos o fibroblastos) en un medio pobre en cido flico y desoxitimidintrifosfato (dTTP) durante, al menos, un ciclo celular. Es decir, es necesario que ocurra la etapa de sntesis de ADN (S) al menos una vez para que esta constriccin se manifieste. Que aparezca o no en una clula de una persona afecta es un hecho probabilstico y su patencia suele darse en el 5%-20% de las clulas, por lo que es necesario observar muchas clulas antes de poder dar un diagnstico citogenticamente negativo. En cambio, basta con encontrar una clula o pocas clulas con la constriccin para dar un diagnstico citogenticamente positivo. Diagnstico prenatal Para llevar a cabo este diagnstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciacin a partir de vellosidades corinicas. Tambin puede utilizarse la tcnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones ms desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguneo junto con anticuerpos monoclonales de ratn contra la protena FMR1. Clnica Retraso mental. Hiperactividad. Problemas de atencin. Contacto visual escaso. Habla reiterativa. Articulaciones hiperextensibles. Testculos grandes. Orejas prominentes. Bajo tono muscular.