Universidad del Zulia Facultad de medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa Dr.

Javier De La Hera Junio 2011 Hipnticos-Sedantes Principios generales en la psicofarmacologa clnica. El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso: 1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente un diagnstico adecuado del paciente. 2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o cules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico. 3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente. Los hipnticos-sedantes. El insomnio es el sntoma diana de los frmacos hipnticos. Se estima que alrededor del 10% de la poblacin tiene un problema crnico de insomnio. El mdico de atencin primaria debe comprender la farmacologa elemental de las molculas que se utilizan en su tratamiento. Esto implica conocer en forma bsica la fisiologa del sueo, los aspectos bsicos de la nosologa de los problemas de sueo y, por supuesto, la farmacocintica y farmacodinmica de los principales frmacos utilizados en estos problemas clnicos.

2 Ciclos del sueo normal El sueo se caracteriza por ser un estado fcilmente reversible de disminucin de la conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio ambiente. Basndose en informacin obtenida mediante registros del electroencefalograma (EEG), el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los msculos antigravitacionales, el sueo se divide en: 1. Sueo no MOR: Que representa el 70%-75% del sueo total, y se subdivide en 4 etapas de profundidad creciente: Etapa I: Se caracteriza por prdida progresiva de la conciencia, ritmo alfa en el EEG con presencia de actividad rpida todava, movimientos oculares lentos espordicos y EMG con amplitud entre intermedia y elevada. Etapa II: Se caracteriza por husos de sueo y complejos k en el EEG. No hay movimientos oculares y es reducida la actividad del EMG. Un 50% del sueo, transcurre en esta etapa. Etapas III y IV: Se caracterizan por ondas lentas tipo delta al EEG. Si un 20-50% del registro EEG est ocupado por ondas delta, estamos en presencia de la etapa III, si es ms del 50%, se clasifica como etapa IV. Durante ambas etapas los movimientos oculares estn ausentes y el EMG tiene una amplitud muy pequea. Durante el sueo de ondas lentas, la secrecin de esteroides adrenales es mnima, mientras que ocurren los mximos pulsos de hormona del crecimiento. Parece ser que el sueo de ondas lentas es de importancia particular para los procesos de restauracin fsica. Es durante esta etapa que ocurren los terrores nocturnos y el sonambulismo.

2. Sueo MOR (Por Movimientos Oculares Rpidos) REM del ingls Rapid Eye Movements: Caracterizado por la presencia de movimientos oculares rpidos y actividad onrica importante (es el periodo durante el cul se suea con imgenes visuales complejas).

El EEG muestra un trazado de bajo voltaje, similar al de la etapa 1, apareciendo peridicamente ondas en diente de sierra y en oposicin de fase, asociadas a movimientos oculares rpidos. El tono muscular est abolido, presentndose peridicamente pequeas contracciones de los msculos faciales. Es durante esta etapa cuando se presentan los sueos que podemos recordar. El sueo transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2, 3 y 4 no MOR, retornando luego a las etapas 2 y 3. A los 80-90 minutos de haber comenzado el sueo noMOR, aparece el primer sueo MOR, alternndose unas 4-5 veces durante la noche. El sueo REM parece necesario para la consolidacin del aprendizaje.

3 El insomnio como problema clnico. El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos como latencia prolongada para el comienzo del sueo, disminucin de su duracin y/o numerosos despertares, todo lo cual se refleja durante el da como fatiga, disforia, ansiedad, falta de energa y disminucin del nivel de alerta. Ms de 30% de los adultos en los pases industrializados sufren de insomnio ocasional y aproximadamente 10% de insomnio crnico, de acuerdo a la OMS. El insomnio tiene importantes implicaciones de salud pblica, como incremento de la morbilidad, deterioro del humor y del desempeo en el trabajo, as como incremento de accidentes automovilsticos e industriales. Se clasifica de acuerdo a su duracin en: Insomnio transitorio, cuando no persiste ms de tres das. Se observa en personas con sueo normal y suele ser ocasionado por un agente ambiental o situacional que genera tensin. Si se prescriben hipnticos, debern indicarse a las dosis ms bajas y solo durante 2 o 3 noches. Insomnio breve o agudo, dura de tres das a 3 semanas. Generalmente ocurre en personas con sueo normal que experimentan un factor personal de tensin ms sostenido como enfermedad, problemas de trabajo, etc. Se prescriben los hipnticos, cada noche, hasta por 1 semana (8-10 das). Insomnio de larga duracin o crnico Es aquel que dura ms de 3 semanas, pudiendo persistir durante meses y aos. Generalmente se vincula a enfermedades psiquitricas (la causa ms frecuente de insomnio), un trastorno emocional o conflictos psquicos o enfermedades que evolucionan hacia la cronicidad. Otra clasificacin ms til en la prctica clnica slo considera dos tipos principales de insomnio: Insomnio agudo: Cuando su duracin es hasta un mximo de 30 das. Que puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto. Insomnio crnico: Cuando su duracin es superior a 30 das de duracin. Igualmente puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto.

En el insomnio agudo, la educacin en la higiene del sueo es primordial (regularizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restringir el consumo de caf, t, bebidas con cola y alcohol, levantarse temprano a la misma hora, evitar las situaciones mentalmente estimulantes a la hora de acostarse, ejercicio fsico regularmente, etc.), pudiendo prescribirse hipnticos como auxiliares, cada noche, durante un perodo de 7-10 noches, aunque preferiblemente de manera intermitente. Es un error frecuente no tratar apropiadamente un insomnio agudo ya que se puede cronificar.

4 Los pacientes con problemas de insomnio prolongado deben ser valorados exhaustivamente desde el punto de vista mdico y psiquitrico. Cuando su origen son enfermedades psiquitricas mayores (esquizofrenia, depresin, trastorno obsesivo-compulsivo, pnico, estrs postraumtico y ansiedad crnica generalizada) o afecciones neurolgicas (enfermedades cerebrales degenerativas, demencias, epilepsia, etc.) suele desaparecer al instaurarse el tratamiento especfico de dichas enfermedades. Los efectos indeseables de los hipnticos disponibles pueden limitar su utilidad en el tratamiento del insomnio prolongado. En caso de insomnio primario que constituye de un 15-25% de los casos, adems de otras medidas como higiene del sueo, relajacin muscular progresiva y bio-retroalimentacin, se utilizan hipnticos (preferiblemente con vida media de eliminacin breve). Lo mejor es comenzar con la mnima dosis recomendada y luego incrementarla si es necesario cada 3-4 das, hasta encontrar una dosis efectiva o alcanzar la mxima dosis recomendada, por un perodo no mayor de 3-4 semanas y entonces re-evaluar la situacin. Muchos pacientes insomnes tolerarn dosis decrecientes. Aquellos que empeoran al disminuir la dosis y que no presentan efectos adversos y continan obteniendo beneficios de la droga, pueden cautelosamente continuar. En este ltimo caso la meta ser un uso intermitente, con un mximo de 3-4 veces a la semana, con cuidadoso monitoreo de los efectos colaterales. Si esto no es suficiente, debe referirse el paciente a clnicas especializadas. Clasificacin de los Hipnticos-sedantes: Barbitricos. No barbitricos, no benzodiacepinas. Agonistas de los receptores benzodiacepnicos. Otros Barbitricos y otros. Barbitricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital, etc. No barbitricos, no benzodiacepinas: Paraldehido, Metacualona, Glutetimida, Hidrato de cloral, Etilclorovinol y antihistamnicos H1. Constituyen un grupo de agentes que deprimen el SNC de una manera relativamente no selectiva, con efectos progresivos, dependientes de la dosis: Sedacin progresiva, somnolencia, sueo (hipnosis farmacolgica), prdida del conocimiento, coma, anestesia quirrgica y depresin mortal de la respiracin y la regulacin cardiovascular. Estn actualmente en desuso como hipnticos ya que comparten las siguientes caractersticas no deseables: Bajo ndice teraputico, con mayor posibilidad de intoxicacin severa en caso de sobredosis que las benzodiazepinas. Interacciones medicamentosas por interferencia con el metabolismo de otros frmacos. Rpido desarrollo de tolerancia al efecto hipntico (10-20 das en el

5 caso de los barbitricos) y mayor potencial de inducir frmacodependencia que las benzodiacepinas. Las drogas antidepresivas sedantes, tienen potenciales efectos adversos muy graves, por lo que slo se prescriben en pacientes con depresin o angustia generalizada concomitantes, o en aquellos con historia previa o actual de abuso de drogas. Los antihistamnicos sedantes, como Difenhidramina, pueden deteriorar los procesos cognoscitivos, acarrear efectos colaterales anticolinrgicos y ocasionar resaca el da siguiente. Agonistas de los receptores benzodiacepnicos: Benzodiacepinas: Triazolam, Midazolam, Temazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, etc. Compuestos Z: Zoplicona (Inmovane ) una ciclopirrolona Zolpidem (Stilnox ) una Imidazopiridina Zaleplon (Sonata ) una pirazolopiramida. Es el ms nuevo de los compuestos Z Los hipnticos-sedantes se pueden clasificar tambin de acuerdo a la semivida de eliminacin y la potencia farmacolgica se clasifican en: a) Con semivida de eliminacin breve y potencia teraputica elevada: Midazolam, Triazolam, Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon. b) Con semivida intermedia y potencia reducida: Temazepam. c) Con semivida intermedia y potencia elevada: Flunitrazepam. d) Con semivida prolongada y potencia reducida. Flurazepam. Mecanismo de accin Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor benzodiacepnico) localizado en el complejo macromolecular, receptor GABA A. Como resultado de esta interaccin ocurre una modulacin alostrica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar la frecuencia de aperturas del canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA. El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios de fijacin para otras molculas como barbitricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona y Desoxicorticosterona, as como el anestsico esteroideo Alfaxalona) y anestsicos generales (Propofol, anestsicos inhalatorios halogenados) que actan como moduladores positivos de GABA. El favorable ndice teraputico de las benzodiacepinas se explica dado que no promueven una activacin del receptor superior a la que podra ser evocada por el neurotransmisor GABA. El receptor GABArgico es ionotrpico, una glucoprotena heterooligomrica transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activado por el neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamrica constituida por cinco subunidades homlogas.

6 Se han descrito siete clases de subunidades: , , , , , y y mltiples isoformas de cada clase de subunidad, habindose clonado 18 tipos de subunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de los receptores GABAA. La forma ms importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabargico tipo A ms frecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma Se han identificado seis variantes de la subunidad alfa (1, 2, 3, 4, 5, 6) tres de las beta (1, 2 y 3) tres de la subunidad gamma (1, 2, 3) y dos de la delta (1 y 2). Parece esencial una combinacin de cuando menos tres tipos de subunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor, dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintos subtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacolgicas de sus ligandos. Receptor benzodiacepnico: Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa y gamma2, siendo la subunidad gamma2 componente esencial del receptor benzodiacepnico (BZD) dentro del complejo GABAA. La subunidad alfa, por otro lado, parece controlar la farmacologa del receptor BZD Existen dos poblaciones de receptores BZD, con diferente distribucin en el SNC, denominados tipo I, omega1 (1) o BZD1, que contienen una combinacin de subunidades 1, 2 y 2 y los tipo II, omega2 (2) o BZD2 que poseen subunidades 5 o 2. Ha sido identificado un tercer receptor BZD, tanto perifricamente como en el SNC, de localizacin mitocondrial, relacionado con la conversin de colesterol en pregnenolona, que constituye el paso inicial en la va de sntesis de los esteroides. Estudios en animales transgnicos sugieren que los receptores BZD1 estn localizados en receptores GABA-A que contienen la subunidad 1 (que aparentemente media los efectos sedantes pero no los ansiolticos). Los receptores BZD2 estn localizados en receptores GABA-A que contienen subunidades 2 (Involucradas en las acciones ansiolticas y de relajacin muscular) o subunidades 5 (Involucradas en el efecto amnsico). La mayora de las benzodiazepinas interactan con ambos tipos de receptores, mientras que otras drogas como el Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor BZD1, lo cual podra explicar diferencias existentes en sus acciones farmacolgicas, como poco desarrollo de tolerancia y dependencia fsica con su uso continuado. El espectro de acciones farmacolgicas inducidas por los frmacos que modulan las acciones de GABA, es influido por la composicin de las subunidades ensambladas en la formacin del receptor GABArgico por el que demuestran mayor afinidad, lo que lleva a la posibilidad de disear frmacos de mayor selectividad en un futuro. El Diazepam y las benzodiacepinas en general son agonistas completos del receptor BDZ.

7 Los agonistas inversos, como las beta-carbolinas Abecarnilo y el denominado pptido inhibidor de la fijacin del Diazepam, tienen afinidad y actividad intrnseca sobre el receptor, provocando efectos opuestos a los de las benzodiacepinas: Disminucin de la frecuencia de apertura del canal de cloruros. Los antagonistas como el Flumazenil bloquean las acciones tanto de los agonistas (benzodiacepinas y compuestos Z) como las de los agonistas inversos, con afinidad por el receptor BDZ, pero con mnima o sin actividad intrnseca.

Existen adems agonistas parciales como el Imidazenilo que tiene una elevada afinidad por el receptor BZD pero con menor actividad intrnseca que los agonistas completos. Los estudios realizados en animales de experimentacin, muestran una accin ansioltica y antiepilptica similar al Diazepam, sin prcticamente provocar sedacin, relajacin muscular, ataxia, tolerancia o potenciar efectos depresores del etanol o barbitricos. Bretazenilo es otro agonista parcial que provoca sedacin debido probablemente a su rpida conversin en un metabolito con elevada actividad intrnseca. Manifiesta actividad contra el pnico, incluso cuando se toma de manera intermitente. Alpidem es un agonista parcial 1 y 3 con actividad ansioltica en el ser humano, pero su toxicidad heptica hizo que fuese retirado del mercado. Mecanismo de accin de las benzodiacepinas y compuestos Z: Tanto las benzodiacepinas como Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon son agonistas del receptor benzodiacepnico. Las benzodiacepinas y Zoplicona se fijan simultneamente a los receptores BZD I y II (1 y 2), mientras que Zolpidem y Zaleplon son ms selectivos por el receptor BZD tipo I (1), lo que aparentemente podra redundar en mayor selectividad teraputica, con menos efectos colaterales. Caractersticas farmacocinticas y consecuencias teraputicas: El comienzo y la duracin de su accin son las consideraciones ms importantes al seleccionar un agonista del receptor benzodiacepnico para tratar el insomnio agudo. Dichas caractersticas se relacionan con la velocidad de absorcin, paso al SNC y unin al receptor, hechos estos que dependen de su liposolubilidad. An los frmacos de semivida de eliminacin prolongada como Diazepam, tienen un comienzo de accin rpido, ya que dicha droga se absorbe rpidamente y cruza fcilmente la barrera hematoenceflica y la duracin de accin es corta (cuando se administran en dosis nica) porque sufre fenmenos de redistribucin, que lo sacan del SNC, terminando sus efectos hipnticossedantes. Un enfoque racional para prescribir estos agentes es adecuar el tratamiento segn las quejas del paciente:

8 Los agentes de accin corta como Triazolam, Zolpiden, Zoplicona y Zaleplon son particularmente tiles para los problemas de conciliar el sueo, pero frecuentemente tienen poco efecto en prolongar el tiempo total de sueo o prevenir los repetidos despertares durante la noche. Una ventaja de estas drogas es que tienen menos efectos depresores residuales que sus contrapartidas de larga duracin de accin. Si el principal requerimiento del paciente es mantener el sueo o problemas de despertar muy temprano en la maana, es preferible utilizar un agente de duracin intermedia como nitrazepam o flurazepam que tienen algn efecto para conciliar el sueo, pero con una accin mayor en hacerlo perdurar. En personas con ansiedad, un efecto ms prolongado puede ser beneficioso ya que tambin tendr un efecto tranquilizante (Ansioltico) durante el da. La vida media de eliminacin de estas drogas adquiere importancia clnica cuando se administran en forma continua, durante semanas o meses, observndose que los hipnticos de vida media prolongada, requieren de ms tiempo (4-5 vidas medias) para alcanzar el estado estacionario y para eliminarse del organismo por lo que tienden a acumularse y provocar depresin residual que se manifiesta como sedacin diurna, somnolencia, incapacidad para concentrarse, reactividad lenta, etc. Eliminacin: Tanto la mayora de las benzodiacepinas, como los compuestos Z, son metabolizados por enzimas oxidativas de la fase I, del metabolismo heptico, por lo tanto su velocidad de inactivacin disminuye con la edad y enfermedades hepticas, prolongando su vida media de eliminacin. Efectos sobre las etapas del sueo: Disminucin de la latencia para el comienzo del sueo, del tiempo en vigilia, y del nmero de despertares, lo que conduce a un aumento del tiempo total de sueo y de la eficiencia del mismo. Las benzodiacepinas provocan una disminucin de la etapa 1, abolicin de las etapas 3 y 4 (sueo de ondas lentas) con un incremento significativo de la etapa 2 del sueo no-REM. Zopiclona y Zolpidem aunque tambin incrementan la duracin de la etapa 2, no disminuyen la duracin del sueo de ondas lentas, al menos en la misma magnitud que las benzodiacepinas. Zaleplon acta disminuyendo especficamente la latencia para el inicio del sueo. El sueo REM sufre pocas alteraciones con dosis teraputicas de los diferentes hipnticos. Sin embargo la latencia para la aparicin del primer perodo REM aumenta en forma significativa con los derivados benzodiacepnicos. Tambin disminuyen el nmero de episodios de sueos REM, aunque se establece tolerancia, rpidamente, a este ltimo efecto. Igualmente ocurre con Zopiclona, pero Zolpidem no afecta el sueo REM.

9 La supresin del sueo de ondas lentas por las benzodiacepinas explica su utilidad en el tratamiento de los terrores nocturnos, ya que constituyen un trastorno del despertar del sueo profundo. Aspectos negativos relacionados con su administracin prolongada: Tolerancia: Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipntico, aparece despus de 12 meses de tratamiento. No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipntico de Zoplicona, Zolpidem Zaleplon, por lo menos durante perodos no mayores de 4 semanas y de acuerdo a los ms recientes estudios, inclusive durante perodos de 1 ao. Depresin residual: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidad de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracin de la capacidad para conducir vehculos. Se observa generalmente con benzodiacepinas de vida media prolongada, por acumulacin de la droga madre y/o sus metabolitos activos. Rebote del insomnio: Con las benzodiacepinas, especialmente las de vida media corta y alta potencia como Midazolam y Triazolam, se observa la reaparicin brusca y exacerbada de los sntomas por los cuales consult el paciente (rebote). El retiro abrupto del Zolpidem no provoca un rebote brusco del insomnio, sino una reaparicin gradual de los sntomas. Ocasionalmente se han reportado fenmenos de rebote con Zoplicona, aunque en forma significativamente, menos frecuente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de accin corta, como Triazolam. Sndrome de abstinencia: Es la expresin clnica de que se ha desarrollado dependencia fsica a un frmaco. Se caracteriza por la aparicin de sntomas nuevos, de intensidad variable, al retirar bruscamente un hipntico benzodiacepnico, que se ha estado administrando durante varias semanas, meses o aos (tiempo mnimo de 6 semanas a 6 meses) La magnitud de los sntomas depende de las dosis utilizadas, de la potencia y vida media del hipntico en cuestin y de lo prolongado del uso de estos frmacos. A mayores dosis, de hipnticos potentes y de vida media corta y mayor cronicidad en el abuso, ms grave ser el sndrome de supresin. Aparece dicho sndrome al da siguiente de suspender una benzodiacepina de semivida breve o intermedia y despus de una latencia de 3-8 das, cuando se han empleado derivados benzodiacepnicos de semivida prolongada. Los sntomas persisten 2-3 das en el primer caso y alrededor de 10 das en el caso de los hipnticos de accin prolongada. Los sntomas pueden ser:

10 a) Frecuentes e inespecficos: Trastornos del sueo, ansiedad, disforia, irritabilidad dolores musculares, temblor, nuseas, prdida del apetito, sudoracin, visin borrosa y prdida de peso. b) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa: Hipersensibilidad a los ruidos, luz, olores y estmulos tctiles. c) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cenestsico, ptico, gustativo, acstico y olfatorio. d) Sntomas heterogneos: Despersonalizacin, psicosis y convulsiones. Se puede lograr disminuir la intensidad de los sntomas, reduciendo progresivamente la dosis e incrementando el intervalo entre una dosis y la siguiente o cambiar primero a un hipntico con semivida prolongada y luego comenzar la retirada. Como existe tolerancia cruzada entre Zoplicona, Zolpidem y las benzodiacepinas, existe potencial utilidad de dichos compuestos en la supresin de pacientes dependientes a las benzodiacepinas, de larga data. El sndrome de abstinencia puede ser precipitado por: a) Sbita supresin o retirada de un hipntico que se vena administrando crnicamente. b) Sustitucin de un hipntico de vida media prolongada por otro de vida media breve. c) Administracin de un antagonista (Flumazenil), en caso de pacientes dependientes a las benzodiacepinas. Contraindicaciones y precauciones a) Apneas del sueo de tipo central, obstructivo o mixto. b) Alcohlicos c) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre. d) Ancianos, an cuando el insomnio es 50% ms frecuente entre los ancianos, que entre los ms jvenes e) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Pacientes que roncan intensamente. d) Antecedentes de depresin o tendencia a la auto administracin de frmacos. e) Conductores de automviles, pilotos, controladores del trfico areo y operadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia y disminucin de la capacidad de concentracin.

11 Compuestos Z en particular Estos agonistas del receptor benzodiacepnico se caracterizan por inducir en menor grado que las benzodiacepinas desarrollo de tolerancia o dependencia, por lo tanto tienen un menor potencial de abuso que las benzodiacepinas. A pesar de sus cortas vidas medias, prcticamente no dan lugar a fenmeno de rebote. No alteran el patrn normal del sueo. A diferencia de las benzodiacepinas no suprimen el sueo de ondas lentas. No tienen utilidad clnica como anticonvulsivos, ansiolticos o relajantes musculares. Potencian los efectos depresores del alcohol y empeoran los trastornos respiratorios asociados al sueo al igual que las benzodiacepinas.Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor benzodiacepnico 1. Zopiclona (Inmovane, zopinil): Es un hipntico tan efectivo como las benzodiacepinas con significativas ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso (uso adictivo, no mdico) y frmacodependencia. Cuando se utiliza Zopiclona como hipntico por un perodo no mayor de 4 semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia o dependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor que con las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan slo ocasionalmente. Arquitectura del sueo: Disminuye el total de sueo REM, pero no suprime sueo de ondas lentas Como cabe esperar para un hipntico de una vida media de eliminacin de 5 horas, ocasionalmente se han reportado fenmenos de rebote, aunque significativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas con equivalente vida media. Presenta tambin muy escasa tendencia a provocar efectos residuales. Farmacocintica: Buena y rpida absorcin por va oral con un Tmax de 1,5-2 horas Metabolismo heptico mediante reacciones oxidativas (oxidacin e hidroxilacin) generando un metabolito activo (derivado N-xido de Zopiclona) Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina. Vida media de eliminacin de 3,5-6,5 horas Efectos adversos: Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%). Gastralgias (0,8%). Agitacin (0,8%). Nuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%) Toxicidad: Depresin mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la Dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse.

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Interacciones: Altera el metabolismo heptico de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina. Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC. Zolpidem (Stilnox, zolpidex, atrimn): Es un sedante-hipntico no benzodiacepnico, que se diferencia de las benzodiacepinas por ser ms selectivo por el receptor BZD tipo I y no tener utilidad clnica como anticonvulsivo, ansioltico o relajante muscular. Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil. Prcticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependencia fsicas, sin aparicin de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamiento continuo. Produce con muy poca frecuencia sedacin residual diurna, amnesia y otros efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresores del alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueo. Farmacocintica: Buena absorcin por va oral, pero con metabolismo pre-sistmico o de primer paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%. Eliminacin por metabolismo heptico (reacciones oxidativas) sin generar metabolitos activos, con una depuracin disminuida en ancianos, por lo que se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes estn tomando Cimetidina o en pacientes con trastornos hepticos. Vida media de eliminacin de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas) Efectos adversos e interacciones: Depresin respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentido con otros depresores del SNC. Amnesia, confusin, pesadillas depresin, diplopa, boca seca, vrtigo, ataxia y cefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes. Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax y eliminacin de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral Ritonavin, ya que estas drogas compiten con Zolpidem por la isoenzima cyp34 para su metabolismo heptico. Zaleplon (Sonata): Un agente hipntico-sedante, estructuralmente no relacionado con las benzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacolgica y cinticamente. Ambos son drogas de vida media corta y ambos interactan selectivamente con el receptor BZ1 o 1. Su indicacin precisa es el manejo del insomnio de corto plazo, aunque parece ser seguro y eficaz para uso a largo plazo, ya que se no reporta tolerancia ni sntomas de retiro en pacientes con tratamiento continuo por ms de 12 meses.

13 Aunque disminuye la latencia para iniciar el sueo, la droga no ha demostrado incrementar sustancialmente el tiempo total de sueo o disminuir el nmero de despertares y por lo tanto parece ser ms til en el tratamiento de los desordenes del inicio del sueo. A causa de su rpido comienzo de accin, el frmaco debe administrarse inmediatamente antes de retirarse a dormir, o cuando ya acostado el paciente, experimenta dificultad en conciliar el sueo, ya que la administracin de Zaleplon a pacientes todava en pi y/o deambulando, podra resultar en efectos adversos del SNC como: deterioro de la memoria reciente, alucinaciones, vrtigo, ataxia, etc. Por otro lado, puede administrarse en el medio de la noche y la maana siguiente no presentar efectos residuales, dada su corta vida media por lo que se reportan menos efectos residuales e insomnio de rebote que otros hipnticos. Sin embargo, debe administrarse solamente cuando se tienen disponibles al menos 4 horas para el sueo, puesto que un sueo menos prolongado podra resultar en episodios amnsicos y los efectos adversos ya mencionados. En conclusin, lo rpido del inicio y culminacin de su accin, permite una administracin de este frmaco sintomtica, en lugar de profilctica, presentando adems comparable eficacia con menor riesgo de efectos adversos, en comparacin con agentes de vida media ms prolongada. Farmacocintica: Se administra por va oral. Parece ser absorbido y eliminado ms rpidamente que Zolpiden. La ingestin concomitante de una comida rica en grasas, potencialmente disminuye la tasa de absorcin de la droga. Dicho retardo en la absorcin podra resultar en una disminucin en su eficacia para disminuir la latencia para conciliar el sueo. Zaleplon es metabolizado principalmente por la aldehdo-oxidasa y en menor extensin por la isoenzima citocromo P450 (34). Efectos adversos: Se presentan con una frecuencia de apenas 1% a las dosis habituales de 510mg. A dosis de 20mg, se presentan ms frecuentemente. Los efectos colaterales ms frecuentes son: Somnolencia y cefalea. Menos frecuentemente Zaleplon puede dar lugar a ansiedad, despersonalizacin, amnesia de corto plazo (Pueden ocurrir trastornos de la memoria del da siguiente en una forma dosisdependiente), dificultad para concentrarse, boca seca, constipacin, etc. Toxicidad: A dosis elevadas de 20mg o ms pueden presentarse trastornos del pensamiento y de la conducta similares a las manifestaciones de la intoxicacin alcohlica. Interacciones Efectos aditivos con depresores del SNC. Drogas inductoras de la isoenzima citocromo p450 (34) como Rifampicina, Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital, etc. pueden provocar disminucin de la eficacia de Zaleplon.

14 Debe reducirse la dosis de Zaleplon a 5mg, en pacientes que simultneamente reciben inhibidores de dicha isoenzima, como Cimetidina. Precauciones Riesgo de abuso potencial similar a benzodiacepinas, en pacientes con historia de abuso o dependencia al alcohol u otras drogas. Como con otros hipnticos-sedantes, debe utilizarse cautelosamente en pacientes con depresin, porque podran presentarse tendencias suicidas. En pacientes con bajo peso y/o mayores de 65 aos, deben administrarse dosis de 5mg. Al igual que con los otros hipnticos mencionados debe tenerse precaucin con pacientes con enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia respiratoria y apnea del sueo. Contraindicaciones: Insuficiencia heptica.

Otros frmacos Antidepresivos: Tricclicos de estructura terciaria, Trazodona, Nefazodona y Mirtazapina, que al margen de su accin antidepresiva, tienen efecto sedante por ser antagonistas de 5HT2, Histamina H1 y receptores alfa1 adrenrgicos. Estn especialmente indicados en caso de depresin como comorbilidad. Nuevos hipnticos: Melatonina Es una hormona secretada por la glndula pineal, cuyas concentraciones sricas son muy bajas durante el da, observndose un incremento de un rango de 0-200 entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los niveles diurnos a las nueve de la maana. Su rol fisiolgico no es muy claro, aunque parece implicada en los mamferos en la regulacin de los ritmos circadianos, control de la presin arterial, oncognesis, reproduccin y diferenciacin de los osteoblastos. Por otro lado melatonina ha demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrs y ciertos aspectos del proceso de envejecimiento, as como efecto antioxidante de uso potencial en aquellos procesos fisiopatolgicos donde el estrs oxidativo esta involucrado. Su administracin a seres humanos puede dar lugar a efectos secundarios incluyendo aumento de la temperatura corporal, disminucin de los niveles cerebrales de monoaminas e incremento de la liberacin de prolactina. Adems hay seria preocupacin sobre la pureza de las preparaciones comerciales que se venden como suplementos dietticos. Se ha reportado que melatonina provoca mejora de trastornos del sueo y del ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag, ceguera, vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueo en nios hiperactivos con dficit de atencin, sin embargo se ha cuestionado la metodologa de muchos de estas investigaciones, as como el no precisar los efectos colaterales adversos.

15 Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamferos MT 1 y MT2 (acoplados a protenas G) y MT3 una quinona reductasa. Lo heterogneo de su distribucin parece estar relacionado con la rica variedad de efectos fisiolgicos de melatonina. Los MT1 se ubican en hipotlamo (ncleos supraquiasmticos) y vasos sanguneos. Los MT2 estn involucrados en la fisiologa de la retina, regulacin de ritmos circadianos, respuesta inflamatoria y dilatacin de vasos cardacos. Los MT3 se encuentran distribuidos ampliamente y participan en la regulacin de la presin intraocular en conejos y en la mediacin de la respuesta inflamatoria. En base a la distribucin de los receptores de melatonina se han desarrollando agonistas selectivos que afecten el sueo y los ritmos circadianos. Ramelteon (TAK-375) agonista de los receptores MT1 y MT2 reduce la latencia de sueo e incrementa la duracin del sueo en monos. Estudios cinticos y de seguridad del frmaco han revelado que es rpidamente absorbido, con un efecto mximo a las 3 horas y rpidamente eliminado con una vida media de 1,2 horas. Da lugar a metabolitos activos con una vida media de 1-3 horas. No es inductor o inhibidor del sistema microsomal heptico por lo que no debe mostrar importantes interacciones medicamentosas. No provoca depresin residual. Eszopiclone (Ismero-S-de Zopiclona), un nuevo hipntico, aprobado por la FDA en febrero del 2004, para tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad en conciliar el sueo y/o mantenerse dormido durante la noche y temprano en la maana. La indicacin dual es de importancia en el tratamiento del insomnio crnico, dado que el carcter del insomnio cambia a lo largo del tiempo. Acta en el receptor GABArgico, en un sitio de unin diferente al de las benzodiacepinas. Tiene una vida media de 5-7 horas

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