Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Frmacos Antidiabticos Descoberta da insulina: 1889: Minkowski e Von Mering Ces pancreatomizados 1922: Bating

g Laqueao dos canais pancreticos isolando um extracto pancretico hipoglicimiante 1923: Macleod/Collip Identificaram a insulina presente no extracto pancretico O pncreas endcrino: O pncreas endcrino constitudo por cerca de 1 milho de ilhotas de Langerhan, sendo que, no interior destas ilhotas se encontram, pelo menos, quatro tipos de clulas produtoras de hormonas. Tipo de Compostos Clula produzidos Clula A ou Glucagon Funo

Factor hiperglicemiante que mobiliza as reservas de glicognio Proglucagon Clula B ou Insulina Hormona anablica e de armazenamento Pptido C Proinsulina Polipptido amilide das Funo metablica desconhecida ilhotas (IAPP) Clula D ou Somatostatina Inibidor universal das clulas secretoras Clula F ou PPPolipptido Protena que facilita os processos Pancretico digestivos Diabetes: Tipo I: Ocorre mais comummente em indivduos jovens Consequncia de uma leso infecciosa ou ambiental txica em pessoas cujo sistema imunitrio est geneticamente predisposto a desenvolver uma resposta auto-imune vigorosa contra os antignios das clulas B caracterizada pela ausncia de insulina circulante, elevao dos nveis plasmticos de glucagon e falta de resposta das clulas B do pncreas a todos os estmulos insulinognicos Requer a administrao de insulina exgena para reverter o estado catablico, evitar o desenvolvimento de cetoce, reduzir a hiperglucagonemia e o nvel elevado de glicemia Tipo II: Ocorre predominantemente em adultos e est associada obesidade A insulina endgena circulante suficiente para evitar a cetoacidose Deve-se a uma resistncia tecidual insulina e a uma resposta diminuda das clulas B glicose, podendo ser agravada pela hiperglicemia pronunciada

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012

Qumica da Insulina: A insulina uma protena pequena com cerca de 51 aminocidos dispostos em duas cadeias, A e B, unidas por pontes de dissulfureto. No interior da clula B forma-se a pr-pr-insulina que processada pelo reticulo endoplasmtico rugoso numa protena mais pequena com cerca de 86 aminocido, denominada de pr-insulina. Esta processada no aparelho de golgi e armazenada em grnulos, onde hidrolisada a insulina e num

segmento pptido C.

de

conexo

residual,

Secreo de insulina: A insulina libertada das clulas B do pncreas a uma baixa velocidade no estado basal, sendo que, essa velocidade aumenta exponencialmente como resposta a uma variedade de estmulos. Estimulao da secreo: Hormonas do Gastrointestinal Agonistas do receptor 2-adrenrgico Estimulao vagal Glicose, aminocidos, cidos gordos, corpos cetnicos Inibio da secreo: Glucagon Cirurgia Hipxia Agonistas do receptor 2-adrenrgico Queimaduras graves Hipotermia 2

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Cintica da insulina: O fgado e o rim so os rgos responsveis pela eliminao da insulina de circulao, uma vez que, se pensa que levem hidrlise das conexes de dissulfureto entre as cadeias A e B, atravs da aco da glutation insulina transidrogenase (insulinase). Aps a clivagem ocorre a protelise. Efeitos da insulina: Sobre o fgado Reverso das caractersticas catablicas da deficincia de insulina Inibe a glicogenlise Inibe a converso de cidos gordos e aminocidos em cetocidos Inibe a converso de aminocidos em glucose Aco anablica Promove o armazenamento da glucose na forma de glicognio (induz a glicocinase e a glicognio sintetase, inibe a fosforilase) Aumenta a sntese de triglicerdeos e a formao de lipoprotenas de densidade baixa Sobre o msculo Aumento da sntese de protenas Aumenta o transporte de aminocidos Aumenta a sntese ribossomal de protenas Aumento da sntese de glicognio Aumenta o transporte de glicose Induz a glicognio sintetase e inibe a fosforilase

Sobre o tecido adiposo: Aumento do armazenamento dos triglicerdeos A lipoprotena lipase induzida e activada pela insulina, hidrolisando triglicerdeos a partir de lipoprotenas O transporte de glucose na clula fornece glicerol fosfato, permitindo a esterificao de cidos gordos obtidos com transporte de lipoprotenas Inibio da lipase intracelular Insulinoterapia Indicaes Teraputicas Diabetes tipo I Diabetes tipo II no controlada pela dieta ou por frmacos hipoglicemiantes Diabetes Ps-pancreatectomia Diabetes gestacional Ceto-acidose diabtica Coma no-cetsico e hiperosmolar Peri-operatrio da diabetes tipo I e II 3

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Preparaes de Insulina: As preparaes comerciais de insulina diferem em vrios aspectos incluindo diferenas na espcie animal a partir da qual foram obtidas: pureza, concentrao e solubilidade; tempo de incio e durao da aco biolgica. Existem quatro tipos principais de insulinas disponveis: Insulina de aco ultracurta, com incio muito rpido e curta durao de aco A insulina lispro uma insulina monomrica produzida por tecnologia recombinante, na qual inverso da posio de dois aminocidos, a prolina da posio B28 para B29 e a lisina da posio B29 para a B28. A inverso da posio dos aminocidos no interfere na ligao ao receptor da insulina, nem no tempo de semi-vida e na imunogenicidade. A vantagem deste anlogo reside na tendncia muito baixa de formar hexmeros, em contraste com a insulina humana. E por isso, quando injectada por via subcutnea, dissocia-se rapidamente em monmeros que sofrem absoro muito rapidamente (formulaes hexamricas levam duas a trs vezes mais tempo para sofrer dissociao e absoro) Deve ser administrada 5 a 30 minutos antes das refeies em pacientes com diabetes tipo I A durao da insulina lispro minimamente prolongada ao aumentarse a dose administrada, e independentemente da dose administrada a durao de aco raramente ultrapassa as 3-4 horas a preparao que exibe menor variabilidade na sua absoro Insulina de aco curta, com rpido incio de aco A insulina regular uma insulina zinco cristalina solvel, de curta durao, cujo efeito aparece 30 minutos aps a injeco subcutnea, geralmente com durao de 5 a 7 horas A durao de aco, o tempo de incio e a intensidade da aco mxima aumentam com o aumento da dose o nico tipo de insulina que pode ser administrada por via intravenosa, sendo particularmente til no tratamento da cetoacidose diabtica e emergncia hiperglicmicas (menor custo que a insulina lispro e a converso na forma monomrica quando administrada por esta via instantnea) Insulina de aco intermdia A insulina NPH (protamina neutra Hagedorn ou isfana) uma insulina de aco intermdia, cujo incio de aco retardado ao combinar quantidades apropriadas de insulina e protamina, de modo que ambos os componentes no estejam presentes numa forma no-complexada O incio e a durao da insulina NPH so comparveis aos da insulina lenta Em geral misturada com insulina regular ou lispro e administrada pelo menos 2 a 4 vezes ao dia para a reposio da hormona em doentes com diabetes I

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Insulina de aco prolongada, com incio lento de aco A insulina lenta consiste numa mistura de 30% de insulina semilenta e 70% de insulina ultralenta. Estes dois compostos fornecem uma combinao de absoro relativamente rpida, com aco prolongada Embora a insulina humana, bovina e suna possam formar rapidamente cristais de zinco em tampes de acetato, apenas a insulina bovina possui o arranjo hidrofbico apropriado no interior do cristal para garantir a libertao tardia e persistente da insulina. Os cristais de zinco da insulina suna e humana dissolvem-se rapidamente sendo o incio de aco mais rpido e a durao mais curta Misturas de insulina Como as insulinas de aco intermdia necessitam de vrias horas para atingir nveis teraputicos adequados, a usa utilizao em doentes com diabetes tipo I exige suplementos de insulina lispro ou regular antes das refeies (os diferentes tipos de insulina podem ser misturados na mesma seringa antes da injeco). Prefere-se a NPH insulina lenta como componente de aco intermdia, visto que, as propores aumentadas de insulina lenta em relao insulina regular, podem retardar a aco rpida da insulina rpida. Para alm disso, o excesso de zinco na insulina lenta e ultralenta pode levar precipitao da insulina regular, quando misturada in vitro (mesmo em propores iguais) Espcies de Insulina: Insulina bovina e suna Difere da hormona humana em trs aminocidos, enquanto que a suna apenas difere num nico aminocido A hormona bovina ligeiramente mais antignica que a suna A insulina monoespcie era antigamente recomendada a pacientes com determinadas condies, como alergia ou resistncia insulina bovina. Todavia, actualmente utiliza-se a insulina humana porque apresenta menor custo e menos imunognica Insulina humana Produzida por tcnicas de DNA recombinante. Insere-se o gene da proinsulina humana em E.coli ou em leveduras e trata-se a proinsulina extrada para formar a molcula de insulina humana Parecem ser to eficazes como as insulinas de origem animal convencionais, sendo menos imunognicas Como a treonina contm um grupo hidroxilo que a torna mais polar (mais hidrofbica) do que a alanina, a presena de duas treoninas em lugar de duas alaninas na insulina bovina e de uma substituio desse tipo na insulina suna pode explicar a razo pela qual a insulina humana tende a sofrer absoro mais rpida e exibir durao de aco ligeiramente mais curta que as insulinas de origem animal, independente da formulao em que administrada 5

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012

Sistemas de administrao da insulina: Injectores portteis do tamanho de uma caneta Facilitar as mltiplas injeces subcutneas Esto disponveis para insulina regular, lispro, NPH e pr-misturada 70% NPH e regular Dispositivos de infuso subcutnea contnua de insulina (Bombas de insulina) Consistem numa bomba programada manualmente para fornecer uma reposio individualizada de insulina regular, com base nos resultados de automonitorizao da glicemia Contm um reservatrio de insulina, o chip do programa, o teclado e o monitor. Em geral colocado numa bolsa cintura O abdmen o local o local preferido para a administrao embora esta tambm possa ser feita na coxa e no flanco O uso deste sistema incentivado para indivduos que no so capazes de obter o controlo necessrio em esquemas de mltiplas injeces e em circunstncias nas quais se deseja um excelente controlo da glicemia, por exemplo, durante a gravidez Insulina inalada A insulina rapidamente absorvida pela corrente sangunea atravs das paredes alveolares Est associada ao aumento da probabilidade de cancro do pulmo Complicaes da insulinoterapia: Hipoglicemia Podem resultar de um atraso na refeio, de um esforo fsico incomum, ou de uma dose de insulina excessiva para as necessidades imediatas do indivduo Est associada a sinais de hiperactividade autnoma, tanto simpticos (taquicardia, palpitaes, sudorese, tremores) quanto parassimpticos (nuseas, fome), que podem progredir para convulses e coma, se o paciente no for tratado Todas as manifestaes da hipoglicemia so rapidamente aliviadas com a administrao de glucose (no caso do doente estar consciente pode ser feita pela ingesto de alimentos com acar. No caso de estar inconsciente atravs da administrao IV de uma soluo de glucose) Imunopatologia da insulinoterapia O doente pode produzir anticorpos anti-insulina, desenvolvimento de alergia ou resistncia imune insulina levando ao

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Alergia insulina o uso de insulinas humanas eliminou quase totalmente esta complicao Lipodistrofia nos locais de administrao Pode ocorrer hipertrofia do tecido adiposo subcutneo quando a insulina injectada frequentemente no mesmo local

Antidiabticos Orais

SULFONILUREIAS
Mecanismo de aco A principal aco consiste em aumentar a libertao de insulina do pncreas. As sulfonilureias ligam-se a um receptor de sulfonilureias de alta afinidade, que est associado a um canal de potssio sensvel ao ATP. A ligao de uma sulfunilureia inibe o efluxo de ies potssio atravs do canal, com consequente despolarizao. Por sua vez, a despolarizao abre um canal de clcio regulado por voltagem, resultando num influxo de clcio e na libertao de insulina prformada Os bloqueadores dos canais de clcio tm a capacidade de impedir a aco das sulfonilureias in vitro, porm so necessrias concentraes 100 a 1000x maiores que os nveis habituais para obter esse bloqueio, provavelmente porque os canais de clcio das clulas B no so idnticos aos canais de clcio do tipo L do sistema cardiovascular As sulfunilureias potenciam a exocitose dos grnulos que contm insulina atravs de uma aco directa sobre essas protenas de ligao Foram propostos dois mecanismos adicionais: reduo dos nveis sricos de glucagon e efeito extrapancretico, potencializando a aco da insulina ao nvel dos tecidos-alvo. Reduo dos nveis sricos de glucagon: O mecanismo responsvel por este efeito supressor das sulfunilureias sobre os nveis de glucagon no est bem esclarecido, mas parece envolver uma inibio directa, devido libertao aumentada de insulina e de somatostatina, que inibem as clulas A Existem receptores de sulfunilureias nas clulas A, mas a presena de clulas B adjacentes nas ilhotas intactas impede essa resposta

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Potencializao da aco da insulina ao nvel dos tecidos-alvo H evidncias que ocorre um aumento da ligao da insulina aos receptores teciduais durante a administrao de sulfunilureias a doentes com diabetes tipo II (est relacionado com o aumento do n de receptores de insulina e pode potencializar os efeitos dos baixos nveis de insulina presentes no doente) Este efeito no est presente nos diabticos tipo I A administrao de sulfunilureias no leva a um melhor controlo da glicemia, a um aumento da sensibilidade insulina administrada, ou aumento da ligao da insulina ao receptor. Falha secundria e taquifilaxia s sulfonilureias A falha secundria (incapacidade de manter uma resposta satisfatria terapia com sulfonilureias a longo prazo) continua a ser um problema no tratamento da diabetes tipo II. Enquanto a incapacidade de manter a aderncia dieta pode ser responsvel por muitos desses casos, possvel que a terapia convencional com mltiplas doses, que produz nveis sanguneos prolongados de sulfonilureia de aco longa, possa induzir um estado de refratariedade das clulas B. Para alm disso, a diminuio progressiva da massa de clulas B nos diabticos tipo II crnico pode contribuir para essa falha. SULFONILUREIAS DE PRIMEIRA GERAO Tolbutamida bem absorvida, mas rapidamente metabolizado no fgado. A durao do efeito relativamente curta, com meia-vida de 4-5 horas, tornando-a, assim, a sulfonilureia mais segura para uso em diabticos idosos. administrada com mais eficcia em doses fraccionadas As reaces txicas agudas so raras, e no comum a ocorrncia de erupo cutnea Raramente foi relatada a presena de hipoglicemia prolongada, sobretudo em doentes em uso de certos frmacos que inibem o metabolismo da tolbutamida (dicumarol, fenilbutazona, ou algumas sulfonamidas) Clorpropamida Com meia-vida de 32 horas, metabolizada lentamente no fgado a produtos que conservam alguma actividade biolgica Cerca de 20-30% so excretados na urina inalterados Interage com frmacos que dependem do catabolismo oxidativo do fgado Contra-indicado em doentes com insuficincia renal ou heptica As reaces hipoglicemicas prolongadas so mais comuns, sobretudo em pacientes idosos

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Pode ocorrer hiponatremia dilucional que resulta tanto da estimulao da secreo de vasopressina como da potencializao da sua aco no tbulo renal pela clorpropamida (est relacionado com a estrutura) Em menos de 1% dos pacientes ocorre toxicidade hematolgica (leucopenia transitria e trombocitopnia) SULFONILUREIAS DE SEGUNDA GERAO Gliburida: metabolizada no fgado a produtos com actividade hipoglicimiante muito baixa Efeitos biolgicos so persistentes dentro de 24 horas aps a administrao Apresenta poucos efeitos adversos, alm da sua potencialidade em causar hipoglicemia No provoca reteno hdrica, mas aumenta ligeiramente a depurao da gua livre Est contra-indicada em pacientes com insuficincia heptica e renal Glipizida Possui a meia-vida mais curta (2-4 horas) entre os agentes mais potentes Para obter um efeito mximo na reduo da hiperglicemia aps as refeies, deve ser ingerida 30 minutos antes das mesmas, visto que, a rpida absoro do frmaco retardada quando ingerido em simultneo com alimentos Pelo facto de apresentar uma meia-vida mais curta, apresenta menos probabilidade de produzir hipoglicemia grave em comparao com a gliburida Pelo menos 90% da glipizida so metabolizados no fgado, enquanto os restantes 10% so excretados pela urina de modo inalterado, e por isso, o uso deste frmaco est contra-indicado em doentes com insuficincia renal ou heptica, uma vez que, estariam sujeitos a um maior risco de desenvolver hipoglicemia Glimepirida Foi aprovada para o uso em dose nica diria como monoterapia em combinao com a insulina para reduzir o nvel de glicemia em pacientes diabticos que no conseguem controlar a glicemia atravs de dieta e exerccio. Reduz o nvel de glicemia com a menor dose entre as sulfonilureias Apresenta longa durao de aco, com meia-vida de 5 horas, permitindo a sua administrao uma vez ao dia

MEGLITINIDAS

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Modulam a libertao de insulina pelas clulas B ao regular o efluxo de potssio atravs dos canais de potssio. Verifica-se uma certa superposio com as sulfonilureias no que concerne aos stios moleculares de aco, visto que, as meglitinidas possuem dois locais de ligao em comum com as sulfonilureias Ao contrrio das sulfonilureias, no exercem nenhum efeito direto sobre a exocitose da insulina. Repaglinida Possui um incio de aco muito rpido, com concentrao e efeito mximos dentro de aproximadamente uma hora aps a sua ingesto Apresenta uma semi-vida plasmtica de uma hora, e metabolizada pelo fgado Devido ao rpido incio e curta durao de aco, deve ser administrada imediatamente antes das refeies, podendo existir um risco de hipoglicemia se a refeio for adiada ou omitida, ou se tiver um contedo inadequado de carbohidratos No apresenta enxofre na sua estrutura, podendo ser indicada para indivduos com diabetes tipo II que apresentem alergia ao enxofre ou s sulfonilureias

BIGUANIDAS
Mecanismo de aco 1. Estimulao directa da gliclise nos tecidos, com aumento da remoo da glicose no sangue 2. Reduo da gliconeognese heptica 3. Reduo da absoro de glicose pelo trato GI, com aumento da converso da glicose em lactato pelos entercitos 4. Reduo dos nveis plasmticos de glucagon Metabolismo e excreo A metformina, cuja meia-vida de 1,5-3 horas, no se liga s protenas plasmticas, no metabolizada, e excretada pelos rins na forma do composto activo Em consequncia do bloqueio da gliconeognese, a captao heptica de cido lctico pode estar comprometida, o que faz com que, em pacientes com IR, as biguanidas se acumulem e, portanto aumenta o risco de acidose ltica Uso clnico So frequentemente prescritas a doentes com obesidade refratria cuja hiperglicemia devida aco ineficaz da insulina, isto , com sndrome de resistncia insulina

10

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 So tambm indicadas para o uso em combinao com as sulfonilureias Os efeitos txicos mais frequentes so GI anorexia, nuseas, vmitos, desconforto abdominal e diarreia esto relacionados com a dose e tendem a ocorrer no incio da terapia sendo frequentemente transitrios A absoro de vitamina B12 parece ser reduzida durante a terapia cronica com metformina Na ausncia de hipxia ou insuficincia heptica ou renal, o desenvolvimento de acidose ltica menos comum com o uso de metformina do que na terapia com fenformina So contra-indicadas para doentes com doena renal, alcoolismo, hepatopatia ou condies que predispem a anoxia tecidual, devido ao risco aumentado de acidose ltica induzida pelas biguanidas na presena dessas doenas

TIAZOLIDINODIONAS
Mecanismo de aco Parecem exercer uma actividade aguda de mimetismo da insulina ps-receptora, vem como efeitos crnicos sobre a transcrio dos genes envolvidos no metabolismo da glicose dos lpidos, mediados atravs do receptor gama proliferador-activado do peroxissoma Diminuem a resistncia insulina, aumentando a captao no metabolismo da glicose no msculo e tecido adiposo Limitam a gliconeognese heptica Alguns dos efeitos benficos destes frmacos podem ser devidos a uma redistribuio da gordura corporal, pois verifica-se que a terapia com estes frmacos est associada a uma reduo da massa de gordura visceral e maior desenvolvimento de pequenos adipcitos perifricos. So considerados euglicemiantes, visto que, quando utilizados isoladamente, so capazes de restaurar os nveis de glicose dentro da faixa normal ou no diabtica, sem causar hipoglicemia. A terapia crnica est associada a uma queda de nveis dos triglicerdeos e a uma ligeira elevao dos nveis de colesterol das HDL e LDL. Todos os frmacos desta categoria so metabolizados pelo citocromo P450 e apresentam um efeito adverso comum, o aparecimento de anemia leve. Troglitazona Est associada a uma taxa de leso heptica idiossincrtica baixa, porm significativa Rosiglitazona e Pioglitazona

11

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Demonstram eficcia semelhante da troglitazona, porm sem qualquer evidncia de hepatotoxicidade Possuem diferentes cadeias laterais e so metabolizadas diferentemente da troglitazona Exigem monitorizao da funo heptica e est contra-indicada em indivduos portadores de hepatopatia activa ou significativa Efeitos adversos mais importantes incluem edema, e quando utilizadas em associao com a insulina ou sulfonilureias, hipoglicemia

INIBIDORES DA -GLICOSIDASE
Apenas os monossacardis, como a glicose e a frutose, podem ser transportados do lmen intestinal para a corrente sangunea. Por conseguinte, os amidos complexos, os oligossacardios e os dissacardios devem ser decompostos em molculas de monossacardios individuais para serem absorvidos no duodeno e na poro superior do jejuno. Esta digesto facilitada por enzimas entricas, incluindo a -amilase pancretica e a glicosidases, que esto fixadas nas extremidades das clulas intestinais. Acarbose e Miglitol So inibidores competitivos das -glicosidases intestinais, modulando a digesto aps as refeies e a absoro do amido e dos dissacardios. O miglitol difere estruturalmente da acarbose e tem uma potncia seis vezes maior na inibio da sacarase Embora a afinidade de ligao dos dois compostos seja diferentes, tanto a acarbose como o miglitol actuam sobre as -glicosidases: sacarase, maltase, glicoamilase, dextranase e isomaltase (apenas o miglitol) e exercem um efeito pequeno sobre as -amilases (apenas a acarbose) ou sobre as -glicosidases (apenas o miglitol), que clivam os aucares com ligo beta. A consequncia clinica da inibio enzimtica consiste em reduzir ao mnimo a digesto na parte superior do intestino e transferir a digesto, e portanto a absoro, do amido e dissacardios ingeridos para a poro distal do intestino delgado, reduzindo, assim o aumento da glicemia aps as refeies Os efeitos adversos consistem em flatulncia, diarreia e dor abdominal e resultam do aparecimento de carbohidratos no-digeridos no clon, que so ento fermentados em cidos gordos de cadeia curta, com libertao de gs. Estes efeitos colaterais tendem a diminuir com o uso contnuo, visto que, a exposio crnica a carbohidratos induz a expresso da -glicosidase no jejuno e no leo, aumentando a absoro distal de glicose no intestino delgado e minimizando a passagem de carbohidratos para o clon. Pode verificar-se o desenvolvimento de hipoglicemia quando administrados concomitantemente com sulfonilureias. A hipoglicemia deve ser tratada com glicose, e no com sacarose, cuja degradao pode ser bloqueada. 12

Antidiabticos Farmacologia II 2011/2012 Esto contra-indicadas para pacientes com doena intestinal inflamatria ou crnica, ou com qualquer condio intestinal passvel de ser agravada pela presena de gs e distenso

13