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Universidade de So Paulo Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Programa de Ps-Graduao em Imunologia Bsica e Aplicada

Autores: Gabriela Trentin Scortegagna e Vincius Pinho dos Reis

Modulao da resposta imune: Mecanismos de Regulao e sua Aplicao Clnica

Ao observarmos o curso de uma resposta imunolgica montada frente a um antgeno, percebemos que diversos so os componentes imunolgicos envolvidos em tal processo, desde o incio da resposta, pelo contato com o antgeno, at a contrao da resposta mediante a eliminao do agente estimulante. Apesar de, didaticamente, separarmos os componentes do sistema imunolgico, todos atuam mutuamente e em colaborao para o sucesso da eliminao do antgeno. Como j sabemos, os mecanismos efetores envolvidos neste processo so variados e muito potentes em sua ao, evidenciando a necessidade de mecanismos reguladores que garantam a ativao, o direcionamento e a inibio correta de todo o processo imune. Neste contexto, abordaremos os diversos mecanismos reguladores atuantes e apontaremos as ferramentas teraputicas que podem ser usadas na prtica clnica. Os mecanismos reguladores, cuja finalidade manter a homeostase do organismo, sero abordados conforme o contexto que atuam nas diferentes fases da resposta imune (Reconhecimento, Ativao, Efetora e Contrao).

1. Regulao pelo Antgeno A presena do antgeno o estmulo inicial para se montar uma resposta imune, e medida que a resposta evolui, o antgeno vai sendo eliminado, finalizando a resposta imunolgica montada, assim, o antgeno por si s um fator regulador importante. O antgeno ainda exerce a regulao pela sua permanncia, quantidade, natureza e via de entrada no organismo. Na fase de reconhecimento, a quantidade do antgeno importante para que os componentes imunolgicos o percebam e ativem os mecanismos efetores que iro eliminar este antgeno. Em termos gerais, altas ou baixas doses do antgeno podem levar tolerncia, enquanto que uma imunidade eficaz desenvolvida na presena de doses timas de um determinado antgeno. Outro fator importante a natureza do antgeno (protica, lipdica, etc), que influencia no seu processamento e reconhecimento pelos receptores celulares do sistema imune. Alm disso, a capacidade que o antgeno possui em ativar as clulas apresentadoras de antgeno (APCs - antigen-presenting cell), vai determinar se ele ser apresentado por uma APC imatura, o que resultar em tolerncia, ou ativada, que levar a ativao da resposta imunolgica. A via de entrada no organismo tambm

fator importante na regulao exercida pelo antgeno. Geralmente, quando o contato por via oral ou intravenosa, o antgeno leva tolerncia, enquanto por via intramuscular ou subcutnea gera imunidade. Com base nessas caractersticas do antgeno, utilizamos as vacinas como ferramentas de manipulao do sistema imune, que so desenvolvidas com a combinao desses fatores para obteno dos resultados desejados, seja imunidade ou tolerncia. Por exemplo, a estratgia utilizada na vacina antitetnica a combinao do toxide tetnico oriundo da bactria patognica, o uso de hidrxido de alumnio como adjuvante, que ativa as APCs, e a aplicao intramuscular como via de administrao escolhida. 2. Regulao por Molculas de superfcie Na fase de ativao, importante que haja a sinalizao via coestimuladores para que ocorra a proliferao e diferenciao dos linfcitos, caso contrrio, estas clulas entram em anergia (tornam-se no funcionais). A coestimulao via CD28-B7 (imunidade celular) um exemplo de regulao por molculas coestimuladoras e, terapeuticamente, pode-se transfectar a molcula B7 em clulas tumorais para que haja ativao dos linfcitos especficos para o tumor, situao que normalmente no ocorre pela falta do B7 nas clulas tumorais. A molcula CTLA-4 (Cytotoxic TLymphocyte Antigen 4) tambm interage com os receptores B7, porm um regulador negativo que inibe a proliferao de linfcitos ativados, auxiliando na contrao da resposta imunolgica. Alguns polimorfismos (alteraes nas sequncias de bases nitrogenadas) do gene CTLA-4 esto associados ao desenvolvimento de doenas autoimunes. Na clnica, uma molcula CTLA-4 recombinante (CTLA-4 fusionada poro Fc de Imunoglobulina) pode ser usada no tratamento de pacientes com artrite reumatide, com a finalidade de inibir os linfcitos ativados. Outra molcula inibidora o Receptor de Morte Programada-1 (PD-1, do ingls Programmed Death 1) expresso em clulas ativadas (macrfagos e linfcitos) que leva apoptose dessas clulas ao interagir com seus ligantes PD-L1 e PD-L2, expresso em clulas dendrticas e macrfagos ativados. Outra molcula inibidora muito interessante o HLA-G, uma molcula de MCH classe I no clssica, ou seja, no possui a funo de apresentar antgenos. O HLA-G se apresenta na forma solvel ou como molcula de membrana celular. Ao interagirem com seus ligantes, KIR2DL4, ILT2 e ILT4, presentes em diversos tipos celulares, induzem a inibio da funo da clula, ou seja, diminuio da apresentao de antgenos pelas APCs, diminuio da proliferao alognica de linfcitos, inibio da atividade citotxica de clulas T e linfcitos T CD8, mudana do padro de ciotocinas produzidas, e ainda, gerao de clulas T reguladoras (Tregs).

Na interao clula T e B, a sinalizao por CD40-CD40L fundamental para a troca de isotipo dos anticorpos. Indivduos com mutao no gene CD40L desenvolvem a Sndrome da Hiper-IgM ligada ao X, que caracterizada por nveis sricos normais de IgD e elevados de IgM, com ausncia dos outros isotipos de imunoglobulinas e nmero normal de clulas B e T. Na fase de contrao, a sinalizao Fas/Fas Ligand importante para induo da apoptose das clulas ativadas, mecanismo denominado Morte Celular Induzida por Ativao (AICD, do ingls Activation-induced cell death). Alm disso, esta mesma sinalizao tambm um dos mecanimos de morte induzida por clulas T citotxicas sobre clulas alvo. Mutaes no gene FAS geram a Sndrome autoimune linfoproliferativa (ALPS, do ingls Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome). 3. Regulao por Anticorpos Na fase efetora da resposta, anticorpos circulantes formados contra o antgeno regulam a produo de novos anticorpos contra o mesmo antgeno. Essa regulao pode ser por competio pelo antgeno entre o anticorpo circulante e o BCR de um clone de linfcito especfico para o mesmo eptopo ou por um processo de regulao negativa de anticorpos. Assim, o anticorpo circulante liga-se ao antgeno e, esse, se liga clula B atravs do BCR. Ao mesmo tempo, o anticorpo liga-se ao receptor FcyRII, que promove a transduo de sinais inibitrios, impedindo a produo de mais anticorpos. Com base nesses mecanismos de regulao, intervenes teraputicas podem ser propostas com o uso de anticorpos neutralizantes que competem pelo antgeno ou anticorpos bloqueadores que competem com os receptores celulares. A administrao ps-parto de anticorpos neutralizantes anti-Rh pode ser utilizada para preveno da eritroblastose fetal. J baseado na regulao negativa de anticorpos temos o tratamento com imunoglobulinas intravenosa (IIV) em altas doses que por ser uma terapia muito cara utilizada somente em casos selecionados de doenas inflamatrias, autoimunes ou infeces agudas. Assim, a IIV tem sido usada com sucesso na prpura trombocitopnica idioptica, doena na qual a grande produo de anticorpos antiplaqueta pode ser inibida pela administrao de altas doses da IIV. Ainda dentre os mecanismos de regulao pelos anticorpos temos a teoria da rede idiotpica imunolgica, a qual postula que para cada clone de linfcito B produza um clone de anticorpo, contendo um idiotipo, definido pela poro varivel da imunoglobulina, ou seja, a poro que especfica a um determinado eptopo (menor parte de um antgeno capaz de estimular uma resposta imunolgica). Assim, anticorpos anti-idiotipo reconhecem a poro especfica de outros anticorpos produzidos contra um determinado antgeno, e assim, sucessivamente. Na clnica, anticorpos

monoclonais anti-idiotipo tm sido utilizados com algum sucesso no tratamento de linfomas das clulas B e leucemias de clulas T. 4. Regulao por Linfcitos e suas citocinas Tambm temos a regulao exercida pelos linfcitos T e suas citocinas. Diversos perfis de produo de citocinas tm sido descritos, cada qual identifica um grupo de clulas T que, alm de exercer diversas funes efetoras, regulam negativamente o desenvolvimento dos outros padres de clulas T. Por exemplo, o IFN- produzido pelo padro Th1 inibe o desenvolvimento do padro Th2. Existem ainda as clulas T reguladoras (Treg), que atravs de suas citocinas, IL-10 e TGF-, inibem todos os padres, principalmente os padres pr-inflamatrios (Th1 e Th17), constituindo assim um subtipo celular imunossupressor. Alm da regulao via citocinas pelas Treg, essas clulas atuam atravs do contato clula-clula, pelas interaes CTLA-4, PD-1 e GITR (glucocorticoid-induced TNFR family-related receptor) presentes nas Treg, com seus ligantes presentes nas clulas alvo. As Treg tambm atuam sobre as APCs, inibindo sua funo, ou seja, a perda da expresso das molculas coestimuladoras (CD40 e B7). Assim, as APCs continuam apresentando os antgenos, porm no so capazes de ativar os linfcitos.

Figura Mecanismos de Regulao: Desde a entrada do antgeno, expresso de molculas coestimuladoras importantes para determinao da resposta montada, at o controle da resposta efetora por clulas Treg e molculas inibitrias.

5. Outros fatores Alm desses mecanismos, temos os fatores mais abrangentes que interferem no sistema imunolgico, como os fatores neuroendcrinos, idade, alimentao, etc. Os hormnios sexuais atuam nas clulas do sistema imune, estimulando (estrgeno) ou reprimindo (andrgenos) asua funo. J o cortisol e os glicocorticides so potentes imunossupressores, pois estimulam citocinas do padro Th1, inibindo diversas funes do sistema imune. O estado nutricional tambm um fator regulador, por exemplo, a vitamina D participa da maturao das clulas dentrticas, importantes APCs. O cido retinico, derivado da quebra da vitamina A, participa da gerao de clulas T reguladoras. Outros elementos, como o zinco e o ferro, tambm influenciam no sistema imune, uma vez que deficincias nesses micronutrientes (como nas anemias) levam a respostas imunes prejudicadas. Embora apresentem grande diversidade linfocitria, as respostas imunolgicas nos idosos tendem a ser mais lentas e menos vigorosas, deixando-os mais susceptveis a infeces principalmente do trato respiratrio superior, face ao envelhecimento do sistema imune.

Referncias Bibliogrficas ABBAS;LICHTMAN; PILAY; Imunologia Celular e Molecular, 6ed., Editora Elsevier. ROITT; Essential Immunology, 10ed., Editora Elsevier.