Hiperprolactinemia

Autores: Erika Bezerra Parente Pizzo Especialista em Endocrinologia pela Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP Rodrigo Antonio Brando Neto Mdico Assistente da Disciplina de Emergncias Clnicas do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP ltima reviso: 29/01/2010 Comentrios de assinantes: 0

QUADRO CLNICO
Mulher de 26 anos de idade, parou de usar anticoncepcionais orais h 1 ano e tem inteno de engravidar, mas, desde interrupo da medicao, permanece em amenorreia e h 1 ms com galactorreia. O exame fsico no demonstra anormalidades, exceto descaraga mamria bilateral. Um primeiro passo na abordagem diagnstica desta paciente assegurar que ela no esteja grvida. Assim, um beta-HCG necessrio. beta-HCG srico negativo, excluindo gravidez. Descaratando gravidez, a principal hiptese diagnstica de hiperprolactinemia, que deve ser investigada com a dosagem de prolactina. Tambm necessrio dosar TSH, pois pacientes com aumento de TRH (que aumenta o TSH) podem ter aumento secundrio de prolactina. Prolactina: 98 ug/L (normal at 20) com TSH normal.

COMENTRIO
A hiperprolactinemia ocorre por aumento na secreo de prolactina decorrente de causas fisiolgicas (gravidez, estresse), medicamentosas, por adenoma hipofisrio e diminuio do tnus inibitrio dopaminrgico. A causa mais comum de hiperprolactinemia no tumoral (prolactinoma), mas secundria ao uso de medicaes bloqueadoras dopaminrgicas. Os principais sintomas so atraso menstrual, oligomenorreia que pode chegar amenorreia, infertilidade, galactorreia e diminuio da libido. Com frequncia, tais alteraes menstruais aparecem aps descontinuao de anticoncepcionais orais, que mascaram sintomas de hipogonadismo. Outra alterao frequente secundria ao hipogonadismo a alterao da densidade ssea. Aps correo da hiperprolactinemia, pode ocorrer melhora da densidade ssea, mas raramente esta retorna ao normal. A galactorreia em especfico ocorre em 80% dos casos. Pode haver queixa de distrbio no campo ou acuidade visual e, neste caso, suspeita-se de um tumor hipofisrio comprimindo o quiasma ptico. O tratamento da hiperprolactinemia depende da causa. Quando a origem fisiolgica, no h necessidade de tratamento; se secundria a medicaes, deve-se tentar retirar a medicao sempre que possvel. Nos casos de prolactinomas, o tratamento primariamente medicamentoso, sendo a cirurgia reservada para casos especficos. A diferenciao entre prolactinomas e outras causas de hiperprolactinemia pode ser complicada. A seguir, ser comentada a investigao diagnstica destes pacientes. Raramente hiperprolactinemia de outras causas que no prolactinoma apresentam valores de prolactina maior que 100 ug/L. Ainda assim, alguns casos de valores at 200 ug/L de prolactina so relatados em tumores hipofisrios, como craniofaringioma e outros tumores locais por compresso de haste; assim, a diferenciao destes casos importante. Pacientes com valores limtrofes de prolactina, como 25 a 40 ug/dL, devem repetir a dosagem de prolactina antes do diagnstico. A abordagem destes pacientes segue o Algoritmo 1 e comentrios seguintes.

Os prolactinomas so tumores benignos que representam cerca de 40% dos tumores hipofisrios, sendo que 90% dos tumores so microadenomas (menores que 10 mm) e intrasselares; devido ao seu tamanho pequeno, raramente estes tumores levam a cefaleia. Em homens, os tumores tendem a ser maiores e pode ocorrer disfuno de nervos cranianos e hipopituitarismo. Nestes pacientes, os sintomas mais comuns so impotncia, infertilidade e diminuio de libido; galactorreia e ginecomastia podem ocorrer, mas so incomuns. O tratamento clnico realizado em nvel ambulatorial, necessitando de internao em casos de complicao do tumor (p.ex., apoplexia) ou quando indicada cirurgia. Radioterapia uma alternativa teraputica, mas os prolactinomas no apresentam boa resposta e os demais tratamentos so muito eficientes. Algoritmo 1: Investigao diagnstica. * Compresso da haste: outros processos expansivos selares e perisselares podem ser confundidos com macroprolactinomas, pois causam hiperprolactinemia devido compresso da haste hipofisria, cujos nveis sricos de prolactina no so muito elevados (geralmente < 100 mcg/L). Pode-se administrar dose pequena de bromocriptina (1,25 mg) por 7 dias e dosar prolactina no 8 dia. Se no houver normalizao, o diagnstico de prolactinoma fortemente sugerido. Se normalizar, a desconexo hipotlamo-hipofisria a causa mais provvel da hiperprolactinemia. Tabela 1: Medicaes que causam hiperprolactinemia

Bloqueadores de receptores de dopamina Inibidores da sntese de dopamina Agonistas colinrgicos Anti-hipertensivos Anti-histamnicos
Estrognios Anticoncepcionais orais e sua retirada Anticonvulsivantes Anestsicos

Clorpromazina, haloperidol e clorpropramida Alfametildopa Fisostigmina Reserpina, labetalol e verapamil Cimetidina e ranitidina

Fenitona Clorpromazina, haloperidol, promazina, prometazina, tioridazina,

Neurolpticos

entre outros

Opiceos e antagonistas de opiceos

Herona, metadona e morfina

Antidepressivos tricclicos e inibidores da recaptao de

Antidepressivos serotonina Obs.: se sintomas ou sinais forem ausentes e hiperprolactinemia presente, pesquisar macroprolactinemia: uma prolactina de maior peso molecular, de baixa atividade biolgica e que, portanto, no justifica tratamento.

TRATAMENTO
O tratamento no necessrio em todos os casos. So consideradas indicaes indiscutveis de tratamento: infertilidade; hipogonadismo; macroadenoma (devido ao tamanho do tumor que pode crescer e levar a alteraes de funo da hipfise e alteraes visuais). A medicao inicial, na maioria dos casos, so os agonistas dopaminrgicos, como a bromocriptina e a cabergolina. A bromocriptina restaura a menstruao em cerca de 82% dos casos e a fertilidade em mais de 90% dos casos. A cabergolina apresenta taxa de sucesso ainda maior, sendo eficaz em 70% dos pacientes no respondedores bromocriptina. Em pacientes no respondedores ou intolerantes ao tratamento com agonistas dopaminrgicos, pode-se considerar cirurgia transesfenoidal.

MEDICAES

Os

agonistas

dopaminrgicos

so

as

medicaes

de

primeira

escolha

para

controle

da

hiperprolactinemia, seja ela de causa tumoral ou no. Os anlogos da somatostatina esto sendo estudados como opo alternativa para tratamento de prolactinomas resistentes aos agonistas dopaminrgicos. Como perspectiva teraputica, existem ainda drogas antagonistas dos receptores da prolactina, porm ainda em fase de estudos.

Bromocriptina
Derivado semissinttico do ergot, com ao agonista dopaminrgica, agindo em receptores D1 e D2.

Modo de Ao
Age ativando receptores ps-sinpticos dopaminrgicos e modulam, de forma negativa, a secreo de prolactina. No corpo estriado, os neurnios dopaminrgicos esto envolvidos no controle da funo motora, o que explica o uso da bromocriptina em distrbios extrapiramidais.

Indicao
Tratamento das disfunes associadas hiperprolactinemia, como amenorreia, galactorreia e infertilidade. O uso da bromocriptina em prolactinomas resultou em estudos em normoprolactinemia em 59 a 100% dos casos e restaurao da funo menstrual em 80 a 90% das pacientes A normalizao da prolactina acontece, geralmente, dentro de 1 a 6 meses de tratamento e a reduo tumoral pode ocorrer em 1 a 2 semanas, sendo a maioria nos primeiros 3 meses. Em resultados combinados de 21 sries de pacientes, houve diminuio de tamanho de prolactinomas em 76% dos casos (evidncia de srie de casos), com melhora visual nos casos com compresso quiasmtica em 24 a 72 horas, ocorrendo em at 90% dos casos. Bromocriptina tem sido utilizada em casos selecionados de acromegalia, tireotrofinomas, doena de Cushing, doena de Parkinson (que no sero comentados neste captulo) e como terapia experimental em algumas doenas reumatolgicas.

Posologia
Iniciar com dose de 1,25 mg/dia (metade de 1 comprimido de 2,5 mg) noite, junto com algum alimento. A velocidade de aumento da dose depender da urgncia neurolgica. Se esta no existir, pode-se aumentar a dose progressivamente 1,25 mg/dia, dividindo em 2 a 3 tomadas cada 2 a 3 dias, at dose de 2,5 a 7,5 mg/dia. Doses maiores que 7,5 mg/dia normalmente no so necessrias, exceto em alguns casos de macroadenomas com comprometimento neuro-oftalmolgico. Nestes casos, o aumento da dose pode ser da ordem de 2,5 mg/dia, chegando-se rapidamente a uma dose final entre 10 e 15 mg/dia. Critrios para resistncia so ainda controversos, porm considera-se como resistncia medicao: falha na reduo em 50% dos nveis sricos de prolactina ou no reduo tumoral aps uso de bromocriptina na dose de 15 mg/dia por um perodo de 3 meses. Defendemos a ideia de que a resistncia dopaminrgica ocorre quando no se conseguem os objetivos clnicos (regularizao menstrual, da libido e da ovulao) nem os objetivos neurolgicos (normalizao visual, de motilidade ocular ou mesmo de hipertenso intracraniana).

Apresentao Comercial
Parlodel ou Bagren : comprimidos de 2,5 mg. Parlodel SRO: forma de liberao lenta com comprimidos de 2,5 e 5 mg para serem tomados em dose nica, podendo ser fracionados se a dose indicada for superior a 10 mg/dia.

Efeitos Adversos
H incidncia de 69 a 78% de efeitos adversos, levando interrupo do tratamento em 5 a 12% dos pacientes. Nuseas (49% dos pacientes) e vmitos (5%) so os mais comuns, mas tendem a ser transitrios, embora possam recorrer com o aumento da dosagem. Cefaleia, fadiga, hipotenso postural, obstruo nasal e tonturas tambm so relatados. Nuseas, tonturas e efeitos hipotensores discretos so decorrentes da rpida absoro da droga e o aumento paulatino da dose pode diminuir estes efeitos. Piora de quadros depressivos tambm pode ocorrer, assim como psicose. Pacientes em uso de neurolpticos podem apresentar elevao de prolactina. Caso seu uso seja necessrio, preferir olanzapina ou clozapina. Retirada abrupta da medicao pode estar associada a aumento do prolactinoma, mas dependente do tempo de tratamento. H descrio de apoplexia tumoral com uso de bromocriptina, o que talvez justifique a possibilidade de reduo de dose ou mesmo suspenso do agonista no tratamento em longo prazo.

Classificao na Gravidez
Classe B.

Monitorao
Acompanhar clinicamente diminuio dos sintomas, como galactorreia, amenorreia, diminuio da libido, cefaleia e distrbio visual, se presentes. A dosagem srica de prolactina pode ser feita aps 2 ou 4 semanas de

tratamento, dependendo da urgncia neuro-oftalmolgica. Em caso de queda no nvel de prolactina, nova dosagem pode ser repetida a cada 3 meses inicialmente, e cada 6 meses no seguimento. O aumento da dose depender da normalizao dos nveis sricos de prolactina, da melhora clnica (normalizao dos ciclos menstruais ovulatrios ou nveis sricos de testosterona em paciente do sexo masculino) e da reduo tumoral. No necessrio normalizar os nveis sricos de prolactina para normalizar o eixo hipotlamo-hipfisegonadal, como tambm no h necessidade de reduo tumoral em microadenomas com normalizao endocrinolgica. Deve-se manter a medicao na menor dose possvel para controle do tamanho tumoral e disfuno hormonal. Aps perodo mnimo de 2 anos de controle adequado, pode-se pensar em suspender a droga lentamente. Havendo aumento da prolactina ou crescimento tumoral, a medicao deve ser reintroduzida na dose em que houve controle da doena. O controle tumoral com ressonncia magntica pode ser feito aps 3 e 6 meses de tratamento e, depois, anualmente, porm sempre dever ser realizado quando houver queixa de piora visual ou sintomas de apoplexia.

Interaes Medicamentosas
H diminuio da eficcia da bromocriptina em pacientes usando antagonistas da atividade dopaminrgica, como fenotiazinas e butirofenonas. Apesar de no haver dados sobre interao com drogas derivadas do ergot, no recomendado uso concomitante desta medicao com bromocriptina.

Cabergolina
um agonista dos receptores dopaminrgicos, derivado do ergot, especfico para receptores D2. Tem meia-vida de 65 horas com permanncia do efeito at 7 dias aps sua administrao.

Modo de Ao
Por meio de sua ao agonista especfica em receptores dopaminrgicos D2, inibe a secreo de prolactina.

Indicao
Mesmas indicaes da bromocriptina. Sua eficcia , no mnimo, comparvel bromocriptina, porm com menor incidncia de efeitos colaterais. Eficaz em at 70% dos casos em que a bromocriptina no foi eficiente. Pode ser usada em alguns casos de acromegalia e tambm como agente antiparkinsoniano.

Posologia
Dose inicial de 0,25 a 0,5 mg 1 vez/semana, com aumentos de 0,25 mg 2 vezes/semana at dose mdia de 0,5 mg 2 a 3vezes/semana, conforme os objetivos do tratamento, anteriormente comentados. Este aumento deve ser paulatino, devendo-se aguardar no mnimo 4 semanas para reajuste da dose. No parece haver benefcios com doses acima de 3 mg/semana; entretanto, doses de at 7 mg/semana podem ser tentadas. Em geral, doses de 0,5 mg 2 vezes/semana de cabergolina equivalem a 5 mg/dia de bromocriptina.

Apresentao Comercial
Dostinex: comprimidos de 0,5 mg.

Efeitos Adversos
A incidncia de efeitos colaterais varivel: 4,3 a 24,7%. Nusea o efeito adverso mais relatado, ocorrendo em cerca de 27% e vmitos em 2% dos casos. Constipao intestinal e dores abdominais so relatadas em 10 e 5% dos casos, respectivamente. Cefaleia, tonturas e sintomas depressivos podem ocorrer em 3% dos casos. O uso da cabergolina causa hipotenso postural em 4% dos pacientes, com menor frequncia que a bromocriptina.

Classificao na Gravidez
ClasseB. Se a paciente pretende engravidar e necessita de tratamento com agonista dopaminrgico, prefere-se o uso de bromocriptina, cujo uso durante a gravidez no tem mostrado efeitos teratognicos. A experincia com uso de cabergolina na gravidez ainda pequena.

Monitorao
O controle clnico e hormonal segue as mesmas orientaes da bromocriptina, assim como o controle de imagem.

Interaes Medicamentosas
No esto disponveis informaes sobre a possvel interao entre cabergolina e outros alcaloides do ergot. No deve ser administrado concomitantemente com medicamentos que tenham atividade antagonista de

dopamina (como fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas, metoclopramida), pois estes podem diminuir o efeito redutor na secreo de prolactina pela cabergolina. Por analogia com outros alcaloides do ergot, no deve ser utilizada em associao com antibiticos macroldicos (p.ex., eritromicina), pois pode aumentar a biodisponibilidade sistmica e as reaes adversas. Agonistas dopaminrgicos Bromocriptina Cabergolina Meia-vida 6 horas 65 horas Dose 1,25 a 30 mg/dia 0,25 a 7 mg/semana Clearance Heptico Heptico

Existem outros agonistas dopaminrgicos, porm so utilizados com menor frequncia e alguns no existem no Brasil.

Quinagolida
Agonista dopaminrgico no derivado do ergot, age especificamente em receptores D2.

Modo de Ao
Por meio de sua ligao em receptores D2, inibe a secreo de prolactina. A quinagolida pode normalizar nveis sricos de prolactina em 35 a 75% dos pacientes resistentes bromocriptina. Pode ocorrer reduo tumoral de at 80% em 21,7% dos microprolactinomas e em 25% dos macroprolactinomas com uso da quinagolida.

Indicao
Semelhantes cabergolina, com a vantagem de poder ser utilizada em pacientes com distrbios circulatrios ou com intolerncia ao ergot.

Posologia
Como tem atividade prolongada, pode ser administrada em dose nica de 150 a 300 mcg/dia.

Apresentao Comercial
Norprolac: 50 mcg.

Efeitos Adversos
A frequncia de efeitos adversos pode variar de 41,3 a 61,7%, sendo mais comum em doses superiores a 300 mcg/dia. Nuseas, hipotenso postural, distrbios psiquitricos e perda de peso j foram observados. A necessidade de interrupo do tratamento por efeitos colaterais varia de 10,2 a 12,2%.

Classificao na Gravidez
Classe B.

Monitorao
Semelhante cabergolina.

Interaes Medicamentosas
Semelhante cabergolina.

Lisurida
Agonista dopaminrgico com efetividade e efeitos colaterais semelhantes bromocriptina. Sua apresentao comercial Dopergin: comprimido de 0,2 mg.

Pergolida
Indisponvel em nosso meio; portanto, no ser comentada.