B) TALASEMIA Las talasemias son un grupo muy heterogneo de anemias hereditarias caracterizadas por la disminucin o ausencia total de la sntesis

de una o varias cadenas de la hemoglobina. Se debe a la herencia de uno o dos alelos patolgicos de uno o varios genes de los cromosomas 11 y 16 (todos recibimos dos copias de un gen, una copia procedente del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias se le llama alelo). Los genes de la talasemia estn muy distribuidos por todo el mundo, no obstante se encuentra mayoritariamente en el litoral mediterrneo, gran parte de frica, Oriente medio, subcontinente indio y Sudeste asitico. Probablemente sea la enfermedad gentica ms frecuente (2) (5). La hemoglobina (Hb) del adulto normal est constituida por un grupo hemo (transporta el hierro) y 4 cadenas de globina. Dichas cadenas de globina se distribuyen as: 97% HbA1 (2 cadenas a y 2 cadenas b), 2,5% de HbA2 (2 cadenas a y 2 cadenas d ) y Hb F (2 cadenas a y 2 cadenas g , la predominante en el feto y en el recin nacido). Las cadenas alfa y beta son las ms importantes en la vida postnatal. Segn qu cadena de globina est sintetizada en menor cantidad (aunque siempre globina de caractersticas normales) se llamar talasemia alfa (a) o talasemia beta (b ). Y segn la severidad del cuadro: talasemia mayor (se heredan las dos copias del gen con una alteracin importante en cada copia o alelo), intermedia (se heredan dos copias con dos alteraciones moderadas o una alteracin importante y una moderada) o minor (tambin conocida como rasgo talasmico, se debe a la herencia de un alelo alterado y otro normal). El diagnstico se hace por electroforesis de la Hb (estudia la cantidad de las distintas hemoglobinas). Es muy importante estudiar a la familia para encontrar el origen del alelo patolgico y as poder proporcionar consejo gentico, ya que ha de indicarse a los padres que la probabilidad de que la enfermedad aparezca en los futuros hijos es del 25%. Y, adems, porque los padres y el 75%

de los hermanos tendrn alguna forma de talasemia minor y pueden ser diagnosticados errneamente de anemia ferropnica (cuando realmente no necesitan hierro) (2). Talasemia alfa Existen al menos cuatro tipos de talasemia alfa y afectan principalmente a las personas de origen chino, filipino y del sudeste asitico. Son cuatro los genes que controlan la produccin de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales determina la severidad de la enfermedad.

En el caso del llamado portador silencioso, que es la forma ms leve de la enfermedad, falta o es anormal un solo gen de globina alfa. Estos individuos generalmente no tienen sntomas pero pueden transmitir la anormalidad gentica a sus hijos.

La talasemia alfa menor, en la que faltan dos genes de globina alfa, no suele provocar problemas de salud importantes pero los individuos afectados pueden padecer anemias graves y transmitir la enfermedad a sus descendientes (1).

En la enfermedad de la Hemoglobina H los individuos suelen tener un solo gen normal de globina alfa. Esto produce anormalidades en los glbulos rojos que derivan en su destruccin rpida. El resultado es una anemia leve a moderada, o incluso severa. Aunque la mayora de los individuos con la enfermedad de la Hemoglobina H suelen llevar una vida relativamente normal, pueden tener complicaciones como un bazo de mayor tamao, infecciones frecuentes y clculos vesiculares. En consecuencia, deben recibir atencin mdica regular para detectar y tratar estas complicaciones.

La talasemia alfa mayor, la forma ms severa, se produce cuando no hay genes para la produccin de globina alfa. Los fetos afectados padecen anemia grave, insuficiencia cardaca y acumulacin de lquidos. Suelen nacer muertos o morir a las pocas horas del nacimiento. No existe un tratamiento eficaz para estos bebs.

Talasemia beta Existen tres formas principales de talasemia beta, con sntomas que van desde severos hasta leves, e incluso puede no tener ningn efecto sobre la salud (1).

La talasemia mayor, el tipo ms grave, tambin se denomina anemia de Cooley, como homenaje al mdico que la describi por primera vez en el ao 1925.

La talasemia intermedia es un tipo ms leve de anemia de Cooley. La talasemia menor (tambin llamada rasgo talasmico) puede no presentar sntomas, a pesar de que provoca una anemia leve y otras alteraciones en la sangre.

Prueba de talasemia Es posible saber si un individuo tiene talasemia o es portador de la enfermedad mediante anlisis de sangre y estudios genticos. Adems, la prueba prenatal de anlisis del villus corinico (CVS: chorionic villus sampling) y la amniocentesis permiten determinar la presencia o ausencia de talasemia en el feto. Es importante realizar el diagnstico oportunamente para poder prevenir tantas complicaciones como sea posible mediante el tratamiento (1) (3). Tratamiento La prctica frecuente de transfusiones de sangre y el uso de antibiticos han mejorado el pronstico de los nios con talasemia mayor. Por lo general, los que tienen talasemia intermedia no necesitan recibir transfusiones, si bien el mdico puede indicar que se realice una transfusin si comienzan a desarrollarse complicaciones. Muchas de las complicaciones de la talasemia mayor pueden prevenirse al tratar a los nios afectados con transfusiones de sangre frecuentes (cada 3 o 4 semanas) con el propsito de mantener su nivel de hemoglobina lo ms cerca posible de lo normal. Este tipo de tratamiento, al que se llama hipertransfusin, mejora el crecimiento y el bienestar general del nio y por lo general previene las insuficiencias cardacas y la deformacin de los huesos.

Lamentablemente, la prctica repetida de transfusiones de sangre conduce a una acumulacin de hierro en el cuerpo que puede daar el corazn, el hgado y otros rganos. El uso de una droga quelante del hierro, un agente de fijacin del hierro, puede ayudar al cuerpo a deshacerse del exceso de hierro, previniendo o postergando as los problemas producidos por la sobrecarga de hierro. Se ha conseguido curar a enfermos de talasemia mediante un transplante de la mdula sea. Sin embargo, este tipo de tratamiento slo puede practicarse en una pequea cantidad de pacientes que cuentan con un donante de mdula adecuado. Adems, el procedimiento del transplante es riesgoso y puede causar la muerte del paciente (2).

1. Josefa Valeriana Daz Martnez, Ana Lourdes Garca Garcia, Jacqueline Daz Luis, Osvaldo Nez Morales, Amaray Pelez Izquierdo. Eventos Clnicos en nios con Depranocitosis HOSPITAL GENERAL PROVINCIAL DOCENTE DR. ANTONIO LUACES IRAOLA CIEGO DE VILA. http://bvs.sld.cu/revistas/mciego/vol13_01_07/articulos/a13_v13_0107.htm 2. J.J. Malcorra. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario MaternoInfantil.Las Palmas de Gran Canaria. HEMOGLOBINOPATAS Y TALASEMIAS. http://www.comtf.es/pediatria/Bol-20012/Hemoglobinopat%C3%ADas%20y%20Talasemias.pdf 3. Asociacin espaola de lucha contra las hemoglobinopatias y talasemias. Alheta. Hemoglobinopatias. www.alheta.com/ 4. WHO Media centre. Organizacin mundial de salud. Drepanocitosis y otras hemoglobinopatas. mediainquiries@who.int

TALASEMIA I.- DEFINICION Las talasemias son un grupo heterogneo de transtornos genticos de la sntesis de la Hb caracterizados por la ausencia total o parcial de sntesis de una de las cadenas de globina. En la talasemia disminuye la sntesis de la cadena alfa de la globina, mientras que en la betatalasemia, la cadena beta de la globina falta por completo (talasemia ) o esta muy reducida (talasemia +).a diferencia de otras hemoglobinopatas en las que existe una anomala cualitativa de la hemoglobina, las talasemias se deben a alteraciones cuantitativas de la sntesis de una cadena de globina dependen no solo de la baja concentracin de la hemoglobina intracelular, sino tambin del exceso relativo de la otra cadena, como se comentara mas adelante. (1) La talasemia es una enfermedad hereditaria autonmica codominante. La forma heterocigtica (talasemia menor o rasgo talasmico) puede ser asintomtica o manifestarse con pocos sntomas. La forma homocigtica, talasemia mayor, se asocia a una anemia hemoltica grave. La frecuencia de los genes mutantes es alta en las poblaciones mediterrneas, africanas y asiticas. (1)

talasemia. Como ya se ha expuesto, los sndromes betatalasmicos pueden clasificarse en dos grupos: 1) talasemia con ausencia total de las cadenas beta de la globina en los homocigotos y 2) talasemia +, caracterizada por una sntesis reducida, aunque detectable, de la cadena beta de la globina en los homocigotos. La secuenciacin de los genes de la cadena beta de la globina clonados a partir de pacientes talasmicos ha permitido detectar mas de 100 mutaciones distintas responsables de las formas y +. La mayora de ellas se deben a cambios de una sola base. A diferencia de lo que sucede en las talasemias, descritas mas adelante, es raro que las talasemias se deban a delecciones gnicas.

Existen dos factores que contribuyen a la patogenia de la anemia en la talasemia. La disminucin de la sntesis de la cadena beta hace que la produccin de HbA sea insuficiente, por lo que la concentracin global de Hb por clula (CHCM) es baja y las clulas son hipocrmicas. Mucho ms importante es el componente hemoltico de la talasemia, debido no a la ausencia de globina beta, sino al exceso relativo de las cadenas alfa de la globina, cuya sntesis es normal. Las cadenas

alfa no emparejadas forman agregados insolubles que precipitan en el interior de los eritrocitos. Estas inclusiones lesionan las membranas celulares, reducen su plasticidad y favorecen la fagocitosis de los hemates por el sistema mononuclear fagoctico. No sol los eritrocitos maduros son susceptibles a la destruccin prematura, sino que tambin se destruye una gran cantidad de eritroblastos en la medula sea, debido a la presencia de inclusiones que alteran su membrana. Esta destruccin intramedular (eritropoyesis ineficaz) tiene otro efecto adverso: se asocia a un aumento inadecuado de la absorcin de hierro en el aparato digestivo, lo que contribuye a la sobrecarga del metal en estos pacientes.

talasemia. La base molecular de la talasemia es muy distinta a la de la talasemia. La mayora de las talasemias se deben a delecciones en los locus gnicos de la cadena alfa de la de la globina. Como hay cuatro genes funcionales que codifican esta cadena, existen cuatro grados posibles de talasemia segn se pierdan de uno a cuatro de ellos en los cromosomas. Esto origina un amplio espectro de Transtornos clnicos, de gravedad proporcional al nmero de genes perdidos. La perdida de un solo gen de la cadena de la globina produce un estado de portador asintomtico, mientras que la deleccin de los cuatro genes provoca la muerte fetal intrauterina, ya que la sangre carece de capacidad para liberar oxigeno. (1) Cuando se pierden tres genes, existir un exceso de cadenas beta o de otras cadenas no alfa. El exceso de betaglobina (o de cadenas gamma en las primeras etapas de la vida) conduce a la formacin de tetrmeros estables 4 y 4, conocidos como Hb H y Hb Bart, respectivamente, que producen menos lesiones membranosas que las cadenas alfa libres. Por tanto, la anemia hemoltica y la eritropoyesis ineficaz tienden a ser menos graves en la alfa que en la talasemia. Por desgracia, tanto la Hb H como la Hb Bart tienen una afinidad excesiva por el O2, lo que hace que su liberacin en los tejidos sea ineficaz. (1) II.- Cuadro clnicos y hematolgicos de los sndromes talasmicos. (2)

a.

Homocigotos. -talasemia. Existe una deleccin de los cuatro genes de la hemoglobina , niveles de

1.

hemoglobina muy bajos, con un 80% de Hb de Barts. Quedan restos de Hb H y Hb de Portland. El feto presenta hidropesa fetalis.

2.

+-talasemia. Anemia moderada-grave de Cooley. Presenta de Hb A2 variable, Hb

fetal en cantidad moderada y algo de Hb A1. El neonato parece sano en el momento del nacimiento, pero, a medida que desciende los niveles de Hb F, desarrolla una anemia grave. Gracias a las transfusiones regulares, puede sobrevivir a la infancia, pero la muerte suele producirse al iniciarse la edad adulta, por siderosis transfusional. Las mujeres que sobreviven suelen ser estriles. 3. 0-talasemia. Anemia moderada. Presenta de Hb A2 variable, Hb fetal alta y ausencia 0-talasemia. Anemia leve. Ausencia de Hb A2, Hb fetal 100% y ausencia de Hb A.

de Hb A. Anemia de Cooley grave. 4.

Clnicamente, talasemia de gravedad intermedia. (2)

b.

Heterocigotos. -talasemia. Portador sano (deleccin de un gen). Nivel de hemoglobina normal, Hb F -talasemia minor (deleccin de dos genes). Nivel de hemoglobina algo menor,

1.

normal, 1-2% Hb de Barts en sangre de cordn al nacimiento. Recin nacido normal. 2. HbA2 normal, Hb fetal normal y 5% de Hb de Barts en sangre de cordn. Afectacin fetal muy leve. 3. Enfermedad de la hemoglobina H (deleccin de 3 genes). Nivel de la hemoglobina

descendido moderadamente, HbA2 normal, Hb F normal, 4-30% de Hb H en adultos y 25% de Hb de Barts en sangre de cordn. Afectacin fetal talasemica intermedia. 4. +-talasemia. Nivel de hemoglobina leve o moderadamente bajo, HbA2 y Hb F

incrementados levemente, y ausencia de otras hemoglobinas. Grados clnicos de afectacin leve. 5. 0-talasemia. Nivel de hemoglobina leve-moderadamente descendido, HbA2 y Hb F

ligeramente elevados, y ausencia de otras Hb, afectacin (2)

III.-SINDROMES CLNICOS

La clasificacin clnica de la talasemia , se basa en la gravedad de la anemia, que va a depender de: Si es + o - ; o si es homocigtica o heterocigtica.

Talasemia mayor
Tambin llamada homocigtica o anemia Cooley, tiene un genotipo +/+, / o +/. La anemia se manifiesta de 6 a 9 meses despus del nacimiento, cuando la hemoglobina cambia desde Hb F (fetal) hasta Hb (Adulta). En el frotis se encontramos anomalas importantes en la morfologa de los hemates, como anisocitosis (variacin del tamao) o poiquilocitosis (variacin de la forma). Aparte podemos encontrar punteado basfilo y hemates fragmentados. Se produce una eritropoyesis ineficaz debido a que la mayor parte de eritroblastos mueren en la medula sea. En los individuos no transfundidos, se da una expansin notable de la medula hematopoytica, sobre todo en los huesos faciales, dando al crneo un aspecto cepillo al observarlo en radiografa. Debido a la hematopoyesis extramedular suele aparecer hepatoesplenomegalia. Aparte produce enfermedades cardiacas causadas por sobrecarga sistemtica del Fe y hemocromatosis secundaria. (2)

Talasemia minor
Es ms comn y menos grave que la talasemia mayor. La mayora de pacientes son portadores heterocigotos de un gen + o . La extensin de sangre perifrica muestra anomalas en los hemates, como: Hipocroma. Microcitosis. Punteado basfilo. Dianocitos. (2)

V.- EVALUACION ALFA TALASEMIAS: El dficit de cadenas , caracterstico de la -Talasemia, se acompaa de un exceso de cadenas que, al unirse entre s, forman homotetrmeros o Hb H. Durante el perodo fetal en lugar de cadenas , existen cadenas que reciben el nombre de Hb Bart. Tanto la Hb H como la de Hb Bart pueden demostrarse electroforticamente a pH 8,6 sobre acetato de celulosa, ya que presentan una migracin ms rpida que la Hb A normal. Tambin podemos recurrir a la tincin vital de los eritrocitos con azul de cresilo brillante, que al producir la precipitacin de Hb H, dar lugar a una imagen de inclusiones eritrocitarias en forma de mrula muy caracterstica. La forma ms leve de -Talasemia slo puede diagnosticarse mediante el anlisis del DNA y en ocasiones mediante el estudio in vitro de la sntesis de cadenas de globina. (2)

BETA TALASEMIAS El diagnstico definitivo de -Talasemias requiere la prctica de una electroforesis de hemoglobinas, en la que se aprecia un aumento de la fraccin Hb A2 ( 3,5%) y ocasionalmente tambin de Hb F (> 1,5%). BETA TALASEMIA MENOR La -Talasemia menor es muy frecuente y su deteccin esta facilitada por el hecho de que los autoanalizadores hematolgicos determinan sistemticamente el VCM. Tambin podemos usar como diagnstico la electroforesis a pH 8,6 en acetato de celulosa para observar cuantitativamente la fraccin de Hb A. (2) IV.- INTERPRETACIN CLNICA. La talasemia mayor se manifiesta tras el nacimiento a medida que disminuye la sntesis de Hb F. los nios afectados no se desarrollan normalmente y su crecimiento se retrasa casi desde el periodo neonatal. Solo se mantienen gracias a las transfusiones repetidas, que mejoran la anemia y reducen las deformaciones esquelticas asociadas a una eritropoyesis excesiva. Con las

transfusiones solo es posible prolongar la supervivencia hasta el segundo o tercer decenios, pero se produce una sobrecarga sistemtica progresiva de hierro. Tanto el hierro de los hemates transfundidos como el absorbido en exceso por el intestino (fenmeno relacionado en cierta forma con la eritropoyesis ineficaz) contribuyen a esta sobrecarga. A menos que se instaure un tratamiento intensivo con quelantes del hierro, la hemocromatosis secundaria provoca una insuficiencia cardiaca que suele ser la causa en el segundo o tercer decenio de vida. Cuando es posible, el tratamiento de eleccin consiste en el transplante de medula sea a una edad temprana. (1) En la talasemia menor solo suele existir una anemia microctica e hipocrmica leve y la esperanza de vida de los afectados es, en general, normal. Como la anemia ferropenica produce un cuadro morfolgico similar en los eritrocitos, hay que hacer el diagnostico diferencial con los eritrocitos, hay que hacer e l diagnostico diferencial con los estudios analticos adecuados que se describan mas adelante en este capitulo. El diagnostico de la talasemia menor se hace mediante una electroforesis de la Hb. Adems de menores cantidades de Hb A (22), se observa un aumento de la concentracin de Hb A2 (22). El diagnostico de la talasemia mayor puede hacerse en la mayora de los casos a partir del cuadro clnico. La sangre perifrica muestra una anemia microctica e hipocrmica grave con variaciones importantes de las formas celulares (poiquilocitosis). El recuento reticuloctico esta aumentado. La electroforesis de la Hb revela una gran reduccin o ausencia de Hb A y un aumento de Hb F. el valor de la Hb A2 puede ser normal o lato. El anlisis del ADN permite hacer el diagnostico prenatal de ambas formas de la enfermedad. (1) 1. Kumar I., Ramzi S. Cotran, S., Robbins L.: Patologa humana.7ed. Ed. Elsevier.Espaa, 2003.pp 403-406 2. M. Carrera.: Protocolos de Obstetricia y Medicina Perinatal. 4ed. Ed. Elsevier. Espaa. pp:326-327