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TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA


II Volume

3." Edio

TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA


II Volume

3.a Edio

FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN l LISBOA

Reservados os direitos de acordo com a lei Edio da FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN Avenida de Berna / Lisboa 1990 ' ''' -

Formas farmacuticas obtidas por disperso molecular

9.1.

GENERALIDADES

As formas farmacuticas estudadas neste captulo constituem as solues, isto , so misturas homogneas de duas ou mais substncias. Elas representam uma das formas galnicas h mais tempo utilizadas para administrar substncias medicamentosas e ainda hoje so das preparaes mais frequentemente compostas nos laboratrios de farmcia. Este facto deve atribuir-se sua perfeita homogeneidade, o que assegura uma correcta dosagem do medicamento, sua rpida aco e facilidade de administrao, predicados que, em parte, sobrelevam alguns dos seus inconvenientes, entre os quais de destacar a instabilidade que em certos casos as caracteriza. Lembramos que uma soluo constituda por dois componentes distintos: o solvente e o soluto ou solvido. Do ponto de vista farmacutico apenas so de considerar as solues cujo solvente um lquido, podendo o soluto ser uma substncia slida, e este o caso mais geral, urn lquido ou um gs. Se bem que muitas vezes uma soluo contenha apenas um nico soluto, fre quente, no entanto, ter duas ou mais substncias dissolvidas, podendo acontecer, igual mente, que o solvente seja constitudo por um s lquido ou por uma mistura de dois ou mais lquidos. costume dividir as solues farmacuticas em dois grandes grupos: as solues simples e as solues extractivas. As primeiras resultam da dissoluo total e completa de uma ou mais substncias de composio definida. Por seu turno, o segundo grupo compreende todas as solues obtidas por dissoluo parcial de uma droga de composio heterognea, pelo que o solvente utilizado apenas dissolve alguns constituintes da droga, ficando a maior parte desta por dissolver.

A concentrao das solues pode ser indicada de quatro modos diferentes:

1.

Em peso de substncia dissolvida por peso de solvente.

2. Em peso de substncia dissolvida por volume de solvente. 3. Em volume de substncia dissolvida por volume de solvente, quando o soluto um lquido.
4. Em termos de saturao.

Feitas esas breves consideraes, remetemos o leitor para o Captulo 7, pg. 341, do I volume desta obra, onde encontrar tratados os aspectos tericos relativos dissoluo, aos quais no aludimos aqui para evitar repeties desnecessrias.

9.2

SOLVENTES UTILIZADOS

Considerando o assunto de um modo geral, evidente que qualquer lquido poder ser usado como solvente. Todavia, o nmero de solventes utilizados na prtica farmacutica bastante limitado, pois estes tm que obedecer a determinados requisitos. De facto, todos os solventes usados em farmcia tero que ser desprovidos de toxicidade e no devem originar irritao das mucosas sobre que se apliquem, exigindo-se-lhes, ainda, que sejam inertes do ponto de vista fisiolgico e se mostrem compatveis com os frmacos a dissolver. Dado, porm, o nmero extraordinariamente considervel de substncias usadas como agentes teraputicos, as quais diferem tanto umas das outras na sua estrutura qumica, facilmente se compreende a necessidade que h de recorrer a vrios solventes para conseguir dissolver tantos desses frmacos. Acontece, porm, que, apesar da sua grande diversidade de composio qumica, os compostos que formam a enorme legio dos frmacos apresentam determinados pormenores estruturais comuns a muitos deles. essa circunstncia, alis, que explica o motivo por que compostos globalmente to diferentes uns dos outros se dissolvem num mesmo solvente, devendo-se, isso, no fundo, unicamente existncia de um factor comum entre eles, a confirmar o aforismo de que o semelhante dissolve o semelhante. S assim se compreende que, apesar das restries a que est sujeita a escolha dos solventes utilizveis na preparao de solues farmacuticas, seja possvel encontrar uns tantos lquidos obedecendo s caractersticas antes referidas c capazes de dissolverem uma multido de substncias aparentemente to dessemelhantes.

Feitas estas consideraes preliminares, vejamos, agora, quais os solventes susceptveis de terem aplicao no campo farmacutico, fazendo-se, simultaneamente, uma breve resenha das suas caractersticas mais salientes.

9.2.1.

AGUA

A gua o solvente mais utilizado em farmcia porque alm de dissolver inmeras substncias um dos constituintes normais dos tecidos e no exerce qualquer actividade fisiolgica. Dado que possui uma constante dielctrica e polaridade elevadas, a gua o solvente por excelncia dos compostos electrovalentes, como os sais, bases e cidos minerais. Alm disso, dissolve tambm muitos compostos orgnicos, nomeadamente os que possuam radicais hidrfilos, tais como grupos -OH, -CHO, -CHOH, -CH2OH, -COOH, -NO2, -CO, -NH2 e -SO3H. de notar, entretanto, que esta hidrossolubilidade geral dos compostos orgnicos a que acabmos de nos referir varia bastante dentro de uma mesma srie homloga. Na verdade, ela diminui progressivamente com o aumento do peso molecular dos membros da srie considerada, acontecendo, ainda, que os de cadeia ramificada so, em geral, mais solveis que os de cadeia normal. oportuno lembrar que sendo a gua miscvel com vrios compostos orgnicos lquidos, o que se verifica sempre que estes sejam dotados de certo grau de polaridade, se recorre, por vezes, a essa propriedade para se conseguir a dissoluo de compostos com baixo coeficiente de solubilidade na gua pura. De facto, se uma substncia bastante solvel num lcool ou num solvente poli-hidroxilado c pouco solvel na gua, a adio daqueles a esta aumenta o seu poder de solubilidade para tal substncia. Da, o emprego, na tecnologia farmacutica, de misturas hidroalcolicas, hidroglicerinadas, hidrogliceroalcolicas e outras, as quais permitem a obteno de solues de concentraes impossveis de atingir utilizando unicamente a gua como dissolvente. Repare-se, no entanto, que a par das suas inegveis vantagens como solvente para solues de uso teraputico, entre as quais avultam o seu custo relativamente baixo, grande capacidade de dissoluo e inrcia fisiolgica, a gua no isenta de inconvenientes. Na realidade, se tivermos presente que a gua indispensvel a todos os seres vivos, no causar estranheza o facto de muitas solues aquosas serem invadidas por bactrias, leveduras e fungos, pois no raramente a sua composio oferece condies propcias multiplicao desses microrganismos. Trata-se de um fenmeno bastante generalizado e responsvel pela alterao de numerosas solues aquosas, as quais devem ser imediatamente rejeitadas sempre que nelas se observe proliferao microbiana. Por isso, a fim de se eliminar ou reduzir ao

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mnimo tal proliferao, hoje prtica corrente adicionar s preparaes aquosas substncias antimicrobianas, prolongando-se, deste modo, o seu prazo de utilizao. O outro grande inconveniente apontado s solues aquosas o de muitas delas serem instveis do ponto de vista qumico. De facto, dois fenmenos principais podem observar-se ao dissolver uma droga na gua hidrlise ou oxidao , constituindo qualquer deles os factores destrutivos mais frequentemente responsveis pela inactiva-o, em meio aquoso, de tantas substncias medicamentosas. Assim, entre os farmacos que podem sofrer uma decomposio hidroltica contamse, por exemplo, a procana, as sulfamidas, os barbitricos, a aspirina, os sais de alguns alcalides, o fosfato de hidrocortisona e a penicilina. No menos importantes, do ponto de vista da alterao das drogas, so os fenmenos oxidativos registados quando estas so dissolvidas na gua. A oxidao depende, neste caso, entre outros factores, da quantidade de oxignio contida na gua e da presena de metais pesados, sobretudo ferro e cobre, sendo muito extensa a lista dos farmacos do maior interesse teraputico susceptveis de serem decompostos por oxidao. Mencionam-se, entre eles, a adrenalina, a estreptomicina, a resorcina, a morfina, a vitamina A, etc., etc.. O que acabamos de dizer mostra como, por vezes, difcil preparar solues aquosas estveis de alguns compostos de uso teraputico. Para enfrentar os problemas que lhe surjam c poder resolv-los correctamente, o farmacutico ter que possuir um bom conhecimento das propriedades fsicas e qumicas dos farmacos e dos fundamentos tericos da dissoluo, pois s assim estar habilitado a escolher o modo operatrio mais recomendvel a cada caso especfico.

1;

9.2.1.1. Qualidades de gua

De um modo geral, apenas se utiliza a gua purificada nas preparaes farmacuticas. De facto, s um reduzidssimo nmero delas , por indicao expressa da Farmacopeia Portuguesa IV, feita com gua potvel, como, por exemplo, as solues de potassa sulfurada e de soda clorada ou gua de Javel. Fora, porm, desses rarssimos casos, que constituem meras excepes, a gua utilizada nos laboratrios farmacuticos sempre a gua purificada, a qual pode ser obtida por destilao, desionizao, electro-osmose ou por outro processo apropriado.

9.2.1.2.

Agua potvel

utilizada para preparar a gua purificada por qualquer dos processos atrs mencionados, devendo satisfazer s normas em vigor.

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2.1.3. gua purificada


A gua potvel no utilizada em farmcia pois contem uma aprecivel quantidade de matria slida em soluo. Uma vez que no Captulo 6, pg. 327 do I volume, j descrevemos os principais tipos de aparelhos mais correntemente utilizados para obter gua destilada, unicamente nos referiremos aqui purificao da gua por desionizao c por electrosmose.

9.2.1.3.1.

Caractersticas da gua purificada

Qualquer que seja o seu processo de obteno, a gua purificada deve apresentarse como um lquido lmpido, incolor, inodoro e inspido. Demais, segundo a Farmacopeia Portuguesa V (Parte 2, Tomo I), o resduo seco da gua purificada no deve ultrapassar 0,001 %. Esta, por outro lado, no deve acusar a presena de cloretos, sulfates, clcio e magnsio nem ultrapassar os limites nela fixados para as substncias redutoras, nitratos, amnio e melais pesados.

9.2.1.3.2.

gua desionizada

H j vrios anos que existem processos eficazes para a remoo de sais dissolvidos na gua, os quais so baseados na sua adsoro por determinadas substncias. Tais mtodos so extraordinariamente econmicos e originam uma gua muito mais desmineralizada que a gua destilada, se bem que menos pura do ponto de vista bacteriolgico. As tcnicas hoje utilizadas resultaram do conhecido processo da zeolite (') para o tratamento de gua com grande dureza, com a diferena, porm, de que os permutadores de ies actualmente usados so resinas sintticas de elevado peso molecular. Estes compostos, insolveis na gua c caracterizados por terem um elevado contedo de grupos aminados, sulfnicos e carboxlicos livres, foram descobertos em 1935 por ADAMS e HOI.MFS e so de dois tipos: os permutadores cidos ou catinicos, que fazem a substituio dos caties dissolvidos pelo hidrognio, e os pcrmutadores bsicos ou aninicos, que removem os cidos. Inicialmente, as instalaes depuradoras de guas continham dois tipos de resinas em colunas separadas, mas actualmente preferem-se os dispositivos em que as duas resinas esto misturadas na mesma coluna, o que torna a aparelhagem mais barata, mais compacta e muito menos volumosa. Na fig. l mostra-se um desionizador deste tipo.
t1) A zeolite, comercial i 7.ada sob a designao de permutite, um silicato de alumnio e sdio, Na2O. A12O3. 2 SiO2, 6 H2O.

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12 r: i M O modo como estas resinas funcionam pode indicar-se, resumidamente, assim: 1. Fase permutadora cida ou catinica: Nesta fase os caties so substitudos pelo hidrognio, ficando adsorvidos na resina. H-Rcsina + M+ + X~ -> M-Resina + H+ + X~, represen tando M+ e X~, respectivamente, o catio e o anio presentes na soluo. 2. Fase permutadora bsica ou aninica: A gua passa, seguidamente, atravs de uma resina bsica, geralmente uma poliamida, e o anio retido de acordo com a seguinte reaco: Resina NK,OH+H++X -> Resina N!I3X+H2O As permutaes inicas que se passam removem os sais dissolvidos e apenas sai da coluna gua praticamente isenta de slidos estranhos. No caso de o anio ser um carbonato ou um bicarbonato, o anidrido carbnico originado permanece dissolvido na gua c como a sua quantidade insignificante no altera a pureza daquela. No entanto, se aqueles anies esto presentes em grandes quantidades o anidrido carbnico libertado dever ser removido por arejamento da gua. A gua purificada por este processo reconhecida por vrias Farmacopeias, alm da nossa, permitindo-se a sua utilizao na preparao de solues medicamentosas, com excepo das destinadas ao uso parcntcral. Como atrs se disse, uma gua desmineralizada atravs de uma coluna cheia'com resinas trocadoras de ies, como, por exemplo, uma mistura constituda por l parte de Zeocarb 225 (trocador catinico) e 2 partes de Deacidite FF {trocador aninico), apresenta-se muito mais pura, do ponto de vista qu mico, do que uma gua destilada. Fig. 1. Desionizador Entretanto, como tambm j acentumos, a gua desionizada no tem sido utilizada na preparao de solues injec tveis, dado que poder conter microrganismos cedidos pelas colunas e seus produtos metablicos, especialmente pirognios. certo que os pirognios podem ser eliminados pelas resinas trocadoras de ies, sobretudo quando tenham sido recentemente regeneradas, mas tal reteno no absoluta. Em face disto, h sempre a ter em conta a possibilidade de tais substncias contaminarem uma gua desionizada.

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Entretanto, SAUNDERS, LORCH e HASSEL conceberam um aparelho que permite a obteno de uma gua purificada por desionizao, a qual obedece a todos os requisitos para ser usada em preparaes farmacuticas, pois, alm de estril, no contm piro-gnios. Na Fig. 2 reproduz-se um diagrama do aparelho de SAUNDERS e colab., o qual difere das vulgares colunas trocadoras de ies por ter acoplado um cartucho purificador contendo resinas especiais e terminando por uma srie de membranas filtrantes.

Fig. 2.

Esquema do aparelho de Saunders, Lorch e Hassel para a obteno de gua desionizada estril e isenta de pirognios A, entrada da gua potvel; B, pr-punficador cheio de resinas trocadoras aninicas e catinicas misturadas; C, clula de condutividade ligada corrente da gua; D, vlvula com manmetro; E, resmas macrorreticuiares; F, membranas filtrantes,

G. sada da gua purificada

Tais aparelhos so produzidos pela firma Elga Products ( ') , mostrando a Fig. 3 um purificador Tipo EA 4, capaz de produzir 200 litros de gua desionizada estril por hora. A inovao presente nestes dcsionizadores consiste na existncia do cartucho de purificao j referido, cuja parte superior (Fig. 2, E) est cheia com uma mistura de resinas trocadoras de ies de duas qualidades: uma denominada XH238 e a outra uma resina macrorreticular catinica a Amberlite 200. O cartucho que serve de suporte s resinas um tubo acrlico com o volume total de 0,7 1. A gua desionizada entra pelo orifcio superior (Fig. 4 A), sendo obrigada a atravessar a camada de resinas e o filtro de membranas constitudo por trs elementos com 9 cm de dimetro e abertura de poros de 0,22 |i, dispostos em paralelo. Um tal dispositivo permite o fluxo de 110 l/h a uma presso de 0,7 bar.
(') Lane End, Buckinghamshirc, Inglaterra.

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O tubo, depois de cheio com as resinas e colocados os filtros, fechado em ambas as extremidades, encerrado num invlucro de polietileno e esterilizado por exposio a uma dose de radiao y de 60Co igual a 2,5 megarad. O invlucro e as extremidades apenas devem ser abertos quando se liga o cartucho ao aparelho pr-purificador, recomendando-se que a colheita da gua biologicamente pura se faa numa s operao. Todavia, se o cartucho for usado intermitentemente o tubo de sada (Fig. 4 D) deve ser mergulhado em soluo acidificada de hipoclorito de sdio, para evitar qualquer contaminao por microrganismos existentes no ar.

Fig. 3. Purificador de gua, tipo EA4 1 entrada da gua a purificar; 2 desionizador Elgastat; 3 sada da gua purificada; 4 clula medidora; 5 controlador da qualidade da gua; 6 entrada da gua purificada para o Steraskreen; l Steraskreen ou cartucho purificador; 8 saida da gua estril e apirognica

Fig. 4. Pormenor do cartucho de purificao do aparelho de Saunders et ai. A, entrada da agua vinda do pr-purificador; B, resmas macrorreticulares; C, membranas filtrantes em paralelo; D, sada da gua estril

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9.2.1.3.3. gua purificada por electrosmose


A purificao de uma gua por esta tcnica baseia-se no princpio da electrlise, utilizando-se, para isso, aparelhos constitudos por vrios elementos, como o que est representado na Fig. 5, os quais esto reunidos em srie.

ig. 5. Aparelho para a preparao de gua purificada por electrosmose 1Contacor; 2 corrente contnua de 110-220 V; 3torneira elctrica; ' ' 4 gua; 5 gua catdica; 6 alimentao, 7 limpeza; 8 gua )'' '' "'*' ' catdica; 9 gua andica, 10 gua desmineralizada; 11 decantao; '. *;

,.

12 esgoto

Nestas clulas de electrlise existe uma membrana em forma de saco, permevel aos ies existentes na gua, o qual est colocado a igual distncia dos elctrodos, nele circulando a gua a purificar no sentido ascendente (Fig. 6). Durante a sua ascenso ao longo da clula, que deve ser lenta, a gua sofre uma desmineralizao pois os ies nela dissolvidos vo sendo atrados para os elctrodos, onde se acumulam, promovendo-se a sua eliminao por lavagem custa de unia corrente de gua, que rejeitada. Uma vez que a resistividade da gua em cada um dos elementos que constituem o aparelho se mantm estvel ao fim de certo tempo, porque se toma impossvel obter uma voltagem elevada, necessrio fazer passar a gua atravs de elementos sucessivos, nos quais ela submetida Fig. 6. Elemento isolado de um aparelho de electrosmose a tenses que aumentam

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medida que se acentua o grau de desmineralizao. Isso consegue-se, conforme se mostra na Fig. 7, montando em srie quatro, depois trs, a seguir duas e, por fim, uma clula de electrlise para cada valor de tenso da corrente elctrica.

IIO ou IO*

+ ISL

Fig. 7.

Elementos ligados de urn aparelho de electrosmose

9.2.1.3.4.

gua para preparaes injectveis

A Farmacopeia Portuguesa. V descreve ainda esta qualidade de gua, a qual obtida destilando a gua potvel ou purificada em aparelhos cujas superfcies em contacto com a gua so de vidro neutro, de quartzo ou de metal apropriado. Estes aparelhos so munidos de dispositivos eficazes para impedirem o arrastamento de gotculas. A gua obtida deve, ainda, ser isenta de pirognios.

9.2.1.3.4.1.

Determinao das substncias slidas em dissoluo

Na realidade, para que seja possvel obter uma gua com tais caractersticas necessrio que o aparelho utilizado trabalhe eficientemente e s podemos assegurar-nos disso se cia for submetida, medida que vai sendo preparada, a um controlo capaz de indicar o seu grau de pureza. Ora, acontece que a gua, quando pura, m condutora da corrente elctrica, devendo a sua resistividadc ser, no mnimo, de 500000 ohm a 20C, bastando, contudo, a presena de quantidades to insignificantes de electrlitos como l mg de cloreto de sdio por 100 ml para a fazer baixar a menos de 300000 ohm x cm. Graas a esta propriedade, a avaliao da pureza de uma gua pode ser feita por uma tcnica muito simples e rpida utilizando aparelhos especiais, como o de BARNSTEAD (Fig. 9). Este aparelho, que, no fundo, constitudo por uma ponte de WHEATSTONB ligada a uma clula de condutividade, tem a grande vantagem de, medindo

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a resistividade, indicar directamente, num mostrador graduado, a quantidade de cloreto de sdio, expressa em partes por milho, existente no produto analisado. Deste modo, logo que o ponteiro acuse um teor de cloreto na gua superior ao limite mximo permitido, isso indcio de mau funcionamento do aparelho, devendo, portanto, em tais circunstncias, interromper-se a preparao e corrigir-se a causa desse mau funcionamento.
9.2.1.3.4.2. pH

A gua destilada apresenta, geralmente, um pH volta de 5,6, valor esse que pode ser de 6,8 no caso de uma gua recentemente destilada. De qualquer modo, sempre difcil conseguir-se uma gua destilada rigorosamente neutra, pois o anidrdo carbnico existente no ar, ao dissolver-se nela, Fig. 8. Aparelho de Barnstead faz baixar imediatamente o seu pH. certo que urna ebulio prolongada pode expulsar o gs carbnico existente numa gua e originar um produto com reaco praticamente neutra, mas por arrefecimento essa gua voltar a ficar, novamente, com um pH cido. por esla razo que, por vezes, se utilizam dispositivos semelhantes ao representado na Fig. 9 para se conseguir manter mais ou menos neutra uma gua destilada. Esta colocada no balco C e submetida ebulio durante 10 minutos, mantendo-se aberta a torneira A e fechada a torneira B. Expulsos os gases dissolvidos na gua, abre-se esta ltima torneira e fecha-se a torneira A, sendo o ar que entra no balo obrigado a atravessar o tubo D, contendo cal sodada, que fixar o anidrido carbnico. 9.2.1.3.4.3. Pesquisa de metais A gua destilada deve ser isenta de metais pesados, os quais podem actuar como catalisadores na oxidao de vrias substncias, provocando, merc desse fenmeno, a sua inactivao, e por isso. a Farm. Port. V estabelece o seu limite mximo na gua purificada. Entre os metais mais activos do ponlo de vista cataltico figuram o cobre e o ferro, que podem ser cedidos gua plos destiladores.
Fig . 9 . Dispositivo

para conservao de gua destilada isenta de CO,

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A pesquisa do cuprio faz-se, geralmente, com o cido rubinico, considerado como seu reagente especfico. Utilizam-se, para isso, V gotas de soluo alcolica a 5 % da referida substncia, que se adicionam a 10 ml de gua, acidificada ou no com cido actico, formando-se uma colorao verde se a gua contiver cobre,
S = C NH, 2 l S = C NH2 . cido rubinico /NU.NH.CH, S=C< \ N = N.C6H5 Ditizona

^ Por seu turno, a ditizona ou difeniltiocarbazona d diversas coloraes com certos metais, sendo usada, por isso, para os pesquisar na gua destilada. O reagente constitudo por uma soluo preparada no momento do emprego, contendo 5 mg de ditizona em 100 ml de tetracloreto de carbono puro ou clorofrmio, a qual tem uma cor verde que deve manter-se sem alterao agitando, durante 60 segundos, 2 ml de reagente com 10 ml de gua a ensaiar.

9.2.1.3.4.4.

Conservao da gua purificada

So vrios os factores que podem alterar uma gua purificada. Assim, uma gua conservada em recipientes de vidro de m qualidade pode, com o tempo, ir dissolvendo alguns dos constituintes desse vidro, adquirindo, merc disso, uma resistividade progressivamente menor. o caso, por exemplo, de a gua ir dissolvendo silicatos, adquirindo reaco alcalina, o que a pode tornar incompatvel com numerosas substncias medicamentosas. ., A slica constitui, no entanto, a impureza mais importante, do ponto de vista quantitativo, que um recipiente de vidro pode ceder gua que com cie contacte, a qual, por ser insolvel, permanecer em suspenso na gua e tomar-sc- visvel sob a forma de corpsculos brilhantes. Por aqui se v, portanto, a necessidade de conservar a gua destilada em recipientes de vidro duro, que lhe cedam mais dificilmente os seus constituintes, ou em vazilhas de polietileno, que no so por ela atacadas. A gua destilada deve ser conservada ao abrigo do ar por dois motivos. Em primeiro lugar, porque este se dissolve facilmente nela, fazendo baixar o respectivo pH para 5,6 merc do seu anidrido carbnico, aumentando, por outro lado, o seu teor em oxignio e tornando-a, por isso, mais oxidante. Por outro lado, uma gua em contacto com a atmosfera esta sujeita a mqmnaao por microrganismos dispersos no ar. Estes podem desenvolver-se na gua, poluindo-a ainda com produtos do seu metabolismo, incluindo os pirognios, causadores de reaces, por vezes graves, quando introduzidos no organismo atravs de solues aquosas que os contenham, quando utilizadas por via I. V.

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Toma-se, pois, evidente que a conservao da gua destilada exige o seu acondicionamento em recipientes que no lhe cedam alguns dos seus constituintes, pois s assim ela poder manter as suas caractersticas fsicas e qumicas. A proliferao de microrganismos s poder evitar-se submetendo a agua destilada esterilizao o mais rapidamente possvel aps a sua preparao e conservando-a em recipientes fechados. Esta operao, no entanto, s de aplicar gua destinada a ser consumida a longo prazo ou utilizada na preparao de solues injectveis.

9.2.2.

SOLVENTES NO AQUOSOS

Quando uma substncia no solvel na gua e se toma impossvel solubiliz-la nela custa de agentes hidrtropos ou por introduo, na respectiva molcula, de grupos hidrfilos, a tecnologia farmacutica v-se obrigada a utilizar outros lquidos para dissolver tal substncia. Esses lquidos, geralmente designados por solventes no aquosos, s em nmero restrito so empregados sem qualquer diluio, acontecendo que na maioria das preparaes farmacuticas, especialmente naquelas destinadas a serem administradas internamente, apenas figuram em proporo muito diminuta. Na verdade, prtica corrente utilizar na preparao de solues medicamentosas misturas de gua com um ou mais solventes com ela miscveis, conseguindo-se, assim, um acentuado aumento do seu poder dissolvente para determinados frmacos, alm de se obter, por outro lado, com o emprego de algumas destas misturas, um ntido retardamento da velocidade de hidrlise de certos compostos. Ronda, presentemente, a casa das centenas o nmero de solventes no aquosos que a indstria qumica oferece a preo economicamente convidativo, os quais so susceptveis das mais variadas aplicaes tcnicas, inclusive na manufactura de produtos qumicos de uso farmacutico. No entanto, por razes bvias, entre as quais avultam a sua toxicidade e o facto de possurem certa actividade fisiolgica, a grande maioria desses solventes no pode ser utilizada na preparao de solues farmacuticas. Por tal facto, nesta seco apenas faremos referncia aos solventes no aquosos de maior interesse no campo da farmcia.

9.2.2.1. Acetona
um lquido incolor, que deve conter o mnimo de 99% de CH3COCHV Destila entre 55,5-57C, sendo miscvel com a gua, o lcool, o ter, o clorofrmio e a maioria dos leos essenciais. muito inflamvel.

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Pode ser utilizada na extraco de leo-resinas e dissolve tambm as gorduras, substncias resinosas e a piroxilina. A acetona um solvente raramente utilizado na preparao de medicamentos, figurando, contudo, em certas frmulas para a preparao do Coldio Elstico, em substituio do ter sulfrico.

9.2.2.2.

lcoois

MONOLCOOIS

9.2.2.2.1.

lcool benzlico

De uso bastante limitado, o lcool benzlico pode ser empregue para aumentar quer o poder dissolvente dos leos vegetais, quer o da gua, com a qual completamente miscvel na proporo de l g para 30 ml desta. Alm das suas propriedades bacteriostticas, o lcool benzlico tem aco anestsica local, pelo que adicionado a algumas solues injectveis oleosas, a fim de tomar menos dolorosa a sua administrao.

9.2.2.2.2.

lcool etlico

, a seguir gua, o solvente mais utilizado em farmcia. Dadas as propriedades antimicrobianas do lcool, as solues preparadas com este solvente no so invadidas plos microrganismos. Acresce ainda que as alteraes de ordem qumica que nelas se podem registar so muito menos pronunciadas do que as que ocorrem em meio aquoso, pelo que as solues alcolicas se conservam inalterveis durante muito mais tempo do que as solues aquosas. O lcool etlico vulgar, designado na Farmacopeia Portuguesa V por lcool , o lcool de 95, sendo este o que deve ser utilizado sempre que no haja indicaes especiais, se bem que exista, ainda, o lcool absoluto, o qual deve conter, no mnimo, 99,4 partes em volume por cento, de C2H5OH, c que a Farmacopeia Portuguesa V chama de ctanol. Dado que as propriedades dissolventes do lcool etlico variam acentuadamente com a sua polaridade, na prtica farmacutica utilizam-se, rotineiramente, misturas hidroalcolicas de vrias concentraes. Tais misturas so utilizadas sobretudo na obteno de solues extractivas a partir de drogas vegetais, como tinturas e extractos, apresentando a vantagem de serem mais selectivas que a gua. Quer isto significar que as misturas hidroalcolicas, conforme a sua concentrao em lcool, tm um poder dissolvente seleci /o para certos e determinados constituintes

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activos das drogas, no dissolvendo a matria inerte que as constitui, como .gomas, mucilagens, amido, etc.. Deste modo, a mistura hidroalcolica a utilizar na extraco de uma droga estar dependente da natureza dos constituintes que se pretende retirar dela, devendo ter-se presente que quanto mais polares forem esses constituintes menos concentrada em lcool deve ser a mistura a utilizar. Na realidade, se folhearmos qualquer farmacopeia veremos que ela prescreve a utilizao de uma gama bastante variada de lquidos hidroalcolicos para a extraco dos frmacos, a qual vai, geralmente, desde o lcool de 45 ao lcool de 90. Assim, por exemplo, as drogas contendo resinas so extradas por lcool de 85", enquanto os frmacos contendo alcalides, porque estes se encontram sob a forma de sais, so, em regra, extrados por lcool de 70, acontecendo que as drogas contendo heterosidos so extradas em melhores condies por lcoois de mais baixa graduao. A Farmacopeia Portuguesa IV, na sua Tabela Vil, a pg. 723, d as quantidades, em peso, de lcool e gua, para se obter uma mistura de graduao conveniente. Na primeira coluna dessa Tabela, a contar da esquerda, indica-se a graduao do lcool a d ilu ir e a seguir, em vrias colunas correspondentes graduao do produto a obter, indicam-se as respectivas quantidades de lcool e gua a utilizar. Exemplifiquemos:
Extracto da Tabela VII da Farmacopeia Portuguesa IV para a obteno de um lcool diludo
a partir de um outro mais concentrado

Graduao do Graus ccntesimais do lcool a preparar lcool a diluir ^ 95" 90 85" 80" Graus c entes ima is lcool gua lcool gua lcool gua lcool gua

100

925

75

855

145

795

205

730

270

95

926

74

860

140

795

205

90 85

_ _

929 _ _

71

858 924 76

142

22

Suponhamos que se pretendia obter 1000 g de lcool de 85 a partir de lcool de 95". Para isso, procura-se na coluna "graduao do lcool a diluir", da Tabela VII da Farmacopeia Portuguesa IV, aqui parcialmente reproduzida, a linha correspondente a 95. Depois caminha-se para a direita e no sentido horizontal, at coluna 85, na qual se l que necessrio utilizar 860 g de lcool a 95" e 140 g de gua para se obterem 1000 g de lcool a 85.

9.2.2.2.3.

lcool isoproplico

Sc bem que entre ns seja raramente utilizado como solvente no domnio farmacutico, dado o seu custo mais elevado em relao ao lcool etlico, em vrios pases emprcga-se o lcool isoproplico correntemente na preparao de solues para o uso externo. Entretanto, note-se que o Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV usa-o, juntamente com o benzeno, para a obteno da soluo de acetoftalato de celulose, empregada na preparao de comprimidos de cido ascrbico.

POLIALCOOIS

Constituem ptimos solventes de muitos frmacos, como antibiticos, sulfamidas, barbitricos, anestsicos, etc., permitindo obter solues muito mais estveis do que aquelas que resultam da dissoluo dessas mesmas substncias em gua, devido ao seu poder anti-hidroltico. No entanto, o uso de certos polilcoois na preparao de solues para uso medicinal destinadas a serem administradas por via interna est sujeito a muitas limitaes, uma vez que tais compostos no so farmacologicamente inertes, podendo, at, alguns deles originar intoxicaes mortais.

9.2.2.2.4.

Etilenoglicol

Tambm denominado glicol, o etanodiol, CH2OHCH2OH. Trata-se de um lquido incolor, praticamente inodoro, cujas propriedades so intermdias entre as da gua c da glicerina. Extremamente higroscpico, absorve cerca de duas vezes o seu peso de gua, com a qual completamente miscvel. Largamente utilizado como solvente em vrias indstrias, em substituio da glicerina, foi proposto o seu emprego, associado a certos steres, para a preparao de solues injectveis de determinados sais de bismuto.

23

de notar, porm, que o etilenoglicol no isento de actividade farmacolgica, alm de ser relativamente txico. De facto, facilmente oxidado no organismo, originando cido oxlico, provocando a sua ingesto fenmenos semelhantes aos de um envenenamento por oxalatos.

9.2.2.2.5.

Propilenoglicol

Conhecem-se dois ismeros deste composto: o propilenoglicol normal ou p, que o 1,3-propanodiol, D = 1,065, RR. = 214, e o propilenoglicol ordinrio ou 1,2-propa-nodiol, CH3CHOHCH2OH, D = 1,036, P.E. - 188-189C. este ltimo composto o que se utiliza como solvente em farmcia, sendo descrito em vrias farmacopeias (Codex, Farm, Brit., U.S.P. etc.). um lquido incolor, de sabor adocicado, miscvel com a gua, o lcool, a acetona e o clorofrmio em todas as propores. Dissolve, em pequenas quantidades, certas substncias minerais, como o iodo, o iodeto de potssio, o cloreto, fosfato e bicarbonato de sdio, e o sulfato ferroso. bom dissolvente de vrios alcalides, particularmente da atropina, codena, efedrina e homalropina. Dissolve tambm o fenol, o cido tnico, as vitaminas do grupo B, alguns antibiticos, as sulfamidas e os barbitricos. Miscvel com a maioria dos leos essenciais, , porm, imiscvel com os leos fixos. Considerado fisiologicamente inactivo, o propilenoglicol recomendado para dissolver compostos hidrolisveis. As solues, neste solvente, das substncias a seguir mencionadas e nas concentraes indicadas, so consideradas estveis ('): Cloridrato de piridoxina a l% Acido nicotnico a l% Cloridrato de tiamina a l% Aminopirina a 15 % Fenobarbital a 3% Antipirina a 15 % Hidrato de cloral a 20 % Aspirina a 6% Pantotenato de clcio a l% Barbital sdico a 3%

9.2.2.2.6.

Glicerina

A glicerina ou propanotriol 6 largamente utilizada em farmcia, quer pelas suas propriedades edulcorantcs, quer pelo seu poder dissolvente para numerosos produtos. Comparvel ao lcool como solvente e antissptico, a glicerina , ainda, um til humectante, evitando a secagem das preparaes em que esteja incorporada, graas sua higroscopia.
t1 ) J. Amer.Pharm. Ass., Pr Rd.. 103, 1954.

24

um lquido de elevada viscosidade, incolor e inodoro, de sabor doce. miscvel com a gua e o lcool, mas imiscvel com o ter, o clorofrmio, os leos e as essncias. Aquecida acima de 150C decompe-se parcialmente, originando acrolena. O produto descrito na Farmacopeia Portuguesa V (') deve ter uni ndice de retraco compreendido entre 1,470 e 1,475. A glicerina tem numerosas aplicaes farmacuticas, sendo vantajosamente utilizada, como solvente, na preparao de solues para uso tpico, pois a sua viscosidade confere-lhe uma aderncia prolongada s superfcies em que aplicada. de notar que a glicerina anidra irritante e ligeiramente custica, efeito esse que desaparece se contiver uma pequena quantidade de gua. Na Tabela I indicam-se as solubilidadcs de algumas substncias minerais e orgnicas em glicerinas de vrias densidades, conforme os dados recolhidos por LEBEAU e COURTOIS de outros autores.

9.2.2.2.7.

Sorbitol

um slido de P.F. = 11()-1I2 ( > C, que se usa como edulcorante e humectante. A U.S.P. utiliza uma soluo aquosa de sorbitol a 70 % como solvente, a qual miscvel com a gua, a glicerina e o propilenoglicol. Ta! soluo pode ser usada como substituto da glicerina, visto o sorbitol ser mais barato do que esta.

9.2.2.3. Alcoois-teres 9.2.2.3.1. Dietilenoglicol

O dietilenoglicol, HO.CH2.CH,.O.CII CH2.OH, c um lquido incolor, praticamente inodoro, higroscpico, de sabor fortemente aucarado. Foi proposto, em tempos, como solvente de alguns compostos hidrolisveis, como os barbitricos alcalinos e a acetilcolina. O seu uso em farmcia est hoje, no entanto, praticamente confinado obteno de solues para uso tpico destinadas a serem aplicadas apenas em reas superficiais e no muito extensas. O emprego do dietilenoglicol em medicamentos destinados a serem administrados per os est fortemente condenado, pois a sua ingesto provoca leses hepticas c renais, tendo-se registado na Amrica do Norte, em 1937, numerosas mortes devido a ter-se utilizado este lquido, como solvente, na preparao de um exilir de sulfanilamida.
(') A Farmacopeia Portuguesa V descreve duas qualidades de glicerina, uma Ululando enire 96,0 e 10] ,0% e a glicerina a 85%.

25

Tabela I. Solubilidade de algumas substncias expressa em g por 100 g de glicerina Substncias minerais cido arsenioso cido brico Arseniato de sdio
Arseniato de potssio

Dl 5 :1,256 (')

Glicerina 20:I,2326 D23:i,2f)45 19,5 35,4 24,80 111


27,2 17,2

Borato de sdio
Brometo de amnio

11 50 50,13 60

17,78

89

Brometo de potssio Brometo de sdio Carbonato de amnio Carbonato cido de sdio Carbonato neutro de sdio Clorato de potssio Cloreto de amnio
Cloreto de mercrio

31,9 20,6
44,7 20 8,06 98,30 3,54 20,06 8 49,87 0,14 0,14 39,72 39,78 2
5,17 5,17 4,05

38,7 7,86
78

Cloreto de sdio Cloreto de zinco Hnxofre Fsforo lodeto de potssio lodeto de /.ino Iodo Sulfato de clcio Sulfato de cobre Sulfato de zinco
Compostos orgnicos

108 1,31 12,58 IV.V. 53,5 10,37


OH!; <K

1,03 10,17 25,3 8,28

0,47 58,3

0,67 50,6

36,30 35,18

Acetanilida Acetato de chumbo Acetato de cobre cido acetilsaliclico cido bcnzico cido oxlico cido siiliclico cido tartrico
A n tip ir in a

0,83

1,15 143 0,88 2,20 1,62 69,5 17,3 28,5 0,47

120 10 10,21 15,1 0,71 1,40 0,97 1 1 5,5 21,4 31,5 0,59 14,3 4,15 79,7 1,9 0,33 0,72 26,5 0.78

Ben/.oato de sdio Cafena Cloridrato de quinina Glicerofosfato de clcio Glicerofosfato de sdio


Piramido

16,8 3,98
82,4 1,5

Quinina
Sulfato de quinina Tanino L" rol ro pina Veronal

0,47 48,83

0,96 1,31 20,9 0,96

(') Corresponde glicerina na Farmacopeia Portuguesa IV

26

9.2.2.3.2

Polietilenoglicis

Conhecidos abreviadamente por PEG, estes produtos so polietilenoglicis, de frmula HO.CH2. (CH2.O.CH2)n.CH2OH, cujas caractersticas fsicas (') variam com o respectivo grau de polimerizao. So solveis em gua, etanol, acetona, ben?.eno, clorofrmio e glicis, mas insolveis nos solventes nitidamente apoiares, como o ter do petrleo. TCm vrias aplicaes no campo farmacutico, utilizando-se os compostos lquidos desta srie, por exemplo, os polietilenoglicis 300 e 400, como solventes de vrios frmacos. Comercialmente, os politetilenoglicis tm recebido variadas designaes, tais como: Carbowax, Citroi, Estaxa Emutgents N 31, Macrogol, Nonex, Pologol e Polymal.

9.2.2.3.3.

Carbitis

So teres do dietilenoglicol. O Carbitol o monoelilter do dietilenoglicol OH.CH2CH2x ' / O , aprcsentando-se como um lquido incolor, de sabor adocicado, C2H5. OC H2C H 2/ bastante higroscpio), miscvel com a gua, acetona, benzeno, lcool e ter. um solvente dos steres da celulose. O butilcarbitol ou ter monobutlico do dietilenoglicol igualmente miscvel com a gua, utilizando-se como solvente da nitrocelulose, resinas e outras substncias. Devido sua toxicidade, apenas pode ser utilizado cm preparaes para uso externo. HO.CH..CH,

* C4H9.O.CH2.CH2 *

9.2.2.3.4.

Cellosolve

o ter monoetlico do ctilcnoglicol, C2H5O.CH2.CH2OH. Lquido incolor e praticamente inodoro, miscvel com a gua, o lcool, o ter e a acetona. Dissolve muitos leos, resinas, ceras e a nitrocelulose. A sua toxicidade comparvel do etilenoglicol.

9.2.2.4. Clorofrmio
E um lquido incolor, muito mvel, de sabor adocicado, inteiramente voltil, no inflamvel, sendo o seu vapor tambm dificilmente combustvel.
('} Sobre as propriedades destes compostos veja-se o I volume desta obra, pgs. 1169-1170.

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miscvel com o lcool, o benzeno, o ter, os leos e as essncias mas muito pouco solvel na gua (cerca de l ml em 20 ml). Dissolve numerosas substncias orgnicas, dissolvendo, igualmente, certos produtos inorgnicos, como o enxofre, o fsforo, o cloro, o bromo e o iodo. O clorofrmio altera-se lentamente sob a aco do oxignio do ar c luz, originando cido clordrico e oxicloreto de carbono (COC12), composto extremamente txico, sendo esta alterao impedida pelo lcool etlico. O clorofrmio no utilizado como solvente na obteno de formas farmacuticas. No entanto, recorre-se, por vezes, ao emprego do Soluto de clorofrmio ou gua doroformada (') como veculo para a obteno de extractos de vrias drogas, procurando-se, com a presena de uma quantidade mnima de clorofrmio, impedir ou minimizar o desenvolvimento microbiano c as decomposies de ordem enzimtica. Como exemplo do emprego do Soluto de clorofrmio com o objectivo atrs referido podemos citar a preparao dos Extractos de genciana e de grama da Farmacopeia Portuguesa IV.

9.2.2.5.

ter do petrleo

um produto correspondente s fraces de baixo ponto de ebulio do petrleo, sendo constitudo, principalmente, por hidrocarbonctos da serie do metano, sobretudo pentanos e hexanos. Muito voltil, c altamente inflamvel e os seus vapores formam mistura explosiva com o ar. Insolvel na gua, miscvel com o lcool absoluto, benzeno, clorofrmio, ter, tetracloreto de carbono e leos, excepto com o leo de rcino. Dada a sua constituio qumica, o ter do petrleo um solvente altamente apoiar, o que permite empreg-lo no dcscngorduramento de certas drogas ou das respectivas solues extractivas, sem que haja o perigo de dissolver, simultaneamente, os constituintes de interesse farm ao lgico que sejam dotados de alguma polaridade, como os sais alcalidicos, heterosidos, etc. esta, alis, a sua principal aplicao na tecnologia farmacutica, exemplificada na preparao do Extracto de Noz Vmica segundo a tcnica descrita na Farmacopeia Portuguesa IV.

9.2.2.6.

ter sulfrico

um lquido lmpido, muito mvel, extraordinariamente voltil, inflamvel, formando os seus vapores, com o ar, uma mistura que explode por aproximao de uma chama. altervel pela aco da luz e do ar, originando perxidos capazes de oxidarem
(' ) O Soluto de clorofrmio da Farm. Port., IV obtido dissolvendo 5 g de clorofrmio em 995 g de gua.

28

numerosas drogas, os quais, no entanto, podem ser removidos do ter lavando-o com uma soluo aquosa a 5 % de sulfato ferroso ou de bissulfito de sdio. miscvel com o lcool, benzeno, clorofrmio, leos e essncias. pouco solvel na gua: a soluo aquosa saturada de ter contm 8,43 % (P/P) de ter a 15C e 6,5 % (P/P) a 25"C. A soluo etrea saturada de gua contm 1,2 % de gua a 20C. A sua solubilidade na agua aumentada pelo cido clordrico. Dissolve as gorduras, as resinas, o enxofre, o iodo, o fsforo e a maior parte dos alcalides. tambm um bom dissolvente da nitrocelulose, sobretudo quando misturado com o lcool, sendo, por isso, utilizado na preparao do Colodio Elstico da Farmacopeia Portuguesa, que o emprega, igualmente, para a obteno do Extracto de Feto Macho Etreo e da Tintura de Cantridas Accto-Etrea.

9.2.2.7.

leos Generalidades

9.2.2.7.1.

Os leos so correntemente utilizados em farmcia para a preparao de solues destinadas a serem aplicadas externa e internamente, incluindo-sc, neste lti mo caso, a via oral ou parenteral. Os leos dissolvem numerosas substncias insolveis na gua, como, por exemplo, essncias, compostos fenlicos, terpeiios, cidos aromticos e respectivos esteres, o iodo, o fsforo, a cnfora, lcoois aromticos, as vitaminas lipossolveis, as hormonas sexuais, os corticosteris e os alcalides sob a forma bsica.

9.2.2.7.2.

Azeite

O azeite foi durante muito tempo o leo quase exclusivamente utilizado em farmcia na preparao de solues de substncias lipossolveis. Actualmente, porm, vrias farmacopeias, entre as quais se incluem a Farmacopeia Portuguesa V, utilizam outros leos vegetais para esse fim, como o leo de milho, de algodo, de amendoim, de ssamo, etc. e at steres de cidos gordos de peso molecular elevado (C., a C, e ),
l *

Como se v, a tecnologia farmacutica emprega hoje em dia uma gama variada de leos, sendo, porm, de notar que os destinados preparao de solues injectveis devem manter-se fluidos a baixa temperatura e apresentar uma acidez diminuta. No entanto, vulgar acontecer que vrios leos congelem durante o inverno, tornando-se o seu manuseamento difcil em tais condies. Este fenmeno corrente mesmo no nosso pas, pelo que aconselhvel proceder chamada "desmargarinizao" dos leos susceptveis de solidificarem parcialmente durante a estao fria.

29

Esta tcnica de beneficiao dos leos consiste em arrefec-los a uma temperatura conveniente, a qual depender da natureza do produto e do grau de desmargarinizao que se pretende atingir, separando-se, depois, a fraco assim congelada. A massa solidificada por este arrefecimento constituda, principalmente, por gliceridos em que predominam cidos gordos saturados de peso molecular elevado, considerando-se que, no caso do azeite, o glicerido mais facilmente congelavel a leo-dipalmitina. A vantagem da desmargarinizao dos leos est em que estes se tornam mais fluidos, e, portanto, com melhores qualidades do ponto de vista tecnolgico, tais como mais fcil escoamento e filtrao mais rpida. O outro processo de refinao a que necessrio submeter certos leos a sua neutralizao ou desacidificao, pois o azeite utilizado na preparao de injectveis deve ter uma acidez muito baixa (!)Dado que ao farmacutico se torna, por vezes, necessrio proceder desacidificao de um azeite, vejamos, pois, como se procede na prtica a tal operao.

9.2.2.7.2.1.

Desacidificao do azeite

A dcsacidificao de um leo qualquer tem por fim, como bvio, eliminar, tanto quanto possvel, os cidos livres nele existentes, tralando-o, para isso, com substncias bsicas, como hidrxidos alcalinos, cenas aminas ou carbonato de sdio. Como impossvel evitar a saponificao parcial dos gliceridos de um leo ao fazer a sua neutralizao com os hidrxidos de sdio ou de potssio, d-se quase sempre preferncia ao carbonato de sdio, pois nestas condies a decomposio daqueles compostos minimizada. o seguinte o modas facicndi preconizado pela Farmacopeia Portuguesa IV, para a desacidificao do azeite: Azeite virgem ............................................mil gramas 1000 Carbonato de sdio cristalizado .................................. q.b. Multiplique o peso dos cidos gordos livres por cento, expressos em cido oleico, do azeite, por 10,14 para obter a quantidade de carbonato, dissolva-o em cerca da dcima parte do seu peso de gua a 40 e verta este soluto, gota a gota, no azeite aquecido mesma temperatura, agitando energicamente a mistura; deixe em contacto por 24 horas, decante e filtre. O produto no deve conter mais de 0,10 gramas por ccnio de cidos livres, expressos em cido oleico.

(') A Farmacopeia Portuguesa V estabelece que o a/eile para preparaes parentricas deve ter um ndice de cido de 0,5, no mximo.

30

Esta tcnica no est isenta de defeitos, pelo que na prtica no conduz aos resultados pretendidos. A primeira deficincia a apontar-lhe a de utilizar apenas a quantidade de carbonato de sdio rigorosamente necessria para a neutralizao dos cidos livres. Nestas condies praticamente impossvel consegur-se uma desacidificao conveniente do azeite, pois deve contar-se sempre com um gasto suplementar do neutralizante na saponificao dos gliceridos, se bem que esta seja limitada. A isto h ainda que acrescentar a perda de carbonato resultante da aderncia da respectiva soluo s paredes do recipiente onde feita a reaco, uma vez que esta obtida num reduzidssimo volume de gua. Daqui ressalta a convenincia que h em utilizar um excesso de carbonato de sdio, impondo-se, por outro lado, a utilizao de um maior volume de gua para a sua dissoluo. A neutralizao de um leo, como evidente, origina a formao de sabes de sdio, que se dissolvem nele, podendo a sua presena tornar-se inconveniente, pelo que da maior vantagem elimin-los, o que se consegue floculando-os com cloreto de sdio. Tendo em vista os factos mencionados, poder-se- obter um azeite desacidificado de melhor qualidade operando do seguinte modo: Determinar a acidez do azeite, multiplicar esse valor por 10,14 para obter a quantidade de carbonato de sdio necessria para a sua neutralizao. Pesar uma vez e meia essa quantidade de carbonato, pulverizar e dissolver em cerca do seu peso de gua aquecida a 40C, vertendo esta soluo, gota a gota, sobre l kg de azeite aquecido mesma temperatura, agitando energicamente a mistura. Deixar cm contacto durante 24 horas. Decorrido este tempo, juntar 5 % de sulfato de sdio anidro c 2,5 % de cloreto de sdio; agitar e deixar em repouso durante 12 horas; decantar e filtrar. O produto obtido no deve conter mais do que 0,10 g% de cidos livres, expressos em cido oleio.

9.2.2.7.3. Oleato de etilo


Vrias farmacopeias, como o Codex, a Farmacopeia Britnica, e a U.S.P. XVII, permitem a utilizao generalizada de gliceridos sintticos na preparao de solues oleosas injectveis. De todos estes produtos o mais utilizado tem sido o olealo de etilo, lquido de cor amarelada, de P.E. = 205-208, com um ndice de acidez inferior a 0,5, inscrito desde 1948 na Farmacopeia Britnica, a qual especifica que esta substncia deve ser adicionada de um ou mais antioxidantes apropriados e titular 98-103 % P/P de steres, calculados em C,nH,flOn.

31

Usado por aquela Farmacopeia e pela Farmacopeia Brasileira na preparao de vrios injectveis de susbstncias oleossolveis, a principal vantagem que o oleato de etio apresenta em relao aos leos vegetais a de ser menos viscoso (') do que estes ltimos. Tal facto permite uma absoro mais rpida dos medicamentos dissolvidos em oleato de etilo e ocasiona, portanto, uma aco teraputica mais pronta. Devido ainda sua fraca viscosidade, o oleato de etilo tambm um solvente com melhores caractersticas tecnolgicas do que os leos, pois mais fcil a sua filtrao e envasamento, alm de escoar mais livremente atravs das agulhas hipodrmicas. O oleato de etilo um bom dissolvente da borracha, especialmente a quente, pelo que deve evitar-se o uso desta nos utenslios usados na preparao de solues injectveis. O coeficiente de dilatao deste lquido bastante alto comparado com o dos leos. Por este motivo, o ajustamento do volume final das solues preparadas com oleato de etilo deve fazer-se sempre temperatura ambiente. Dada a circunstncia de ser um ster derivado de um cido insaturado, o oleato de etilo facilmente oxidvel, pelo que poder originar uma alterao oxidativa das substncias nele dissolvidas. por isso que a Farmacopeia Britnica prescreve a adio de antioxidantes ao oleato de etilo, sem, contudo, os especificar. Entretanto, uma investigao realizada em 1958 por DEL Po/o e ALRMANY sobre o valor relativo de vrios antioxidantes como protectores do oleato de etilo mostrou que o mais activo era o Tenox II ( 2 ) . Os mesmos autores procederam ainda ao estudo das alteraes do oleato de etilo quando submetido u condies anlogas s que esto sujeitas os preparados injectveis. Para isso, examinaram o comportamento do produto puro e adicionado de antioxidantes, encerrado em ampolas que foram esterilizadas por aquecimento a 15O'C durante l hora e conservadas, subsequentemente, na estufa, a 30"C, por perodo de cinco meses. Decorrido aquele tempo, DEL Po/o e ALEMANY verificaram que em nenhum caso se observaram sinais de rano. , porm, significativo o facto de o ndice de perxidos do oleato de etilo no protegido assumir, ento, um valor muito superior ao do das amostras contendo antioxidantes, quase atingindo o limite estabelecido pela Farmacopeia Britnica. Perante isto, de admitir, portanto, que tal limite seja ultrapassado com o decorrer do tempo, sendo, por isso, aconselhvel a adio de protectores ao oleato de etilo, a fim de se retardar o mais possvel a sua alterao. -

(' ) A viscosidade do oleato de e tilo a 30" de 5,15 cPo, enquanto a de um a/.eiie pode ser de 52 cPo a igual temperatura. (2J Produto fabricado peta Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, Tennessee, H. U. A., cuja composio a seguinte: Butilhitlroxianisol, 20%; galhato de propilo, 6%; cido ctrico, 4%; propilenoglicol. 70%.

32

9.2.2.7.4.

Alteraes dos leos

Todos os leos e preparaes que os contenham so susceptveis de sofrerem, com o decorrer do tempo, alteraes mais ou menos profundas. Merc disso, formam-se novos compostos que podem modificar a viscosidade dos leos ou alterar o cheiro e sabor dos mesmos, tornando-os imprprios para serem utilizados como frmacos ou como solventes. Na realidade, alguns dos produtos resultantes dessas alteraes so quimicamente bastante reactivos, podendo, por isso, inactivar vrias substncias medicamentosas normalmente administradas sob a forma de soluo oleosa. Em face disto o farmacutico est frequentemente colocado perante o problema de prever ou minimizar essas alteraes, s podendo resolv-las convenientemente se conhecer o seu mecanismo e os factores que as podem influenciar. Dado que os leos so constitudos, principalmente, por misturas de gliceridos em que predominam os cidos gordos insaturados, as alteraes de ordem qumica registadas nestes produtos so a hidrlise e as oxidaes que provocam o rano. A hidrlise responsvel pelo aparecimento de cidos livres em quantidades apreciveis e deve-se actividade, em presena da gua, das lipases existentes nas sementes donde os leos so extrados ou provenientes de microrganismos vrios que os contaminem. Acontece, porm, que os modernos processos de refinao usados na preparao dos leos eliminam ou destroem as lipascs responsveis por esta alterao, pelo que ela apenas se manifesta em grau muito limitado. O mesmo no sucede, porm, com a oxidao, que constitui a causa principal da deteriorao dos leos, distinguindo-se dois tipos desta alterao, denominados, respectivamente, rano cetnico e rano por auto-oxidao.

9.2.2.7A. 1. Rano cetnico


As gorduras contendo mais de 0,3 % de gua oferecem boas condies para o desenvolvimento de certos microrganismos, como bacilos lifilos Gram-positivos, Aspergillus niger, Penicillium glaucum e outros. Por isso, a conservao das gorduras em atmosfera hmida toma possvel o desenvolvimento microbiano sua superfcie, com o consequente ataque dos cidos gordos com menos de 14 tomos de carbono, conducente formao de metilcetonas:
2H +H?O R - CH2-CH2-COOH > R - CH=CH-COOH ^-> 2H -C02 R - CHOH-CH2-COOH > R - CO-CH2-COOH \ R-CO-CH3

33

Estes compostos tm um cheiro muito forte e desagradvel, sendo suficiente a presena de 60 jig de uma dessas substncias por g de gordura para que esta fique inutilizada.

9.2.2.7.4.2.

Rano por auto-oxidao

, sem dvida, o principal responsvel pela alterao dos leos e das gorduras contendo gliceridos insaturados e resulta da decomposio destes pela aco conjugada do ar, da luz e do calor. Trata-se de um fenmeno assaz complexo, que origina a formao de certos compostos odorferos e volteis, especialmente aldedos, como o aldedo heptlico, caracterstico deste tipo de rano, e, ainda, de vrias outras substncias: cetonas, lacto-nas, hidroxicidos, cidos gordos de baixo peso molecular. O grau de oxidabilidade dos leos est relacionado com a estrutura qumica dos cidos gordos que os constituem, aumentando com a respectiva insaturao. A existncia de duplas ligaes conjugadas favorece, igualmente, os fenmenos auto-oxidativos, o mesmo acontecendo com a iso-meria em cis.

9.2.2.7.4.3.

Mecanismo do rano por auto-oxidao

Admite-se, actualmente, que a auto-oxidao da maioria dos compostos se faz atravs de uma reaco em cadeia dependente da formao inicial de radicais livres ('):
RH> R (1)

os quais reagem rapidamente com o oxignio para darem um radical perxido: R-+02> ROO. (2)

O alquilperxido assim formado pode retirar um tomo de hidrognio do substracto oxidvel ou fixar-se sobre uma dupla ligao do mesmo:
:

ROO-+RH> ROOH+RROO-+-C=C>ROOC-C-

(3) (4)

('} Segundo SCOTT, loc. cie.

34

t Estas reaces em cadeia sero interrompidas desde que sejam removidos os radicais seus propagadores, o que poder fazer-se dos seguintes modos: Produtos no radicais (5) (6)

ROO-+R-

2ROO-

(7)

A reaco ( 1 ) corresponde fase de iniciao do fenmeno da auto-oxidao, ao passo que (2), (3) e (4) representam a fase de propagao, ou seja, aquela em que se d o ataque do composto oxidvel. Por sua vez, (5), (6) e (7) esquematizam vrios caminhos que podem levar interrupo da cadeia de reaces, prevalecendo um ou outro conforme os casos. ... Assim, por exemplo, as reaces (3) e (4), exceptuando os compostos facilmente oxidveis, envolvem maiores energias de activao do que a reaco (2). Consequcntemente, em presena de altas presses de oxignio, a velocidade da reaco (2) ser muito maior do que a de (3). Deste modo, [R.] ser infinitamente menor do que [ROO.] e o trminus da cadeia ser, em tais circunstncias, atingido quase unicamente atravs da reaco (7). A auto-oxidao de urna substncia pode ser representada graficamente por uma curva, que traduz a marcha do fenmeno em funo de tempo. Na Fig. 10 podemos ver exemplos dessas curvas, sendo de notar que A corresponde oxidao de um determinado corpo, sem adio de antioxidantes, ao passo que S e C se referem ao mesmo produto mas adicionado de quantidades duplas de antioxidantes. Tais curvas mostram que as substncias oxidveis no absorvem imediatamente quantidade aprecivel de oxignio, como demonstrado pela horizontalidade do seu ramo inferior. Esta fase corresponde ao perodo de induo, identificvel com a reaco (1) e comeo da reaco Tempo (2) do esquema dado na Fig. 10. Curvas de auto-oxidao tpicas na pg. 33. P a (B 9 C Durante este perodo inicia-se, lentamente, a R ^ T" Hantioxidante; B, x J f' partes de formao de perxidos, os quais, no entanto, so C, 2 x parles de antioxidante inactivados plos antioxidantes existentes nas gorduras. A extenso deste perodo de induo, como se v, claramente, nas curvas da Fig. 10, depende da quantidade de antioxidante presente, pois s terminar quando este for completamente destrudo.

35

A partir desse momento, as reaces responsveis pela oxidao desen cadeiam-se livremente, conforme demonstrado pelo aumento quase vertical do ndice de perxido (')-

9.2.2.7.5.

Pr-oxidantes

bom notar, porm, que a par dos antioxidantes existem outros factores capazes de exercerem uma influncia decisiva sobre o processamento da auto-oxidao. Referimo-nos aos pr-oxidantes, entre os quais so de mencionar os ies metlicos, a luz ultravioleta, etc., que catalisam a decomposio dos perxidos. Na realidade, certos ies metlicos, como o Fe2+, Cu+, PbZ, etc., podem levar a cabo a decomposio cataltica dos hidroperxidos: M+/M2+ 2 ROOH > ROO-+H2O+-OR (8)

Consequentemente, quando esto presentes vestgios de metais no sistema auto-oxidvel, a reaco (8) provoca uma iniciao muito mais rpida da oxidao, da resultando uma diminuio ou mesmo o total desaparecimento do perodo de induo. Os metais podem ainda afectar a velocidade de propagao das reaces em cadeia de modo negativo, isto , diminuindo-a em certos casos. De facto, GEORGE e RORERTSON verificaram que a oxidao da tetralina catalisada pelo esearato frrico susceptvel de ser inibida pelo cstcarato de cobre. Trabalhos posteriores vieram demonstrar que, de facto, os sais solveis de cobre podem actuar como antioxidantes em vrias circunstncias, explicando-se isto por um mecanismo de remoo dos alquilxicos plos ies metlicos. C u 2 * +RO [Cu 2 + -RO] Tambm a luz ultravioleta pode actuar como factor cataltico na auto-oxidao, pois muitas das suas radiaes possuem uma energia potencial superior de algumas ligaes qumicas vulgarmente existentes nos produtos auto-oxidveis, sendo, portanto, capazes de provocarem a respectiva ciso. Acontece, porm, que uma eficiente utilizao da energia electromagntica exige a presena de grupos cromo foros no substrato oxidvel ou de um fotossensibilizador a ele ocasionalmente associado. De facto, uma molcula foto-activada (S*) apenas permanece, normalmente, num estado altamente excitado durante um perodo muito curto (da ordem do milionsimo de segundo ou menos) antes que a sua energia seja reemitida. (9 b).
{') O ndice de perxido igual ao nmero de ml de Na3S,O3 N/1 CM) necessrio para redu/.ir o iodo libertado plos perxidos existentes em l g <Je substncia.

36

Em tais condies, essa energia poderia no ser captada pelo substrato oxidvel, mas se, no entanto, se formar um estado tripleto, T* (')> de vida mais longa, poder ento, dar-se a transferncia da sua energia para o substrato (9 c) ou para o oxignio (9 d), havendo, assim, foto-oxidao:

R-+T* H < 4 > T* OO- > T* OO-RH S+RHOO (9)

9.2.2.7.6.

Antioxidantes

9.2.2.7.6.1. Generalidades
Ao falarmos das curvas de auto-oxidao tivemos oportunidade para nos referirmos ao papel desempenhado plos antioxidantes no prolongamento do perodo de induo. Dado o alto interesse gerado volta destes produtos, que mostraram ter uma grande utilidade na proteco das substncias auto-oxidvcis, altura de retomarmos tal assunto, pois eles tambm so hoje largamente usados na tecnologia farmacutica. Tendo em considerao que o fenmeno da auto-oxidao se deve a uma reaco em cadeia, iniciada por radicais livres, podemos, em princpio, distinguir dois tipos diferentes de antioxidantes. Assim, no primeiro englobam-se as substncias capazes de interromperem a aludida cadeia de reaces, removendo do meio os dois elementos importantes normalmente envolvidos na sua propagao os radicais alquilos e alquilopcrxidos. Por sua vez, o segundo tipo de antioxidantes actua por um mecanismo preventivo, isto , evita a introduo, no sistema oxidvel, de radicais iniciadores da cadeia. Porque estas duas categorias de anlioxidantes interferem em pontos diferentes do processo auto-oxidativo acontece que se potencializam mutuamente quando associados, permitindo obter, assim, um efeito maior do que o da soma do efeito correspondente
3 (') Admite-se que nos sistemas polietilnicos existem vestgios de compostos carbonlicos, responsveis pela absoro que aqueles apresentam na regio entre 200/400 nm aps certo grau de oxidao. Tais grupos caibonilos forneceriam o cromforo fotossensibilizador, pois est provado que as dialquito-cetonas se fotolisarn rapidamente por aco da luz ultravioleta, originando radicais livres. Assim, a energia absorvida pelo carbonilo seria redistribuda atravs do tripleto na formao de radicais livres iniciadores da cadeia:
O O.
R C R'

(Tripleto)

RCO+-R' hv

37

a cada um, quando utilizado isoladamente. Trata-se, pois, de um caso de sinergismo, cuja utilizao prtica discutiremos mais adiante. Todavia, deve ter-se em conta que o uso dos antioxidantes na proteco de solues oleosas para fins teraputicos levanta, como evidente, problemas de vria ndole. O mais importante deles , sem dvida, o da inocuidade de tais produtos, que s devem ser utilizados depois de terem sido sujeitos a rigorosssimos ensaios de toxicidade aguda e crnica. Na realidade, a legislao de numerosos pases faculta o emprego de determinados antioxidantes na proteco de gorduras e outros produtos alimentares, mas aconteceu terse verificado, a certa altura, que algumas das substncias inicialmente permitidas eram txicas quando ingeridas durante longo tempo. Exemplo disto o que aconteceu com a hidroquinona, cuja utilizao, como antioxidante em alimentos, foi proibida nos E.U.A. a partir de 1948, o mesmo sucedendo, mais recentemente, com o cido tiodipropinico e seus steres dilurico e diesterico. Merc de casos como os que acabmos de mencionar, apenas so de admitir como agentes antioxidantes para uso farmacutico aquelas substncias que, depois de experimentadas em animais, mostraram no originarem qualquer espcie de efeitos nocivos aps um longo perodo de administrao em doses que excedem em muito as norma l -mente utilizadas na prtica. Mas ao escolher um antioxidante a incorporar numa preparao farmacutica necessrio considerar, ainda, outros parmetros, tais como o uso a que se destina o medicamento, a natureza do leo utilizado na sua preparao, possveis incompalibilidades com os frmacos dissolvidos no leo, etc. Se bem que alguns antioxidantes venham sendo utilizados empiricamente na prtica farmacutica desde tempos muito remotos, e disso exemplo a conservao da banha pelo benjoim, pode dizer-se que o uso generalizado de tais substncias na conservao de medicamentos relativamente recente. De facto, apenas determinadas farmacopeias admitem desde h alguns anos a esta parte a utilizao rotineira de diversos antioxidantes, dando algumas (U.S.P,, Farm. Brasileira, por exemplo) grande liberdade aos farmacuticos na escolha de tais produtos, ao passo que outras so mais restritivas, indicando no s os compostos que permitem usar na proteco dos leos, como, tambm, as respectivas doses limites. Dado, pois, o evidente interesse que estes agentes protectores tm hoje para a tecnologia farmacutica, vamos, seguidamente, passar em reviso os mais importantes antioxidantes a que ela pode recorrer, pondo em destaque algumas das suas caractersticas mais salientes.

9.2.2.7.6.2. Antioxidantes que actuam por interrupo das cadeias de radicais livres
Como j dissemos, os antioxidantes deste tipo actuam por remoo dos radicais livres interferentes na propagao da reaco em cadeia responsvel pela auto-oxidao.

38

Designando por AH a molcula do antioxidanle, podemos representar esse meca nismo do seguinte modo: """
ROO- + AH R+AH seguindo-se a reaco final 2 AROOH + ARH +A-

Produtos no radicais.

Os mais importantes antioxidantes pertencentes a esta classe so fenis e aminas. Aqueles tm sido exaustivamente estudados do ponto de vista da sua actividade antioxidantc, sendo possvel, actualmente, relacionar esta com a respectiva estrutura qumica. . Assim estabelcce-se que: Os grupos libertadores de electres (metilo, metoxilo, etc.) em posio orto e para aumentam acentuadamente a actividade antioxidante. 2) Os grupos que atraem electres (nitro, carboxi, halogeneo, etc.) diminuem essa actividade. 3) Os grupos alquiles a-ramificados insertos em posio orto aumentam, considcravemente, a actividade antioxidante mas diminuem-na quando em posio para, como est ilustrado com os seguintes dmetilfenis, mcncionando-se entre parntesis a respectiva actividade antioxidante: /Bu 1)

Na Tabela TT indica-se ainda a actividade antioxidante de alguns 2,6-di-/er-butilfenis.


Tabela II. Actividade antioxidante de 2,6-di-fr-butilfenis

Activ. relativa

Bu

/Bu

Me
Et
n Bu B u

100 125 140 80


3 6

Segundo J. I. W. ASSON e W. M. SMITH, Ind. Eng. Chem. 45, 197 (1953).

39

No caso das aminas existem publicados na literatura dados que mostram existir, igualmente, uma certa correlao entre a respectiva estrutura e a actividade antioxidante. No entanto, as investigaes feitas nesse domnio tm sido menos sistemticas do que no caso dos fenis, pelo que no foi ainda possvel fonnular generalizaes semelhantes s enunciadas para aqueles compostos.
Tabela III. Actividade antioxidante de vrias aminas

/?1 NIIR J, L J T
R H

R2

Actividade antioxidante H H H H NHBu 40 15 104

Me C]0H,7 PC10H17 .v Bu

10000

Segundo A. F. BIKI - L e C. C. KOOYMAN, J. Chcrn. Soe., 2217 (1957)

9.2.2.7.6.2.1. Antioxidantes deste tipo mais utilizados na prtica Neste grupo est includa a maioria dos antioxidantes utilizados, todos eles apresentanto como propriedade comum o facto de serem substncias de natureza fenlica. Alguns so produtos naturais e outros compostos sintticos. 1. cido nordiidroguaiarico (NDGA) o 4,4'-(2,3-dimetiltetrametileno)-dipirocatecol, extrado de Larrea divaricata. , pois, um tetrafenol de origem natural, que se apresenta como um p branco, cremoso, P. F. 184-185C. CH3 CH3 IICHCFL insolvel na gua e clorofrmio e solvel no etanol, metanol, ter, glicerina, propilcnoglicol e nos lcalis diludos. Solvel temperatura ambiente nas gorduras na proporo de 1,1 %. considerado como protegendo eficazmente os leos e gorduras, caracterizando-se por resistir aco do calor e da luz e por no corar os produtos a que adicionado nem lhes comunicar qualquer cheiro ou sabor.

40

II. Ter-butil-hidroxianisol (BHA). um produto sinttico constitudo pela mistura de dois ismeros: o 2-er-butil-4-hidroxianisol (1) e o 3-fer-butil-4-hidroxianisol (2).

O-CH

CH,

O-CH CH. CR

O composto (2), mais activo como antioxidante (ver pg. 1257), o que geralmente predomina no produto comercial, conhecido pelas designaes de Tenox (') e Sustane (2). um p branco, cristalino, pouco solvel na gua, solvel nos lcoois etlico e metico, ter e clorofrmio, e muito solvel nas gorduras. Trata-se de um dos antioxidantes de mais largo consumo devido sua elevada actividade e ainda ao facto de ser incolor, inodoro e estvel a temperaturas elevadas, pelo que est particularmente indicado na proteco de gorduras alimentares e solues oleosas que tenham de ser submetidas aco do calor. Exerce um marcado efeito antioxidante a partir de 0,005 %, sendo frequentemente utilizado na composio de misturas sinrgicas. III. Di-ter-butit-hidroxitolueno (BHT) um produto sintetizado nos H.U.A., sendo conhecido, comercialmente, por vrias designaes, tais como Suatane BHT, Tenox BHT, lonol e Deenax. Trata-se de um p cristalino, de cor amarelada plida, fundindo a 70C, insolvel na gua e muito solvel nos leos e na maioria dos solventes orgnicos. No solvel nos lcalis nem d as reaces habituais dos grupos fencos, facto atribuvel posio dos dois grupos butlicos tercirios junto do hidroxilo.

CH,

(') Eastman Chemical Products, Kingsport, Tennessee, U.S.A. (2) Universal Oil, Chicago, Ohio, U.S.A.

41

IV. steres do cido ascrbico. O cido ascrbico exerce um efeito sinrgico com os fenis na proteco dos leos e, se bem que no seja um fenol, as suas reaces oxidativas assemelham-se s daqueles compostos:
H
C
O

H
C II

OH

c I I
OH OH

,,N^-. C
C. \ OH

l CH

OH

cido ascrbico

OH
Fenol Porque o cido ascrbico insolvel nas gorduras, usam-se os seus steres como antioxidantes destes produtos, permitindo o Codcx utilizar para esse fim tanto o oleato como o palmitato de ascorbilo, sem qualquer limite de concentrao. O palmitato , no entanto, o composto mais utilizado, apresentando-se sob a forma de p branco ou ligeiramente amarelado, muito pouco solvel em gua, muito solvel no lcool, clorofrmio, e solvel nos leos.

CO l HOC
O

HOC l HC-

HOCH CH2O.CO.C|5H3]

Palmitato de ascorbilo

42

V. steres do cido glhico. Estes compostos tm hoje largo uso como antoxidantcs, estando comercializados sob a designao geral de Progains ('). Na Tabela IV indicamos o nome, composio e caractersticas dos principais produtos desta srie.
Tabela IV. Principais steres do cido glhico usados como antioxidantes e suas caractersticas

OH Designao \ do produto

PM.

Solubilidade

Progallin M COOR progallin A

Mel i Io (CH3) Etilo (C2H5) Propilo (C,H7) Octilo <C,H,,)

184 198

S. em gua quente, etanol, metanol, ter. S. 500 p. gua. 3 p. etanol, 3 p. propilenoglicol. S, 1000 p. gua, 3 p. etanol, 3 p. ter, 2000 p. leo. Quase ins. na gua, s. 3 p. etanol, 3 p. ter, 15 p. propilenoglicol, 10 p. leo de rcino, 33 p. leo de amndoas. Quase ins. na gua, s. 3 p. etanol, 3 p. ter, 50 p. propilenoglicol, 10 p. leo de rcino, 30 p. leo de amndoas.

Progallin P Progallin O

212

282

Progallin LA

Laurilo (C12H25)

338

A solubilidade dos vrios steres glhicos funo do tamanho da cadeia tarbonada do alquilo esterificanie, comportando a srie atrs referida compostos hidro e lipossolveis. Os primeiros termos, como os galhatos de metilo, etiio c propilo, so solveis na gua, diminuindo essa solubilidade medida que a cadeia alqulica aumenta de comprimento. Assim, a partir do galhato de octilo, estes compostos lornam-se praticamente insolveis na gua e progressivamente mais lipossolveis. Estas caractersticas de solubilidade dos diferentes galhatos conferem-lhes um interesse especial no campo farmacutico, pois possvel utiliz-los como agentes protectores de solues aquosas e de preparaes oleosas, para o que basta escolher o composto com a solubilidade mais apropriada a cada caso. Como, por outro lado, se trata de compostos absolutamente incuos e no perdem a sua acfividade antioxidantc por aco do calor, so dos agentes protectores mais indicados para a estabilizao de numerosos produtos farmacuticos.
(') Preparados por Nipa Laboratories, Ltd.

43

Segundo TOLLENAR, a actividade antioxidante dos diversos galhatos varia na razo inversa do respectivo peso molecular, mas ela idntica para todos quando utilizados em concentraes proporcionais aos seus pesos moleculares. de notar que os galhatos apresentam um sabor amargo e adstringente, especialmente detectvel nos compostos de mais baixo peso molecular, isto , nos que so hidrossolveis, que tambm so incompatveis com os metais, especialmente o ferro, em presena do qual originam uma colorao parda. Na proteco dos leos evidente que devem preferir-se os steres glhicos de peso molecular elevado por serem mais lipossolveis. Trabalhos publicados por vrios autores demonstram o grande poder antioxidante destes compostos. Assim, Boost, entre outros, verificou que a adio de 0,04 % de galhato de isobutilo a leos contendo vitamina A protege no s os leos como a prpria vitamina, cujo teor se mantm inaltervel decorridos dez meses, enquanto que nos mesmos produtos no adicionados de galhato se verifica uma destruio de cerca de 60 % da vitamina ao fim daquele tempo. As quantidades de steres glhicos utilizadas so diminutas, situando-se, conforme a natureza das substncias a proteger, entre 0,005 0,1 %. VI. Tocoferis A actividade antioxidante destes compostos foi posta em evidncia por OLCOTT e MATTII. no decurso dos seus estudos sobre os antioxidantcs naturais existentes nos leos. So constituintes normais do insaponificvel de numerosas gorduras de origem vegetal, conhecendo-se vrios ismcros como os a, p, 7 e tocoferis, alm de outros. O mais utilizado , no entanto, o a-tocoferol, considerado por muitos autores como sendo dentre os quatro ismcros citados aquele que possui maior actividade antioxidante, se bem que, em casos especiais, o Y-tocoferol possa apresentar uma actividade superior.

(CH

CH(CH,), - CH - (Cl IJ, CH Cl CH , Tocoferol : R, - R, - R, = Me ca [3 Tocoferol : R, - R.. = Mc; R, = H Y Tocoferol : RJ = H ; R2 = R3 = Me 5 Tocoferol : R, = R = H ; R,, = Me

O Y-tocoferol tido como sendo o melhor estabilizador da parafina lquida, usando-se para esse efeito na concentrao de 10 mg/kg de pr

44

9.2.2.7.6.3.

Antioxidantes que actuam por mecanismos preventivos

Os trs factores que mais influenciam o desencadear de uma auto-oxidao so o calor, a luz e os metais, que actuam obrigando as molculas a dissociarem-se para darem radicais livres ou activam duplas ligaes, especialmente duplas ligaes conjugadas. Esses trs factores tero, como intuitivo, importncia tecnolgica diferente consoante a natureza do material sobre que actuem e as condies a que aquele esteja
SUJeitO.

Em princpio, qualquer dos factores atrs mencionados de considerar no caso dos leos vegetais, pois da sua aco sobre os hidroperxidos, ponto fulcral da auto-oxidao dos corpos gordos, pode resultar uma quantidade aprecivel de radicais livres, como se v na Tabela V.
Tabela V. Radicais livres originados a partir de hidroperxidos por aco do calor, da uz e de ies metlicos

Factor actuantc

Radicais livres originais

Calor Luz Metais Me* Me3+


Segundo G. SCOIT , loc. t:ic.

RO- 4- OH ou RCOO- + H2O + -OR RO- + -OU '" RO' + OH ROO- ( + N+ )

Na realidade, os leos podem conter vestgios de metais e, por outro lado, bom no esquecer que as solues oleosas injectveis so, cm geral, esterilizadas temperatura de 150'C, durante 1-2 horas. Quer isto significar que o farmacutico devera contar sempre com o calor e a possvel presena de metais como factores destrutivos dos leos ao escolher os l antioxidantes mais apropriados sua conservao e ter, ainda, presente, ao fazer essa escolha, que o calor poder inactivar alguns conservanes. A aco da luz , por seu turno, j no assume uma importncia to relevante no caso das preparaes farmacuticas se forem tomadas as devidas precaues. Posto isto, vejamos seguidamente, os principais tipos de antioxidantes que actuam por um mecanismo preventivo.

45

9.2.2.7,6.3,1.

Desactivadores de metais

As reaces catalisadas por metais podem ser inibidas complexando-os fortemente no seu nmero mximo de coordenao e ou alternativamente e nalguns casos, mesmo, adicionalmente, por estabilizao de um estado de valncia custa dos outros. A eficincia de um desactivador de metais pode ser expressa em termos da percentagem da restaurao do perodo de induo, a qual definida do seguinte modo:

c b
Eu= X 100 %
a

em que a o perodo de induo na ausncia de metal e de desactivador, b o perodo de induo na presena de uma determinada concentrao de sal metlico, c o perodo de induo na presena da mesma quantidade de sal metlico e de desactivador. A estabilidade dos quelatos formados por aco dos diversos agentes complcxantcs sobre os metais est dependente de vrios factores. Assim, ela , em geral, funo do poder dador de electres das molculas quelan-tes, tendo CALVIN e BAILL-S demonstrado que os complexos mais estveis de cobre so obtidos com compostos possuindo grupos que libertam electres (por exemplo, OMe, Mc, OH) e os mais fracos com molculas tendo grupos atractores (NCh). Por outro lado, quanto maior for o nmero de ligaes por molcula de quelante maior ser a estabilidade do complexo formado, acontecendo, porm, que o aumento do tamanho do anel quelante diminui a actividade desactivante sobre o metal. de notar que certos compostos so inibidores bastante eficazes para determinado metal mas ineficazes perante outros. o que acontece, por exemplo, com a N-N' (bis--salicilideno) etilenodiamina (1) e compostos relacionados, que sendo bons inibidores do cobre, so, no entanto, activadorcs do ferro e do cobalto. OH CH = N (CH2)2N -C (D Este facto est dependente do nmero de coordenao do metal a complexar e, ainda, do nmero de ligaes que a molcula do quelante pode formar, o qual, como evidente, funo da sua constituio qumica. H

46

Deste modo, compreende-se que a N-N* (bis-salicilideno) etilenodiamina c todos os agentes quelantes tetradentados (') sejam bons desactivadores do cobre, que forma complexos planares cujo nmero de coordenao quatro, e no sejam uniformemente eficazes face aos metais de transio, como o Mn, Fe, Co e Ni. que estes metais apresentam nmeros de cooordenao mxima superiores a quatro e, portanto, uma molcula tetradentada no poder preencher completamente a sua camada de coordenao, admitindo-se que, em tais casos, os hidroperxidos entraro nela para a completarem. Tal facto, uma vez verificado, origina, consequentemente, reaces de transferncia de electres e explica o motivo por que os quelatos de molculas tetradcntadas com metais tendo um nmero de coordenao seis, como o caso do cobalto, se comportam como poderosos activadores dos fenmenos de auto-oxidao. por tal razo, alis, que apenas os compostos hexa e octadentados, como o N, N', N", N"'-tetrasalicilidenotetra-(aminometil)-metano (1) e o l,8-bis(salicilidenamino}-2,6-ditioctano (2) actuam com igual eficcia como desactivadores do cobre, do ferro e do cobalto.
CH=N CHj SCHz S- CH2 CH2 N=CH

(2)

9.2.2.7.6.3.2.

Antioxidantes deste tipo mais utilizados na prtica

So de certo modo numerosos os compostos utilizados como desactivadores de metais, sendo, porm, de notar que todos eles, s por si, no exercem actividade antioxidante aprecivel. Apesar disso, ocupam um papel de relevo na tecnologia dos leos, pois actuam como sinrgicos quando associados aos fenis, pelo que a sua importncia no deve ser minimizada. Acontece que, exceptuando o cido etilenodiaminatetractico, os antioxidantes deste tipo usados na proteco das gorduras e leos so substncias naturais desprovidas de qualquer toxicidade. Este facto explica-se, como lgico, pela preferncia que deve dar-se sempre aos produtos de comprovada inocuidadc, o que levou a excluir o emprego dos poderosos quelantes atrs mencionados como protectores dos leos medicinais e produtos a limentares.
(') Dii-se que uma molcula uni, bi, tri, polidentada conforme pode formar uma, duas, trs, poliligaes coordenadas com um meial.

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. cido ctrico talvez o agente quelante mais usado na proteco dos leos devido sua inocuidade. Se bem que forme quelatos com o ferro e cobre, parece, no entanto, no ter efeito antioxidante quando isolado. COOH l
CH, l HOCCOOH l CH2 COOH

Todavia, actua como sinrgico de vrios inactivadores de radicais livres. Porque muito pouco solvel nos leos (0,005 %), utiliza-se tambm o respectivo monoglicerido. TT. Acido etilen.odiaminate.tractico (EDTA). um dos agentes quclantes utilizados na titulao complexomtrica de metais, segundo a tcnica inicialmente proposta por SCHWAR/ENBACH, sendo conhecido por vrias designaes: Trilon, Complexon, Sequestren, Titriplex U e Versene. HOOCH2C \NCH2CH2N<^ HOOCHX CH.COOII CH,COOH "

Tanto o EDTA como os respectivos sais de sdio so desprovidos de Toxicidade e por isso tem sido utilizados nu desactivao de metais e, como tal, largamente aplicados na proteco de solues farmacuticas por aqueles facilmente alteradas. WATTS e WONG verificaram que o EDTA um eficiente antioxidante quando associado com o a-tocofcrol, sendo, porm, completamente ineficaz como desactivador do ferro e do cobre na ausncia daquele composto. III. Acido fosfrico e derivados. Na literatura encontram-se frequentes referncias ao poder desactivante do cido fosfrico face aos principais metais catalisadores de processos ?.uto-oxidantes. Merc disso, tem sido utilizado como sinrgico, associado a vrios fenis, usando--se, com igual fim, steres fosfricos cidos da glicerina, f m tose-6-fosfato e fosfamino-lpidos, particularmente a lecitina.

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IV. Aminocidos Vrios destes compostos, como a cistena, o glutatio, a metionina, ctc., podem originar complexos com certos metais, inibindo, deste modo, a sua aco cataltica. Os aminocidos actuam como sinrgicos de vrios fenis, tendo LUNDRERG verificado que a metionina , a esse respeito, o mais activo destes compostos.

9.2.2.7.6.4.

Antioxidantes que provocam a decomposio dos perxidos

Sabe-se, graas aos trabalhos de DENISON e CONDIT e de HAWKINS e colaboradores, que grande variedade de compostos contendo enxofre so estabilizantes eficazes de sistemas policnicos auto-oxidveis. De facto, os cidos orgnicos fortes, como o cido tricloroactico, so capazes, tambm, de actuarem como estabilizantes, o mesmo acontecendo com certas aminas e fenis. Assim, est descrito que o ot-tocoferol, o NDGA e a hidroquinona provocam a decomposio cataltica dos hidroperxidos da banha temperatura de 100"C. Apesar de vrias substncias sulfuradas serem utilizadas na proteco de certos produtos do maior interesse econmico, o seu emprego como antioxidante dos leos est contra-indicado. A este propsito, relembramos que a legislao americana permitiu, em tempos, o uso do cido tiodipropinico e respectivos steres lurico e esterico como conservantes de alimentos. Tambm em 1953 TONELAR preconizou o emprego dos dissulfuretos de tetra-alquiltiourama, como o TMTD e TETD, para a conservao da manteiga. Dada, porm, a ligeira toxicidade destes compostos e dos derivados do cido tiodipropinico, nenhum deles se utiliza actualmente em produtos farmacuticos.

(CH3)2NCSSCN(CH3)2 TMTD

(C2H5)2NCSSCN(C2H5)2 TETD

9.2.2.7.6.5.

Misturas sinrgicas de antioxidantes

O fenmeno do sinergismo entre antioxidantes conhecido desde h anos e foi originalmente descoberto como resultado dos estudos de MATHL e outros sobre a diferena de comportamento das gorduras animais e vegetais perante a adio de antioxidantes.

49

Tornou-se, assim, evidente que aquelas duas classes de corpos gordos reagiam diferentemente em tais condies devido existncia de substncias antioxidantes naturais nos produtos de origem vegetal, os quais potencializam, por vezes, de modo muito acentuado, a aco de outros agentes protectores. O conhecimento do mecanismo da auto-oxidao e dos factores nele intervenientes permitiu transformar a utilizao inicialmente emprica do sinergismo dos antioxidantes num processo racional c da mais alta importncia tecnolgica para a proteco das substncias auto-oxidveis. Em teoria c possvel reconhecer dois tipos de sinergismo: o homo-sinergismo, em que dois compostos actuam pelo mesmo mecanismo, e o hetero-sinergismo, baseado no efeito de anlioxidantes cuja aco exercida por mecanismos distintos. Assim, como exemplo de homo-sinergismo, podemos citar o que resulta da associao de dois fenis. Em tal caso, o mximo de actividade sinrgica , em geral, observado com misturas em que um fenol tenha, pelo menos, um alquilo tercirio em posio orto e o outro uma posio orto no substituda. Pelo motivo atrs referido (pg. 40), pode considerar-se igualmente homo-sinrgica a associao do cido ascrbico e seus steres com os fenis. Estes, como, por exemplo, o a-tocoferol, vem o seu efeito antioxidante potencializado quando associados ao cido ascrbico ou respectivo palmitato. Os casos de hetero-sinergismo mais frequentemente utilizados na prtica dizem respeito ao uso combinado dos fenis como os vrios desactivadores de metais a que aludimos anteriormente (pg. 46). Na opinio de SCOT, os progressos que possam vir a ser alcanados na tecnologia dos antioxidantes ho-de basear-se, certamente, no emprego de sistemas multi-sinr-gicos, com trs ou mais componentes que exeram entre si aces sincrgicas aos pares. A finalizar este assunto, daremos, seguidamente, a composio de algumas misturas sinrgicas de antioxidantes descritas na literatura (Tabela VI).

9.2.2.8.

Parafina lquida

constituda por uma mistura de hidrocarbonetos lquidos obtidos dos petrleos, apresentando-se como um lquido lmpido, de consistncia oleosa, incolor, inodoro, no fluorescente luz solar. solvel no bcnzcno, no clorofrmio, no ter e no sulfureto de carbono; pouco solvel no lcool etlico; insolvel na gua. A parafina lquida pode alterar-se por auto-oxidao sob aco do oxignio atmosfrico, do calor e da luz. Por isso, algumas farmacopeias estabilizam-na com antioxidantes, como procede a Farmacopeia Britnica, que recomenda adicionar parafina lquida 0,001 %, no mximo, de tocoferol ou butil-hidroxitolueno (BHT). A Farmacopeia Portuguesa V determina que seja conservada ao abrigo da luz.

50

Tabela VI. Algumas misturas sinrgicas de antioxidantes utilizados na proteco de leos

Antioxidante

Agentes snrgicos Homo-sinrgicos Hetero-sinrgicos

Observ.

BHA BHA BHA BHA BHA (20 %) Esteres do cido glhico N DG A (0.005 %) N DG A (0,005 %) a-Tocofero a-Tocoferol (0,001 %) a-Tocofcrol

BHT

Galhato de propilo (6 %)

cido ctrico ou fosfrico EDT A steres fosfricos cido ctrico (4%)

Tenox II. Os antioxidantes so dissolvidos em 10% de propilenoglicol

cido ctrico ou tartrico

-1
Vinhos

(0,00.5 %) cido ascrbico cido fosfrico


Hl'-.'-"

Palmirato de ascorbilo (0,01 %) Plmitato de ascorbilo (0,06 %}

a-Tocoferol

Plmitato de ascorbilo (0,06 %)

cido ctrico . Fosfolpidos (0,06 %) Fosfolpidos (0,06 %)

A sua utilizao como solvente bastante limitada. Entretanto, usa-se, por vezes, na preparao de certas solues para aplicao nasal e a Farmacopeia Portuguesa IV emprega-a como solvente do fsforo.

9.2.2.9

Os vinhos so admitidos em vrias farmacopeias como solventes, utilizados, sobretudo na preparao de formas extractivas a partir de certos vegetais.

51

A Farmacopeia Portuguesa IV descreve trs tipos de vinho: o do Porto e da Madeira, ambos vinhos generosos contendo entre 18-20 % de lcool, e o vinho branco, que deve conter, no mximo, 1 3 % de lcool. No havendo indicao especial, deve empregar-se o vinho do Porto. Os vinhos actuam, na prtica, como solventes hidroalcolicos, contendo ainda uma certa percentagem de cidos orgnicos, especialmente cido tartrico. Quer isto significar que dissolvero substncias dotadas de certa polaridade, como sais de alcalides e heterosidos.

9.2.2.10 Vinagre
O vinagre utilizado em farmcia o produto resultante da fermentao actica dos vinhos brancos, devendo conter, segundo a Farmacopeia Portuguesa TV, entre 7 e 9 % de cido actico. Dada a sua composio, o vinagre um bom dissolvente de substncias polares.

BIBLIOGRAFIA
| J ; RI ;AU , P. Trait de Pharmacic Chimiqiic, Masson et Cie., Paris, 1946.
Brilish Pharmacopeia, 1968.
CASADIO,

S. Tecnologia Farmacutica, Insiiluto Editoriale Cisalpino, Milano-Varese, 1960.


e AI.EMANY (Jalenica Ai:ia, XI, 7 (1958).

Di-i. Po/o, A.

Enciclopdia Farmacutica, Tomo I, Editorial Cientfico-Mdica, Barcelona, 1962. Farmacopeia dos Estados Unidos da Amrica, USP XXI.
Farmacopeia dos Estados Unidos do Brasil, 1959. Farmacopeia Portuguesa I V, 2,a Ed., 1945. Farmacopeia Portuguesa, V, 1987. NociLiiiKA, A. L. L. Rev. Pon. Farm., XII, 168 (1962).
SCOT, G

Atmospheric Oxidation and Antioxidants, Elsevier Publishing, 1965.


A. P. Medicamenta, III, n." 191; 8; n. 192, 58; n . 193, 107; n. 194, 144 (1960).

52

9.3.

HIDRLEOS

9.3.1.

GENERALIDADES

Os hidrleos compreendem as solues simples e extractivas cujo solvente a gwa, constituindo as primeiras o tipo de forma lquida mais utilizada e difundida para a administrao de medicamentos. A preferncia dada s solues simples, como forma farmacutica lquida, justificase porque asseguram uma dosagem rigorosa do medicamento, pois cada fraco administrada representa uma parte alquota do total, alm de que originam uma aco teraputica mais pronta, visto que os fnnacos em soluo so absorvidos muito rapidamente. No entanto, a par destas incontestveis vantagens, as solues aquosas no esto isentas de vrios c srios inconvenientes, tais como: o sabor das drogas torna-se mais pronunciado quando dissolvidas; a possibilidade de alterao muito maior, pois as reaces qumicas, sobretudo as de natureza hidroltica c oxictativa, processam-se mais facilmente em meio aquoso; a gua constitui um ptimo meio para o desenvolvimento de microrganismos; as solues, pelo seu volume geralmente considervel e pela sua fluidez, constituem uma forma medicamentosa menos transportvel que as preparaes concentradas ou slidas. Neste captulo estudaremos as solues aquosas simples ou hidrolitos, e as solues aquosas obtidas por tcnicas extractivas.

9.3.2.

HIDROLITOS

Os hidrolilos so, pois, solues aquosas simples, sendo de notar que na Farmacopeia Portuguesa IV tais preparaes so designadas por solutos, termo este que, por ser manifestamente incorrecto, foi substitudo, no respectivo Suplemento, pelo de soluo.

9.3.2.1.

Preparao dos Hidrolitos

Em muitos casos no existe qualquer dificuldade na preparao de uma soluo, pois desde que o soluto seja solvel na gua, na concentrao pretendida, basta, em geral, mistur-lo com esta e agitar a mistura para que a sua dissoluo se processe mais ou menos rapidamente.

53

No entanto, acontece, por vezes, prescrever-se uma soluo aquosa de determinada substncia em concentrao que ultrapassa o respectivo coeficiente de solubilidade na gua. Em tais circunstncias, a preparao s poder fazer-se, como evidente, utilizando um derivado hidrossolvel, caso seja possvel obt-lo, solubilizando a substncia custa de agentes complexantes, de tensioactivos ou, ainda, sempre que isso seja permissvcl, adicionando gua outros solventes. Deixando para mais tarde o estudo pormenorizado dos vrios processos utilizados na solubilizao dos frmacos, confinemo-nos, por agora, unicamente preparao de solues de substncias normalmente solveis nas concentraes pretendidas. Assim, tendo em ateno os factores que influenciam a dissoluo de um slido num lquido, trs elementos principais h a considerar: o estado de diviso do corpo a dissolver, a agitao do solvente e a temperatura deste. Para se preparar uma soluo de um slido na gua teremos, pois, que o reduzir, previamente, a pequenos fragmentos, caso a substncia se apresente em grandes massas cristalizadas, e adicion-la, depois, a cerca de dois leros do volume total do solvente, agitando, seguidamente, a mistura, para facilitar a dissoluo. Substncias facilmente solveis. Na prtica, tratando-se de uma substncia muito solvel e sob a forma de pequenos cristais, desde que a soluo a obter no seja demasiadamente concentrada, pode prcparar-se num copo graduado, agitando-se com uma vareta a mistura soluto-solvente, at completa dissoluo daquele, se se pretender uma pequena quantidade do produto. Quando se traia de obter grandes volumes de soluo recorre-se ao uso de agitadores. Conseguido isto, ajusta-se o volume ou o peso pretendidos, filtrando-se a soluo por papel ou por algodo hidrfilo adaptado a um funil. Tratando-se de um. volume aprecivel de soluo, deve colocar-se no funil um rolho de gase que servir de apoio ao filtro, evitando-se, assim, a sua possvel ruptura. A filtrao de solues preparadas em quantidades industriais exige o emprego de dispositivos apropriados, como filtros prensa (ver I Volume, pg. 113). Entre as substncias prescritas que so facilmente solveis na gua podemos mencionar as seguintes: acetato de potssio, cido ctrico, brometos de amnio c de potssio, citrato de potssio, cloretos de amnio, de clcio, de potssio e de sdio, iodetos de potssio e de sdio, sulfato de magnsio.

Substncias menos solveis. Algumas substncias, como o brax, o cido brico, o almen, o clorato de potssio e o fosfato de sdio, dissolvem-se lentamente. Em tais casos o composto a dissolver deve ser reduzido a p e triturado, seguidamente, no almofariz, com sucessivas pores de gua, at completa dissoluo, aps o que se perfaz a quantidade de soluo exigida.

54

.Aco da temperatura. Desde que o soluto tenha um calor de dissoluo positivo, e isso o que geralmente se verifica, o aquecimento do solvente facilitar a sua dissoluo. No entanto, tal aquecimento no deve ser feito indiscriminadamente, pois o calor decompe numerosas substncias (bicarbonatos, por exemplo), altera as guas destiladas, usadas, por vezes, como solvente, alm de poder originar perdas de certos princpios activos se estes forem volteis ou gasosos.

9.3.2.2.

Preparao de solues lquido-lquido

A preparao deste tipo de solues no oferece qualquer dificuldade se o soluto e o solvente forem miscveis nas concentraes pretendidas. , no entanto, de boa prtica que o lquido que constitui o soluto seja adicionado a uma parte do solvente e que o restante deste seja utilizado para lavar o recipiente com que se mediu ou em que se pesou aquele, juntando-se estes lquidos de lavagem soluo, aps o que se perfaz a quantidade prescrita. Este modo de proceder tem por fim, como evidente, assegurar que na soluo fique a totalidade do princpio activo, pois assim se evitam perdas por aderncia s paredes dos vasos de medida, as quais podem tornar-se significativas se o volume de soluto for reduzido ou se este tiver acentuada viscosidade.

9.3.2.3. Classificao dos Hidrolitos


Os hidrolitos podem classificar-se em oficinais ou magistrais, compreendendo os primeiros as solues inscritas nas farmacopeias, ao passo que a segunda categoria engloba toda e qualquer soluo que no figure num cdigo farmacutico oficial. Dada a extrema variedade que as solues podem assumir, toma-se necessrio reduzi-las a tipos padres, pois s deste modo ser possvel estabelecer uma certa sistematizao no seu estudo. Assim, dividiremos os hidrolitos em cinco grupos distintos: I. II. II. V. V. Solues contendo um nico princpio activo. Solues saturadas. Solues com um ou mais agentes correctivos. Solues obtidas por reaco qumica. Solues contendo vrios princpios activos.

55

9.3.2.3.1.

l Grupo. Solues contendo um nico princpio activo ' 5

SOLUO DE ACIDO RORCO F. P. IV Agua Brica ..

cido brico............................................ 30 g gua destilada fervente .......................... 970 g


Dissolva; filtre. Esta soluo deve preparar-se com cido brico cristalizado e no em p, uma vez que este tem tendncia para flutuar superfcie da gua. A soluo de cido brico altera-se com frequncia por desenvolvimento de fungos e por isso deve ser preparada em pequenas pores e conservada em frascos bem rolhados. Contem 3 g % de cido brico, que pode ser doseado sob a forma de cido glicerobrico, pela seguinte tcnica: CH2OH CHOH

CH2OHCHCH2OH l O BOII + 21120

CH2OH CH2OH

l ' CHOH CH OH
2

CH2OHCHCH2OH cido glicerobrico

Medir para um erlenmeyer 10 ml de soluo de cido brico, juntar 10 g de glicerina neutralizada, V gotas de soluo de fenolftalena e titular com soluo N/2 de hidrxido de sdio, at que o lquido adquira cor rsea persistente. Calcular a percentagem de cido brico multiplicando o n.- de ml de soluo de hidrxido de sdio gastos por 0,3092. USOS: Em aplicaes locais, devido s suas propriedades fracamente antis-

spticas.

56

SOLUO DE CLORETO FRRICO K P, IV Percloreto de Ferro, lquido Trata-se de um soluo fornecida pela indstria, a qual, segundo a F. P. IV, deve ter uma densidade de 1,26 e conter, no mnimo 25,5 e, no mximo, 26,5 % de Fe2Clf)> assim doseado: Pese 5 g de soluo, dilua-a em tanta gua quanta baste para que o produto perfaa 200 ml e neste lquido faa as seguintes dosagens; a) Acidule 50 ml de soluo com 3 ml de cido clordrico, deixe em contacto por 30 minutos com 25 ml de soluo de iodeto de potssio; misture-lhe l ml de cozimento de amido e soluo decinomial de hpossulfito de .sdio at que no lquido se no vejam vestgios de cor azul. Calcule a percentagem de cloreto frrico na soluo multiplicando o nmero de ml gastos da soluo de hpossulfito por 1,298. b] Deixe em contacto por 30 minutos 50 ml de soluo com 25 de soluo de iodeto de potssio; misture-lhe l ml de cozimento de amido e soluo decinonnal de hipossulfito de sdio at que no lquido no se vejam vestgios de cor aul. Calcule a percentagem de cloreto frrico como foi indicado na dosagem antecedente. A diferena entre os nmeros obtidos nas duas dosagens no deve exceder l . Conserve cm frasco rolhado USOS; Como adstringente e hemostrico.

SOLUO DE FENOL F. P. IV Soluo de Acido Penico. gua Fnica Fenol lquido .......................................... 22 g gua destilada........................................ 978 g

O fenol lquido obtm-se misturando 100 partes, cm peso, de fenol, a 45UC, com 10 partes de gua. Nestas condies forma-se urn hidrato lquido, correspondente frmula C6H5OH,1/2H2O, cuja densidade de 1,059. Esta soluo contem 2% de fenol.

57

A soluo de fenol altera-se com muita facilidade pela aco da luz, formando-se urna colorao vermelha atribuda transformao do fenol em cido roslico:
OIT

USOS: um antissptico. Utiliza-se em cirurgia, cm pensos. No entanto, o seu uso prolongado pode provocar intoxicaes. ''

SOLUO DE PERXIDO DE HIDROGNIO F. P. IV


...

gua Oxigenada

A F. P. IV no indica o modo de preparao desta soluo, especificando, no entanto, que deve conter entre 3 e 3,3 % de H2O2, doseado do seguinte modo: Dilua 10 ml de soluo em tanta gua quanta haste para que o produto perfaa 100 ml c a 10 ml do lquido ajunte igual volume de cido sulfrico diludo c soluo decinormal de permanganato de potssio ate que ele adquira cor rsea. Calcule a percentagem multiplicando o nmero de ml gastos da soluo de permanganato por 0,170. A soluo de perxido de hidrognio a 3 % liberta aproximadamente 10 vezes o seu volume de oxignio presso e temperatura normais. USOS: Externamente, como antssptico. Conservao: Deve ser conservada cm recipientes incompletamente cheios, rolhados e mantidos em lugar fresco.

BIBLIOGRAFIA
Farmacopeia Portuguesa, IV, 2.- Ed.

58

9.3.2.3.2.

II Grupo.

Solues saturadas

As solues saturadas so aquelas cuja concentrao corresponde ao coeficiente de solubilidade do soluto a uma dada temperatura. As solues saturadas no devem ser obtidas por simples agitao, durante alguns minutos, de uma quantidade indeterminada do soluto com o solvente, seguida de filtrao. Procedendo-se deste modo, a soluo resultante pode estar longe de ser realmente saturada. No caso de no se dispor de dados referentes solubilidade da substncia a dissolver pode preparar-se uma soluo saturada aquecendo o solvente e juntando-lhe, depois, quantidades sucessivas de soluto, agitando sempre, at que este no se dissolva. A mistura deixada arrefecer temperatura ambiente antes de proceder-se filtrao, sendo evitada a formao de uma soluo sobressaturada devido presena do slido insolvel. No caso, porm, de se conhecer a solubilidade da substncia, calcula-se a partir dela a quantidade necessria para se preparar o volume pretendido da respectiva soluo saturada. Em tal circunstncia, podem seguir-se dois caminhos distintos, conforme se trate de uma substncia pouco ou muito solvel. 1) Substncias pouco solveis Dada a reduzida solubilidade do soluto, prepara-se a quantidade terica de soluo, desprezando-se, sem grave preju/o, o excesso que resulta deste modus facicndi. Suponhamos, por exemplo, que pretendamos preparar 50 ml de soluo saturada de cido brico. A Farmacopeia Portuguesa fV indica que l g de cido brico se dissolve cm 25,6 ml de gua e por isso a quantidade de cido necessria para saturar 50 ml de gua : = 1,96 g de cido brico. 26,6 Obter-se-ia, deste modo, um ligeiro excesso de soluo, que seria desprezado. 2) Substncias muito solveis Como a Farmacopeia, semelhana das suas congneres, se limita a indicar a solubilidade dos slidos, sem referir o volume final da soluo obtida, evidente que o mtodo indicado para o caso anterior daria agora um excesso aprecivel. Admitamos que pretendamos preparar 50 ml de soluo saturada de iodeto de sdio. Como a solubilidade deste de l g em 0,6 ml, teramos que pesar 83,3 g da substncia e dissolver em 50 ml de gua, o que daria um grande excesso de soluo e representaria uma perda considervel de iodeto. Se, no entanto, procedermos preparao da mesma soluo em dois passos j possvel reduzir ao mnimo o desperdcio intil de iodeto.

59

Assim, comearamos por dissolver 20 g de iodeto em 12 ml de gua, medindo-se, seguidamente, o volume da soluo que seria, por exemplo, 16,8 ml. A partir destes dados prepararamos os restantes 33,2 ml que faltam para completar o volume de 50 ml, bastando para isso fazer os seguintes clculos: 20 g X

33,2 16,8

= 39,52 g de iodeto de sdio 23,71 ml de gua

12 ml X 33,2
16,8

o que d um total de 20 + 39,52 = 59,52 g de iodeto de sdio para preparar 50 ml da respectiva soluo saturada, quantidade esta bastante inferior determinada para saturar 50 ml de gua, e que originaria um aprecivel excesso de soluo. Na Tabela VII indicam^c as quantidades de soluto e solvente necessrias para se obter uma soluo saturada de algumas substncias. A nica soluo saturada oficial na Farmacopeia Portuguesa IV a soluo de hidrxido de clcio, cuja preparao passaremos a descrever.

Tabela Vil.

Solues Aquosas Saturadas

Soluto

cido brico Azul de metileno Bicarbonato de sdio Borato de sdio Clorato de potssio Cloreto de amnio Cloreto de sdio Dextrosc Iodeto de sdio Nitrato de amnio Nitrato de sdio Sulfato de amnio Tiossulrato de sdio

r c s especfico da soluo a 25*C 1,02

g de soluto

ml de gua 97,0 97,0 98,0 98,0 98,0 77,5 89,0 60,0 68,0 44,0 73,0 74,0 46,0

5,1
4,3 8,5 5,9 6,0 30,0 31,5 59,0 122,0 89,0 65,5 54,0 93,0

1,01 1,06 1,04 1,04 1,20 1,19 1.90 1,33

1,38
:

1,25

1,39

(') Segundo Merck Index, indicadas, so saturadas a 25C.

5. a edio, pgs. 1026-1028, l'M(). As solues, nas concentraes

60

SOLUO DE HIDRXIDO DE CLCIO F. P. IV

Agua de Cal
xido de clcio..................,..,,,..,,,.,..,.. gua destilada...................................... 20 g 2000 g

Hidrate o xido de clcio em vaso de loua com 50 g de gua adicionada a pouco e pouco; ajunte mais 950 g de gua, agite repetidas vezes, deixe em repouso durante 2 horas, decante rejeitando o lquido; adicione ao resduo o resto da gua. Guarde em frasco rolhado. Filtre s na ocasio do emprego. Aps a hidratao do xido de clcio com 50 ml de gua cixa-se o produto em contacto, durante 2 horas, com 950 ml de gua, que findo este tempo decantada e rejeitada. Este tratamento constitui uma lavagem do xido de clcio e tem por fim eliminar vrias impurezas hidrossolveis nele existentes, tais como carbonatos alcalinos, cloretos, fosfatos, sulfatos, etc. S aps esta lavagem se procede, propriamente, preparao da soluo, adicionando ao resduo a restante gua. A soluo assim obtida fica saturada, acondicionando-se esta em frascos bem rolhados e cheios, filtrando-se apenas no momento de ser utilizada. Porque h um excesso de hidrxido de clcio evita-se, deste modo, que o ttulo da soluo baixe por precipitao de carbonato de clcio, devida a aco do anidrido carbnico do ar. Nestas condies, a preparao contm, geralmente, l ,68 % de Ca(OH)2. Esta soluo, preparada aps uma s lavagem com gua, designada soluo de hidrxido de clcio de primeira. Pode-se, no entanto, prepar-la fazendo duas, trs, quatro lavagens com gua, conseguindo retirar tanto mais impurezas quanto maior for o nmero de lavagens a que se submeta o xido de clcio. Tais solues denominam-se solues de hidrxido de clcio de segunda, terceira e quarta. Emprego: Internamente, como antidiarreico, na dose de 10 a 15 g, sob a forma de poo; externamente, utiliza-se como tpico, misturada aos leos (linimento eo-calcreo), em casos de queimaduras e em certas dermatites.

BIBLIOGRAFIA
-'- '**n

Farmacopeia Portuguesa, IV, 2* Ed. Farmacopeia Portuguesa, V, 1987. JENKINS G., FRANCKE, D. E. e SEPERANDIO, G. Y., The An of Compounding, Cap. 8, Ninth Edition, the Blakiston Division, McGraw Hill Book Company, Inc., New lork, 1957.

61

9.3.2.3.3.

Ill Grupo.

Solues contendo um princpio activo

e um ou mais agentes correctivos


9.3.2.3.3.1. Generalidades
So hoje numerosssimos os exemplos de solues cuja preparao exige o emprego de uma ou mais substncias, alm do solvente e do soluto, sem a presena das quais seria impossvel, nalguns casos, obter-se a pretendida soluo e, noutros, conseguir-se uma preparao com as necessrias qualidades de actividade, estabilidade ou aceitao pelo doente. Tais substncias, a que chamaremos agentes correctivos, correspondem s que a U.S.P. designa por "Added Substanccs", isto , so todos os produtos adicionados a uma preparao com o fim de aumentar a sua estabilidade ou melhorar a sua utilizao como forma medicamentosa. Os agentes correctivos desempenham hoje em dia um papel da maior relevncia na tecnologia das solues aquosas farmacuticas c o seu emprego dcstina-se a conseguir um dos seguintes objectivos: a) Tornar a soluo mais compatvel com o meio fisiolgico em que ser aplicada. b) Promover a dissoluo na gua de um frmaco muito pouco solvel ou inso lvel neste solvente. c) Evitar o desenvolvimento de microrganismos na soluo. d} Assegurar urna estabilidade conveniente da substncia dissolvida, retardando ou impedindo a sua hidrlise ou oxidao. ) Concorrer para a aceitao do medicamento pelo paciente, camuflando, na medida do possvel, o cheiro e ou o sabor desagradveis caractersticos de alguns frmacos e melhorar a apresentao do medicamento. Esta simples enumerao dos principais objectivos que se pretende atingir com a utilizao dos agentes correctivos, orientados, alis, todos eles, se exceptuarmos os ltimos, no sentido de conseguir-sc o mximo de actividade teraputica e prolongar-se o perodo de eficcia de uma preparao, sugere, imediatamente, que so bastante numerosas as substncias utilizadas na prtica com tal finalidade. E porque assim acontece de facto, passemos seguidamente em revista os principais agentes correctivos que interessam tecnologia farmacutica, agrupando-os, para isso, de acordo com o efeito que eles exercem.

62

9.3.2.3.3.2.

Principais agentes correctivos


Agentes correctivos do pH

9.3.2.3.3.2.1.

Um controlo apropriado do pH desempenha um papel fundamental na obteno de solues medicamentosas teraputicas eficazes e com as caractersticas mais adequadas para os fins a que se destinam. Na realidade, a fixao de um determinado valor de pH impe-se muitas vezes pois dele pode depender: a) a dissoluo da substncia medicamentosa na concentrao pretendida; b) a manuteno da estabilidade tanto qumica como farmacodinmica da preparao; c) a preveno do desencadeamento de fenmenos irritativos provocados por certos frmacos; d) a obteno de um efeito teraputico adequado. Vejamos, em pormenor, qual a influncia do pH nos casos acima mencionados, no considerado aqui, no entanto, o pH das solues parentcrais, oftlmicas e para aplicao nasal, pois qualquer delas, pelas particularidades especiais de que se reveste a sua preparao, sero estudadas em captulos separados.

9.3.2.3.3.2.1.1.

pH e solubilidade de certos frmacos

Em geral, os electriitos fracos, quer se comportem como cidos, quer como bases, so pouco ou quase insolveis na gua. Ora acontece que numerosas substncias de incontestvel interesse teraputico, como os alcalides, as sulfamidas e os barbitricos, por exemplo, situam-se, precisamente, entre os compostos daquele tipo, e, por isso, s podero dissolver-se na gua se o pH desta for susceptvel de transform-los em formas tnicas hidrossolveis. Sem entrarmos em pormenores desnecessrios, pois o assunto j foi tratado no Captulo 7, pg. 363 do I Vol. desta obra, relembramos que os electriitos fracos de carcter cido exigem um pH alcalino para a sua solubilizao na gua. o que acontece, por exemplo, com os cidos gordos com mais de cinco tomos de carbono, com vrios cidos aromticos, com as sulfamidas e os barbitricos. Por sua vez, vrios compostos contendo na sua molcula um tomo de azoto com propriedades bsicas, como os alcalides, as atninas simpaticomimticas e os anestsicos locais, entre tantas outras substncias, apenas se dissolvem na gua se o pi I for cido. Em muitos casos o valor do pi l mais conveniente para a solubilizao de uma substncia determinada poder ser obtido juntando gua simplesmente a quantidade necessria de um cido ou de uma base. Circunstncias existem, porm, em que recomendvel o uso de solues tampo para a fixao do pH, como veremos mais adiante.

63

9.3.2.3.3.2.1.2.

pH e manuteno da estabilidade qumica e farmacodinmica dos frmacos

A hidrlise talvez o fenmeno destrutivo mais responsvel pela alterao dos frmacos quando em soluo e, como se traduz na decomposio qumica de uma substncia, acarreta consigo, invariavelmente, a sua inactivao do ponto de vista farmacodinmico. Trata-se de uma reaco que depende, essencialmente, da temperatura e de um catalisador, o mais importante dos quais , sem dvida, o pH do meio. Ora, acontece que em geral h, para cada substncia, um valor de pH para o qual a SUEI decomposio hidroltica mnima. Em tais casos impe-se, como evidente, o emprego de tampes de capacidade suficiente para manter o pi I nesse valor, pois assim se conseguir criar as condies ptimas para a estabilidade da substncia medicamentosa em questo. No entanto, nem sempre possvel seguir tal critrio, pois acontece que, por vezes, o pH correspondente ao mximo de estabilidade de um determinado frrnaco no o que melhor se ajusta sua solubilizao, ao uso teraputico da preparao e compatibilidade desta com os tecidos sobre que se destina a ser aplicada. Numa tal eventualidade, o nico caminho a seguir procurar resolver o problema adoptando uma base de compromisso entre o ptimo e o que realmente praticvel, cscolhendo-se um valor de pH que confira ao frmaco urna estabilidade razovel e que seja, simultaneamente, compatvel com o seu uso clnico. O ajustamento do pi l de uma soluo a um determinado valor pode conseguir-se, como atrs dissemos, por simples adio de um cido ou de uma base. Desde que se pretenda, no entanto, que a concentrao hidroninica se mantenha quando se mistura a soluo com outros lquidos, esse ajustamento deve fazcr-se custa de tampes. O ajustamento do pH das solues medicamentosas no , porm, feito exclusivamente com o fim de se evitar a hidrlise dos frmacos que nelas figuram. De facto, muitas vezes um pH determinado pode retardar a oxidao de vrias substncias, tantas vezes manifestada peta alterao das respectivas cores, impedir a precipitao de certos compostos e outras alteraes de vria ordem a que esto sujeitas as solues e que tanto concorrem para a sua inactivao. Estes factos acontecem frequentemente e so numerosos os exemplos de substncias medicamentosas cuja estabilidade em soluo aquosa depende do pH da mesma. Hntre outros, citam-se os seguintes exemplos: Vitamina f;: Estvel durante 6 meses a l ano em soluo de pH 4. S nestas condies podem as respectivas solues ser esterilizadas a 121C. Vitamina B2: Apenas estvel em soluo nitidamente cida. Mesmo a pH 5 destri-se quando em soluo, na proporo de l ,2 % por cada ms.

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:.03 Vitamina B n \ Em soluo apresenta o mximo de estabilidade a pi l 4,5-5. Nestas condies, apenas perde 3 % de actividade quando aquecida a I21 C durante l hora. A pH 7 a perda cifra-se em 12 %. Acido ascrbico: Estvel a pH 5-6; a pH 7 rapidamente destrudo. Adrenalina: Porque uma amina, s solvel na gua a pH cido. A acidez do meio concorre ainda para a sua estabilizao, dificultando no s a sua oxidao a quinona como impede a formao de adrenocromo. Alcalides. Como se sabe, os alcalides na forma bsica so insolveis na gua mas formam com os cidos sais de amnio substitudos, os quais so solveis naquele solvente. Acontece, porm, que a estabilidade daqueles sais hidrlise varia com a basicidade do alcalide em questo, sendo tanto menor quanto mais fraca for a base alcalodica. Por outro lado, o pi I, alm de condicionar a velocidade de hidrlise destes compostos, exerce, por vezes, uma ntida aco protectora sobre eles, impedindo alteraes mais ou menos profundas nas suas molculas. Assim, as solues de morfina com pH inferior a 5,5 no sofrem decomposio quando aquecidas a 100"C, durante 60 minutos. A pH neutro ou alcalino, aquele alcalide altamente instvel. Por sua vez, as solues de cocana sofrem um mnimo de hidrlise se o respectivo pH estiver compreendido entre 2 e 5. De facto, verificou-sc que uma soluo de cloridrato de cocana, com pH 5,7, se mantinha estvel durante 2 meses, ao fim dos quais o pH tinha baixado para 4,2 ao passo que outra soluo da mcsmu substncia tamponada a p l l 6 sofrera, ao fim daquele tempo, cerca de 30% de hidrlise. O que acabmos de dizer aplica-se, alis, maioria dos alcalides, como a codena, atropina, pilocarpina, escopolamina, ele. s Anestsicos locais. O comportamento destes compostos c em tudo anlogo ao dos alcalides. Assim, as solues cidas de cloridrato de procana no sofrem decomposio aprecivel. No entanto, aquela substncia, dissolvida apenas em gua, hidrolisa-se na proporo de 5 %, a qual pode atingir 19 a 35 % se a soluo tiver sido tamponizadi a pH 6,5.

9.3.2.3.3.2.1.3.

pH e obteno de um efeito teraputico adequado

Tratando-se de solues destinadas a serem administradas per os. no h necessidade de acertar o seu pH por razes de ordem fisiolgica. Em tais casos, apenas ser de considerar a influencia do pH sobre a estabilidade dos frmacos dissolvidos e, assim, a soluo dever ficar com a concentrao hidroninica mais conveniente boa conservao da substncia ou substncias medicamentosas nela contidas. Desde que se imponha tamponar estas solues, poder utilizar-se um tampo de acetato de sdio cido actico ou de fosfalos, substncias consideradas incuas.

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J no caso de certas solues para uso tpico, como solues auriculares, o respectivo pH pode impedir a obteno de um efeito teraputico adequado. Assim, para que estas preparaes sejam eficazes devem apresentar um pH compreendido entre 5 e 7, mas, de preferncia, sempre na zona cida. Na realidade, as solues alcalinas deste gnero so desaconselhadas, por no serem fisiolgicas, alm de que favorecem o desenvolvimento microbiano, tomando, assim, a preparao menos activa. De facto, tem-se verificado, muitas vezes, que duas solues auriculares, aparentemente iguais, apresentam diferente actividade, o que se explica pela circunstncia de uma ter um pH cido e a outra um pH alcalino.

9.3.2.3.3.2.2.

Agentes anti-hidrolticos

Numerosos frmacos esto sujeitos decomposio de carcter hidroltico, que os pode alterar profundamente, a ponto de destruir por completo a sua actividade teraputica a prazo mais ou menos curto. Ao falarmos do pi I das solues, referimos j que este tem uma influncia decisiva na velocidade desta reaco, acontecendo que, cm geral, cada substncia apresenta um mximo de estabilidade para determinado valor de pH. Como, por outro lado, a gua constitui o meio natural para as reaces de hidrlise, compreende-se que estas possam ser minimizadas cm maior ou menor grau se a substituirmos total ou parcialmente por um solvente no aquoso. No entanto, a questo da substituio da gua por outro solvente levanta problemas de certo modo delicados. Por motivos bvios, de aconselhar que, no caso de preparaes magistrais, nunca se proceda a tal prtica sem a prvia consulta do mdico responsvel pela prescrio, sobretudo se o novo solvente tiver que ser utilizado em quantidades significativas. Entre os agentes anti-hidrolticos mais largamente empregados temos o propilenoglicol, a glicerina, e a soluo de sorbitol, os quais se utilizam na percentagem de 10, 20 e, por vezes, mesmo, de 60 %. O primeiro, por exemplo, reduz apreciavelmente a hidrlise dos barbituratos alcalinos pela gua e a soluo de sorbitol, por seu turno, diminui, igualmente, a hidrlise do cido acetilsaliclico quando em suspenso aquosa. HICUCHI c colaboradores conseguiram inibir a hidrlise de vrios steres aromticos promovendo a formao de complexos moleculares entre aqueles e outros compostos. De facto, a decomposio hidroltica do cloreto de procana c do cloreto de tetracana substancialmente diminuda pela adio de cafena. Estas substncias e a /-etilteobromina estabilizam, igualmente, a benzocana. Mais recentemente, RIEGELMAN conseguiu aumentar a resistncia de certos steres hidrlise alcalina utilizando agentes tensioactivos aninicos e hidr

66

recorrendo a agentes catinicos. Esta estabilizao parece estar dependente de certos factores crticos, tais como a carga superfcie da micela e da profundidade de penetrao do ster no interior daquela.

9.3.2.3.3.2.3.

Agentes solubilizantes

Quando uma substncia possui uma diminuta ou nula solubilidade na gua s possvel torn-la hidrossolvel recorrendo-se a artifcios de vria ordem. Ao farmacutico interessa, pois, conhecer os processos utilizveis para se conseguir a solubilizao de tais substncias, dado que frequentemente tem de enfrentar e saber resolver problemas desta natureza. Dum modo geral, podemos agrupar os meios de que a tecnologia farmacutica lana mo para tornar hidrossolvel um composto insolvel na gua do seguinte modo: 1) 2) 3) 4) 5} Introduo de radicais hidrfilos na sua molcula. Ajustamento do pi , Formao de complexos moleculares hidrossolveis. Utilizao de agentes tensioactivos. Emprego de misturas aquosas de um ou mais solventes.

Embora o processo referido em 1) seja largamente utilizado para tornar hidrossolveis numerosas substncias do maior interesse teraputico, no o consideraremos aqui pois implica a sntese de novos compostos, sendo, por isso, do domnio da indstria qumica (') J o mesmo no acontece, porem, com os outros mtodos, que so correntemente praticados nos laboratrios farmacuticos. .. . . Como j abordmos o processo 2) ao tratar a influncia do pH na solubilidade de certos frmacos (pg. 62), apenas nos resta considerar, agora, as trs ltimas tcnicas de solubilizao atrs mencionadas.

9.3.2.3.3.2.3.1.

Solubilizao por Formao de Complexos Hidrossolveis

Moleculares

E sobejamente conhecido o processo de solubilizao da cafena na gua pelo benzoato ou salicilato de sdio, o qual constitui um dos exemplos clssicos de hidrossolubilizao por interveno de um adjuvante.
('} A tal respeito veja-se o cap. 7, pg. 365 do I vol. desta obra e tambm: Casadio, Tecnologia Farmacutica, pg. 109; Marini-Bertolo, El Monitor Farm. Terap., 55, 25, 1949 e Lachaux, Confrenccs de Ia Soe. de Techniquc Pharmaceutique, 1951, pg. 57.

67

Para LACHAUX este processo de solubilizao poderia fazer-se de duas maneiras distintas: por interveno de substncias hidrtropas ou por formao de complexos. Segundo tal critrio, a solubilizao por hidrotropia consistiria apenas no aumento da solubilidade de uma substncia por efeito de outra, sem que, no entanto, disso resultasse a formao de uma espcie qumica nova. Este conceito est hoje praticamente abandonado, pois muitos processos de solubilizao, primitivamente atribudos a fenmenos de hidrotropia, conforme LACHAUX a define, podem ser, actualmente, imputados, sem qualquer dvida, formao de complexos moleculares hidrossolveis. Tal o caso, por exemplo, do cido brico-glicerina, da cafena-salicilato de sdio, teobromina-acetato de sdio e teofilina-etilenodiamina. Alis, a linha divisria que separa os hidrtropos, segundo os conceitos de LACHAUX, dos agentes capazes de originarem complexos moleculares hidrossolveis, tornou-se ainda mais imprecisa aps os trabalhos iniciados em 1953 por HIGUCHI e colab. -.c '';h.>t! Tais investigaes vieram provar que as bases pricas, por exemplo, formam, em soluo, complexos com numerosas substncias, inicialmente consideradas como hidrtropos. Esses complexos constituem espcies moleculares distintas, existindo tanto em fase lquida como slida em propores moleculares fixas. Estes complexos representam combinaes entre duas ou mais molculas ligadas por ligaes intermoleculares, ligaes de hidrognio ou foras de VAN DER WALLS, com excluso de ligaes do tipo inico ou covalente. As suas propriedades fsico-qumicas, tais como a solubilidade, difusibilidade e coeficiente de partilha leo-gua, diferem, em geral, das dos princpios activos livres que neles se acham complexados, o que explica que muitos destes complexos no possam atravessar as membranas e sejam, por isso, desprovidos de actividade biolgica. Acontece, porm, que, em certos casos, o complexo mais so l vel que o princpio activo livre. Em tais circunstncias, apesar de s um nmero reduzido de complexos ser directamente absorvvel, a complexao provocar um aumento de absoro do princpio activo pouco solvel, pois a interaco que levou formao do complexo reversvel em presena dos lquidos biolgicos. Deste modo, do lado exterior da membrana haver sempre princpio activo, que estar em equilbrio com a concentrao do mesmo na parte interna daquela. Porm, logo que o princpio activo atravessa as membranas biolgicas, difunde-se e entra na circulao sangunea. Isto, como evidente, rompe o primitivo equilbrio, fazendo com que nova quantidade de princpio activo atravesse as membranas, o que, por sua vez, acarreta a libertao de uma quantidade adicional do mesmo pelo complexo, a fim de que se restabelea o equilbrio, conforme se exemplifica no esquema dado a seguir Membrana Princpio activo Princpio Princpio Sangue complexado activo livre activo livre

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A complexao pode ser, assim, utilizada para aumentar a absoro de uma substncia medicamentosa desde que incremente a sua solubilidade. Em certos casos, os prprios complexos podem atravessar as barreiras biolgicas mais rapidamente que o princpio activo livre, o que provoca um aumento da actividade biolgica do mesmo. Exemplo disto c o que se passa com o ferro, cuja absoro gastrointestinal aumentada complexando aquele metal com o cido ctrico ou o cido etilenodiaminotetractico. A par dos complexos a que nos temos vindo a referir, existe uma classe especial destes compostos, chamados clartatos ou compostos "em caixa", obtidos a partir de uma substncia que seja capaz de aprisionar, no seu interior, o produto a complexar. Entre os compostos que podem originar clartatos temos o cido glhico, a ureia, a ioureia, a amilose e as zeolites. Estas substncias gozam da propriedade de formarem os compostos "em caixa'1 atrs referidos, os quais tem a capacidade de fixarem no interior das suas malhas molculas de colesterol, vitamina A e de cidos linoleico e iinolnico. Os agentes complexantcs usados na prtica farmacutica tm que obedecer a detemiinados requisitos fundamentais. Assim, devem, em primeiro lugar, ser desprovidos de toxicidade. Por outro lado, necessrio que sejam bem tolerados pelo organismo e compatveis com o frmaco a que se associam, para o qual, como lgico, devero ter um elevado poder dissolvente. Por ltimo, no devem exercer qualquer aco farmacodinmica significativa. So de certo modo numerosas as substncias que tm sido preconizadas para solubizar determinados agentes teraputicos por formao de complexos moleculares hidrossolveis. Na tabela VIII indicamos os frmacos por cias solubilizados.

9.3.2.3.3.2.3.2.

Solubilizao por Agentes Tensioactivos

O emprego de agentes tensioactivos para dispersar num sistema aquoso substncias normalmente insolveis na gua remonta aos fins do sculo passado. De facto, se bem que a primeira referncia utilizao das referidas substncias para tal fim se atribua, geralmente, a PRO/, foram, na realidade, os farmacuticos ENGLER e DIECKHOFF que, em 1892, demonstraram a possibilidade de solubilizar um grande nmero de produtos cm solues saponosas. A partir de ento, e, mais especialmente nas trs ltimas dcadas, o uso de tensioactivos, como solubilizantes, foi-se alargando progressivamente, sendo numerosas as referncias, na literatura, aco solubilizante de agentes tensioactivos variados, incluindo substncias de natureza aninica, catinica e no inica. Das primeiras, tm sido particularmente estudados os sabes, os alquilsulfatos e os sulfonatos, sendo de notar que, no domnio da tecnologia farmacutica, tm especial interesse os agentes no inicos.

69

Tabela VIII. Substncias insolveis na gua e compostos usados para formarem com elas complexos moleculares hidrossolveis

Substncia insolvel Acido acetilsaliclico cido p-aminobenzico cido brico Barbitricos Benzocana Cafena

Substncia solubilizanle

Citratos pouco solveis Cloreto mercrico Cloridrato bsico de quinina Cloridralos de Clorotetraciclina Oxitetraciclina Tctraciclina ; Digoxina Fosfatos insolveis Gluconato de clcio iodo Prednisona Prcdnisolona e outras hormonas esteridicas Quelina Quinina
' Riboflavina Sulfadiazina Tartaratos insolveis Teobromina Teofilina

Cafena e Teofilina Cafena Glicerina. Manita. Sorbite Uretano. Cafena Cafena Salicilalo de sdio. Gentisato de sdio. Acetato de sdio Citratos c boratos alcalinos Cloreto de sdio. lodeto de potssio Antipirina. Ureia. Uretano

Glicinato de sdio. Borato de sdio

Hidroquinona. Pirocatequina. Resorcina boratos alcalinos " >f - y Glucoheptanato de clcio' cido brico. Glicinato de sdio lodeto de potssio Salicilato de sdio. Gentisato de sdio

Fosfatos e

Salicilato de sdio. Teofilina. Benzoato de sdio Ureia. Uretano Nicotinamida. Triptofano. Salicitato de sdio. Gentisato de sdio. Acetamida. Borato de sdio Cafena Tartaratos e boratos alcalinos Salicilato de sdio Gentisato de sdio Benzoato de sdio. Mctilglucamina

Repare-se, no entanto, que, qualquer que seja o solubilizante adoptado, todos apresentam como caracterstica comum o facto de serem substncias anfftticas, isto , so compostos com tendncia para se dissolverem na agua (carcter hidrfilo) e nos solventes apoiares (carcter lipfilo).

70

Quer isto significar que os solubilizantes apresentam na sua molcula, semelhana do que acontece com os agentes emulsivos, duas partes distintas, uma das quais tem afinidade para a gua e a outra para os leos. esta constituio qumica especial que pemite aos tensioactivos acumularem-se superfcie de um lquido ou distriburem-se na interfase de um sistema leo-gua (veja-se Captulo 5, I Volume, pg. 183). Essa distribuio est, no entanto, condicionada pela constituio global da molcula do composto em causa, pois, como j tivemos ocasio de assinalar ao tratar dos emulgentes, um lensioactivo , confome os casos, mais atrado para a fase aquosa ou para a fase oleosa. O seu comportamento depende, em ltima instncia, do facto de predominar, na respectiva molcula, a parte polar sobre a apoiar ou vice-versa, o que se traduzir, como evidente, numa maior hidrofilia no primeiro caso ou numa mais acentuada lipofilia na segunda hiptese. Tambm j referimos que as caractersticas de hidrofiiia de um composto podem ser definidas custa do valor do respectivo E.H.L. (cap. 5, I Volume, pg. 187), sendo de recordar que, segundo a escala de GRIFFIN, aos agentes solubilizantes deve corresponder um E.H.L. entre 15 c 18. Isto significa que tais substncias se distinguem por terem um acentuado grau de hidrofilia, isto , so mais solveis na gua do que nos leos. De facto, estranho seria que assim no fosse, pois s deste modo se torna compreensvel que essas substncias consigam solubilizar na gua produtos que so normalmente insolveis nela. Alis, basta um simples relance de olhos Tabela IX, onde se relaciona a solubilidade na gua com o FUI.U, para se tornar evidente a correcta localizao dos agentes solubilizantes na escala de GRIFFIN. luz do que acabmos de dizer, tornam-se perfeitamente claras as palavras de McBAiN, quando afirma que a solubilizao consiste na disperso de uma substncia
Tabela IX. Valores de E.H.L. e solubilidade na gua

Comportamento da substncia respectivo quando adicionada gua

Valores do E.H.L.

No dispersvel na gua Fracamente dispersvel Disperso leitosa aps forte agitao Disperso leitosa estvel (a parte superior fica quase Forma-se uma disperso desde translcida a lmpida Soluo lmpida

l- 4 3- 6 6- 8 translcida) 10-13 > 13

8-10

71

relativamente insolvel em solues aquosas de compostos anfiflicos, de modo a for marem sistemas termodinamicamente estveis. . E posto isto, vejamos, agora, como se efectua essa solubilizao. 9.3.2.3.3.2.3.2.1. Mecanismo da solubilizao plos tensioactivos. Quando se dissolve ou dispersa um tcnsioactivo num lquido, as molculas daquele comportam-se como entidades separadas, ficando adsorvidas superfcie deste ltimo.

(b) (Q)

OOOOOOQQQ

QQQQQQQQQ

(O

Fig. 11. Mcelas. (a) micela esfrica de Harttey; (b) micela em bastonete de Debye; (c) micela lamelar de McBaine

medida, porm, que a concentrao do tensioactivo aumenta atinge-se um ponto em que passar a haver um excesso deste, e a partir da no mais ele poder ser ad&orvido superfcie do lquido. Merc disso, as suas molculas comeam a concentrar-se no interior daquele, formando agregados moleculares submcroscpicos, denominados micelas. Tias micelas, constitudas por 50 a 150 molculas do composto tensioactivo, encontram-se em soluo aquosa sob a forma esfrica, lamelar ou de bastonete, conforme se representa na Fig. 11, sendo de notar que as pores apoiares ou lipfilas esto orientadas para o centro das mesmas.

72

A concentrao a que se inicia a formao das referidas micelas denomina-se concentrao micelar crtica (C.M.C.). Esta, no entanto, dependente do tensioactivo considerado, sendo tanto mais baixa quanto maior for a parte hidrocarbonada da respectiva molcula, como se pode ver na Tabela X. Por outro lado, a concentrao micelar crtica dos tensioactivos sobe com o aumento da sua hidrofilia e por aco da temperatura, havendo para alguns deles um valor de temperatura acima do qual no se formam micelas, qualquer que seja a sua concentrao na soluo.
Tabela X. Variao da C.M.C. em funo do n.5 de tomos de carbono existentes na molcula de um tensioactivo (*)

N . - de tomos Tensioactivo

de carbono

C.M.C.

Alquilossulfonatos de sdio

CK

0, 1 550 0,0009

Cloridratos de alquilaminas
Cie

,.

C10

0.0400 0,0025

Sabes de cidos gordos C10 ' . . C|2

C8

0,3900 0,0980 0,0255 0,0066 0,0018

c,, c
,6
(*) Moore e Bell, Pharm. ./.. 182. 171, 1959.

No entanto, para que haja solubilizao necessrio que o solubilizante esteja presente numa quantidade que pelo menos iguale a respectiva C.M .C., pois sem micelas no pode conceberse a hidrossolubilizao de uma substncia. Na realidade, o fenmeno da solubilizao est intrinsecamente ligado presena desses agregados moleculares coloidais, que actuam semelhana dos fagcitos e como estes englobam as molculas a solubilizar que penetraro mais ou menos profundamente no interior das micelas englobantes conforme o seu grau de polaridade. Assim, e dado que a zona central das micelas , como atrs frizmos, constituda pela fraco apoiar das molculas do tensioactivo, admite-sc que os compostos retintamente apoiares sero solubilizados no interior daquelas. Por seu turno, as substncias semipolares dispersar-se-o periferia das micelas, com a respectiva poro apoiar orientada para o interior e a parte polar dirigida para a regio externa ou zona em paliada.

73

Finalmente, os compostos de carcter nitidamente polar dispr-se-o na parte exterior da micela, sendo atrados por foras dipolares para as cadeias de polioxietileno. O que acabamos de dizer acha-se traduzido na Fig. 12, que representa, esquematicamente, o que se ideali/a ser a micela esfrica de um solubilizante no inico, no exemplo considerado, o monoestearato de polioxietileno.

ornbfl orrv firmM

fi

Fig. 12. ' Representao de uma micela esfrica formada por molculas no polares de uma substncia tensioactiva. a, molcula no polar solubilizada no interior da micela; b. molcula mais polar que a anterior, apresentando uma parle incrustada na zona central da micela e outra parte orientada para a regio externa ou em paliada, formada por cadeias de polioxietileno; c, uma molcula polar fixada na zona em paliada da micela, atrada pelas foras dipolares das cadeias de polioxietileno. (Reproduzido de A. N. Martin, loc. cit.)

Tal imagem, retirada da conhecida obra de MARTIN foi concebida de acordo com a sugesto de REICH, segundo a qual uma micela no inica pode representar-se como semelhante a uma gotcula de leo, cujo ncleo central formado pela parte hidrocarbonada das molculas do tensioactivo, ostentando, superfcie, as cadeias ondulantes de polioxietileno. Na Fig. 12, as molculas do benzcno c do tolueno, apoiares, esto representadas como solubili/adas no interior da micela, constituda pela poro hidrocarbonada da molcula do tensioactivo. O cido saliclico, mais polar, figura com a sua parte apolar

74

orientada para o interior da micela, ao passo que os grupos -OH e -COOH esto dirigidos para as cadeias hidrfilas de polioxietileno, entre as quais, por seu turno, se dispe o cido p-hidroxbenzico, composto de caractersticas nitidamente polares. 9.3.2.3.3.2.3.2.2. Aplicao dos tensioactivos na solubilizao de frmacos. Os tensioactivos tm sido utilizados na tecnologia farmacutica para solubizar numerosas substncias medicamentosas, como leos essenciais, produtos resinosos, alcatro, sulfamidas, fenobarbital, vitaminas, hormonas corticosterides e corantes. A solubilizao de uma determinada substncia depende, antes de mais, da escolha do tensioactivo a utilizar, pois o sucesso da operao est ligado utilizao, na concentrao conveniente, do composto mais apropriado a cada caso. Quando no se disponha de informaes adequadas a tal respeito, tanto a escolha como a determinao da concentrao ptima do solubilizante a empregar ter que ser feita experimentalmente para cada exemplo concreto. Tal escolha pode, de certo modo, ser facilitada tendo em considerao as seguintes generalizaes, baseadas nos estudos levados a cabo neste domnio: 1) Numa srie homloga, a quantidade de substncia solubilizada diminui ao aumentar o tamanho da sua cadeia carbonada. Assim, por exemplo, o hexano e o lcool octlico solubilizam-se melhor que o dodecano e o lcool octadeclico, respectivamente. 2) A quantidade solubilizada aumenta com o aumento da polaridade do produto a solubilizar. 3) A adio de sais inorgnicos a uma soluo de um tensioactivo aumenta a solubilizao de substncias no polares mas diminui a das substncias polares. 4) No caso dos tensioactivos no inicos, verifica-se que os mais lipfilos ('} favorecem a solubilizao mxima de uma substncia de baixa polaridade, ao passo que os mais hidrfilos favorecem a solubilizao dos produtores polares. Estes factos encontram a sua explicao no que dissemos acerca do mecanismo de solubilizao {pg. 71). A Tabela XI tambm demonstra que um composto puramente
Tabela XI. Solubilidade do difenilmetano e do lcool feniletlico em funo do n. de unidades oxietilnicas do solubilizante (2)

Substncia solubilizada

N." de unidades oxietilnicas 10 14 18

24

30

45

()

Quantidade solubilizada lcool feniletlico Difenilmetano


6,50 3,06 7,50 2,04 8,30 1,70 7,60 1,36

6,50 0,68

5,70 0,68

5,40 0,34

(') O H. H. L. ter q u e ser, porm, maior que 13. ( ! ) O E.U.L. do tensioactivo aumenta com o n." de unidades polioxielilnita

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hidrocarbonado, como o difenilmetano, portanto apoiar, solubilizado em maior quantidade por um tensioactivo com baixo nmero de unidades oxietilnicas, ao contrrio do que observado com o lcool feniletlico. 5) A quantidade solubilizada dependente da concentrao do tensioactivo. Na Tabela XII exemplifica-se este facto com o lcool fenilellico e o benzaldedo, indicandose, para cada um destes compostos, a quantidade dissolvida e a solubilizada em funo da percentagem de tensioaclivo adicionada.
Tabela XII. Solubilizao do lcool feniletlico e do benzaldedo em funo da concentrao do tensioactivo

lcool feniletlico em 100 ml de soluo do ter hexadecil-24-oxietilenoglicol

Concentrao do tensioactivo Quantidade de lcool em soluo Quantidade total solubilizada Quantidade solubilizada na micela

2,5 % l ,60 3,24 1,64

5% l ,60 5,04 3,44

10% l ,60 8,28 6,68

Concentrao do tensioactivo Quantidade de benzaldedo em soluo Quantidade total solubilizada Quantidade solubilizada na micela

Benzaldedo em 100 ml de soluo de ter hexadecil'24-oxietilenoglicol 2,5 % 5% 10 % 0,33 0,33 0,33 1,38 2,40 4,13 1,05 2,07 3,80

Esta aco solubilizante dos rensioactivos, cujos fundamentos tericos acabmos de passar em revista, vem sendo largamente utilizada pela tecnologia farmacutica para a preparao de solues aquosas de numerosas substncias hidroinsolveis. Na realidade, graas aos tensioactivos so numerosssimos os compostos de alto interesse teraputico, como vitaminas lipossolveis, estrognos, esterides, etc. que podem ser administrados sob a forma de soluo aquosa, com todas as vantagens a elas inerentes. .;, Assim, EKWALLC SJOBLOM investigaram a solubilizao, na gua, de certos compostos hidroinsolveis, tais como a testoslerona, propionato de testosterona, a-estradiol, estrona, progesterona c desoxicorticosterona, custa de vrios tensioactivos. Entre os vrios agentes solubilizantes ensaiados por aqueles autores figuram o oleato de sdio, o miristato de potssio, o sulfato de laurilo e sdio, o desoxicoiato de sdio, o deidrocolato de sdio, e os polietilenoglicis 1000, 1500 e 1540, com os quais possvel obterem-sc solues aquosas daquelas hormonas, lmpidas, estveis e susceptveis de serem aquecidas ebulio sem que se registe qualquer precipitao.

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Tambm CANTAROW e colab. verificaram que o cc-estradiol, a estrona, o estnol, a progesterona, a androsterona, o calciferol, o metilestilbestrol, o naftaleno e a 2-meil-1,4-naftoquinona se solubilizam perfeitamente em solues aquosas de deidrocolato de sdio. Por seu turno, JOHNSON descreve a obteno de solues aquosas estveis de vrios esterides anti-inflamatrios, como a hidrocortisona, a 6-metil-hidrocortisona e a 16hidroxi-a-fluoridrocortisona, custa do Tween 80, utilizado em concentraes desde 2 a 25 %. So tambm bastante numerosos os trabalhos relativos solubilizao na gua das vitaminas lipossolveis custa de tensioactivos. Assim, MOLLER preconiza a solubilizao da vitamina A na gua utilizando o Tween 80 e a do calciferol recorrendo ao Tween 20. Deve notar-sc que a solubilizao por tensioactivos levanta, por vezes, problemas importantes do ponto de vista biofarmacutico, pois se em certos casos favorece a absoro das substncias medicamentosas, noutros pode inibi-la. Com efeito, os agregados micelares que esto na base deste processo de solubilizao, dadas as suas caractersticas estricas e a nature/a tnica da sua periferia, no passam atravs dos poros das membranas biolgicas nem as atravessam por difuso passiva. Nestas condies, os agregados micclares encerrando os princpios activos no estaro, pois, directamente biodisponveis, conforme LEVY e col. assinalam. No entanto, em muitos casos o fenmeno da micelizao pode favorecer a absoro de um princpio activo, pois sendo aquela limitada pela solubilidade deste, tudo o que faa aumentar esta ltima concorre, como lgico, para incrementar a absoro, mesmo que uma fraco "dissolvida" do princpio activo se encontre numa forma no directamente absorvvel O esquema a seguir reproduzido, decalcado de GIBALDI, permite compreender o que atrs se diz. Assim, a velocidade de absoro do produto medicamentoso, K, proporcional quantidade do mesmo no estado livre, B, e como esta resulta elevada porque a partilha entre a fase micelar e no micclar muito rpida, a velocidade de absoro ser, quando isso se verifique, influenciada positivamente. Princpio activo solubilizado por micelas de tensioactivo (A) Rarreira gastro-intestinal Princpio activo absorvido (C)

Princpio activo livre no tracto gastro-intestinal (B)

Por outro lado, os tensioactivos podem favorecer a transposio da barreira gastro-intestinal por vrios medicamentos quando formem com eles complexos mais lipossolveis e, portanto, mais absorvveis.

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prolongamento do tempo da evacuao gstrica, a inibio de secrees ou a diminuio da motilidade intestinal. Em vista do que se acabou de dizer, o seu emprego, sendo, sem dvida, til para resolver certos problemas de tecnologia farmacutica, deve, no entanto, fazer-se com prudncia quanto sua escolha, sendo os mais utilizados, para efeitos de solubilizao, os compostos de natureza no inica.

9.3.2.3.3.2.4.

Solubilizao em misturas de gua com um ou mais lquidos

bem conhecido o facto de deierminados produtos solveis na gua se tomarem mais solveis em misturas aquosas em que figurem um ou vrios lquidos com ela miscveis, geralmente compostos hidroxilados. Na prtica farmacutica recorre-.se, frequentemente, a esse artifcio para se prepararem solues aquosas de algumas substncias cujas concentraes, por vezes, excedem bastante os respectivos coeficientes de solubilidade na gua pura. Exemplos disso no faltam e para ilustrar o que afirmamos basta citar, entre outros, os casos das Solues de Bcnzaldeidocianidrina e de Digitalina da Farmacopeia Portuguesa IV, preparada a primeira por dissoluo do soluto numa mistura hdroalco-iica e a segundx numa mistura hdroalcolico-glicerinada. \5m V\ poctLYmmc ya \em 6e \onge e urante muito tempo oi norteado por um certo empirismo, mas a partir de 1957, porm, o uso de misturas de solventes comeou a fazer-se em bases mais precisas e cientficas. De facto, naquele ano BARR e TJCE chamaram a ateno para a circunstncia de a solubilidade do fenobarbital c do pentobarbital em gua misturada com outros solventes estar dependente da constante dielctrica da mistura utilizada. Esta observao abriu perspectivas novas solubilizao de muitos frmacos, devendo creditar-se a MOORE a generalizao de tal princpio tecnologia das solues. A ideia bsica que presidiu generalizao feita por MOORE a seguinte: se um produto solvel, na concentrao pretendida, num determinado solvente, ser igualmente solvel numa mistura de lquidos combinados em propores tais que originem uma constante dielctrica aproximadamente igual do primitivo solvente ('}No fundo, mais uma vez o concciio de que o "semelhante dissolve o scittclhante" comprovou a sua utilidade prtica. De facto, a solubilizao de uma droga numa mistura de solventes depende, como diz PARUTA, de conseguir-se uma associao de dois ou mais lquidos, composta de molde a satisfazer a sua exigncia dielctrica.
(') Veja-se, a este respeito, o Cap. 7, pg. 369, do I Volume desta obra.

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Reportando-nos somente ao caso dos solventes mistos em que figure a gua, pois neste captulo apenas estudamos as solues aquosas, vejamos algumas aplicaes prticas deste mtodo de solubilizao. Fenobarbital. A solubilidade normal deste composto de 0,1 g/100 ml de gua. Ela aumenta acemuadamentc associando gua outros lquidos, como se pode ver na Tabela XXXIV, pg. 374, I Volume. De notar que a solubilidade mxima obtida quando a constante dielctrica da mistura anda volta de 53. Esteris. MOORE refere o caso da tentativa de solubilizao de um determinado esterol na concentrao de 0,2 mg/ml numa mistura aquosa. Ensaiados vrios solventes, verificou-se experimentalmente que algumas associaes de lquidos, cuja constante dielctrica no ultrapassava 58, originavam uma soluo do referido composto que se mantinha lmpida quando conservada, durante trs meses, temperatura de 5"C. As misturas ensaiadas foram as seguintes: lcool lcool benzlica Polioxietilenoglicol 400 gua 30 2 3S 63 100 Constante dielctrica calculada {') 58
IV

10 2 20 68 100 61
V 10 '2 30 58

10 2 30 58 100 55
VI 10 2 35 53

lcool lcool benzlico Propilenoglicol gua

10 2 25 63 100

100 58 56

100

Constante dielctrica calculada (')

61

O mesmo autor refere ainda o caso de um outro esterol, que se pretendia solubi-lizar numa mistura contendo 50 % de gua, na concentrao de 2 mg/ml.
O Veja-se na pg. 371, l Volume, como se faz este clculo.

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Chegou-se concluso da impossibilidade de se preparar uma tal soluo, pois no existem solventes utilizveis em preparaes injectveis que misturados com aquela proporo de gua originassem uma constante dielctrica capaz de corresponder exigncia dielctrica do eseride em causa. No entanto, como o produto era altamente solvel em acetona (e = 21), foi possvel solubiliz-lo, na concentrao requerida, nas seguintes misturas, cujas constantes dielctricas so iguais da acetona:

i
lcool benzlico Polioxietilenoglicol Niacinamida Dimetilacetamida 31,1 400 0,6 8,7
25,5

n
17,8 44,5 7,3 3,6 30 5 5 5

100,0 Constante dielctrica calculada 21 22

100,0 21

100 .=

A hidrocortisona, por seu turno, dissolve-se sem dificuldade na concentrao de 2-8 mg/ml em lcool a 5 0% (e - 51,5). Hetcrosidos, J atrs dissemos que a Farmacopeia Portuguesa IV prepara a soluo de Digitalina num solvente constitudo por 46 % de lcool, 40 % de glicerina e 14 % de gua. A esta mistura corresponde, aproximadamente, uma constante dielctrica de 40, isto , em nmeros redondos, metade da da gua, em que a substncia praticamente insolvel. Outros glucosidos cardiotnicos tm, aparentemente, exigncias dielctricas mais elevadas e um tanto prximas da constante dielctrica da gua. Assim, o lanatosido , geralmente, dissolvido em lcool a 1 0 % ( = 75) e o cilareno pode ser dissolvido em gua contendo 15 % de glicerina e 6% de lcool (e71,5). J o mesmo no acontece, porm, com a digiloxina e a digoxina, cujo comportamento semelhante ao da digitalina da Farmacopeia Portuguesa IV. Na realidade, a primeira dissolvida em lcool a 40 % (e = 52,5) e a segunda em lcool a 70 % (e-42,1). Os exemplos dados no pretendem, de modo nenhum, esgotar o assunto, apenas se desejando, com eles, chamar a ateno para as possibilidades que este mtodo oferece para a resoluo de tantos problemas que a par e passo surgem ao farmacutico.

80

9.3.2.3.3.2.5.

Agentes antioxidantes

bastante extensa a lista das substncias medicamentosas administradas em soluo que esto sujeitas a alteraes de carcter oxidativo por aco do oxignio molecular. Essas alteraes, como j vimos a propsito dos leos (pg. 32) so devidas a reaces em cadeia e esto dependentes de vrios factores, corno a temperatura, a aco da luz, a concentrao de oxignio, a presena de catalisadores e o pH do meio. Por tal motivo, as solues dos compostos auto-oxidveis devem ser convenientemente protegidas, de modo a evitar-se ou retardar-sc o mais possvel o desencadeamento dos processos oxidativos. Para isso, tambm no caso presente se recorre ao uso de antioxidantes, os quais, como bvio, devero ser substncias hidrossolvcis. Respeitada esta condio, o emprego de antioxidantes para a proteco dos compostos auto-oxidveis, quando dissolvidos em gua, obedece aos mesmos princpios que regulam o seu emprego no caso dos leos. Daqui se infere que os antioxidantes utilizveis nas solues aquosas podero actuar por interrupo das cadeias de radicais livres ou por mecanismos preventivos. Alis, vulgar usarem-se, simultaneamente, agentes protectores dos dois tipos, para se aproveitar o sinergisrno que caracteriza uma tal associao. Independentemente do uso de antioxidantes, deve ter-se em conta que a concentrao do oxignio na gua exerce uni papel importante nos processos oxidativos. Para isso, as substncias facilmente oxidveis s devero ser dissolvidas em gua destilada recentemente fervida e arrefecida, sendo prtica corrente satur-la com um gs incite. especialmente o azoto, pois o anidrido carbnico, por alterar o pH, est contra-indicado cm certos casos. Por outro lado, a concentrao hidrogeninica condiciona muitas reaces de oxidoreduo, pelo que em certas circunstncias se impe control-la convenientemente. No menos importante lambem proteger as solues de substncias auto-oxidveis da aco da luz, pois esta, como j tivemos ocasio de referir, pode actuar como factor cataltico na auto-oxidao. E posto isto, vejamos quais os principais antioxidantes usados na conservao das solues aquosas.
9.3.2.3.3.2.5.1. Principais agentes antioxidantes para solues aquosas 1) Gs sulfuroso, sulfitos, bissulfitos e metabissulfitos

Contam-se entre os antioxidantes mais largamente utilizados na tecnologia farmacutica para a proteco de vrias substncias auto-oxidvcis e o seu emprego sancionado por algumas farmacopeias.

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82

2) cido ascrbico

tambm utilizado frequentemente como antioxidanle na proteco de vrias substncias, como, por exemplo, a morfina, a apomorfina, a adrenalina, alcalides da cravagem do centeio, ele.
Esteres do cido glhico

Na pg. 42 j nos referimos ao emprego desles compostos como antioxidantes. Frismos, ento, que os membros desta srie de peso molecular mais baixo, como os galhatos de metilo, de etilo c de propilo, so solveis na gua, ao passo que os outros so praticamente insolveis naquele solvente. natural, portanto, que tais substncias sejam de grande utilidade na conservao de solues aquosas de produtos auto-oxidvcis. Entretanto, c curioso notar que nos sistemas solubilizados custa de agentes tensioactivos no so os galhatos solveis na gua os mais activos como antioxidantes, conforme WAN e HWANG demonstram. Estes autores estudaram o efeito protector de vrios galhatos sobre a oxidao da aldedo benzico solubilizado em solues de Cetomacrogol 1000 C ) , em presena de sulfato cprico, verificando que a sua eficincia, por ordem decrescente, a seguinte: galhato de dodecilo > gal. dccilo > gal. octilo e etilo > gal. propilo > gal. metilo. Tal facto est em total desacordo com o grau de solubilidade dos galhatos na gua e nas solues de Cetomacrogol, que exactamente o inverso da ordem por que se manifesta a sua actividade antioxidante no sistema considerado. A explicao deste comportamento reside, porm, na circunstncia de a oxidao nos sistemas solubilizados se registar, sobretudo, na fase micelar. Deste modo, para que o antioxidante exera o seu efeito protector eficientemente deve concentrar-se nas micelas, o que depende, como lgico, do coeficiente da sua solubilidade na fase micelar e na fase aquosa. Ora, tendo em ateno que, segundo WAN e HWANG, tal coeficiente menor no caso do galhato de metilo e se toma maior medida que o peso molecular do galhato aumenta (2), fcil compreender o motivo por que a actividade antioxidante destes compostos nos sistemas solubilizados aumenta medida que sobe o respectivo peso molecular.
O Monoacetilter do polietilenoglicol 1000. (2) O galhato de etilo comporta-se de modo anmalo, pois reage com a poro polioxietilnica do tensioactivo, tudo levando a supor, por isso, que se concentra mais na fase micelar que os galhatos de metilo e de propilo.

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Do que acabmos de dizer, evidente que, tratando-se de solues verdadeiras, os galhatos solveis na gua constituem os antioxidantes mais eficazes, mas tal no acontece quando as substncias a proteger estejam solubilizadas por tensioactivos. Neste ltimo caso, o factor de primacial importncia a ter em conta a concentrao do galhato na fase micelar, pois nela que se localiza a maior parte da substncia susceptvel de ser oxidada.

3) Agentes sequestrantcs

Quando estudmos os antioxidantes utilizados na proteco dos leos (pg. 43), j tivemos ocasio de nos referirmos a estas substncias, que actuam por um mecanismo preventivo, comportando-se como desactivadores de metais. A sequestrao pode ser definida como a formao de complexos ou quelatos solveis de ies metlicos por uma reaco que implica a combinao de um dador com urn receptor de electres. O agente scquestrador funciona como dador e o io metlico como receptor de electres, resultando um quelato se o tomo metlico fica englobado., numa estrutura cclica, ou um complexo quando tal no se verifica. A importncia dos agentes sequestrantes na tecnologia das solues reside no facto de tais substncias alterarem as propriedades qumicas originais dos ies metlicos com os quais se ligam. Assim, quando um io metlico posto em presena de um agente sequestrante, o catio reage com a parte aninica da molcula do sequestrante, formando-se, merc disso, um quelato ou um complexo que, ordinariamente, possui propriedades qumicas totalmente diferentes das que caracterizam o catio no ligado. graas a esta propriedade que os sequestradorcs so hoje largamente utilizados na tecnologia farmacutica, pois desactivando os ies metlicos, impedem que estes precipitem, catalisem a oxidao ou provoquem outras alteraes de numerosas substncias medicamentosas.

4) Principais Agentes Sequestrantes Utilizados Nas Solues Aquosas

Ao tratarmos destes agentes como protectores da auto-oxidao das solues oleosas, j nos referimos queles que so mais utilizados no campo farmacutico. Apenas acrescentaremos, agora, que os sequestrantcs se podem dividir em duas categorias: os agentes inorgnicos e os de natureza orgnica. Entre os primeiros figuram, sobretudo, os polifosfatos, capazes de formarem complexos muito solveis com todos os ies metlicos, sendo largamente utilizados na indstria dos detergentes lquidos.

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Os sequestrantes orgnicos tm, porm, maior interesse farmacutico, e a esta categoria pertencem os quelantes mais usados em farmcia, ou sejam, os cidos hidroxilados e os derivados dos cidos aminopolicarboxlicos. . Entre os cidos hidroxilados mais vulgarmente utilizados contam-se os cidos ctrico, tartrico e glucnico. Este ltimo, como alis outros cidos derivados dos acares, possui maior efeito sequcstrante em meio alcalino, o que se deve. segundo MEHLTRETTER et ai., a uma maior ionizao do hidrognio dos grupos hidroxlicos em presena de soluo de hidrxido de sdio. bom notar, porm, que concentraes relativamente elevadas de lcali reduzem o efeito sequestrante dos cidos derivados dos acares, devido, possivelmente, formao, com os hidroxilos, de sais de sdio estveis. Os sais de sdio do cido etilenodiaminotetractico so tambm largamente utilizados como agentes sequestrantes na proteco das solues aquosas de substncias facilmente oxidveis, como, por exemplo, o cido ascrbico. Como j dissemos no caso dos leos, os agentes sequestradores tambm no se utilizam isoladamente na proteco das solues aquosas de substncias auto-oxidveis. De facto, para serem eficazes devem estar associados aos antioxidantes que actuam por remoo de radicais livres, de modo a aproveitar-se o sinergismo que resulta de tal associao, como foi posto em evidncia por W AN c HWAN.

9.3.2.3.3.2.6.

Agentes conservantes

Nesta rubrica apenas consideramos como conservantes aquelas substncias dotadas de aco germicida ou germistlica, as quais, portanto, se destinam a evitar as alteraes que possam ocorrer numa preparao medicamentosa proveniente de proliferao microbiana. bastante extensa a lista dos conservantes susceptveis de serem utilizados em preparaes farmacuticas, a qual engloba compostos da mais variada natureza, tais como: lcoois c derivados, cidos e sais orgnicos alifticos, cidos aromticos e derivados, fenis e derivados, sais organometlicos e compostos de amnio quaternrio. Acontece que vrias farmacopeias modernas sancionam o uso de conservantes para a preservao de certas formas farmacuticas, especialmente as solues injectveis e colrios, nelas se indicando quais as substncias permitidas e as respectivas concentraes mximas em que podem ser utilizadas. Dado que as solues injectveis e para aplicao tpica, como as solues nasais, oftlmicas e ticas, sero tratadas em captulos distintos, apenas nos referiremos, por agora, aos conservantes mais usados na preservao das solues para administrao oral e para uso externo.

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9.3.2.3.3.2.6.1. Conservantes de solues para administrao orat

As substncias utilizadas para este fim devem ser criteriosamente escolhidas, nunca se devendo empregar compostos que confiram cor, cheiro ou gosto s preparaes a que se adicionem. Mencionamos, seguidamente, os conservantes mais utilizados nas solu es para uso oral. 1) lcool etlico. Deve figurar na concentrao de 15 a 17 %. 2) Benzoato de sdio. Usa-se na concentrao de 5 a 10%, conforme o pH do meio. E muito mais activo a pH inferior a 4. 3) Glicerina. Utiliza-se na proporo de 20 a 40%. 4) steres do cido p-hidroxibenzico. Estes compostos foram propostos como agentes antimicrobianos por SABALITSIIKA em 1924, sendo actualmente muito utilizados na preservao de preparaes farmacuticas. Em geral, so conhecidos pelas designaes genricas de Nipas, Parasepts e Parabenos, tendo sido preparados vrios destes steres, cujas caractersticas se indicam na Tabela XIII.
Tabela XIII. steres do cido p-hidroxibenzico

Designao

Solubilidade (g/1 (X) ml) PM Acciona Etanol Propile-

Agua

noglicol COOR Metilparabeno, Solbrol, Metil 152 Nipagin M Etilparabeno, Nipagin A Etil 166 Propilparabcno, Propil 180 Tegosep P, Nipasol M Butilparabeno, Butaben Butil 194 Benzilparabeno, Benzil 228 Nipabenzyl
68

52 70 95 210 72

22 25 26
11 0

0,25(2}

84 105 240 102

13 .17(0,86) 05(0,30)
02(0,15) 006(0,09)

Os n.os entre parntesis indicam a solubilidade na gua a 80('C.

Alguns deles, como o mct e propparahenos, so oficiais em vrias far-macopeias, como o Codex, a U.S.P.. a Farmacopeia Britnica e a Farmacopeia Portuguesa V. A actividade antimicrobiana dos parabenos parece ser maior sobre os fungos do que sobre as bactrias, tendo-se verificado que, para cada espcie ensaiada, ela maior medida que o peso molecular do composto considerado aumenta. Assim, por exemplo, face ao Aspergillus fumigatus, o composto mais activo o butilparabeno, seguin-do-selhe, por ordem decrescente, o propil, o etil e, finalmente, o metparabeno.

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Este facto reveste-se de um significado especial, pois s assim se compreende, como possvel utilizar, na prtica, toda esta gama de compostos, quando a respectiva solubilidade na gua diminui, progressivamente, medida que os seus pesos moleculares se tomam mais elevados. Alis, a reduzida solubilidade dos parabenos na gua pode ser aumentada, acentuadamente, aquecendo-a a 80C, sendo fcil, em tais condies, dissolv-los na concentrao em que exercem plenamente a sua actividade antifngica, a qual se situa, conforme os casos, entre 0,05 e 0,2 %. Actualmente, vulgar utilizarem-se combinaes de dois ou mais steres do cido p-hidroxibenzico, pois com tais misturas obtm-se um efeito antimicrobiano mais acentuado. Assim, corrente usar-se 0,18 % de metilparabeno e 0,02 % Acpropilparahenonz conservao de vrias solues medicamentosas, existindo no mercado produtos constitudos por misturas destas duas substncias ('). Apesar da sua incontestada utilidade como agentes conservadores, deve notar-se que os steres do cido p-hidroxibenzico podem ser inactivados por vrios compostos, nomeadamente plos tensoactvos derivados do polioxietilenoglicol. A HIGUCHI e colab. se deve a demonstrao da tendncia apresentada plos derivados fenlicos para formarem complexos moleculares com os polioxietilcnoglicis, mas foram PATEL e KOSTENBAUER que estudaram, quantitativamente, a interaco registada entre o Tween 80 e os mctil e propilparabenos. Utilizando um mtodo de dilise, estes ltimos autores puderam verificar que os referidos compostos se combinam em elevado grau com o Twccn 80. a tal ponto que em presena de 5 % deste apenas 22 % do total do ster metlico c 4,5 % do total do derivado proplico se encontram livres. Isto explica por que em tais condies os parabenos so ineficazes quando utilizados nas concentraes habituais, pois a quantidade que se mantm livre c manifestamente inferior necessria para que exeram a sua actividade antimicrobiana. Alis, PISANO e colab. demonstraram que a actividade dos parabenos em presena de Tween 80 funo da quantidade no complexada, tomando-se necessrio, em tais circunstncias, calcular a concentrao a utilizar para se obter o desejado efeito anti-fngico. Para isso, basta multiplicar a concentrao do parabeno habitualmente empregada pelo cociente enlre a quantidade total do mesmo e a quantidade que se encontra livre ern presena da concentrao de Tween 80 que figura na frmula. bom notar que esta inactivao dos steres do cido p-hidroxibenzico no ocorre apenas frente aos Tweens. De facto, foi verificado que ela se regista, igualmente. por aco de certos compostos macromoleculares, como a goma adraganta, metilcelulose, polietilenoglicis, pectina e alginato de sdio,
(') Nipacomhin e Nipasct so marcas comerciais destas misturas, contendo 65% de metilparabenf) e 35% de propilparabeno.

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Finalmente, MIYAWAK e colab. chamam a ateno para o facto de ser possvel uma inactivao, ainda que em grau bastante mais limitado, dos parahenos por interaco com a gelatina, P.V.P., carboximetilcelulose e Carbowax 400.

9.3.2.3.3.2.6.2. Conservantes de solues para uso externo

Como bvio, a escolha dos conscrvantes para a preservao de solues para aplicao externa est sujeita a condicionalismos bastante menos limitados do que no caso das preparaes para uso oral. So, por isso, vrios os compostos utilizados para a conservao das solues aquosas destinadas a serem aplicadas externamente, e entre as que so mais vulgarmente empregadas para tal contam-se as seguintes substncias: cido benzico: 1:10000 cido srbico: l :2 000 lcool feniletlico: l :200 Aldedo cinmico: 1:10000 Benzoato de sdio: 1:1 000 Borato de fenilmcrcrio: 1:14000 Cloreto de benzalcnio: 1:500 a 1:10000 Cloretona: 1:200 Fenol: 1:200 Nitrato de fenilmercrio: 1:50000 a 1:100000 Etilmercuritiossalicilalo de sdio: 1:5000 a 1:10000

9.3.2.3.3.2.7.

Agentes correctivos da cor

Se bem que este grupo de substncias correctivas no tenha qualquer influncia nas propriedades teraputicas dos medicamentos, acontece, porm, que a boa aceitao de muitos deles se deve a tais produtos. Assim, por exemplo, verifica-se que as solues incolores, so, em regra, mal aceites plos pacientes, especialmente as crianas, as quais so particularmente atradas plos produtos corados de vermelho, azul ou violceo. Por tal motivo, desde h muito que prtica corrente corar numerosas preparaes farmacuticas, quer sejam lquidas, slidas ou de consistncia pastosa. Sc bem que, em princpio, os corantes utilizveis nas preparaes farmacuticas possam ser de origem natural ou sinttica, em geral estes ltimos so os mais vulgarmente utilizados na colorao de solues aquosas, dada a sua maior hidrossolubilidade.

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fi; No entanto, como j tivemos ocasio de referir quando tratmos do emprego dos corantes nos comprimidos, a escolha destes produtos a utilizar em preparaes farmacuticas est sujeita a um critrio de seleco muito severo, pois que numerosos corantes, principalmente os de natureza sinttica, so extraordinariamente perigosos para o organismo humano. Por esse motivo, vrias farmacopeias modernas tomaram a louvvel iniciativa de inclurem, nos respectivos textos, listas de corantes utilizveis nas preparaes medicamentosas, habilitando, assim, os farmacuticos a poderem escolher, dentre os produtos incuos que nelas constam, os que melhor se ajustem aos fins pretendidos (ver pgs. 797-798, Volume). ; Muito recentemente a Farmacopeia Portuguesa V publicou uma adenda Parte I constituda por uma monografia intitulada "Colorao de Medicamentos". Nesta incluem-se normas gerais sobre a colorao de medicamentos, a embalagem, a rotulagem e a conservao dos corantes e uma lista de corantes recomendados para os medi camentos. A tabela XIV uma transcrio daquela que constitui a citada lista de corantes.
9.3.2.3.3.2.7.1. Propriedades a que devem obedecer os corantes para uso farmacutico

evidente que a primeira qualidade a exigir a um produto destes a de que seja absolutamente incuo e desprovido de qualquer actividade fisiolgica. Alm desta propriedade, que de capital importncia, os corantes a utilizar nas preparaes farmacuticas devem obedecer a um certo nmero de outros requisitos, que, a no se verificarem, podero, em muitos casos, ser a causa de inmeras complicaes do ponto de vista tecnolgico. So eles, em resumo, os seguintes: a) Terem uma composio qumica definida. b) Serem hidrossolvcis. c) Terem grande capacidade de colorao em concentraes mnimas. J d) Serem estveis ao calor e luz e manterem essa estabilidade durante longo tempo. e] Serem estveis a variaes de pH e em presena de oxidantes e redutores. /) Serem compatveis com todas as substncias que faam parte da composio do produto a corar.
- . . . . i - - * i_-

g) No possurem odor e gosto desagradveis. Na Tabela XV, pg. 95, indica-se o comportamento dos corantes autorizados em preparaes farmacuticas perante alguns factores susceptveis de influenciarem a estabilidade das respectivas cores e a se pode ver que poucos so, na verdade, os produtos que obedecem aos requisitos acabados de enumerar.

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Tabela XIV. Corantes recomendados para medicamentos (')


Cor e n." da CEE Denominao uomum Oulros nomes usuais Denominao qumica ou descrio sumria

I. CORANTES ORGNICOS NATURAIS amarelos


E 100 Curcumina

"Crcuma"

Produto extrado da crcuma e constitudo principalmente pela 1 ,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-l,6-heptadieno-3,5-diona-6,7-dimetil-9-(D'-r-ribitiI)i$oaloxazina.

.
E 101

Riboflavina

Vitamina 62

vermelhos
E 120 Carmim

"Cochonilha" Vermelho
natural n.- 4

Laca alumnica, ou alumnico-clcica do cido carmnico, corante untraquinnico


extrado da cochonilha.

verdes
E 140 Clorofilas c

clorofilinas
negros
E 153

Verde natural n.L> 3

Complexos porfirnicos (lipossolveis ou hidrossolveis) extrados, ou obtidos, a

partir de plantas verdes.

Carvo vegetal Carvo activado

Carvo vegetal activado, medicinal.

coloraes diversas
E 1600 a

Betacaroteno

Alaranjado

alimentar n. -5
R 161 g Cantaxantina A 1 a r a n j ad o alimentar n.- 8 E 162

Carotenide extrado de vegetais, ou obtido por sntese, com predominncia da forma trana. Produto do grupo das xantofilas (caroteno-

dionas) extrado de substncias animais ou vegetais ou obtido por sntese. Extracto aquoso da raiz da beterraba vermelha, contendo uma mistura de betalanas.

Vermelho de
beterraba

"Betanina" .,

(*) Farmacopeia Portuguesa V (19K7)

90

Continuao da Tabela XIV


Cor e n. da CEF Denominao comum Outros nomes usuais Denominao qumica ou descrio sumria

II.

CORANTES ORGNICOS SINTTICOS

amarelos E 102
E 104

Tartrazina (')
A m a r e l o de quinolena Azomibina

Amarelo alimentar n.- 4 Amarelo alimentar n.- 13 Carmoisina Vermelho alimentar n,- 3 Vermelho alimentar n.- 9 Vermelho alimentar n." 14 A/u! alimentar n.- 5

Sal trissdico do cido 3-carboxi-5-hidroxi-l/>sulfofenil-4/j-$ulfofenilazopirazol. Sal dissdico do cido 2{2-quinolil)-indanodiona-l,3-dissulfnico. Sal dissdico do cido 2(4'-suli'o-l-naftilazo)-l-naftol-4-sulfonieo.

vermelhos E 122

K 123

Amarante

Sal trissdico do cido 3-hidroxi-4-(4-sulronafto-l-il-azo)naf'laleno-2,7-dssultonico. Sal dissdico, ou dipotssico, da 2',4',.V.7'-tetraiodofluorescena. Sal clcico do cido 4-|u-(/;-dietilaminofenil)-a-(4-dietiliminociclo-hexa-2,5-dienilideno)metil I-6-hidroxibenzeno-l .3-dissulfnico. 3,3'-dioxo-2,2'bis-indolindeno-5,.<'-dissulfonato dissdico.

E 127

Frirrosina

azuis E 131

A z u l palenteado V

E 132

Indigolina

Cannim de ndigo. Azul alimentar n.Verde S Verde alimentar n.1J 4

verdes E 142

Verde cido brilhante BS

l-|4-Dimetilamino-a-(4-dimetiliminociclo-hexa-2,5-dienilideno)benzil]-2-hidroxinaftaleno-3,6-dissulfonato de sdio. Sal tetrassdico do cido 2-14-(su Ifofenilazo)-7-sulfo-l-naftilazol-8-acetamido-lnaftcil-3,5-dissulfnico.

negros E 151

Negro brilhante NB

Negro PN Negro alimentar n.1J l

(')

Quando for uli/ado este corante, obrigatrio mencion-lo no rtulo.

91

Continuao da Tabela XIV


Cor c n." da CEE Denominao comum Outros nomes usuais Denominao qumica ou descrio sumria

III.

CORANTES ORGNICOS MINERAIS


*:<"
:>

brancos
E 170 Carbonato de clcio D i x i d o de titn io Carbonato de

>'l <

'

- \ "'

"

''

clcio precipitado B r a n c o de titnio


Anidrido titnico Ocre

Composto obtido por reaco dos carbonatos alcalinos sobre os sais de clcio. Composto oxigenado de titnio tetrava-lentc, obtido por precipitao.

E 171

coloraes diversas E 172

x i d o

de

xido frrco hidratado, preparado por

ferro, amarelo E 172 x i d o de

processos qumicos. Sesquixido de xido frrico anidro.

f e r r o , v e r - ferro melho
E 172

T e r r a de Sienna
xido de

x i d o de ferro, negro

xido ferroso-frrico.

ferro magntico

Como ressalta do exame da referida Tabela, a maioria dos corantes usados mais ou menos influenciada plos cidos, agcmes alcalinos, substncias redutoras e oxidantes, e ainda pela luz. Na opinio de DENOEL, esta, dada a sua energia, o agente responsvel por muitas das alteraes sofridas plos corantes, pelo que uma das qualidades mais apreciadas nestes produtos , precisamente, a sua estabilidade luz. Por esse motivo, os principais ensaios executados na anlise dos corantes baseiam-se na resistncia dos mesmos face s radiaes do espectro. Em tais ensaios procura-se determinar a aco de diversas fontes luminosas, tais como a luz do dia, a l u z solar difusa, luzes artificiais obtidas em cmaras de iluminao, utilizando iluminao moderada ou intensa, de modo a proceder-se a ensaios acelerados tendentes a prever o comportamento ulterior dos corantes nas preparaes farmacuticas e a seleccionar, igualmente, os vidros a usar no acondicionamento dos produtos corados, capazes de eliminar as radiaes mais nocivas para os mesmos.

92

Inicialmente, pensava-se que as radiaes mais suceptveis de provocarem alteraes nos corantes eram aquelas confinadas regio do ultravioleta, mas cedo se verificou que era preciso considerar a nocividade das radiaes de maior comprimento de onda. Por isso que a Farmacopeia Austraca de 1960 comeou por estabelecer que essa zona nociva ia at 420 nm, zona essa alargada at aos 450 nm pela U.S.P. XVI. No entanto, CZESTCH-LINDENWALD considera que as radiaes cujo comprimento de onda vai at 600 nm devem ser consideradas como agressivas para os corantes. Se bem que as alteraes dos corantes possam ser apreciadas, mais ou menos subjectivamente, por simples observao visual, essas alteraes so rigorosamente avaliadas por ensaios espectrofotomctricos, comparando-sc os espectros de absoro de uma soluo do corante em prova antes e depois de a mesma ser submetida a uma iluminao em condies determinadas. A estabilidade dos corantes pode ser estabelecida de acordo com uma escala comportando 8 termos, utilizando uma srie de padres de origem vegetal, adoptados por conveno internacional. Segundo a norma francesa NF-G-07-012, essa escala a seguinte: 8 estabilidade excepcional excelente muito boa boa razovel medocre fraca muito fraca Segundo BLATKE, dos corantes mencionados na Tabela XIV o amarelo-sol e a tartrazina apresentam uma estabilidade correspondente ao grau 5 da escala atrs mencionada e o amarante uma estabilidade de grau 4, ao passo que a erilrosina e a indigotina revelaram situar-se no ltimo grau da mesma, pelo que o seu emprego no recomendvel.

9.3.2.3.3.2.7.2.

Tecnologia do emprego dos corantes

A aplicao dos corantes constitui uma arte que apenas se aprende custa de laboriosa experincia, pois no existem regras precisas e detalhadas que regulem a sua utilizao na prtica. Em princpio, deve ter-se presente que cada preparao a corar representa um caso sui generis que deve ser cuidadosamente estudado, pois s assim se poder escolher o

93

corante mais compatvel com os produtos que nela figurem e capaz de originar, com ela, a colorao pretendida. Na prtica recomendvel preparar uma soluo me do corante, que ser utilizada ulteriormente, na quantidade necessria para a colorao de cada preparao. As solues mes dos corantes devem ser renovadas periodicamente, pois com o tempo podem sofrer alteraes que promovem uma destruio parcial das respectivas cores, devendo, alm disso, serem conservadas ao abrigo da luz.. Por outro lado, o corante deve ser utilizado sempre na mnima concentrao possvel, a fim de evitar que o medicamento por ele corado manche irremediavelmente qualquer pea de roupa sobre a qual seja casualmente derramado. So as seguintes as concentraes limites de corantes usadas em preparaes farmacuticas:
Natureza da preparao Concentraes limites de corantes

Emulses pastosas Emulses lquidas Solues

0,0005-0,001 % 0,001-0,005% 0,005 %

Em ltima anlise, pode dizer-se que a quantidade de corante a utilizar depender no s da intensidade da cor a obter como tambm da espessura do recipiente em que a preparao vier a ser acondicionada. Alm disso, deve ter-se em conta que, parte a circunstncia de se manifestarem, por vezes, predileces especiais por parte dos doentes para determinadas cores, e esse o caso especial das crianas, a que j aludimos, a escolha do corante a utilizar em determinados casos est subordinada a razes de ordem psicolgica. Na realidade, desde h muito que se estabeleceu uma ntima associao entre determinados aromas e certas cores, da resultando que tal binmio ter que ser rigorosamente observado, sob pena de a preparao ser mal aceite plos doentes. Assim, a hortel-pimenta dever estar sempre associada ao verde, ao gosto a laranja, um tom amarelo-alaranjado, ao limo e banana o amarelo, ao sabor a morangos, groselha ou cerejas, o vermelho, ctc., reservando-se apenas a liberdade e fantasia de colorao para aqueles produtos de sabor complexo e mal definido.

9.3.2.3.3.2.7.3. Incompatibilidades dos corantes

Outro aspecto muito importante relacionado com o uso dos corantes em preparaes farmacuticas diz respeito s incompatibilidades apresentadas por estes produtos face aos outros componentes das frmulas em que sejam utilizados, de que resulta, geralmente, uma diminuio da colorao pretendida.

94

Como regra geral, pode dizer-se que os corantes bsicos so incompatveis'com as substncias orgnicas que, por ionizao, originem ies negativos de grande massa. Assim, de esperar que os sabes, taninos e corantes cidos, por exemplo, possam originar precipitados com os corantes bsicos, se bem que, por vezes, a reaco seja relativamente lenta e tal incompatibilidade se manifeste, portanto, tardiamente. Do mesmo modo, os corantes cidos podem ser precipitados por molculas que, por ionizao, originem grandes ies de carga positiva. Por outro lado, os derivados sdicos de muitos corantes cidos e bsicos, que so hidrossolveis, podem ser insolubilizados se nas solues existirem compostos capazes de os decomporem. Assim, em meio aquoso cido, os fenatos e sais sdicos de cidos carboxlicos so facilmente precipitados. Tal decomposio depende do pH da soluo, ocorrendo mesmo em presena de sais de cidos fortes e bases fracas, como os sais minerais de alcalides e de aminas, por exemplo. No entanto, os corantes cidos sulfonados, sob a forma de sais sdicos, so bastante mais resistentes a esta decomposio. De facto, permanecem estveis em presena de cidos orgnicos ou de sais minerais de bases orgnicas, devendo-se este comportamento fora cida dos referidos grupos sulfnicos neles presentes. Tais corantes s precipitam a pH muito baixo. Na Tabela XV indica-se o comportamento de alguns dos corantes mais usados perante certos agentes que podem acluar sobre a estabilidade das respectivas cores nas solues farmacuticas a que tenham sido adicionados. Os compostos citados foram agrupados segundo a respectiva natureza qumica, a fim de tornar mais evidente a correlao existente entre esta e as alteraes a que podem estar sujeitos merc da aco dos factores considerados na Tabela XV, pg. 95. 1) Corantes Azicos. Estes corantes so especialmente sensveis aco dos agentes redutores que os podem transformar no respectivo leucocomposto, incolor: H H R<
-N=N
Derivado hidroa/oben/eno, leucocornposio, incolor

Derivado a/_.oben/_eno curado

2) Corantes Derivados do Dinitro-d-NqftoL Caracterizam-se por uma boa esta bilidade em meio cido ou alcalino, sendo razoavelmente estveis perante agentes oxidaiites e redutores. : Uma vez, porm, que os nitroderivados aromticos so oxidantes, no de eliminar a possibilidade dos corantes deste tipo poderem sofrer alteraes de cor em presena de substncias redutoras.

95

96

) Corantes Derivados da Ftalena. Na Tabela XV apenas figura um composto deste tipo a eritrosina a qual o sal dissdico da tetraiodofluorescena. Os corantes deste grupo resultam da combinao do anidrido itlico com fenis e so insolveis na gua, tornandose hidrossolveis e fortemente corados graas estrutura quinnica que ento assumem quando transformados nos respectivos sais de sdio.

Eritrosina, sal dissdico da tetraiodofluoresccna, solvel na gua

Teiraiodofluorescena insolvel na gua

Em meio alcalino o composto perfeitamente estvel, o que j no acontece em meio cido, pois nestas condies insolubilizado, registando-se, ainda, alteraes na sua cor. 4) Corantes Derivados da Indigotina. O carmim ndigo, matria corante pertencente a esta classe de pigmentos, especialmente incompatvel com os oxidantes, que alteram a sua cor azul para verde e amarelo claro.

Se bem que possa ser reduzido em meio cido leucoforma, incolor, na prtica o carmim ndigo tem uma resistncia moderada aos agentes redutores. No entanto, o cloreto de sdio precipita-o das solues aquosas e o hidrxido de sdio altera a sua cor azul para amarela.
Carmim ndigo, a/ul
Leucoforma. incolor

5) Corantes Derivados do Trifeniimctano. Estes compostos devem a sua cor presena de um cromforo quinnico nas respectivas molculas. Merc disso, so facilmente reduzveis leucoforma, pelo que podem surgir incompatibilidades quando associados a substncias redutoras. Note-se, porm, que os corantes deste tipo, mencionados na Tabela XV, todos derivados cidos do trifenilmctano, se caracterizam por apresentarem boa estabilidade perante os agentes redutores.

97

3) Corantes Derivados da Ftalena. Na Tabela XV apenas figura um composto deste tipo a eritrosina a qual o sal dissdico da tetraiodofluorescena. Os corantes deste grupo resultam da combinao do anidrido itlico com fenis e so insolveis na gua, tornando-se hidrossolveis e fortemente corados graas estrutura quinnica que ento assumem quando transformados nos respectivos sais de sdio.

Eritrosina, sal dissdico da tetraiodofluoresccna, solvel na gua

Teiraiodofluorescena insolvel na gua

Em meio alcalino o composto perfeitamente estvel, o que j no acontece em meio cido, pois nestas condies insolubilizado, registando-se, ainda, alteraes na sua cor. 4) Corantes Derivados da Indigotina. O carmim ndigo, matria corante pertencente a esta classe de pigmentos, especialmente incompatvel com os oxidantes, que alteram a sua cor azul para verde e amarelo claro.

Se bem que possa ser reduzido em meio cido leucoforma, incolor, na prtica o carmim ndigo tem uma resistncia moderada aos agentes redutores. No entanto, o cloreto de sdio precipita-o das solues aquosas e o hidrxido de sdio altera a sua cor azul para amarela.
Carmim ndigo, a/ul
Leucoforma. incolor

5) Corantes Derivados do Trifeniimctano. Estes compostos devem a sua cor presena de um cromforo quinnico nas respectivas molculas. Merc disso, so facilmente reduzveis leucoforma, pelo que podem surgir incompatibilidades quando associados a substncias redutoras. Note-se, porm, que os corantes deste tipo, mencionados na Tabela XV, todos derivados cidos do trifenilmctano, se caracterizam por apresentarem boa estabilidade perante os agentes redutores.

98

mistura de um medicamento desagradvel com um alimento bsico pode criar, sobretudo nas crianas, uma marcada intolerncia para esse alimento. Se est fora de questo que qualquer medicamento deve apresentar um sabor agradvel, lcito perguntar at que extremo deve levar-se a correco do gosto dos produtos farmacuticos. A este respeito as opinies divergem, pois muitos autores tm manifestado o seu receio, alis justificvel, de que um gosto muito agradvel de preparaes contendo farmacos de grande actividade pode ser a causa de intoxicaes acidentais em crianas, que, por gulodice, ultrapassem as doses prescritas. H por isso que algumas pessoas responsveis advogam a prtica de nunca se corrigir, totalmente, o gosto dos medicamentos txicos destinados s crianas, para que estas no se sintam tentadas a tomarem, s ocultas, doses suplementares dos mesmos. Tambm por uma questo de se evitarem confuses que podem ser trgicas ou se criarem idiossincrasias desnecessrias, nunca se deve usar na aromalizao de um medicamento um aroma que lembre, de qualquer modo, uma substncia alimentar. Por isso mesmo que a Academia de Farmcia de Frana formulou a recomendao de que "nenhuma preparao farmacutica contendo substncias txicas ou perigosas deve ter uma apresentao que possa levar a confundi-la com um alimento1'. fora de dvida que a correco do paladar de um medicamento uma operao difcil, pois depende de um conjunto de propriedades que so a causa, antes, durante e aps a sua ingesto oral, de um complexo de sensaes. Essas propriedades representam uns tantos estmulos que actuam ao nvel dos sistemas sensoriais da regio naso-buco-farngea, os quais originam as sensaes gustativas e olfactivas, alm de outras, de natureza acessria, que, no seu conjunto, so as responsveis plos caracteres organolpticos de cada produto. Para que se possa fazer a correco do aroma ou do gosto de um determinado medicamento h, pois, toda a vantagem em ter-se um conhecimento, ainda que rudimentar, dos mecanismos fisiolgicos que intervm naquelas sensaes. Vejamos, por isso, quais so.

9.3.2.3.3.2.8.1. Mecanismos fisiolgicos das sensaes olfacto-gustativas

Olfacto
O sentido do olfacto est localizado nas fossas nasais, onde as molculas volteis, transportadas pelo ar, so depositadas sobre as mucosas. A corrente de ar que entra nas fossas nasais pela inspirao constitui, pois, o meio de transporte vulgar dos compostos volteis at mucosa que forra aquela cavidade, donde as impresses recebidas so transmitidas ao crebro atravs dos nervos olfactivos. Todavia, pode acontecer que, durante a gustao, os vapores odorficos do lquido

99

ingerido atinjam a mucosa olfactiva pela via posterior, quer por difuso, quer por expirao (fig. 13). Em qualquer dos casos, porm, as clulas epiteliais apenas se apercebem das molculas volteis que a elas chegam no estado de vapor. As molculas dotadas de propriedades odorficas so muito numerosas e cada uma delas constitui um estmulo olfactivo. Em geral, so activas em concentraes muito reduzidas, havendo casos~ em que os compostos odorficos so perceptveis na concentrao de IO-13. O odor ou aroma ser devido, segundo os casos, a uma s espcie molecular, ao aroma total da preparao voltil ou, apenas, a uma parte dessa preparao. Segundo a definio oficial francesa, designa-se por "aroma todo o vegetal ou / parte de vegetal encerrando princpios odorantes ou odorgenos".

INSPIRAO

2)

Gosto

Fig. 13. Olfactao

Ao contrrio do olfacto, que engloba uma multido de estmulos capazes de originarem outras tantas sensaes, o gosto est limitado apenas a quatro sensaes distintas: amargo, doce, salgado e cido. Estas sensaes so determinadas pelas molculas dissolvidas dos corpos spidos que entram em contacto com a lngua. Entretanto, repare-se que a sensibilidade gustativa est especialmente localizada no tero posterior da lngua, onde as clulas sensitivas esto situadas nas papilas espalhadas sobre aquele rgo. Os receptores sensveis ao gosto cido so, no entanto, mais numerosos na pex da lngua, ao passo que os sensveis ao gosto amargo esto mais desenvolvidos na base daquela. por isso que o modo de apreciar o paladar, engolindo ou no o produto, influir na sensao percebida, acontecendo que no tero posterior da lngua o sentido do gosto est dependente do nervo glosso-farngeo, onde tambm se encontram a corda do tmpano e as papilas caliciformes (fig. 14). Sensaes tcteis Alm, propriamente, do sentido gustativo, a lngua possui, tambm, a propriedade de apreender e classificar um certo nmero de sensaes pertencentes ao domnio da sensibilidade tctil, tanto mais que os corpsculos do nervo lingual, que pertencem ao trigmio, inervam os dois teros anteriores daquele rgo.

100

Essas sensaes tcteis, como o acre, o adstringente, o fresco e o quente, podem estimular outras percepes de vrias naturezas e no devem ser desprezadas quando se procure corrigir o paladar de um medicamento. Assim, por exemplo, como GUILLOT refere, a frescura causada pelo mentol subjectiva se considerarmos que a temperatura da saliva em contacto com a lngua se mantm constante. Conforme aquele autor acentua, a sensao de frescura resulta, simplesmente, de um aumento da sensibilidade ao frio. Por isso que o ar inspirado s provoca uma sensao de frescura se antes o mentol tiver estado em contacto com a lngua. 3) Fenmenos Complexos GLOSSQ-FARINGE O

Os diversos estmulos de natureza odorfera, gustativa ou tctil exercem uma aco simultnea quando se ingere um medicamento, Fig. 14. Gustao interferindo uns com os outros de diferentes modos. Assim, no domnio das sensaes gustativas tm sido estudadas as interaces quantitativas de certas substncias, especialmente dos acares. Em resultado disso, determinou-se que no se verifica efeito aditivo do poder adoante de dois acares no s porque necessrio ter em conta a relao existente entre os respectivos poderes edulcorantes, como tambm se torna preciso considerar a intensidade subjectiva em funo da concentrao. Na realidade, os grficos da fig. 15 mostram, claramente, que o poder L O G . DO G R A U edulcorante EDULCQftANfE
LEVULOSE

relativo dos acares, exceptuando a levulose, HALTOSE diminui, de incio, em funo da concentrao, e s a partir de certo valor que aumenta quando esta LACTOSE tambm aumenta. Igualmente os efeitos resultan tes da mistura de substncias com Fj 15 diferentes gostos tm sido objecto de estudo por parte de vrios autores, entre eles KAMEN, GUTMAN e KKOI.I. e PANGBORN e ANDERSON. Os resultados dessa investigao esto resumidos na Tabela XVI, e so da maior importncia para se conseguir uma boa dissimulao do gosto de certos medicamentos.

101

Tabela XVI.

Sensao apreciada quando se misturam duas substncias de gostos diferentes

Substncia

Amarga

Sensao apreciada Salgada Aucarada

Acida

cido ctrico
Cafena

T
0 l

T
0 0

t 0

Cloreto de sdio
Sacarose
T aumenta a sensao
X diminui a sensac.au

T
0

O no exerce qualquer efeito

de notar que as preparaes farmacuticas per os, corno, alis, todos os produtos que se ingerem, s raramente despertam sensaes exclusivamente olfactivas ou gustativas. Na generalidade, o que sucede, de facto, o organismo receber e apreciar um conjunto complexo de sensaes olfacto-gustativas, as quais, afinal, c que definem o paladar de cada produto. Convm elucidar que por paladar deve entender-se "o conjunto complexo de sensaes olfactivas e gustativas apercebidas durante a ingesto de um alimento ou de urna bebida, resultantes das propriedades das substncias que constituem estmulos sensoriais dos receptores qumicos da regio buco-naso-farngea ............ com excluso de outras sensaes percebidas no decurso da ingesto do mesmo produto, como a textura, sensaes trmicas, visuais..." ('). Assim, pois, querendo aplicar tal definio tecnologia farmacutica, h que distinguir entre aromatizar e apaladar. No primeiro caso apenas se faz apelo s sensaes de natureza olfactiva, ao passo que no segundo necessrio considerar as percepes orgnicas olfacto-gustativas. Deste modo, nas preparaes para aplicao externa apenas interessa o respectivo aroma, ao passo que no caso de medicamentos destinados a serem ingeridos o seu paladar ou conjunto de sensaes olfacto-gustativas o que se toma imperioso ter em conta. Por isso, sobre elas que o farmacutico tem que actuar ao pretender modificar ou corrigir o gosto de uma preparao a administrar por via oral.

(') Esta a definio do termo flaveur dada no vocabulrio tcnico dos critrios organolpticos publicado pelo Centre National de Ia Reclierche Scieniifique de Frana, termo es.se que iradu/imos por paladar por nos parecer a palavra do nosso idioma que melhor se ajusta ao vocabulrio francs.

102

9.3.2.3.3.2.8.2. Correco do paladar por incorporao de aditivos no excipiente

O problema de correco que mais frequentemente se levanta ao farmacutico o de saber quais as substncias edulcorantes ou aromatizantes que se devem juntar a uma preparao para mascarar as caractersticas organolpticas dos seus princpios activos. A resoluo de tal problema deve procurar-se no tanto na completa e total submerso do gosto que se pretende dissimular custa de um agente correctivo em grande quantidade, mas deve consistir, de preferncia, em escolher aquelas substncias que. pelas suas qualidades de sabor, de aroma e de textura, originem, com o produto a corrigir, uma associao que se torne agradvel ao paladar. A escolha das substncias mais apropriadas correco em vista pode ser guiada pela experimentao, tcnica essa muito seguida nos E.U.A. Antes, porm, de nos determos na apreciao dos mtodos utilizados para tal fim, vejamos, primeiramente, quais as substncias mais usadas na correco do sabor e aroma dos medicamentos.
9.3.2.3.3.2.8.3. Principais correctivos A) Substncias edulcorantes

Uma vez que a maioria das pessoas prefere os produtos doces, os edulcorantes desempenham, como evidente, um papel preponderante na correco do sabor das preparaes farmacuticas.
1) Edulcorantes naturais

Entre os edulcorantes naturais mais empregados pela tecnologia farmacutica podem mencionar-se os acares, os polilcoois, como o manitol, o sorbitol e o glicerol, e os xaropes. Estes ltimos constituem os edulcorantes mais largamente usados, sendo numerosos os xaropes citados, sobretudo por autores americanos, como agentes correctivos de produtos medicamentosos. Os mais empregados so o xarope de cido ctrico da USP XVII, o xarope de cacau da USP XI, o xarope de framboesa da USP XVI e o xarope de cerejas da USP XVI.
i

ii,

2) Edulcorantes sintticos

A par dos produtos acabados de mencionar, utilizam-se, igualmente, edulcoranles sintticos, alguns dos quais, como a sacarina e o ciclamato de sdio, so oficiais em certas farmacopeias. Na Tabela XVII indica-se o poder edulcorantc desses produtos em relao ao da frutose, considerado como igual a 1.

103

Tabela XVII. Poder edulcorante de vrias substncias naturais e sintticas em relao ao da frutose

Substncia

Composio qumica

Poder edulcorante

Lactose Manitol Glicerina Sorbitol Glucose Frutose


NH.S02.O

0,27 1,40 0,50 0,50 0,50


1,00

Ciclamato de sdio

30,00

Clorofrmio
O.C2H5

40,00

Dulcina

200,00

NH.CO.NH.

Sacarina

500,00

OCH2CH2CH3

P 4000

N H.

3000,00

A sacarina um dos produtos sintticos mais usados. Porque pouco solvel na gua (l p. em 400 p. de gua a 20C), o seu poder edulcorante, quando ingerida, apenas se manifesta lentamente. Em virtude disso, frequentemente substituda plos respectivos derivados sdico ou clcico, que se dissolvem rapidamente na gua.

104

A Dulcina e o P 4000 so permitidos apenas em certos pases, mas a sua toxicidade um factor que se tem oposto ao seu emprego generalizado. Recentemente foi introduzido um novo edulcorante que se encontra oficializado no National Formulary {XVI e XVII). Trata-se do Aspartame ou 1-metilster do N-L-cxaspartato de L-fenilalanina. Substncia muito doce, est a ser largamente utilizada como adoante em substituio da sacarose, visto poder ser administrada a diabticos e no ter poder calrico relevante (l g <> 4 Kcal). O Aspartame cerca de 200 vezes mais edulcorante que a sacarose. Deve ser utilizado com cautela em indivduos que apresentem fenilacetonria. Por seu turno, o ciclamato de sdio foi largamente utilizado nestes ltimos anos como edulcorante, tanto em alimentos como em produtos farmacuticos. Entretanto, em fins de 1967, um grupo de investigadores americanos anunciou que a administrao de doses macias de ciclamato a animais de laboratrio provocava, em certa percentagem deles, o aparecimento de leses neoplsicas localizadas na bexiga. Tal facto provocou, como evidente, uma reaco contra o uso daquela substncia como edulcorante em alimentos e medicamentos. Assim, o Grupo Consultivo Mdico sobre Ciclamatos, nomeado pelo Secretrio da Sade dos E.U.A., em suas reunies de 17 e 18 de Novembro de 1969, apoiou, por unanimidade, a proibio decretada pelo referido Secretrio, da incluso de ciclamatos em bebidas e na preparao futura de^ alimentos e vegetais para uso diverso. O mesmo Grupo Consultivo, reconheceu, no entanto, que em certos casos (diabetes, controlo de peso essencial para a manuteno da sade), os benefcios mdicos se sobrepem possibilidade de perigo para a sade, pelo que recomendou que os produtos contendo ciclamatos continuem disposio desses doentes, desde que sejam prescritos por um mdico. O Grupo Consultivo atrs aludido aconselhou, igualmente, a abolio do uso dos ciclamatos, como agentes edulcorantcs, na preparao de medicamentos. No nosso Pas, os ciclamatos, que j eram proibidos como edulcoranres de alimentos, passaram tambm, por deciso da Direco Geral de Sade, a serem proibidos na preparao de medicamentos a partir de Julho de 1970.

B) Substncias aromatizantes e criadoras de sabor

Se bem que a maioria dos xaropes utilizados como edulcorantes, mencionados na pg. 102, possua, simultaneamente, odores caractersticos, muitas vezes recorre-se ao emprego de numerosas outras substncias para aromatizar ou dar sabor s preparaes farmacuticas.

105

Eis alguns desses produtos utilizados para tal fim:

1) Sucos de frutos e seus concentrados A Farmacopeia Portuguesa IV descreve alguns sucos de frutos, como os de amoras, groselhas e laranjas, que podem ser utilizados como aromatizantes. A indstria fornece, actualmente, uma grande variedade de sucos de frutos, na sua maioria sob a forma de concentrados, e alguns liofilizados, os quais podem ser utilizados para aromatizar ou criar um paladar numa forma farmacutica.

2) guas destiladas aromticas ou hidrolatos So produtos odorferos obtidos pela destilao, em presena da gua, de plantas contendo leos essenciais. As guas destiladas so preparaes oficinais, figurando em todas as farmacopeias, inclusive na Farmacopeia Portuguesa IV que menciona, por exemplo, as guas destiladas de canela, de flores de laranjeira e de hortel-pimcnta, entre outras mais. Estes produtos figuram, com certa frequncia, em prescries magistrais, como correctivos.

3) Alcoolatos

So obtidos por destilao de drogas aromticas em presena de lcool, aps prvia macerao. Estas preparaes so conhecidas, tambm, pela designao de espritos, figurando algumas delas na Farmacopeia Portuguesa IV, tais como o Esprito de aafro, composto, o Esprito aromtico, o Esprito de melissa, composto e o Esprito de terebintina, composto. Os alcoolatos so produtos estveis, geralmente miscveis com a gua, mas contm forte percentagem de lcool.

4) Tinturas e alcoolaturas So preparados obtidos esgotando uma droga seca (tintura) ou fresca (alcoolatura) com lcool de concentrao varivel. A Farmacopeia Portuguesa IV apenas refere uma nica acoolatura a de limo muito usada como aromatizante, adicionada ao xarope simples.

5) Extractos

106

So produtos obtidos por extraco de uma droga por aco de um solvente adequado, seguida de uma concentrao at eliminao parcial ou total do solvente. Alguns destes extractos, como o de caf, muito utilizado como agente correctivo, so obtidos por aco da gua e concentrados at consistncia slida pelo processo de atomizao ou nebulizao (ver I Volume, pg. 225).

6) Elixires

Os elixires utilizados como correctivos tm sabor doce e contm lcool em proporo varivel. Entre estes produtos so de mencionar o elixir aromtico da USP XVI e o de alcauz do NF XVI.

7) Produtos qumicos de composio definida

Trata-se de compostos naturais ou sintticos, como aldedos, cetonas e steres, etc., utilizados, geralmente, para se obterem sabores a frutos. A seguir indicamos alguns desses produtos, bem como o sabor que originam.
Sabor Composio a utilizar

Amndoas amargas ............................ Anis .................................................... Baunilha.............................................. Cacau .................................................. Canela ................................................ Cerejas ................................................ Cravo .................................................. Framboesa .......................................... Limo.................................................. Laranja ................................................ Nozes .................................................. Pras.................................................... Sassafrs.............................................. Uvas.................................................... Vinho ...........................................

Bcnzaldedo Anetol Vanilina Cinamato de amilo Aldedo cinmico Acetoacetato de etilo Eugenol Aldedo C20 Citral Aldedo declico Butiofenona Acetato de amilo Safrol Antranilato de metilo Malonatos de metilo, etilo e butilo

107

8) Essncias Trata-se de produtos obtidos de vegetais, quase sempre por destilao em corrente de vapor de gua, sendo constitudos, cm grande parte, por compostos de natureza terpnica. Merc da sua composio qumica, as essncias so susceptveis de sofrerem auto-oxidao, alterando-se, por isso, com o tempo e por aco da iuz, do ar e do calor. Os leos essenciais so, por vezes, dcsterpenados, obtendo-se, assim, produtos de aroma mais fino, de melhor conservao e mais hidrossolveis. Em qualquer caso, porm, as essncias so sempre pouco solveis na gua. Por essa razo, aparecem no mercado certos produtos, sob a forma slida ou lquida, tais como a Polvaroma, Pharmarome e Pluressence, que tm a propriedade de serem dispcrsveis na gua e manterem-se estveis.

9.3.2.3.3.2.8.4.

Mtodos utilizados para o estudo da correco do gosto

Os mtodos empregados no estudo da correco do gosto dos medicamentos so estatsticos e todos eles se baseiam em provas efectuadas por um jri constitudo por um nmero varivel de elementos. Sem entrar em detalhes quanto s condies em que se devem organizar tais provas nem indicar como se deve promover a seleco dos provadores, limitamo-nos a dizer que a preciso destas tcnicas depende muito do treino dos indivduos que nelas intervm e ainda do gosto que se pretende avaliar. Assim, mais fcil avaliar, com preciso, um gosto doce do que um outro amargo. Os mtodos conhecidos c praticados para o estudo da correco do gosto so os de WRIGHT e PURDUM e suas variantes, cujas linhas gerais passamos a expor. 1) Mtodo de WKKHT Este autor determinou os poderes correctivos relativos de vrios xaropes da U.S.P. para o gosto salgado do cloreto de amnio e do brometo de sdio e para o sabor amargo do sulfato de quinina. Na tcnica de WRIGHT as substncias acima mencionadas so adicionadas aos correctivos nas seguintes quantidades: Brometo de sdio.................................... Cloreto de amnio .................................. Sulfato de quinina .................................. 17 l g% g% 0,1 g%

As diferentes solues so, depois, distribudas ao acaso a grupos de provadores, por sries de 5 amostras, em frascos numerados, devendo cada um classific-las por ordem das suas preferncias.

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amostra escolhida em primeiro lugar atribui-se-lhe 3 pontos, segunda 2 pontos, terceira l ponto e O pontos s duas ltimas. Depois de reunidos todos os resultados soma-se o nmero de pontos atribudos a cada excipiente e o valor deste expresso em percentagem do nmero de pontos que seria obtido se o produto tivesse sido escolhido em primeiro lugar por todos os provadores. Nos seus ensaios WRIGHT fez proceder entre 125 a 150 determinaes para cada produto e nalguns casos o nmero de provas totalizou 600. A anlise dos resultados obtidos com grupos mais reduzidos de provadores mostrou que com 30 a 35 indivduos os nmeros obtidos no apresentavam diferenas superiores a 5 % em relao mdia das percentagens calculadas sobre o conjunto dos indivduos. Na Tabela XVIII mostra-se a classificao dos excipientes, segundo WRIGHT, para as referidas substncias submetidas ao ensaio, ou sejam, o cloreto de amnio, o brometo de sdio e o sulfato de quinina.

Tabela XVIII. Classificao dos excipientes para correco do sabor do cloreto de amnio, brometo de sdio e sulfato de quinina segundo o mtodo de WRIGHT

Cloreto de amnio ai %

Sulfato de quinina a 0,1 %

B r orneio de sdio a 17%

Xarope de canela Xarope de laranja Xarope de salsaparriIha comp. Xarope de eriodiction Xarope de cido ctrico Xarope de cerejas Xarope de cacau Xarope de c rejas silvestres Xarope de framboesa Xarope de cacau preparado Xarope de alcauz

64

Xarope

de

cacau 8

Xarope

de

canela 6 64

1 61 Xarope de framboesa 77 Xarope de eriodiction 71 58 Xarope de cacau pre54 parado 6 7 50 Xarope de cerejas 48 47 Xarope de canela 41 42 Xarope de salsaparriIha comp. 39 41 Xarope de cido ctrico 35 40 Xarope de laranja 21 Xarope de cerejas 31 silvestres 1 4 11 Xarope de alcauz 12

6 Xarope de laranja Xarope de salsaparriIhacomp. j Xarope de eriodiction

52 47!

Nota: Os nmeros freme de cada produto representam a percentagem do nmero de puntos que ser obtida se esse produto tivesse sido escolhido em primeiro lugar por todos os provadores.

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2) Mtodo de PURDUM baseado na comparao entre as concentraes limites que permitem avaliar um gosto ou aroma desagradveis e o mesmo gosto ou aroma em presena de um correctivo. Para isso, fazem-se, para cada substncia e cada correctivo, duas sries de solues de concentraes crescentes da substncia cujos caracteres organolpticos se pretende corrigir, de tal sorte que cada uma difira da precedente na relao de l para 1,5. O nmero total de diluies para cada srie de 10. Essas solues so feitas em gua destilada e apenas a uma das sries se adiciona o correctivo a estudar, na proporo fixa de 10 %:
Diluies utilizadas no mtodo de PURDVM Ia Srie de diluies 2." Srie de. diluies Cone. da substncia a corrigir Cone. da Substncia a corrigir + IO % do correctivo
0,0 0,0

3,0 4,5 6,0 12,5

3,0 4,5 6,0 12,5

Seguidamente, procura-se em cada uma das sries de diluies a primeira em que se verifique um gosto diferente do da gua destilada no caso da l. a srie, ou diferente do da gua destilada adicionada de 10% do correctivo utili/ado, no caso da 2.- srie. Ao procurar determinar estes limites parte-se sempre da soluo menos concentrada para as mais concentradas. A diferena entre a diluio da srie que contm o agente correctivo e a da srie sem correctivo designada por poder dissimulante ou encobridor do excipiente ensaiado. Cada agente correctivo apreciado por 30 provadores e a mdia dos poderes dissimulantes obtida pela diferena entre cada uma das mdias encontradas para as duas sries de diluies. A fim de se poder estabelecer se as diferenas obtidas no so devidas ao acaso torna-se necessrio determinar o seu valor significativo.

Para isso, os erros padres inerentes aos ensaios efectuados com as diluies das sries l e 2 so calculados pela seguinte expresso:

em que

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e = erro padro d = desvio de cada determinao efectuada por um provador n = nmero de provadores que intervm na prova. Em seguida, verifica-se se a mdia obtida para o valor limite da soluo sem correctivo difere, de maneira significativa, da que foi obtida para a soluo contendo o correctivo, utilizando-se a expresso: m, m, "

(2) na qual nTj = mdia dos resultados obtidos para a substncia a corrigir (1.- srie de diluies) nT2 = media dos resultados obtidos para a substncia -l- correctivo (2.- srie de diluies) e = erro padro das determinaes na 1.- srie de diluies e2 = erro padro das determinaes na 2.a srie de diluies.

Os resultados consideram-se como tendo significado sempre que o valor dado por (2) seja superior a 1,96. Os mesmos clculos aplicados a dois agentes correctivos permitem, como bvio, determinar o valor relativo dos respectivos poderes dissimulantes.

9.3.2.3.3.2.8.5.

Comparao dos resultados obtidos plos mtodos de WRIGHT e PURDUM

Ao compararem-se os resultados fornecidos plos mtodos de WRIGHT e de PURDUM, os quais utilizam os mesmos agentes correctivos, verifica-se que eles diferem bastante uns dos outros, especialmente no que diz respeito aos xaropes de alcauz, de framboesa, de salsaparrilha e de canela. Tal facto tem, alis, uma explicao simples: No mtodo de PURDUM apenas se procura determinar qual o melhor correctivo para a eliminao de um gosto desagradvel, sem ter em conta os gostos acessrios que o mesmo pode comunicar ao produto. No mtodo de WRIGHT, pelo contrrio, o que se determina uma impresso de conjunto dada pelo correctivo e este escolhido em funo do nmero de provadores a quem agrada mais.

Assim, fcil compreender a posio ocupada pelo xarope de alcau? nos resultados fornecidos por estes dois mtodos. Segundo PURDUM, este produto est cabea da lista dos correctivos para o gosto amargo, mas de acordo com a classificao de WRIGIIT o xarope de alcauz c indicado como o pior correctivo para tal sabor e isto pela simples razo de que, nesta tcnica, os correctivos so ensaiados uns em relao aos outros. Ora, como o gosto do alcauz, apesar de dissimular perfeitamente o amargor,

111

desagrada maioria das pessoas, compreende-se, assim, o motivo por que ele figura em ltimo lugar na tabela de WRIGHT. Para obviar a este inconveniente surgiram, com o tempo, algumas modificaes aos clssicos mtodos de WRIGHT c PURDUM, como as preconizadas por WOODS, BooTHt e KAUFMAN e LANKFORD e BECKER,

9.3.2.3.3.2.8.6. Normas para a escolha do correctivo mais adequado de uma preparao farmacutica

O conhecimento dos sabores que devem ser dissimulados permitir escolher, entre os excipientes recomendados na literatura, o correctivo mais aconselhado para cada caso. No entanto, bom ter presente que, em muitos casos, as indicaes colhidas na bibliografia no so suficientes para resolverem, convenientemente, certos problemas especficos de correco. Em tais casos aconselhvel seleccionar o agente correctivo pelo mtodo de PURDUM, sendo a escolha definitiva do mesmo confirmada por uma das variantes do mtodo de WRIGHT, para assim se assegurar a probabilidade de o medicamento ser favoravelmente aceite pela maioria dos doentes {'). Escolhido o correctivo a utilizar, necessrio verificar se ele interfere ou no com a actividade fisiolgica do preparado. Tal facto pode acontecer, por exemplo, com os produtos mucilaginosos, os quais, porque aumentam a viscosidade, podero diminuir a velocidade de absoro de um medicamento, e, portanto, retardar o aparecimento da sua aco teraputica. Alm disso, importante no esquecer as possveis incompatibilidades do correctivo escolhido, o qual, como lgico, dever ser compatvel com os restantes componentes que figurem na preparao a corrigir. Por fim, da maior prudncia estudar a estabilidade do correctivo escolhido j depois de incorporado na preparao, pois muitos produtos aromatizantes alteram-se com o tempo. E feitas estas consideraes preliminares, vamos, seguidamente, enunciar as normas que prendem escolha de um correctivo para certos casos tpicos.
C) evidente que a correco de uma preparao, nos moldes referidos, s se justifica quando esta preparada em escala industrial.

9.3.2.3.3.2.8.7. Correctivos mais indicados para casos gerais

sv>: . 1) Correco dos Sabores Amargos de Medicamentos Inodoros

Na Tabela XIX indicamos a ordem de preferncia, determinada por vrios autores,

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para os excipientes usados para este tipo de correco.


Tabela XIX. Correctivos do gosto amargo, indicados por ordem de preferncia, segundo vrios autores.
PURDUM WRIGHT

Xarope de cacau preparado alcauz aromtico de eriodiction Elixir de alcauz Xarope de salsaparrilha comp. framboesa cerejas canela cido ctrico cerejas silvestres laranja Elixir aromtico

Xarope de cacau framboesa aromtico de eriodiction de cacau preparado cerejas canela salsaparrilha comp. cido ctrico Elixirde alcauz aromtico Xarope de laranja cerejas silvestres alcauz
LANKFORD EBECKER

Wooos
Xarope de sassafraz aromtico de eriodiction de laranja goma cacau preparado limo

Xarope aromtico de eriodiction de cacau alcauz cerejas silvestres framboesa

Quase todos eles, como se pode ver, so xaropes, o que est de acordo com os resultados da Tabela XVIII, pg. 108. De notar ainda que nas listas de PURDUM e WRIGHT os xaropes cidos, como os de cerejas e de cido ctrico, esto entre os produtos considerados como menos eficientes para encobrir o gosto amargo, facto igualmente de acordo com os dados constantes da referida Tabela.

Entretanto, MNZEL e colab, indicam, como correctivos do sabor amargo, o cara-

113

melo, o cacau e a hortel-pi menta, sendo curioso que o caramelo, produto amargo, no encobre mas harmoniza a sensao de amargor, tornando-a agradvel. Dado que a variabilidade individual da sensibilidade ao gosto amargo muito grande, podendo ir para certos compostos, como a cocana, de l a 1000, a sua correco sempre delicada e, por vezes, torna-se difcil elimin-lo convenientemente. Acontece mesmo que certas substncias originam uma sensao de amargo viva e fugaz, ao passo que outras provocam-na mais tardiamente e de modo persistente. Segundo TAISNEL, a correco do amargor poderia fazcr-sc do seguinte modo: Amargor fugaz Amargor tenaz Agentes correctivos: Agentes correctivos: Cacau, frutos de citrceas (laranja) Caramelo, caf, alcauz ou mistura de anis-hortel-pimenta

2) Correco do Sabor Acido dos Medicamentos Inodoros Em face dos trabalhos de KAMEN, GUTMAN e outros, j atrs referidos, os sabores cido e amargo rcforam-se mutuamente, ao passo que o cido exalta o gosto doce da sacarose. Deste modo, c intuitivo que a maneira de corrigir o sabor cido de um medicamento ser a de lhe juntar um edulcorante, harmonizando-se o conjunto com a adio de um aroma cido natural. Para isso, est indicado utilizar-se o xarope comum, associado s essncias de limo, de laranja ou de groselhas. Nunca se devem usar, porm, xaropes naturais de frutas cidas, que reforariam a acidez do produto a corrigir.

3) Correco do Sabor Salgado dos Medicamentos inodoros Uma vez que, em fraca concentrao, tanto o salgado como o cido reforam o sabor doce dos aucares, a correco do gosto salgado pode fazer-se e geralmente bem aceite utilizando xaropes de frutas com ligeiro sabor cido. Na Tabela XX indicam-se os correctivos preconizados na literatura para a correco do gosto salgado. Por sua vez, MNZEL indica como aromas preferenciais para correco do sabor salgado os seguintes: laranja, hortel-pimenta e anis. Em qualquer caso, porm, a correco envolve sempre uma dupla interferncia sobre as sensaes olfacto-gustativas. Por outro lado, para um mesmo anio, o grau de salinidade funo do catio que lhe est ligado. Assim, no caso dos cloretos, o gosto salgado varia na seguinte ordem decrescente: NH4*> K^ Ca2*> Na+> Li+> Mg2+>. Deste modo, pode modificar-se a salinidade de uma preparao substituindo um sal por outro, de gosto menos salgado, quando, evidentemente, tal substituio no altere os efeitos farmacolgicos pretendidos.

114

Tabela XX. Correctivos do gosto salgado, indicados por ordem de preferncia, segundo vrios autores.
PURDUM WRIGHT

Xarope de alcauz framboesa cido ctrico laranja aromtico de eriodiction de cerejas cacau preparado cerejas silvestres canela Elixir de alcauz Xarope de saLsaparrilha, comp. Elixir aromtico

Xarope de canela laranja salsaparrilha, comp. aromtico de eriodiction de cido ctrico cerejas cacau cerejas silvestres framboesa Elixir de alcauz aromtico Xarope de alcauz
LANKFORD EBECKER

WOODS

Xarope de laranja cido ctrico cacau preparado framboesa sassafraz comp, limo goma alcauz Agua de hortel-pimenta Elixir aromtico de pepsina comp. Xarope de cerejas silvestres

Xarope de framboesa N.F, artificial framboesa + cido ctrico framboesa artificial + cido ctrico cido ctrico cacau cerejas alcauz

4) Correco do Sabor Aucarado dos Medicamentos Inodoros

ti, Como o sabor aucarado geralmente bem aceite pela grande maioria das pessoas, neste caso a correco apenas se limita a harmoniz-lo com vim aromaizante agradvel. Para tal efeito pode utilizar-se o cacau, a baunilha, a hortel-pimenta ou aromas de frutas, como anans, cereja, limo e laranja.

5)

115

Correco dos Medicamentos Inodoros e Inspidos O


Vrios medicamentos inodoros c inspidos so dificilmente ingeridos por certos pacientes devido s reaces gustativas que despertam por causa da sua textura. De facto, trabalhos j antigos mostram existir uma interaco tacto-gosto devido a fenmenos de presso a qual ser estreitamente ligada correlao existente entre o glosso-farngeo e a corda do tmpano (ver fig. 14, pg. 100). A classificao dos diferentes produtos, por ordem decrescente da respectiva textura, pode ser expressa do seguinte modo: Lquido homogneo < emulso < lquido viscoso < pastoso < pulverizado < slido mole < slido duro. Perante isto, as qualidades gustativas de uma substncia podem ser modificadas de modo a facilitar a sua ingesto interferindo, precisamente, na sua textura. Assim, os leos, por causa da sua viscosidade, podem ser emulsionados e os ps, quando isso se torne possvel, sero transformados em pastas, o que alivia a sensao tctil provocada por estes produtos. Em qualquer dos casos, o medicamento poder ser ainda melhorado criando-lhe um paladar apropriado custa de um edulcorante e de um aromatizante que se harmonize bem com aquele, como o xarope de limo ou xarope simples e tintura ou essncia de limo.

6) Correco dos Medicamentos com Aroma mas Inspidos 0)

O exemplo mais tpico de uma substncia medicamentosa pertencente a esta categoria o leo de fgado de bacalhau, cujos estmulos so reforados pela ausncia de gosto e pela sua textura viscosa. No caso dos medicamentos odorferos mas inspidos deve ter-se em conta que os edulcoranles exaltam o seu aroma, pelo que de evitar uma tal associao. Em casos desses a melhor correco a fazer procurar diminuir ao mximo as sensaes tcteis despertadas pelo farmaco, de modo que se ele for de natureza oleosa h toda a vantagem em promover a sua emulsificao, utilizando, ainda, um agente apaladante de sabor misto, por exemplo, cido e aucarado, como os sumos de frutos.

(') Se bern que este capitulo seja inteira e exclusivamente dedicado ao estudo das Solues, a sequncia adoptada na exposio do presente assunto obriga-nos a referirmo-nus, igualmente, aos casos considerados aqui e na alnea seguinte.

116

7) Correco do Paladar dos Medicamentos Aromticos e Spidos

Este , sem dvida, o caso mais frequente e a sua resoluo, sobretudo quando se trate de preparaes em escala industrial, obriga execuo de provas por um grupo de pessoas, destinadas a escolher o correctivo mais conveniente. Em tais casos importa, sobretudo, do ponto de vista farmacutico, corrigir, antes de mais, o gosto da preparao, e, secundariamente, o respectivo aroma, devendo ter-se a preocupao de evitar todo o odor que possa estabelecer qualquer associao de ideias entre o medicamento e produtos cosmticos ou culinrios, sempre mal aceite pela grande maioria das pessoas.

8) Correctivos Mais Indicados Para Casos Especiais

A seguir referem-se alguns correctivos especialmente indicados para certas substncias medicamentosas. LCALIS: O sabor alcalino corrigc-sc com Licor amoniacal anisado.

ALCALIDES: Morfina e codena: Dissimula-se bem o gosto destas substncias dissolvendo-as em xarope comum e aromatizando com Agua de loureiro-cerejeira. Quinina (Cloridrato): O melhor correctivo o xarope de cacau. Para atenuar o sabor amargo persistente pode recorrer-se ao xarope de cerejas silvestres e ao xarope de framboesa adicionado de cido ctrico.

ANTIBITICOS: Aureomicina (Cloridrato); corrigida com a adio de xaropes de substncias naturais, sendo o melhor o de cacau. D tambm bons resultados na correco do sabor desta substncia o uso de produtos com um ligeiro sabor amargo, como o cate e o alcauz. Penicina: O seu gosto corrige-se com essncias. Terramicina (cloridrato): No se conhece nenhum correctivo capaz de encobrir o gosto persistente deste produto. Os mais adequados so, no entanto, os xaropes de cereja, de cacau e de cerejas silvestres.

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CLOROFILA: corrigida pela adio de essncias. FERRO (compostos de): Xarope de ameixas.
GUAIACOL: O sabor ardente desta substncia mascara-se com caf desprovido de cafena.

IODETO DE POTSSIO: Xarope de ameixas. SULFAMIDAS: aconselhvel administr-las sob a forma de suspenso em xaropes de canela, de framboesa, de cerejas, de laranja e outros. Metade do total da frmula deve ser representado pelo correctivo. O gosto amargo das sulfamidas pode, at certo ponto, tornar-se mais agradvel pela associao destas com xarope de casca de laranja amarga. VITAMINAS: Dum modo geral corrigem-se pela adio de essncias. O gosto de algumas vitaminas do grupo B difcil de corrigir, mas obtm-se um sucesso relativo utilizando o xarope de cerejas, juntamente com lcool, glicerina, tintura de cardamomo, cido benzico e gua.

9.3.2.3.3.2.8.8.

Outros mtodos utilizados para a correco do gosto dos medicamentos

A par do processo de correco que acabmos de estudar, ou seja, a introduo, na frmula do medicamento, de um correctivo capa?, de dissimular ou encobrir os seus caracteres organolpticos desagradveis, dois outros meios h ainda para se conseguir, em parte, essa correco. So eles:

1) Modificando o Modo de Administrar o Medicamento


Quando um determinado medicamento apresenta um gosto desagradvel este pode ser parcialmente atenuado diluindo-o, por exemplo, com gua ou sumos de frutos. Muitas vezes esta operao ainda justificada por uma necessidade de ordem teraputica. Assim, a absoro de certos frmacos pouco solveis, como os barbitricos, facilitada quando tomados com bastante gua.

118

Tambm a ingesto de um medicamento diludo em gua gasosa pode atenuar o seu paladar, pois o gs carbnico exerce uma anestesia ligeira e fugaz sobre as papilas gustativas, suficiente para facilitar a sua ingesto. Por ltimo, lembremos que tanto o frio como o calor atenuam as sensaes gustativas, pelo que em certos casos se recorre a estes artifcios para se administrar um medicamento mal tolerado.

2) Modificando a Frmula de um Composto Dotado de Gosto Desagradvel Sabe-se que certos pormenores de estrutura qumica esto directamente relacionados com o gosto que uma substncia pode apresentar. Assim, por exemplo, est determinado que o gosto aucarado comunicado por grupos hidroxlicos, aminados e halogcnados, que certos grupos fenlicos so responsveis por um gosto ardente e que a presena de um ncleo benznico numa molcula faz aparecer, em certos casos, um gosto amargo. Em face disto, toma-se possvel, por vezes, escolher entre os derivados de uma molcula terapeuticamente activa aquele cujo gosto mais suportvel. Certos cidos orgnicos do, conforme as bases com que esto combinados, produtos com solubilidades diferentes, sendo os menos solveis dotados de um gosto menos pronunciado. O mesmo se verifica, alis, com as bases. So conhecidos vrios exemplos destes referentes a alguns antibiticos. Assim, a aureomicina base preferida aos respectivos sais, porque o seu gosto menos desagradvel. O mesmo acontece, igualmente, com o cloranfenicol e seus steres, como o palmitato, que muito menos amargo que aquele.

9.32.3.3.2.8 9

Exemplos de solues contendo correctivos

Depois de termos estudado, do ponto de vista terico, os principais agentes correctivos utilizados na preparao de solues medicamentosas, chegada a altura de vermos, agora, como tais noes se aplicam no campo da prtica farmacutica diria. Para tanto, daremos, seguidamente, vrias frmulas de solues em que figurem substncias correctivas de diversa natureza, escolhidas de molde a constiturem, dentro do possvel, exemplos ilustrativos dos processos de correco que estudmos anteriormente. Em qualquer dos casos faremos acompanhar os exemplos dados de comentrios que ponham em evidncia a funo desempenhada plos agentes correctivos que neles figurem.

119

Neste grupo inclumos as chamadas poes e limonadas, pois muitas das preparaes assim correntemente designadas so, de facto, solues verdadeiras de substncias medicamentosas num veculo aquoso, ao qual adicionado um correctivo, geralmente um edulcorante, e, por vezes, um edulcorante e um aromatizante. Na realidade, as poes so classicamente definidas como preparaes medicamentosas aquosas e aucaradas, destinadas a serem administradas s colheres, caracterizando-se, ainda, pela sua conservao precria. Por seu turno, as limonadas so hidrleos cidos, dotados de propriedades refrescantes, laxativas ou outras, sendo edulcoradas pelo acar e pelo xarope comum ou simultaneamente edulcoradas e aromatizadas pelo xarope de casca de limo. Comearemos pelo estudo das limonadas que, como j atrs dissemos, so solues aquosas cidas adicionadas de um edulcorante, contendo tambm, nalguns casos, um aromatizante. As limonadas devem apresentar-sc lmpidas mas conservam-se mal, pois constituem um bom meio de cultura para os fungos. Alm disso, alguns dos seus constituintes precipitam c a sacarose, usada geralmente como edulcorante destas preparaes, rapidamente invertida devido ao pH ser nitidamente cido. Em face disto, devem ser preparadas extemporaneamente e usadas dentro das 24'horas consecutivas sua preparao.

Limonada Citro-Magnsica F.P. IV Limonada de Citrato de Magnsio cido ctrico ................................................... Magnsia alva .................................................. Xarope de casca de limo.............................. gua ................................................................ 100 g 60 g 150 g 700 g

Dissolva o cido na gua, adicione a magnsia; quando o lquido estiver transparente, ajunte o xarope; filtre. O princpio activo desta preparao o citrato de magnsio, obtido por reaco, a frio, entre o cido ctrico e a magnsia alva, produto constitudo por uma mistura de carbonato e hidrxido de magnsio. No entanto, esta preparao tambm pode ser feita a quente e, para isso, faz-se reagir o cido com a magnsia em presena da gua e aquecendo, at cessar o desprendimento gasoso. Embora as quantidades das substncias que figuram na frmula da F.P. IV totalizem 1070 g, o produto final pesa, na realidade, 1000 g, devido libertao de CO2 formado por reaco do cido com a magnsia.

120

Como o cido ctrico um tricido, de forma COOHCH2COH COOHCH2COOH( l H O , pode, teoricamente, originar trs espcies de sais:

COO t CH2

COO

COO

l
CH2 l C OH COO CH2 l COOU Mg c

l
CH2 l C OU COOH CH2 COOH

c: OH coo
CH2

l COO

No entanto, o composto que se forma na limonada o citrato trimagnesiano, pois que a quantidade de cido presente (100 g) est em excesso em relao ao peso da magnsia utilizado ('). Acontece, porm, que O citrato neutro de magnsio pode originar hidratos com 7, 9 e 13 molculas de gua, sendo o composto contendo 7 molculas de gua de cristalizao o mais solvel de todos eles. Contudo, aparece, por vezes, nesta limonada um depsito que se julga constitudo pelo citrato de magnsio com 13 molculas de gua. Tal composto, menos solvel do que o sal heptahidratado, formar-se-ia por hidratao deste, e para evitar que isso acontea e a limonada apresente o depsito acima referido utiliza-se o cido ctrico em excesso. Querendo tornar esta preparao uma bebida gasosa basta substituir, na frmula respectiva, l g de magnsia por igual quantidade de bicarbonato de sdio. Este, porm, s deve ser adicionado limonada quando ela estiver acondicionada no recipiente em que vai ser dispensada, devendo-se rolh-lo imediatamente para se evitar perda de gs. Para obstar a que esta limonada seja alterada por microrganismos tem-se preconizado destru-los por aco do calor. Assim, BOUVET e MANSIER recomendam esteriliz-la por aquecimento a 100C, o mesmo fazendo, alis a Farmacopeia Helvtica. Este tratamento, segundo GOKIS e LIOT, transforma a sacarose em acar invertido, o que teria a vantagem de impedir, mais facilmente, a precipitao do citrato de magnsio.
(') Teoricamente, 60 g de magnsia alva contendo 40 % de xido de magnsio exigem 85 g de cido ctrico para a formao de citrato neutro de magnsio com 7 molculas de gua de cristalizao.

121

Soluo de Cloridrato de Levorrenina F.P. IV Soluto Milesimal de Cloridrato de Levorrenina Soluto Milesimal de Adrenalina Levorrenina ................................................... Bissulfito de sdio ....................................... cido clordrico decinormal......................... Soluo de cloreto de sdio a 9 por mil, recentemente fervida .................................

0,1 g 0,1 g 10 g
q.b.

Dissolva as duas primeiras substncias no cido clordrico; ajunte tanta soluo de cloreto de sdio quanta baste para que o produto perfaa 100 ml.

Cada ml contm um miligrama (0,001 g) de levorrcnina Guarde em pequenos frascos completamente cheios, ao abrigo da luz Txico Usos: A levorrenina ou adrenalina uma substncia simpaticomimtica, utilizada, internamente, como vasoconstritor e hemosttico e como estimulante cardiovascular. Externamente, em otorrinolaringologia, como vasoconstritor, em aplicaes locais. Provoca a dilatao da pupila do olho. Esta soluo contm dois agentes correctivos: o cido clordrico c o bissulfito de sdio. O primeiro actua como agente solubilizante, pois a adrenalina, sendo insolvel na gua, solubiliza-se nela quando sob a forma de sal. Porque esta substncia (I) facilmente oxidada, transformando-se em adrcnalina-quinona (II ) e depois em adrenocromo (III), perdendo, merc disso, a sua actividade farmacodinmica, imperioso retardar, tanto quanto possvel, essa alterao. CHOH CH. l NH l CH, (D O=
O=

CHO CH,

(II)

(III)

Isso consegue-se, em parte, pela presena do bissulfito de sdio, que, neste caso, exerce

122

uma aco antioxidante. Alis, o prprio cido clordrico, alm de solubilizante, tambm actua como antioxidante, pois o potencial de oxido-reduo da adrenalina tanto mais alto quanto mais baixo for o pH do meio. Por outro lado, o emprego de soro fisiolgico recentemente fervido justifica-se porque assim se elimina o oxignio nele dissolvido. A Farmacopeia Britnica prepara esta soluo utilizando o tartarato cido de adrenalina, sal muito solvel na gua, e que tem, ainda, a vantagem de proteger a substncia da oxidao plos ies metlicos, particularmente pelo cuprio. Como na frmula da Farm. Britnica figura tambm um agente redutor que o metabssulfito de sdio, estamos perante um caso de proteco por agentes sinrgicos, pois o radical tartarato, atravs dos seus grupos hidroxlicos, promove a sequestrao dos ies presentes na soluo, inactivando-os: COO Adrenalina COO Adrenalina

CH OH CH OH COOH

CH O -H Cu
4

CH OH COO

A soluo de adrenalina preparada segundo a Farm. Britnica tem um pH compreendido entre 3,2 e 3,6, facto este que igualmente concorre para a sua boa conservao. Apesar de o bissulfito de sdio continuar a figurar na grande maioria das frmulas propostas para a preparao da soluo de adrenalina, curioso notar que SCHROETEK, HTGUCH e SCHUI.FR mostraram, em 1958, que, em atmosfera isenta de oxignio, a adrenalina sofre uma degradao induzida pelo bissulfito. A ocorrncia deste tipo de alterao no oxidativa da adrenalina foi verificada em solues daquela substncia, conservadas em ampolas fechadas, em atmosfera de azoto, registando-se que a perda de actividade, determinada por ensaios fisiolgicos, se processava a ritmo mais acelerado cm presena de 0,1 g % de b issu lfito de sdio do que nas solues sem esta substncia. O estudo deste assunto foi retomado alguns anos mais tarde por RIEGELMAN e FISOER, tendo estes demonstrado que o cido brico, complexando a adrenalina, modifica o ritmo de ataque do bissulfito sobre esta, protegendo-a considcravclmente de ser inactivada pelo redutor. A proteco exercida pelo cido brico depende do pH, sendo mais eficiente a pH 7,5

123

Soluo de lodo, lodetada F.P. IV Iodo .................................................................. lodeto de potssio .......................................... gua destilada, q.b.p....................................... Dissolva. Equivale Soluo de Lugol. O iodo dissolve-se na gua devido presena do iodeto de potssio, com o qual forma poli-iodetos, principalmente KI3. Emprego: uma soluo com propriedades anti-spticas, usada em colutrios. Internamente esta soluo administrada s gotas, na doena de BASEDOW. A soluo de TARNIER, usada para o mesmo fim, muito menos concentrada, pois contm apenas 0,15 % de iodo e 0,3 % de iodeto de potssio. 5g 10 g 100 ml

Soluo de Aminofiiina
Aminofilina ...................................................... Etilenodiamina, s!, a 68,5 % ........................ gua destilada, q.b.p....................................... 25 2,1 100 g ml ml

A aminofilina , como se sabe, a teofilinaetilenodiamina, e decompe-se facilmente por aco do anidrido carbnico. Por esse motivo esta soluo deve preparar-se com gua destilada recentemente fervida e conservada em recipientes fechados, de preferncia, em ampolas, sob atmosfera de azoto. A etilenodiamina serve como estabilizante, atenuando a decomposio da aminofilina pelo mecanismo atrs referido. Soluo de Fenobarbital
' " J ' , . " , ! , . .

Fenobarbital sdico.......................................... Propilenoglicol.................................................. gua destilada, q.b.p.......................................

15 60 g
100 ml

Os barbitricos apenas so solveis na gua quando sob a fornia de sais. Estes, porm, so facilmente hidrolisados cm meio aquoso e para atenuar essa reaco substitui-se 60 % da gua por propilenoglicol.

124

A gua destilada na preparao desta soluo deve ser previamente fervida, para eliminar o CO2 nela dissolvido que poder decompor o fenobarbital sdico, precipitando, assim, o barbitrico.
Soluo de Essncia de hortel-pimenta

Essncia de hortel-pimenta .......................... Tween 20 ........................................................ gua destilada, q.b.p. ....................................

7,5 g 42,5 g 100,0 ml

Esta frmula, devida a MONTE-BOVI, prepara-se misturando a essncia com o Tween 20, agitando levemente, aps o que se dilui com gua, gradualmente, at perfazer-se 100 ml. Constitui um bom exemplo da solubilizao de um leo essencial na gua custa de um tensioactivo, originando uma soluo lmpida, de cor amarelada, que no necessrio filtrar. O produto obtido um concentrado, que serve para a preparao da gua de hortel-pimenta, artificial, bastando, para isso, tomar l ml e diluir, com gua destilada, at 100 ml.
Soluo de Vitamina A

Palmitato de vitamina A a-Tocoferol ..................... Butilhidroxianisol ............ Tween 80........................ Clorobutanol.................... Citrato de sdio.............. gua destilada, q.b.p. ....

500000 UI 0,40 % 0,02 % 11 % 0,50 % 0,25 % 100 ml

Trata-se de uma pseudo-soluo de vitamina A, sob a forma de palmitato, em que a solubilizao da vitamina feita custa de um tensioactivo. Na frmula figuram dois antioxidantes homossinrgicos, o cc-tocoferol e o butil-hidroxianisol, associados ao citrato de sdio, que actua como complexante de' metais, alm da cloretona ou clorobutanol, agente conservante.
BIBLIOGRAFIA
-KU*-.

JENKINS, G. L., FRANCKIL, D. E., BKHCHT, E. A. e SPERANDIO, G. L., The Art of Compounding, pg. 186, MacGraw-Hill Book Company, 1957. GOYAM, Y. E., in Prcsiripiion Pharmacy, pg.

150, Lippincott Company, 1963.

125

MARTIN,

A. N., Princpios de Fsico-Qumica para Farmcia y Biologia, pgs. 288 e 389, Editorial

Alhambra, S. A., 1967. PRISI-A, L. N., ALVI-S. A. CORKI-IA e MORGADO, R. Tcnica Farmacutica e Farmcia Galmca, Vol. I, 3,* Edio. Hidrlise
MACI-K, J. T., in Rcmington's Pharmaceuiical Sciences. XIII MARTIN, A. N., Loc., cit., pg. 521.

Edio, pg. 319, 1963.

Solubilizao
AIACHR, J. M. e GuiOT-H-RMAN', A. M., in Galenica 2-Biopharmac.ic, Paris, 1978, pg. 169. AMIRJAHF.D, A. K. e BLAKE, M. I., /. Pharm. Sei., 63, 81 (1974). BARR, M. in Remington s Pfiarmaccutical Sciences, XII Edio, pg. 253. B,\RR, M. e Tia;, L, Am. J. Pharm., 129, 332 (1957). BARRY, D. W. e EL EINI, J. Pharm. Pharmacol., 26, 877 (1974). BERCE, S. M., BIOHLHY, L. D. e MONKMOUSE, D. C, J. Pharm. Sei., 66, l (1977). CARVALHO, L. S., Rev. Pon. Farm., XIX, 86 (1969). CARVALHO, L. S., Rev. Port. Farm., XXVIII, 39, 2, 127 (1978). CASAHIO, S., Tecnologia Farmacutica, Istituto Editoriale Cisalpino Milano-Varese, 1960, pg. 1()9. CIIIEN, Y. e LAMBHRT, H., Chem. Pharm- Buli., 23, 1085 (1975). CROOKS, M. J. e BKOWN, K. F., ./. Pharm., Pharmacol., 25, 281 (1973). Do\ii\GUKZ-GiL, A., CARDIGA, R. e LLAHRL-S, M., Cienc. nd. Farm., 6 (2), 53 (1974). Icran et ai., ./. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed., 41 10 (1952); 42, 132 (1953); 43, 349 e 527 (1954). LIM., J. K. e CHRN, C. C, J. Pharm. Sei., 63, 559 (1974). MARIM-BGRTOLO, El Monitor de Farm. Terap., 55, 24 (1949). MARTIN*. A. N., Loc.

cit.. pg. 605. " MCDONALD. C. e LIXDSTROM, R. E., /. Pharm. Pharmacol., 26, 39 (1974). MIYAZAKI, S., NAKANO, M. e ARITA. T., Chem. Pharm. Buli, 23, 1197 (1975). MOMH-BOV, A. J., /. Am. Pharm. AM... Pract. Ed. XI, 109 (1950); XII. 565, (1951). MOORR, W. E., /. Am. Pharm. Ass.. Sei. Ed., 47, 855 (1958) e ./. Pharm. Sei., 51, 391 (1962). MULLEY, B. A., in Advances in Pharmaceutical Sciences, Academic Press, 1964. PARUIA, A. N., et ai, J. Pharm. Sei., 51, 704 (1962). ROGERS, J. A. e NAIK, J. G.. Can. J. Pharm. Sei., 8, 75 (1973). RQHDKWAI.D, P., Pharm. Ztg., 119, 959 (1974). RotiDiiWAi.D, P., Pharmazic, 30, 460 (1975). SPINCEMAILLF., W., Farm. Tijdschr. Belft., 50 (3), 194 (1973). ' ' THAKKAR, A. e K WH IIN , P. B. J., ./. Pharm. Sei., 58, 850 (1969). TOKIWA, F. e TSI:JTI. K ., Buli, Chem. Soe. Jap.. 46, 1338 (1973). " WAN, L. S. C. e LEE, P. F. S., Indian J. Pharm.. 35 (4), 121 (1973). WAN, L. S. e LH, P. F. S., Can. J. Pharm. Sei.. 10, 69 (1975).
Antioxidantcs e conae.rvantea
DELGADO, J.

FUKUDA, T. e MIYAGI, T., Vitamins. 47, 441

N. e BULAGI-, I I . M., Am. Prof. Pharmaeist. 23, 529 e 620 (1957). (1973).

KASSEM, A. A., MAHROUS, H. A. F., SWALEM, A. E. e ROI-AL, N., J. Drug. Rs., 6, MCCARTIIY, T. J., Pharm. Weekbl., 108, 449 (1973).
NOGUEIRA, A.

185 (1974).

L., Rev. Pon. Farm., XII, 168 (1962).

126

PARKER, M.

S., Soap Perfum. Cosmei., 46, 223 (1973). Pharmacope Franaise, \\\\c Editions, 1965. Pisano, F. D. e KOSTENBAUDER, H. B., /. Am. Pharm.. Ass.. Sc. Ed., 48, 310 (1959). RIERA, M. T., Cien. Ind. Farm., 4, 3 (1972). SCHKOKTBK L. C. et ai., J. Am. Pharm. Ass., Sc. Ed. 47, 723 (1959). STACIJWSKA, A., Farmatsiva (Moscovo), 23, 75 (1974), atravs de Chem. Abst., 82, 47657C, 1975. SWINYARD, E. A. e HARVEY, S. E., in Remington's P harmaceittical Sciences, pg. 1379. United States Pharmacopoea XVIII. WANG, L. S. C. e H. WANG, C. L. il., /. Pharm. Sei., 58, 626 (1969). YOUSKF, R. T., EL-NAKI-I-B, M. A. e SAI.AMA, S., Pharm Ind., 35, 154 (1954) e Can. ./. Pharm. Sei., 8, 54 (1973.

Coranics
BLATRF,, P. CASADA, S., DI; L Po/o,

et ai. Proa. et Probl. Pharm., 23, 10. 531 (1968). toe. c/., pg. 137.

CIIAN- C, S. S.,

Food Technol., 27, 27 (1973). A., Kev. Pon. Farm., XI, 5 (1961).

DRNORL, A ., An Fac. Farm. Porto, XXXII, 73 (1972). Jouffrey, C. Sei. Tech. Pharm., 2, 117 (1973). MANLS, M. e MANN, J. P., Ctin. Toxico!., 7, 355 (1974).

Ro-nm. M., Nahrung, 16, 473 (1973). SWLNYAKIJ, E. A., Loc. cii.
VIRAIN, A. WURSTIR, D.

e BIRXVKNU, Buli. Tech. Gatefoss SFPA, 66, 29 (1971). E., in Prescription Pharmacy, Lippincott Company, pg. 351, 1963.

Agentes correctivos do aroma e do paladar


Bl-ONDH, P., Confrences de Ia Soe, Tchn. Pharm., Paris, 1952, in Bibliografia Farmacutica do Instituto

Pastcur de Lisboa, n." 28, Maro de 1955. 137. FRANZIN, K. L. e KINSLLA, J. H., Chem. I nd., De/. 1975, 505. GATITOSS';, H. M., Buli. Tech. Gateffoss SFPA, 67, 33 (1972), atravs Chem. Abstr., 82, 7563w, 1975. GUIOT, M., Buli. Soe. Sei. Hy%. Alimcn., 52, 231 (1964). KAMKX, J. M., PII.GRIM, J. F., GUT.VIANN, N. J. e KHOLI., B. J., J. Psychol., 64, 348 (1961). LANKFORD, B. L. e BKCKKR. C. H., J. Am. Pharm. Ass., Sc. Ed., 40, 633 (1951). MuNzr.]., K., Buem, J. e SCHULT/,, O. E.. Galenisches Praktikum, Stuttgart, (1959). PANCBOM, R. M., Food Rs., 25, 245 (1960). PARDUM, W. A., J. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed., 31, 298 (1942). WRKJIIT, H. N., J. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed. 108, 959 (1937). TRAISNF.L, M., Proa. Pharm., 22, 677 (1967). WOODS. E. L., Canadian Pharm.. J . . 80, 965 (1947).
CASADEO, S., Loc. c/., pg.

127

9.3.2.3.4.

IV Grupo.

Solues obtidas por reaco qumica entre os componentes

Soluo de Acetato de Amnio F.P. IV Acetato de amnio, lquido

cido actico diludo ...................................... Carbonato de amnio ......................................

1000 g.
q.b.

Aquea ligeiramente o cido em cpsula de porcelana; ajunte a pouco c pouco o carbonato at reaco fracamente alcalina ao tomasol, filtre. O produto deve marcar a densidade de 1,029. Substitui o Esprito de Mindererus. Esta soluo obtida fazendo reagir o cido actico diludo com o carbonato de amnio, ate que o lquido fique com urna reaco ligeiramente alcalina. Acontece, porm, que, com o tempo, o acetato de amnio lquido se toma cido por perda de amonaco, e nesse caso no pode ser associado ao benzoato de sdio, com o qual frequentemente prescrito em poes, pois decompc-se com formao de cido benzico, que insolvel na gua. Por tal motivo, deve verificar-se sempre a reaco da soluo de acetato de amnio no momento de a utilizar, corrigindo-a se ela for cida. Emprego: Como fluidificante das secrees brnquicas, nas doses de 4 a 6 g por dia. Para as crianas a dose de 0,4 g por ano de idade.

Soluo de Acetotartarato de Alumnio (Soluo de Burrows) Sulfato de alumnio ........................................

F.P. IV

300 g 360 g 130 g 1350 g

cido actico diludo a 30 %........................ Carbonato de clcio ........................................ gua destilada ................................................ cido tartrico ................................................

q.b.

Dissolva o sulfato em 1000 g de gua quente, em cpsula de porcelana, de capacidade apropriada, deixe arrefecer, ajunte a pouco c pouco, agitando, o carbonato de clcio em suspenso na gua restante; depois de cessar o desprendimento gasoso

128

adicione, lentamente, agitando, o cido actico; deixe em contacto durante 48 horas, agitando de vez em quando; coe espremendo, filtre; dissolva o cido tartrico no filtrado, de modo que a soluo final contenha 3,5 g por cento do mesmo acido. Na sua essncia, trata-se de uma soluo de subacetato de alumnio, formado por reaco entre o sulfato de alumnio, o cido actico e o carbonato de clcio: A12(SO4)3,18H2O 2(CH3COO)2A10H 4CHCOOH 19H2O 3CaSO + 3CO

A quantidade de cido actico que figura na frmula est calculada de modo a no se originar o sal neutro, servindo o carbonato de clcio para precipitar o radical sulfato, sob a forma de CaSO4, que eliminado por filtrao. O cido tartrico serve como estabilizante, retardando a hidrlise do acetato bsico de alumnio, impedindo, assim, a formao de sais mais bsicos, que, por serem insolveis, precipitam. A U.S.P. permite o emprego de cido brico com igual fim, numa percentagem que no exceda 0,9 %. Esta soluo apresenta-se como um lquido lmpido, incolor ou ligeiramente amarelado, com reaco cida. Com o tempo pode desenvolver-sc uma turvao. Emprego: Diluda com 20 a 40 partes de gua, como adstringente, em lavagens, ou aplicada topicamente em pensos hmidos, no tratamento de certas afeces ecze-matosas. Soluo de Arsenito de Potssio F.P. IV Anidrido arsenioso em p.............................. Bicarbonato de potssio ................................ lcool.............................................................. gua destilada ................................................ l g l g 15 g

q.b.

Humedea a mistura do anidrido e do bicarbonato com l ml de lcool, ajunte 5 ml de gua c ferva at completa dissoluo; dilua com 50 ml de gua, neutralize a soluo ao tornasol com cido clordrico diludo (cerca de 9 ml), ajunte o lcool restante e perfaa com mais gua o peso de 100 g; filtre.
Cada g contm um centigrama {0,01 g) de anidrido arsenioso. Equivale ao Licor arsenical de Fowler. Txico Rejeite o que haja sido invadido por Hygrococcus arsenicus.

129

A dissoluo do anidrido arsenioso faz-se num pequeno volume de gua pois reage mais rapidamente com o bicarbonato em soluo concentrada. A adio de l ml de lcool s substncias slidas destina-se a baixar a tenso superficial da gua, de modo que esta possa molhar o anidrido arsenioso, evitando-se, assim, que este venha superfcie do lquido e adira s paredes do matraz em que se faz a dissoluo. O restante lcool que figura na frmula tem uma aco conservadora, destinada a evitar o desenvolvimento de certos microrganismos capazes de transformarem o arsenito -. CH, CH. , , . . \ / em xido de cacodilo, ^As O As < , produto muito txico. CII3 CH3 Esta alterao do licor de Fowler conhecida desde h muito e, segundo MARCHAND, seria devida a um fungo por ele designado por fygrococcus arsenicus, que hoje se admite ser, provavelmente, um peniclio. Se bem que a composio da soluo de arsenito de potssio no seja perfeitamente conhecida, muito provvel que se forme meta-arsenilo de potssio, de acordo com as seguintes reaces:
As2O3 + H2O > 2HAsO2 2HAs(X + 2KHCO, > 2KAsO, + 2CO, + H,O'
i. .! L L 2.

A soluo assim obtida alcalina, sendo adoptada por vrias farmacopeias, como a americana, por exemplo. No entanto, outros formulrios, entre eles a Farmacopeia Portuguesa IV, mandam neutralizar a soluo final para evitar a sua incompatibilidade com sais de alcalides que porventura lhe venham a ser associados. Esta neutralizao feita pelo cido clordrico, utilizando o tornasol como indicador, e transforma o meta-arsenito em arsenito cido de potssio, KH(AsO2)2, segundo JERMSTAD e OSTBY. Emprego: Como estimulante da nutrio e da hematopoiese e ainda em certas dermatoses, como na psorase e eczema. Administra-se em doses progressivas, desde II a XXX gotas por dia.
Soluo de Hipociorito de Sdio F.P. IV .

Cal clorada .............................................1........ Carbonato de sdio, cristalizado .................... Bicarbonato de sdio ...................................... gua ................................................................ l

18,5 g 17,3 g 7,6 g 100,0 g

130

/-: Trate a cal clorada com 600 g de gua e macere em vaso tapado por l hora; dissolva os carbonatos na gua restante, verta esta soluo sobre o macerado da cal clorada, agite fortemente, deixe assentar, decante e filtre. Depois de efectuados os ensaios abaixo indicados, deve adicionar-se-lhe, se for necessrio, soluo a 3 por cento de cido brico, de modo que o produto final fique neutro, e tanta gua quanta baste para que contenha 4,8 g de cloro activo por litro. A quantidade de soluo de cido brico a juntar a cada litro de soluo de hipoclorito de 10 x H ml e a de gua calculada pela expresso x = 73,87 x n ' (1000 + 10 n). Os valores de n e n' determinam-se dos seguintes modos: a) Neutralize 50 ml de soluo de perxido de hidrognio pela soluo decinor-; mal de hidrxido de sdio em presena da fenolftalena; ajunte 20 ml da soluo de j hipoclorito e n ml de cido sulfrico decinormal at ao desaparecimento da colorao rsea. b) Dilua 10 ml da soluo de hipoclorito de sdio com 50 ml de gua, ajunte 20 ml de soluo de iodeto de potssio, 10 ml de cido clordrico diludo e n' ml de soluo decinormal de hipossulfito de sdio at que no lquido se no vejam vestgios de cor amarelada. As quantidades indicadas na frmula correspondem cal clorada com 30 por cento de cloro activo; quando o teor desta for diferente empregue as quantidades mencionadas na tabela XVI (F.P. IV, pg. 736).

Equivale soluo de Dakin.


Prepare, de preferncia, na ocasio do emprego. Na frmula desta preparao figuram o carbonato e o bicarbonato de sdio, que se destinam a precipitar, sob a forma de carbonato de clcio, os sais solveis de clcio existentes na cal clorada, tais como o cloreto de clcio, o hidrxido de clcio, o oxicloreto de clcio, etc. A soluo de Dakin, depois de filtrada, contem cloreto de sdio, hipoclorito de sdio e hidrxido de sdio, ficando, por isso, com reaco alcalina. Como, nestas condies, se torna custica para os tecidos, conveniente neutraliz-la, adicionando-se-Ihc, para tanto, soluo a 3 % de cido brico. A quantidade de neutralizante que se deve juntar-lhe determina-se doseando a sua alcalinidade com cido sulfrico decinormal, em presena de perxido de hidrognio neutralizado, usando-sc como indicador a fenolftalena. A dosagem deve ser feita em presena de perxido de hidrognio para que seja possvel a viragem da fenolftalena, que de outro modo no mudaria de cor devido cal clorada.

131

O factor 10 n atrs indicado para calcular a quantidade de soluo a 3 % de' cido brico necessria para se neutralizar l litro de soluo de Dakin deduz-se do seguinte modo: 20 ml de soluo de Dakin so neutralizados por n ml de H2SO4 N/10. 1000 ml de soluo de Dakin so neutralizados por 50 n ml de II2SO4 N/10. Porm, o H^SO4 N/O 5 vezes menos concentrado do que a soluo a 3 % de cido brico, a qual , aproximadamente, N/2. Logo, o volume da soluo de cido brico necessrio para neutralizar l litro de soluo de Dakin ser igual a 10 x n. Por seu turno, a determinao do volume de gua a j u n t a r soluo, para que esta contenha 4,8 g de cloro activo por litro, implica, em primeiro lugar, que se proceda dosagem daquele halogneo, para o que se faz reagir 10 ml de soluo de Dakin com iodeto de potssio, titulando-se, seguidamente, o iodo libertado:
2KI + C12 2 Na2S2O3

I2 + 2KCI Na2S,O6 2NaI

Portanto, l ml de Na.,S..,O3 N/ O corresponde a 0,0035457 g de cloro e se na dosagem gastarmos n' ml de reagente, teremos, evidentemente, 0,35457 n' g de cloro por 1000 ml de soluo de Dakin. Repare-se, porm, que cada litro de soluo dever ser adicionado de 10 n ml de soluo de cido brico (para a neutralizar) e de x ml de gua para que, no final, contenha, de facto, 4,8 g de cloro por mil. Deste modo temos que: 1000 + 10 n + X0,35457 n' g de cloro 4,8 g de cloro

1000
donde:

X - 73,87 n' (1000 + 10 n). A conservao desta soluo bastante precria, motivo por que se recomenda prepar-la no momento do emprego. Deve ser mantida ao abrigo da luz, em frascos de vidro castanho, bem fechados. . ,; ,? .,-..-.,., - - H -- : Emprego: Utiliza-se na lavagem e irrigao contnua de feridas profundamente infectadas.

132

Soluo de Soda Clorada F.P. IV


Cal clorada.......................... Carbonato de sdio anidro Bicarbonato de sdio......... 25 g 13 g 1000

Trate a cal clorada por metade da agua e filtre; dissolva os carbonatos na gua restante, verta a segunda soluo sobre a primeira, decante, filtre.
Contm, no mnimo, sete decigramas (0,7 g) por cento de cloro activo. Equivale Agua de Labarraque e Agua de Javel.

Pode substituir-se-lhe, depois de convenientemente diluda, a Agua de Javel industrial que contm cerca de 14 por cento de cloro activo, obtida por electrlise do sal comum. Esta soluo obtida de modo semelhante ao utilizado na preparao da soluo de Dakin. Difere desta, no entanto, por no ser neutralizada, pelo que no deve ser usada em substituio daquela, visto ser custica para os tecidos. Emprego: Desinfectante e anti-sptico poderoso, usada externamente, aps diluio, em gargarejos, no tratamento de vrias afeces da boca, e ainda na desinfeco de feridas.

9.3.2.3.5.

V Grupo.

Solues contendo vrios princpios activos

Soluo de Sulfatos de Zinco e de Cobre, Composta

Sulfato de zinco ............................................ Sulfato de cobre ............................................ Tintura de aafro .......................................... Soluo alcolica de cnfora ........................ gua destilada ................................................

4 I lg 10

g g g 984

Dissolva os sulfatos cm 500 gramas de gua, ajunte a tintura, a soluo de cnfora e a gua restante; agite, deixe em contacto por 24 horas; filtre. Equivale gua de Dalibour. Alm desta frmula, a Farmacopeia Portuguesa IV inscreve ainda a Soluo de. Sulfatos de Zinco e de Cobre Composta, Forte ou gua de Dalibour, Forte, cujos constituintes so os mesmos que os da gua de Dalibour mas figurando os sulfatos de 7nco c de cobre em maior proporo: 35 e 10 g, respectivamente.

133

Emprego: utilizada como anti-sptico e adstringente em compressas e em lavagens. Quando no haja indicao em contrrio, deve dar-se sempre a Agua de Dalibour.

9.3.3. "SOLUES AQUOSAS EXTRACTIVAS

9.3.3.1. Macerados
Os macerados so solues extractivas obtidas fazendo actuar a gua, temperatura ambiente, sobre uma substncia previamente submetida a um processo de diviso grosseira. A Farmacopeia Portuguesa IV especifica que os macerados sero preparados, quando no houver indicao especial, pela seguinte frmula: : Substncia a empregar .................................... gua .......'......................................................... 20 g 1000 g

Contunda, corte ou pulverize grosseiramente a substncia conforme a sua natureza; macere por 2 horas; coe e filtre. Das substncias muito activas no se far macerado sem frmula que expressamente indique a relao dos componentes. de notar, porm, que os dois macerados inscritos na Farmacopeia Portuguesa IV se afastam da regra geral nela enunciada para a preparao destas solues.

9.3.3.2.

Digestos (2)

Os digestos so obtidos fazendo actuar um solvente sobre uma droga, durante tempo varivel, temperatura de 35-40C, quando no haja indicao em contrrio. A Farmacopeia Portuguesa IV descreve, sob a designao de guas, duas preparaes que pertencem a esta categoria de soluo extractiva. So elas a Agua de Alcatro, Forte e a gua de Blsamo de Tol.

9.3.3.3. Infusos (3)


So solues extractivas obtidas lanando sobre uma droga gua em geral previamente aquecida ebulio, manendo-se o slido e o lquido, encerrados num vaso fechado, em contacto durante certo tempo.
(') Veja-se o vol. I, pg. 398.
f3) Veja-se o vol. I, pg. 400. (5) Veja-se o vol. I, pg. 401.

Segundo a Farmacopeia Portuguesa IV os infusos devem preparar-se do seguinte

134

modo:
Substncia a empregar. gua fervente............... 50 g 1000 g

Contunda, cone ou pulverize grosseiramente a substncia, conforme a sua natureza; infunda por 1 hora, em vaso de loua tapado; deixe arrefecer; coe. Das substncias muito activas no se far infuso sem frmula que expressamente indique a relao dos componentes. Quando a droga contm alcalides recomenda-se, por vezes, juntar-lhe uma quantidade de cido ctrico igual ao seu teor naqueles princpios. Assim procede, por exemplo, a Farmacopeia Helvtica, pretendendo-se, com isto, transformar os alcalides em citratos, solveis na gua, e aumentar, deste modo, a concentrao daqueles compostos no infuso. A Farmacopeia Portuguesa IV inscreve vrias frmulas de infusos.

9.3.3.4.

Cozimentos ou decoctosf)

So solues extractivas obtidas fazendo actuar a gua ebulio, durante certo tempo, sobre uma droga dividida grosseiramente de acordo com a sua textura. A Farmacopeia Portuguesa IV manda prepar-los em vaso no atacvel pelas substncias empregadas e de acordo com a seguinte frmula, quando no houver indicao cm contrrio: Substncia a empregar. gua............................. 100 g 1500 g

Contunda, corte ou pulverize grosseiramente a substncia, conforme a sua natureza: ferva at reduzir a 1000 g; coe espremendo; deixe arrefecer, decante. Nos cozimentos concentrados a quantidade de substncia a empregar ser de cento e cinquenta gramas (150). Das substncias muito activas no se far cozimento sem frmula que expressamente indique a relao dos componentes.

BIBLIOGRAFIA
Farmacopeia Portuguesa IV, 2.a edio. GORTS, A, L., LIOT, A., JANOT, M. M. e GOKIS, A. N., Pharmacie Galnique, Masson ei Cie, 1949. (') Veja-se o vul. I, pg. 403.

135

9.4.

SACAROLEOS LQUIDOS

Chamaremos sacarleos lquidos s preparaes farmacuticas lquidas, cujo veculo a gua purificada (destilada ou desmineralizada), contendo uma elevada concentrao de acares, como a sacarose, glucose e levulose, os quais lhes conferem propriedades edulcorantes e conservantes. Aos sacarleos constitudos com sacarose podem ser adi cionados outros polilcoois, como a glicerina ou o sorbitol, para retardar a cristalizao da sacarose e aumentar a solubilidade de frmacos e adjuvantes.

9.4.1.

XAROPES 9.4.1.1.

Definio e

Generalidades
A palavra xarope deriva do termo francs sirop que provm, segundo alguns, do vocbulo latino sirupux ou syrupus e, de acordo com outros, etimologicamente derivada do rabe charab, que significa bebida. Os xaropes so preparaes farmacuticas aquosas, lmpidas, que contm um acar, como a sacarose, em concentrao prxima da saturao. Esse acar, alm de conferir certo valor energtico ao xarope, desempenha as funes de edulcorante e de conservante. F.fe clivam e n te, a sacarose extremamente doce c a glucose e levulose so, tambm, poderosos edulcorantes. Paralelamente obtm-se um lquido de constante die-lctrica bastante mais baixa que a da gua o que tem inegveis vantagens em termos de dissoluo de certos frmacos. Os xaropes conservam-se bem devido ao facto de serem solues hipertnicas, j que os acares constituintes se encontram numa concentrao prxima da saturao, as quais actuam como dcsidratantes para os microrganismos que sofrem plasmlise e se acham, assim, inibidos de se reproduzirem. Estudos recentes permitiram concluir que de cinquenta amostras de xaropes farmacuticos recolhidos em farmcias de Atenas 72 % estavam isentos de bactrias, 22 % continham menos de IO4 bactrias aerbias por mil e s 6 % continham concentraes superiores de bactrias enquanto que 86 % no apresentavam qualquer inquinao fngica. Entretanto, observa-se, em alguns xaropes devidamente concentrados, fcil inquinao e at proliferao criptogmica, mas esses acidentes no so gerais, devendo-se existncia de princpios medicamentosos no xarope, os quais quase se podem considerar como factores de crescimento, especficos para dados microrganismos. o que sucede com os xaropes de flor de laranjeira e de blsamo de Tol, que constituem bom meio de proliferao para determinadas criptogmicas. . -Uma outra interessante propriedade dos xaropes a sua elevada viscosidade, caracterstica que atenua ou impede o aparecimento de turvaes ou precipitaes

136

ocasionadas por reaco ou pela fraca solubilidade dos frmacos que possa conter. H, fundamentamente, duas espcies de xaropes os medicamentosos e aqueles; que apenas funcionam como simples veculos para frmacos ou medicamentos, como o xarope^ comum ou simples, o xarope de goma e alguns xaropes de sucos, ou outros aromatizantes. Tanto os xaropes medicamentosos como os xaropes utilizados como simples veculo devem corresponder a solues saturadas, ou quase, de acares. As solues saturadas de sacarose conseguem-se dissolvendo cerca de 2/3 partes de acar em 1/3 parte de gua. Isto corresponde, sensivelmente, a 65 g de acar por 35 g de gua, o que equivale a uma soluo de densidade 1,32, a 15-20C. A glucose menos solvel do que a sacarose, atingindo-se a saturao com 50 g dissolvidos em 50 g de gua. Se bem que vrios pases oficializem a preparao de alguns xaropes com glucose (pois sendo redutora evitaria a oxidao dos frmacos alterveis por oxidao, como o iodeto ferroso) a Farmacopeia Portuguesa IV apenas estipula que se empregue a sacarose como principal constituinte dos xaropes. De acordo com esta determinao, consideraremos apenas os xaropes preparados com sacarose.

9.4.1.2.

Preparao dos Xaropes

9.4.1.2.1. A Sacarose
Sendo a sacarose o principal componente dos xaropes justo que nos detenhamos um pouco a relembrar as suas propriedades fundamentais c as caractersticas a que deve obedecer. A sacarose obtida, normalmente, entre ns, por extraco da cana do acar e menos vezes a partir da beterraba. Trata-se de um acar formado por unio de uma molcula de glucose com uma de levulose, no tendo funes redutoras livres. Na forma pura apresenta-se em cristais monoclnicos, doces e higroscpicos. Dissolve-se na gua na proporo de l g para 0,5 ml, a frio, ou para 0,2 ml, a quente. No lcool s solvel na proporo de l g para 170 ml. moderadamente solvel na glicerina. Hidrolisa-se facilmente, em presena de cidos minerais diludos ou por aco da invertase. A cintica da hidrlise corresponde a uma reaco de pseudo-primeira ordem. Aquecida em soluo aquosa sofre hidrlise parcial, sendo esta acompanhada de precipitao de acar invertido, sempre que o fenmeno ocorra numa soluo prxima da saturao em sacarose, como acontece com os xaropes. Efectivamente, o acar invertido formado menos solvel do que a sacarose e a sua concentrao ser tambm

mais elevada do que a daquela, visto que durante a hidrlise houve fixao de uma

137

molcula de gua (18 g) por cada molcula-grama de sacarose (342 g): Cu H22 On + H2 O 342 Sacarose

18

180 180 Acar invertido = l mole de glucose + l mole de levulose

Compreende-se, pois, que seja indesejvel a ocorrncia de hidrlise num xarope (pelo menos quando esssa hidrlise se verifique cm alto grau) j que poderia observar-se precipitao de acar invertido e maior facilidade de proliferao microbiana. Alm dos ensaios de pureza estipulados na Farmacopeia Portuguesa IV e aos quais a sacarose deve satisfazer, importante que no apresente seno vestgios muito ligeiros de anidrido sulfuroso, composto que, s vezes, utilizado industrialmente na refinao do acar, como descorante. Na realidade, o anidrido sulfuroso um redutor enrgico que poderia alterar os frmacos contidos no xarope, como aconteceria com a ampicilina, por exemplo. Isto explica por que algumas farmacopeias, como a Britnica, incluem um ensaio de pesquisa daquele gs e a Farmacopeia Portuguesa V (1987) estabelece um ensaio limite do teor em sulfitos indicando que a sacarose no deve conter mais de 15 ppm, expressos em S02. Tambm pode ocorrer estar presente na sacarose um pigmento azulado (que d a iluso de brancura ao acar) a que se d o nome de Ultramarina. J o Food and Drug Act de 1906 proibia o seu emprego como branqueador do acar utilizado na Amrica do Norte, mas nem todos os pases aderiram s especificaes a consignadas. Recentemente em Portugal (l987), esta proibio legalizada na Farmacopeia Portuguesa V que determina um resultado negativo de pesquisa de corantes para a sacarose. A Ultramarina um pigmento azul que aparece no mineral lpis lazuli c que pode ser obtida por ignio de uma mistura de caulino, carbonato de sdio, enxofre e carvo. Admite-se que a sua frmula de constituio corresponde a Na7AlfiSi O,4S2> aprescntando-se como composto insolvel em gua e no ter. A presena inusitada de Ultramarina no acar, que se empregue para a preparao de xaropes, inconveniente por vrias razes, designadamente pela possibilidade de originar cido sulfdrico. Por ouro lado em xaropes que contenham veculos apoiares, a Ultramarina pode precipitar com cor azul. o que aconteceria num xarope de ter preparado com acar, cujo branqueamento se tivesse conseguido mediante o emprego de Ultramarina. A sacarose extremamente doce, sendo raras as substncias mais edulcorantes do que ela, como acontece com a glicirrizina (heterosdeo) com o sorbitol (polilcoo) e com a frutose (1,73 vezes mais doce).

138

-" Entre os edulcorantes de sntese emprega-se, correntemente, a sacarina (ortossulfimida benzica) e o seu sal sdico, embora se tenham conseguido obter carcinomas experimentais na bexiga do rato, provocados pela implantao deste ltimo composto. Alm destes edulcorantes tm sido propostas mais algumas substncias cujo uso relativamente menor, ou porque so txicas, como os ciclamatos ('), ou porque o seu preo no acessvel. Entre elas citamos o l-propoxi-2-amino-4-nitrobenzol (P 4000, Ultrasss), que solvel na gua (136 mg/1) e no se decompe plos cidos e pelo calor. O seu poder cdulcorante cerca de 3000 vezes superior ao da sacarose, mas o seu uso foi proibido nos U.S.A., pois parece ter efeitos carcinognicos. A firma Bayer prepara, tambm, um edulcorante de sntese, a que deu o nome de Suosan, cuja estrutura se indica seguidamente, e que tem uma potncia edulcorante 350 vezes superior da sacarose. Dissolve-se na gua na concentrao de 6,2 % e a sua DL50 para a ratazana {i.p.) de l g/kg.

Suoson

Uitrasss

Recentemente foi proposto por G.ONINGER e BALDWIN o uso do ster metlico d;i aspartilfenilalanina que se considera cerca de 160 vezes mais doce do que a sacarose.
;

9.4.1.2.2.

A Agua

A gua utilizada na preparao de xaropes deve ser beneficiada quer por destilao, quer por desmineralizao. Na realidade, a presena de sais (designadamente sais de clcio) seria indesejvel pela circunstncia de se originarem precipitaes dos tarmacos, e um teor muito elevado de anidrido carbnico tambm prejudicial pois pode favorecer a hidrlise da sacarose.

;!;:

9.4.1.2.3.

A preparao propriamente dita

Essencialmente, para preparar um xarope h necessidade de dissolver o acar na gua (xarope simples) ou em solues medicamentosas (solues salinas, solues de frmacos orgnicos, digestos, infusos, macerados, hidrolatos, sucos, etc.). Embora seja o processo fundamental, pois os xaropes correntes so assim preparados, podem
(') Ver pg. 102 deste volume.

139

obter-se xaropes medicamentosos por dissoluo de tinturas, extractos e frmacos variados num xarope comum. Recordemos mesmo que determinados compostos podem dissolver-se melhor num xarope simples do que na gua, como sucede com o cido p-aminobenzico, fenobarbital, quinina, sulfanilamida, etc. (ver Vol. I, pg. 362). Tal facto deve-se a que o xarope comum apresenta uma constante dielctrica de 60, valor mais prximo das exigncias dielctricas desses compostos do que a gua, cujo poder indutor especfico de 80. Podem ainda preparar-se xaropes por simples mistura de concentrados ou pseudo-extractos fluidos ao xarope comum, numa proporo de 10 partes dos primeiros com 90 partes do segundo. Este processo, se bem que muito divulgado e por vezes justificvel, no considerado oficial. A dissoluo do acar para a obteno de um xarope pode efectuar-se a frio ou a quente. A preparao a frio origina xarope simples menos corado, havendo, em regra, menor hidrlise da sacarose. Contudo, numa preparao a frio no se destroem as formas microrgnicas vivas existentes, provenientes da gua ou da sacarose. Assim, podem encontrar-se, em xaropes preparados a frio, certos fungos dos gneros Penicil-lium e Aspcrgillus, alm de algas, bactrias e leveduras. A preparao a quente pode levar obteno de xarope simples mais amarelo, o que se deve, principalmente, caramelizao do acar. Para alguns esla transformao corresponde hidrlise da sacarose, a qual tanto mais acentuada, quanto mais alta for a temperatura e mais demorado o aquecimento ('). Entretanto, o aquecimento apresenta vantagens no s no que se refere rapidez de dissoluo do acar, mas tambm porque actua como uma esterilizao e porque elimina o anidrido carbnico que se encontre dissolvido na gua, o qual prejudicial por facilitar a hidrlise da sacarose. Em face das vantagens e inconvenientes apresentados plos dois mtodos referidos, hbito recorrer-se preparao a frio, sempre que se deseja um xarope incolor,

'
A dissoluo a fr io pode auxiliar-se por agitao constante ou intermitente do acar na gua, sendo corrente o uso de agitadores mecnicos. Um processo de facilitar a dissoluo consiste em lixiviar o acar (acar candi) com gua, havendo aparelhos adequados para o efeito, a que se d o nome de sacarolizadores. Uni dos primeiros a serem utilizados devcu-sc ao esprito inventivo de KLEIN e DETHAN, que empregaram acar cristalizado (2) sobre o qual era adicionada a gua.
(') Parece ser a levulose o componente responsvel pelo torn acastanhado que apresentam os xaropes em que houve caramelizao da sacarose. ('} O acar crisiali/.ado, ou acar candi, obtido na indstria por cristalizao de unia soluo xaroposa, quente, de sacarose, cuja densidade de 138, ebulio. Esta cristalizao feita cm bacias de cobre no interior das quais se encontram fios paralelos, esticados. Os cristais de acar vo-se formando lentamente sobre os fios e sobre as paredes da bacia, tomando o acar final um aspecto granuloso.

140

Na fig. 16 reproduzimos um sacarolizador de elevada capacidade. A dissoluo a quente , em regra, conduzida temperatura de 80C, operando-se a b.a. ou com vapor de gua circulante. Na pequena oficina pode usar-se um matraz ou um balo onde se lana o acar e a gua convenientes,e que se imerge num
r Tampa ^_ s Recipiente metlico .3 Agua

.4 Cesto
metlico 3 Tubo

de vidro 9,
Densmetro -

Acar

22Z2XSXS5SS52MQ

tf Pasta de papel 7 Xarope

Fig. 16. Sacarolizador

banho-maria ebulio. O recipiente agitado, de vez em quando, at que todo o acar esteja dissolvido. Importa nesta preparao que seja minimizada a perda de gu] por evaporao, a qual traria como consequncia obter-se um xarope mais concentrado' do que devido, com subsequente precipitao de; sacarose, logo que a temperatura baixasse p 1520C. Para compensar as perdas de gua, hbiB partirse de 1650 g de acar (e no 1850 g como processo a frio)'para 1000 g de gua, proporo quej se revela conveniente nas condies normais de obteno do xarope a quente. Na indstria, o aquecimento conseguido por vapor de gua, em geral sob ligeira presso, o qual se faz circular em volta de grandes cubas (50-200 litros), onde se colocam o acar e a gua dssorVea, <w faz-se Fig. 17. Cuba para preparao incidir o vapor de gua directamente sobre o acar, at industrial de xaropes a quente que este se dissolva e origine uma soluo, de densidade adequada. As cubas utilizadas so, em regra, de ao inoxidvel ou de ferro isovitrificado, e podem despejar-se com acVdade por mtwmenlo \>ascu\auVe em redor e um evxo. K\%umas dessas tinas so providas de agitadores mecnicos. A Fig. 17 representa uma cuba para a preparao de xaropes.

141

Por vezes, quando se trabalha a quente, a evaporao da gua pode no ser compensada com as medidas de segurana a que fizemos referncia. Sucede ento que o xarope fica mais concentrado em acar, havendo necessidade de se lhe juntar gua para que a sua densidade seja a necessria. O clculo da quantidade de gua a adicionar pode fazer-se mediante a aplicao de uma frmula emprica, citada por ASTRUC:em que A a quantidade de gua a juntar, S o peso de xarope aquecido e D o nmero de graus Baum em excesso sobre 35 Be (densidade equivalente a 1,32). Suponhamos, por exemplo, que tnhamos 25 kg de xarope aquecido, apresentando a densidade de 37 Be. A quantidade de gua a juntar para se obter o xarope com a densidade adequada seria:
A = 0,033 x 25 x 2 - 1,650 kg

Pode, tambm, acontecer o caso inverso do que mencionmos, isto , encontrar-se o xarope diludo, sendo a sua densidade inferior normal. H ento necessidade de procedermos concentrao do xarope, o qud se consegue por aquecimento conduzido a b.a. Chama-se a esta operao a cozedura dos xaropes e considera-se terminada quando a densidade atingir o valor adequado. Obtido o xarope com a concentrao requerida em acar procede-se sua clarificao, que pode conseguir-se por filtrao simples ou recorrendo ao emprego de adsorventes vrios. A filtrao pode efectuar-se por filtros de papel de poro largo, como os do tipo Chardin, por algodo, ou recorrendo ao uso de filtros de Taylor, manga de Hipcrates, ele. Na indstria usam-se filtros-prensas cuja matria filtrante pode ser constituda por placas de amianto. Sistemas adequados de bombagem permitem aspirar o xarope e lan-lo, a uma presso compreendida entre i e 25 atmosferas, de encontro superfcie filtrante. Nos ltimos 20 anos tem-se tambm desenvolvido o emprego de filtros de lucite (resinas poliacrlicas constitudas por polmeros de cido metacrlico) que resistem ao calor, sendo susceptveis de esterilizao a 150C e a variaes acentuadas de pH. Por outro lado, estes filtros, que se apresentam com a forma cilndrica, so transparentes, permitindo ao operador seguir toda a fase de filtrao. Entre os modelos comercializados so de citar os da marca Setcho, dos tipos LS e SS. Os xaropes so filtrados a presso positiva. No comrcio encontram-se ainda outros modelos de filtros para xaropes, como alguns filtros Millipore para filtrao sob presso, que do bons rendimentos e podem, eventualmente, fazer a esterilizao do prprio xarope. Mais acessveis do que os filtros citados so improvisaes semi-industriai s que recorrem filtrao por papel Chardin, que se coloca sobre uma placa perfurada de ao

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inoxidvel, a qual constitui como que um diafragma do recipiente em que s faz a filtrao. Fazendo-se o vazio na parte inferior do recipiente consegue-se acelerar a filtrao. A Fg. 18 um esquema de um destes sistemas de filtrao para xaropes. Em geral, na indstria farmacutica, a dissoluo do acar, a filtrao e a repartio por frascos feita em sistema fechado, de acordo com o esquema que apresentamos na Fig. 19 que uma reproduo de um sistema Bonapace para dissoluo, filtrao, e armazenagem provisria de xaropes. A Fig. 20 representa em esquema uma instalao industrial para a preparao e envazamento de xaropes em ciclo fechado.

Fig. 18 1 Filtro

Filtro de vazio para xaropes

2 Placa perfurada
3 Ligao ao vazio 4 Torneira de descarga O xarope lanado sobre 1 e obrigado pela presso negativa, exercida em 3. a passar para o recipiente cnico, sendo recolhido quando se abre a torneira 4. Fig. 19 Sistema Bonapace, modelo B 98/52-6, para dissoluo, filtrao e armazenagem provisria de xaropes. O primeiro recipiente provido de aquecimento e agitao; o lquido bombeado, filtrado sob presso e lanado no cilindro da direita (em ao inoxidvel), onde conservado at ao enchimento

A clarificao por meio de adsorventes praticada, algumas vezes, quando no possvel conseguir-se um xarope lmpido por simples filtrao. Entre os adsorventes mais usados figura a pasta de papel, que se adiciona ao xarope na concentrao de l g, por 1000 ml. Aps adio, ferve-se o xarope durante alguns minutos e, nestas circunstncias, as impurezas aderem ao papel por atraco electrosttica. Deixa-se arrefecer ali j 40-50"C e filtra-se o xarope por mais pasta de papel, que se coloca numa manga de j Hipcrates, por exemplo. As primeiras pores filtradas no so, em regra, lmpidas,] devendo ser filtradas novamente. O emprego do carvo animal um processo essencialmente industrial que sei destina a descorar o acar usado no xarope. Para isso aquece-se, ebulio, a gua com o acar e o carvo, preparando-se o xarope e, simultaneamente, procedendo-se

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sua clarificao. Uma vez obtido, o xarope filtrado por uma superfcie filtrante, que contenha carvo animal ou cal. Na pequena oficina tem-se utilizado este mtodo no s para descorar o acar, mas tambm para clarificar xaropes medicamentosos. Esta ltima prtica no recomendvel, pois o carvo pode adsorver princpios activos, empobrecendo a preparao.

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Fig. 20. Esquema representando as fases de preparao de um xarope numa indstria de alta produo. A soluo de sacarose feita em (1), por dissoluo a quente com vapor de gua; desse recipiente passa por bombagem (3), para um filtro-prensa (2), de onde , posteriormente, enviada para reservatrios (4) providos de agitadores mecnicos, onde so dissolvidos os frmacos e adjuvantes necessrios: finalmente, o xarope assim obtido lanado, por mquinas doseadoras de volume, nos frascos destinados a servirem-lhe de embalagem; (5) um elecro-agitador montado em carril.

O talco e o carbonato de magnsio tm-se usado como clarificantcs de determinados xaropes, designadamente dos que se obtm custa de mistura de tinturas resinosas ou balsmicas com acar e gua. Est neste caso o xarope de blsamo de Tol, quando preparado por adio de tintura de blsamo de Tol ao acar e gua. O xarope fica turvo, devido precipitao das resinas e substncias hidroinsolvcis em presena de gua. A agitao com talco ou com carbonato de magnsio toma-o lmpido. Entre os inconvenientes deste mtodo cita-se a eventual adsoro dos princpios activos e a alcalinizao do xarope, especialmente evidente quando o clarificante o carbonato de magnsio. Na pequena oficina de farmcia foi tambm corrente o emprego de albumina de ovo como clarificante. De facto, se se adicionar a um xarope turvo um pouco e albumina de ovo, previamente diluda em gua, c se ferver a mistura, a albumina coagula, fixando as impurezas presentes por atraco electrosttica. O mtodo foi largamente empregado para clarificar o xarope de blsamo de Tol obtido custa da tintura, mas apresenta numerosos inconvenientes. Na realidade, a albumina pode fixar princpios medicamentosos e, devido sua elevada solubilidade na gua, pode perma-

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necer no xarope em pequena quantidade, depois da coagulao. Assim, natural que v sofrendo fermentaes que, de incio, levam alcalinizao do meio mas que, por fim, o acidificam. que, tratando-se de uma protena, sofre, em primeiro lugar, uma fermentao amoniacal, e, mais tarde, uma fermentao sulfdrica, cujo substrato so os aminocidos sulfurados, como a cistcna. Alem do citado inconveniente, preciso lembrar que a albumina incompatvel com numerosas substncias, como o lcool, os taninos e a goma arbica, que a precipitam. Na Fig. 21 est representada uma instalao para o enchimento de frascos com xaropes.

Fig. 21.

Enchimento de frascos corn xaropes (Laboratrios Lepetit, Npoles)

' 9.4.1.3.
'***''

Alteraes dos Xaropes -

So numerosos os factores que podem desencadear a alterao dos xaropes: agentes atmosfricos (aco do oxignio e do anidrido carbnico); aquecimento (facilita a hidrlise e a cararnelizao da sacarose; pode destruir os frmacos); exposio luz

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(alterao dos frmacos por efeito das radiaes ultravioleta; catlises diversas); reaces internas (hidrlise da sacarose devida a pH no adequado, com precipitao de acar invertido); interaco dou componentes do xarope (reaco entre os frmacos, adjuvantes e sacarose) e proliferao microbiana. Esta ltima alterao , sem dvida, uma das mais importantes pois toma os xaropes spticos e, eventualmente, origina decomposies qumicas de vrias ordens. Por outro lado, uma proliferao microbiana corresponde a um estado anormal num xarope, que, como j vimos, deve ser uma soluo de tal modo hipertnica que impede o desenvolvimento dos microrganismos. Acontece, porm, que muitos xaropes apresentam inquinaes criptogmicas, o que pode atribuir-se ao facto de se encontrarem diludos ou porque certos microrganismos encontram a verdadeiros "factores de crescimento" especficos. Muitas vezes a inquinao e proliferao subsequente devida a variaes trmicas a que foi sujeito o xarope. Assim, se cm determinadas condies de armazenagem do xarope, num frasco no estril e fechado, se verificar certo aquecimento, parte da gua do xarope pode evaporar-se, ficando o vapor retido na zona livre do frasco. Ao dar-se o arrefecimento, o vapor condensa-se, formando como que uma pelcula superfcie do xarope. Ora apesar do acar se difundir para a gua superficial, poder ocorrer desenvolvimento microbiano pois nessa zona baixa a concentrao em sacarose, tornando possvel o desenvolvimento de bolores, eventualmente existentes no frasco. Em face do que se disse, lem-sc procurado impedir o desenvolvimento de microrganismos em muitos xaropes, tidos por facilmente alterveis, incluindo na sua preparao conservantes (bacteriostticos, bactericidas, fungistticos, fungicidas e leveduricidas). Se bem que estes estudos tenham sido iniciados h j bastantes anos haja em vista o emprego do lcool como conservante clssico de alguns xaropes s verdadeiramente se realizou, de uma maneira sistemtica, a partir dos trabalhos de LORDE e HUSA em-1954 e de SCHMMEI. e MUSA em 1956. Estes autores ensaiaram vrios xaropes inquinados com 4 tipos de microrganismos Aspergillus nigcr, Penicillium glaucum, Proteus vulgaris e Zygosaccharomyces, gneros que consideraram representativos dos principais tipos de invaso criptogmica dos xaropes. Efectivamente, alm de dois fungos, h uma bactria e uma levedura, o que cobre todos os gneros de inquinaes. Como conservantes, SCHIMMEL c HUSA empregaram o cido benzico, cido srbico, o-fenilfenol c steres (metlico, proplico, etlico, butlico e benzlico) do cido para-hidroxibenzico. A actividade antimicrobiana dos conservantes usados em relao aos microrganismos em ensaio pode apreciar-se na Tabela XXI. l Pela anlise da tabela verifica-se que o o-fenilfenol o composto mais adequado para impedir o desenvolvimento de fungos e leveduras, enquanto que o p-hidroxibenzoato de benzilo revelou ser o conservante mais potente para inibir a flora bacteriana. A adio dos referidos conservantes a xaropes provou a sua eficcia antimicrobiana nas concentraes que indicamos na Tabela XXII.

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Tabela XXI. Actividade antimicrobiana de vrios conservantes em relao a diversos microrganismos.

Conservante

Concentrao requerida para se verificar inibio ZygosacchaA. niger P. glaucum Pr. vulgaris romyces

Ac. benzico Ac. srbico ;-fenilfenol Esteres do cido /?-hidroxibenzico Metilo Et i Io Propilo Butilo Benzilo

1 : 750

1 1 1

: 1250

1 : 3000 1 : 3000 1 : 8000

1 : 1000 1 : 1000 1 : 17500

1 : 750 1 : 21000

: 1000 : 30000

1 1 1 1 1

: 1500 : 2500 : 4500 : 6500 : 9000

1 1 1 1 1

: 2000 : 4000 : 8000 : 10500 : 15000

1 1 1 1 1

: 750 : 1500 : 3500 : 12000 : 22500

1 1 1 1 1

: 1000 : 2750 : 6500 : 10000 : 17000

(*) Segundo J. SCNIWMILL c W. HL;SA J. Amer. Phirm. Assuc., 45, 294 (1956),

Tabela XXII. Concentrao inibitria de conservante necessria para impedir o desenvolvimento de microrganismos em xaropes conservados em diferentes condies, durante 60 dias

condies (a)

xarope comum

xarope diludo (42 ,5 % de sacarose p/v)

Ac. benzico Ac. srbico


<-;-fenilfenol

750

1500.

2 . 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

< 1 1 000 < 1 1000 < 1 1000 1 15000 1 50000 1 1000

< 1 2000 < 1 1500 < 1 2500 1 35000 1 50000

steres do cido p-hidroxibenzico: Metilo


Propilo Benzilo

1 : 1500 1 : 1500 < 1 : 6000 < 1 : 6000 < 1 : 20000 < 1 : 20000
armazenagem

< 1 1250 1 5000 < 1 5500 1 1100 < 1 20000

(a) Condies - ensaio em relao aos microrganismos citados na Tabela XXI: l em exposio directa lu/. solar; 2 armazenagem em frigorfico, a 5C.

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Os autores do citado trabalho verificaram, tambm, que a mistura de vrios, steres do cido p-hidroxibenzico era mais eficaz do que uma concentrao equivalente de qualquer dos produtos isolados. Assim, aconselharam os seguintes conservantes para xaropes: 1. o-fenilfenol na concentrao de l : 15000. 2. p-hidroxibenzoalo de propilo (propilparabeno) na concentrao de 1 : 5000. 3." mistura dos 5 para-hidroxibenzoatos citados, ou, pelo menos, a mistura do metilparabeno com o propilparabeno, cm partes iguais, na concentrao final de l : 7500. Na realidade, pode dizer-se que os conservantes mais vulgarmente utilizados entre ns na proteco dos xaropes so o metil e o propilparabeno, na maioria das vezes associados em partes iguais, na concentrao final de 0,2 %. O seu uso cm substituio do cido benzico c extremamente vantajoso, no s por razes de toxicidade, mas tambm porque os steres do cido p-hidroxibenzico no so afectados na sua dissociao pelo pH do xarope, como sucede com o cido benzico. BRAN explica que a actividade antimicrobiana do cido benzico depende em grande parte da sua ionizao. Ora este composto tem um pka de 4,2 c, por isso, uma subida de pH de 4 para 7 traduz-se num acrscimo do grau de ionizao que passa de 38,7 % para 99,8 %. J com os steres do cido p-hidroxibenzico no ocorre este inconveniente, pois o seu pka igual ou maior do que 8 e uma concentrao de 0,1 % de p-hidroxibenzoato de etilo inibe o crescimento de E. coli, mesmo a um valor de pH (pH 6,5) ptimo para o desenvolvimento deste microrganismo. O principal defeito dos parabenos , sem dvida, a sua fraca solubilidade na gua, a qual diminui com o aumento do peso molecular, e no serem activos para certas bactrias, como Pseudomonas aeruginosa. Alm dos conservantes aconselhados por SCHIMMEL e HUSA, tm sido propostos outros produtos, como o sulfato de 8-hidroxiquinolena, a 0,001 %, o lcool a 3-5 %, o benzoalo de sdio (leveduricida), a 0,2-0,5 %, o cido srbico a 0,2-0,3 %, o Rivanol, a 0,1 %, preconizado por SUSSINO, etc. Em certos xaropes cidos, preparados com glucose, que substitui a sacarose para que se evite a caramelizao, que acelerada plos hidrogenies, tem-se proposto a adio de glicerina a 30 %, como conservante. Na realidade, as solues de glicose, mesmo saturao, no impedem o desenvolvimento dos fungos e leveduras como as solues equivalentes de sacarose. Importa, finalmente, salientar que, de acordo com a experincia de BARR e TICE, o acar invertido tem menor potncia inibitria do crescimento microbiano do que a sacarose. Tal facto explica porque acentuada a proliferao criptogmica em xaropes onde se verificou a inverso de parte da sacarose constituinte. Entretanto, trabalhos realizados por PRISTA et ai. sobre a conservao do xarope de frutose (84,3 g de frutose

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dissolvidos em gua q.b.p. 100 g; d = 1,32, a 15C) demonstraram que, nessa preparao, a proliferao microbiana menos acentuada do que no xarope comum. Para terminar este pequeno subcaptulo bom chamar a ateno do preparador para que, alm dos conservantes eventualmente adicionados ao seu xarope, proceda sempre ao acondicionamento deste em frasco esterilizado e, tanto quanto possvel, cheio. Este objectivo realizado facilmente na indstria por simples aquecimento dos frasco^ de vidro em estufa a 150C. Como complemento deste cuidado, a distribuio do xarope nos frascos pode decorrer em circuito fechado, o que elimina o risco das contaminaes exteriores. Quando se trabalha em pequena escala, como na farmcia de oficina, pode utilizarse uma variante do mtodo de APPERT: o xarope, ainda quente, acondicionado em garrafas ou frascos de colo largo, os quais se enchem completamente. Nos gargalos depositam-se rodelas de papel de filtro que vo contactar com o xarope c que, no decorrer do arrefecimento, o acompanham, ao dar-se a contraco do volume. Ao mesmo tempo produz-se uma evaporao na superfcie do xarope, a qual leva deposio de uma pelcula de acar cristalizado sobre o papel, a qual impermevel aos microrganismos da atmosfera (')

9.4.1.4.

Ensaio dos Xaropes

O ensaio dos xaropes consiste em verificar os seus caracteres organolpticos, fsicos e qumicos e em pesquisar as falsificaes mais correntes.

9.4.1.4.1.

Caracteres organolpticos

Os xaropes devem apresentar-se lmpidos, viscosos e com sabor agradvel. No devem ter cheiro repugnante, designadamente a cidos sulfdrico ou actico.

9.4.1.4.2.

Caracteres fsicos

As trs caractersticas fsicas mais imporlantes dos xaropes so a viscosidade, propriedades polarimtricas c densidade.
O curioso observar que alguns formulrios antigos sugeriam que os xaropes fossem preparados em vaso de prata (efeito oligodinmico, anti-sptico), com esptula de praia, e acondicionados em garrafas aquecidas, bem cheias, e hermeticamente fechadas com mastica.

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A viscosidade a 20C anda prxima de 190 cPo, valor exacto para o xarope comum. O ensaio polarimtrico, a 20C, de uma diluio ao dcimo do xarope comum em gua destilada, revela uma desvio rotatrio entre + 8U,26 e + 8,50. Aps a inverso, a mesma soluo apresenta um desvio compreendido entre 2,26 e 2,34, A densidade dos xaropes bastante elevada, devendo ser de 1,32 a 15-20C e de 1,26, quando determinada ebulio, que deve verificar-se temperatura de 105C. Na prtica estes nmeros, rgidos para o xarope comum, variam ligeiramente em outros xaropes. ,: No caso de uma soluo xaroposa, constituda apenas por sacarose e gua, pode estabelecer-se que, a 15C, uma concentrao de sacarose compreendida entre 61-66% ocasiona uma densidade de 1,30-1,33; para uma concentrao de 65,01 % a densidade deve ser rigorosamente igual a 1,32 e para 63,36 % a densidade baixar para 1,31. Isto significa que uma variao de 0,01 na densidade corresponde a uma variao de 1,63 % nu contedo em sacarose. So vrios os aparelhos utilizados para determinar a densidade, desde densmetros vulgares a densmetros de Brisson, Baum c Boelde. 'k A Tabela XXIII indica a correspondncia entre graus Baum e densidades. : .
Tabela XXIII. Equivalncia entre graus Baum e densidades j

Graus Baum

Densidades

Graus Baum

Densidades

28
29 30

1 ,2407 1,2515 ! ,2624 1,2736 1,2849 1 ,2964 1,3082

35 36 37 38 39 40

1 ,3202 l',3324 1,3448 1,3574

31 32 33 34

1,3703 1,3834

Quando se trabalha em larga escala e se pretende apenas uma ideia aproximada da densidade, que ser posteriormente verificada por mtodos mais exactos, pode elucidar o operador, como simples orientao, o aspecto que vai tomando a soluo xaroposa. Assim, fala-se em ponto de pelcula (quando o xarope soprado numa colher forma uma pelcula superficial), que corresponde densidade de 1,25, em ponto de prola (deixado arrefecer e lanado de uma colher, lentamente, pode cair em gotas), o que equivale a uma densidade de 1,26 ou em ponto de toalha, que corresponde densidade de 1,27, etc. A Fig. 22, representa densmetros de Brisson e de Bocldc.

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9.4.1.4.3. Caracteres qumicos


Entre as determinaes qumicas a efectuar num xarope conta-se a avaliao do teor de sacarose e de acar invertido. Determina-se, primeiramente, a percentagem de acar invertido, para o que se recorre ao mtodo de Fehling ou suas variantes. Hidro-lisa-se, depois, a sacarose, por aquecimento de outra amostra de xarope, em meio clordrico, a b.a., durante l hora. A diferena de acares redutores nos dois ensaios, expressa em sacarose, indica a quantidade deste acar. Alm deste ensaio, comum a todos os xaropes, deve fazer-se a dosagem especfica dos princpios activos de cada xarope medicamentoso. 9.4.1.4.4. Falsificao
A falsificao mais corrente a da diminuio do teor de sacarose, facilmente avaliada/w( via qumica ou poarimrica. A determinao, da densidade pode induzir em erro, poi.s certas substncias, como a metilcelulose, podem nar densidades idnticas do xarope. Por vezes, o xarope, defraudado no seu j edulcorante natural, pode ter sido adocicado comj sacarina, cuja presena se pesquisa por intermdio de reaces especficas, como as descritas rtaj Farmacopeia Portuguesa IV, na monografia respeitante a esta substncia.

Fig. 22. 1) Densmetro de Brisson 2) Densmetro Oe Boelde

9.4.1.5. Formulrio
Os xaropes so formas farmacuticas muito populares, devido ao seu gosto agra-' dvel e facilidade de administrao s colheres. I.sto explica a existncia de centenas] de xaropes diferentes e a grande difuso desta forma ganica. importante acentuar que nem sempre os xaropes correspondem melhor formai de administrao de medicamentos, pois a sacarose presente diminui a velocidade de esvaziamento gstrico, o que pode originar uma absoro fraca dos frmacos componentes. KATO et ai. observaram, por exemplo, que a administrao de aminopirina e dipi-rona, sob a forma de xarope, produzia nveis sanguneos muito mais baixos do que a respectiva soluo aquosa. De um modo geral, uma colher das de cate contm 6,5 g de xarope, uma das de sobremesa cerca de 13 g e uma colher das de sopa 19 a 20 gramas de xarope.

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Procuraremos, seguidamente, estudar em pormenor alguns dos xaropes que consideramos de maior importncia, no s do ponto de vista da sua aco farmacolgica, mas tambm porque os seus processos de obteno apresentam caractersticas com acentuado interesse galnico.

Xarope Comum Conhecido tambm por xarope simples, trata-se de uma preparao que .se utiliza como veculo de princpios activos variados. Emprega-se, assim, na preparao de muitos xaropes medicamentosos, na obteno de poes, vinhos medicinais, etc. ^egundo a K.P. IV, prepara-se por dissoluo, a calor brando (60-80C), de 650 g de acar em 350 g de gua purificada. Se no houver qualquer perda de gua durante o processo de dissoluo, este xarope ficar com uma densidade de 1,32 a 15-2OC. Com o fim de evitar correces, quase sempre necessrias, costume partir de 1650 g de acar que se dissolvero em 1000 g de gua, o que significa haver um pequeno excesso de gua, que se conta seja perdido por evaporao, durante a dissoluo. Esta tcnica foi introduzida por YVON, que verificou que para ter um xarope com uma densidade final muito prxima de 1,32 era necessrio partir de 1800 g de acar para 1000 g de gua, na preparao a frio, e de 1650 g de acar para 1000 g de gua, na preparao a quente. O xarope obtido .segundo a Farmacopeia Portuguesa IV, fica, em regra, logo aps a preparao, com cerca de l g %<> de acar invertido, cifra que chega a atingir 4 g "/*' ao f i m de 60 dias de armazenagem, temperatura ambiente. Este nmero optimista, quando comparado com o teor de acar invertido encontrado em alguns xaropes produzidos na indstria, em que as bacias onde feita a soluo tenham sido limpas com cidos. Nesses casos, a percentagem de acar invertido pode atingir os 3050 %o. O xarope preparado a frio, mtodo mais demorado mas sempre prefervel, no apresenta, em geral, quantidades de acar invertido superiores a 0,3 o / logo aps a sua obteno. Alguns formulrios preparam o xarope comum por lixivao adequada, partindo de 850 g de sacarose e lixiviando com gua at obter 1000 ml. A densidade do produto obtido de cerca de 1,313 a 25C, o que corresponde a uma concentrao, em peso de sacarose, de 64,74 %.

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Xarope de Goma

Designado, tambm, por xarope de goma arbica, preparado, segundo a Farmacopeia Portuguesa IV, pela seguinte frmula: ^. Mucilagem de goma arbica ...................... 200 g u;;1/; Xarope comum ................................................ 800 g

A mucilagem de goma arbica obtida por dissoluo de 80 g de goma em p em 120 g de gua. Sendo assim, o xarope de goma contm 80 g de goma por quilo, quantidade inferior preconizada em outras farmacopeias, que aconselham o uso de 100 g por quilo de xarope. Trata-se de um xarope viscoso que apresenta uma quantidade de gua superior habitual, o que o toma susceptvel do desenvolvimento de fungos. Tem-se aconselhado juntar-lhe 0,1 % de benzoato de sdio. incompatvel com o lcool. Usa-se como agente suspensor e edulcorante.

Xarope de Blsamo de Tol

O xarope balsmico ainda hoje dos xaropes mais utilizados como anticatarral e calmante da tosse. O seu modo de preparao muito varivel de formulrio para formulrio, aconselhando a F.P. IV a .simples dissoluo a quente do acar na gua de blsamo de Tol: gua de blsamo de Tol.............................. 350 g Acar .............................................................. 650 g A gua de blsamo de Tol pode obter-se por digesto dupla, a 35-40"C, do blsamo dividido por areia. Pode tambm conseguir-se por aquecimento em matraz provido de refrigerante de refluxo, mtodo que origina um produto mais rico em steres benzilbenzicos e benzilcinmicos c em cidos benzico e cinmico livres. Outros propem a preparao da gua por lixiviao aquosa do blsamo e outros, ainda, sugerem que o xarope se obtenha a partir da tintura de blsamo de Tol. Este mtodo consiste em misturar a tintura com o acar e a gua, obtendo-se um lquido esbranquiado (emulso) que por adio de carbonato de magnsio produz uma soluo lmpida, mais ou menos corada. Com efeito, o carbonato dispersa a resina precipitada pela gua em pequeninas partculas que se dissolvem. Assim, o xarope sofre uma clarificao pelo carbonato de magnsio, a qual consiste em favorecer uma perfeita disperso dos produtos hidroinsolveis existentes na tintura. O mencionado processo leva, no

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entanto, neutralizao dos cidos benzico e cinmico livres e torna o xarope mais fortemente corado, pois o blsamo contm um pigmento que amarelo forte em meio alcalino e incolor em meio cido. A fim de que tanto o aroma como a cor do xarope sejam uniformes e constantes, BELLAFIORE recomenda o emprego da seguinte tcnica: Num almofariz seco misture 0,5 g de carbonato de magnsio com 3 g de acar. Lance 2,5 ml de tintura de blsamo de Tol sobre a mistura dos ps e triture ligeiramente. Junte, sem perda de tempo, 21,5 ml de gua purificada e misture bem. Agite a mistura, ocasionalmente, durante um perodo de 30 minutos e, ento, filtre. Dissolva 38 g de sacarose no filtrado, sem aquecer, e complete com gua purificada o volume de 50 ml. Entre ns foi frequente a preparao do xarope a partir da tintura, sendo a clarificao executada por meio de albumina de ovo. A tcnica no nos parece recc mendvel, dada a facilidade de alterao da albumina e porque os vestgios desta podem acelerar uma fermentao do cido cinmico presente. Efectivamente, um xarope de blsamo de Tol, inquinado com Asprgius ou Pcnicilum, est sujeito descarboxilao do cido cinmico, que produz estiroleno, com cheiro acetilnico caracterstico: cwcw-cow co,

Esta transformao, que no ocorre nos xaropes estreis, incrementada pela' presena de compostos azotados orgnicos, como as albuminas, hexametilenotetra-. zoto, etc. FI ; MANERI , considerando a obteno do xarope balsmico a partir da respectiva tintura, props o emprego de agentes tensioactivos dispersantes (O/A), como o Lohi30, que revela ser mais eficaz do que os polissorbatos 20 ou 80, pois pode utilizar-se em concentraes suficientemente pequenas, ao contrrio do que sucede com aqueles. Por ltimo, nesta rpida resenha de mtodos de preparao do xarope balsmico, lembramos que muitos prticos recorrem ao uso de pseudo-extractos fluidos ou concentrados de blsamo de Tol, os quais basta misturar com xarope comum, para obter o xarope balsmico. O xarope preparado segundo a frmula da F.P. IV quase no apresenta acar invertido, o que se deve pequena acidez da soluo. Com efeito, a titulao da acidez do xarope com KOH N/50, em presena de fenolftalena, revela um consumo do tilulante compreendido entre 1,2 e 2,7 ml por 25 gramas de xarope, de acordo com as observaes de um de ns.

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Esta acidez de certo modo proporcional actividade da preparao, visto representar um ndice que orienta quanto eficcia da extraco do blsamo de Tol pela gua, muito particularmente em relao aos steres benzicos e cinmicos que lhe conferem o aroma caracterstico. Condiderando-se a acidez do xarope da F.P. IV abaixo dos limites aceitveis (5 a 9 ml de KOH N/50 por 25 g de xarope) recomenda-se que a gua de blsamo de Tol seja obtida por um processo extractivo mais eficaz, como a decoco em matraz provido de refrigerante de refluxo. Ns prprios, recorrendo a esta tcnica, conseguimos xaropes com uma acidez equivalente a 7,2-9 ml de KOH N/50. Entretanto, se bem que o xarope melhore substancialmente no seu aroma, de esperar que a quantidade de acar invertido que venha a conter seja tambm substancialmente aumentada, e com ela piorada a conservao da frmula.

Xarope de Beladona Trata-se de um xarope que preparado por simples mistura de tintura de beladona (5 g) com xarope comum (95 g). Titula, portanto, 0,0015 g de alcalides por cento, e uma colher, das de sopa, deste xarope corresponde a l g de tintura de beladona (dose mxima por uma s vez), A dose mxima em 24 horas c de 3 colheres, das de sopa, de xarope. Este xarope empregado como antispasmdico e sedativo, nas doses de 5-30 gramas (adultos) c 5 gramas (crianas com idade inferior a 6 anos), divididas pelas 24 horas. Deve ser conservado em lugar fresco, ao abrigo da luz.

Xarope de Cloridrato de Morfina Segundo a F.P. IV prepara-se de acordo com a frmula Xarope comum ................................................99g gua destilada ................................................lg Cloridrato de morfina......................................0,05 g Dissolver o Cloridrato na gua e ajuntar o xarope comum. Cada colher, das de sopa, contm o equivalente a 10 mg de Cloridrato de morfina (a dose por uma s vez corresponde a 3 colheres das de sopa). Utiliza-se como calmante e hipntico na dose de 10-50 gramas por dia (adultos) ou de l g por ano de idade (crianas). O xarope acentua a cor inicial com o tempo, tornando-se amarelado, o que se deve oxidao da morfina a oxidimorfina.

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Xarope de Codena

Obtm-se, de acordo com a F.P. IV, por dissoluo de 0,2 g de codena (metilmorfina) em 2 g de lcool e adio da soluo a 98 g de xarope comum. O lcool um cossolvente e simultaneamente funciona como conservante fraco, embora, para que este ltimo efeito fosse totalmente eficaz, se necessitasse de 4 % de lcool. Uma vez que a codena branca e no oxidvel (ausncia de hidroxilo livre, ao contrrio da morfina), recomenda-se que o xarope comum seja preparado a frio. Este xarope alcalino, o que pode apresentar inconvenientes quando associado a xaropes que contenham sais de alcalides. Nesse caso aconselha-se a dissoluo da codena base numa pequena quantidade de gua, custa de cido ctrico ou fosfrico. um poderoso calmante da tosse, nas doses de 20-30 g (adultos) e 2 g por ano de idade (crianas a partir dos 5 anos), em 24 horas. Sendo a dose mxima de codena por uma s vez de 60 mg, e tendo o xarope uma concentrao de 0,2 % deste alcalide, uma colher, das de sopa, corresponde a uma quantidade inferior dose mxima.

Xarope de Hidrato de Cloral

Esta preparao abreviadamente designada por xarope de cloral e constitui um hipntico, anticonvulsivo e antispasmdico, outrora muito usado. Prepara-se por dissoluo de 5 g de hidrato de cloral em 5 ml de gua e adio posterior de 90 g de xarope comum. Nestas circunstncias, cada colher, das de sopa, de xarope, contm l g de hidrato de cloral, dose habitual para as utilizaes acima referidas. O xarope de hidrato de cloral facilmente decomposto pela adio de substncias alcalinas (barbiturato sdico, bicarbonatos, etc.), o que se deve hidrlise do princpio activo que origina clorofrmio e formiatos, segundo o esquema: ONa l NaOH+CCLCHO, H,O - CCLH + CHC13 + HCOONa + H20 HCOH l OII O xarope tambm susceptvel de se decompor, mesmo sem interveno de substncias estranhas. Esta decomposio, que lenta, acelera-se por aco da luz.

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firizado a reaco to exotrmica que preciso arrefecer a mistura reactiva. Julgamos que a preocupao da F.P. IV em utilizar o ferro em fio deriva da circunstncia deste ser mais fcil de conseguir isento de ferrugem do que a limalha ou o ferro porfirizado, at porque nele a ferrugem facilmente removida com lixa. Entretanto, hoje em dia, conseguese ptimo ferro porfirizado que, quando conservado em exsicador, no sofre oxidao, sendo por isso actualmente descabida a exigncia da Farmacopeia Portuguesa IV. Da reaco do iodo com o ferro resulta iodeto ferroso, cuja quantidade ser de 5 g: 254 (I2) o 310 (FeI2) 4,1 o y y = 5 g de FeI2 O lquido aquoso onde se d a reaco, que deve executar-se num pequeno balo, adquire cor verde, procedendo-sc sua filtrao, por um filtro sem pregas (menor superfcie de exposio e, portanto, menores probabilidades de oxidao), de pequeno dimetro. A soluo de iodelo ferroso recebida em xarope comum contendo cido tartrico, pois este cido promove uma ligeira hidrlise da sacarose, criando-se um meio redutor (acar invertido), que evita a transformao do Fe+1 em Fe+++ ('). Efectivamente, a passagem do ferro reduzido a ferro oxidado eliminaria as propriedades teraputicas da preparao, que tambm turvava, porquanto precipitava hidrxido frrico. Mesmo na hiptese de algum hidrxido frrico se formar no xarope, o cido tartrico iria comple-x-lo, impedindo que precipitasse:

COOH CHOH l CHOH l COOH HOX >Fc


OH + 2HJD OH

no/

Algumas farmacopeias e formulrios usam o cido ctrico ou o cido hipofosfor em lugar do cido tartrico. O primeiro actua por um mecanismo anlogo ao descrito enquanto que o cido hipofosforoso, alm de promover a hidrlise da sacarose, j de per si um forte redutor. No aconselhamos, contudo, a sua utilizao porqi pode originar xaropes com cheiro sulfdrico, gs que se forma custa da reduo algum SO2 existente na sacarose. Por outro lado, os xaropes estabilizados com ck hipofosforoso (5 ml por 100 ml de xarope) adquirem cor castanha ao fim de alg meses de armazenagem.
( ! ) O cido tartriiro apresenta, alm disso, certo carcter redutor fraco, pois capa/, de recta sais solveis de prata e mercrio, especialmente a quente.

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Tambm se tem proposto a substituio da sacarose do xarope por glucose, que teria a vantagem de proporcionar um meio redutor natural. Uma frmula muito usada recomenda o uso de 600 g de glucose, 0,8 g de benzoato de sdio e 0,8 g de sacarina sdica por 1000 ml de xarope. Este tipo de preparao no escurece com o tempo, pois no se forma, como no xarope feito com sacarose, acar invertido, cuja Icvulose o principal causador do aparecimento da cor acastanhada. A sacarina destina-se a compensar o deficiente poder edulcorante da glucose, e o benzoato de sdio um conservante necessrio para impedir o desenvolvimento de bolores nas solues daquele acar. O xarope de iodeto ferroso da F.P. IV apresenta uma densidade de 1,32 a 15"C (a densidade do Fel, compensa o excesso de gua do xarope). A sua aco teraputica devida ao io ferroso (ferruginoso, antianmico) e ao io I~ (tnico), utilizando-se no linfatismo e em certas anemias por carncia de ferro, nas doses de 10-30 g (adultos) e 2 g por ano de idade (crianas). Aconselha-se, para evitar o seu sabor metlico, que seja tomado diludo em gua. Deve conservar-se em frascos de vidro incolor, bem cheios e expostos luz.

Xarope de Iodeto de Mercrio, lodetado

Este xarope, que equivale ao xarope de Gibert ('), como o anterior preparado por reaco qumica:
Iodeto de mercrio ...................................... Iodeto de potssio ...................................... gua destilada ............................................ Xarope comum ............................................ 0,05 g 2,5 g 2,5 g 95 g

Dissolver os iodetos por triturao na gua e ajuntar ao xarope comum. O iodeto de mercrio reage com o iodeto de potssio originando iodomercurato de potssio, que solvel na gua
HgI2 + 2KI > K2HgI4

mas que se vai decompondo, lentamente, com libertao de iodo, e adquirindo cor amarelada.

(') Esta preparao corresponde integralmente ao primitivo Sirop du Docteur Ciibert e foi largamente usada, no sculo passado, no hospital de Saint-Louis (Paris).

160

Nota-se que demasiada a quantidade de gua presente, ficando o xarope final muito diludo e constituindo, assim, um bom meio de proliferao para fungos. Com o fim de evitar alteraes por proliferao criptogmica, e tambm porque o xarope amarelece ao fim de certo tempo, recomenda-se a preparao extempornea. Emprega-se como anti-sptico na dose diria de 1-4 colheres das de sopa (adultos] e de 1-3 colheres das de caf (crianas). No pode ser associado a alcalides, que precipitariam.

Xarope lodotanico A ideia de u tilizar o iodo associado ao tanino em preparaes farmacutica1' devese a DERAUQUR e correspondeu ao desejo de administrar aquela substncia sob uniu forma mais suave do que o iodeto de potssio. GUILLERMOND e Socgut-r sugeriram, em meados do ltimo sculo, vrias frmulas de xaropes preparados com iodo e tanino, as quais receberam a honra de terem sido oficializadas em muitas Farmacopeias. Segundo a F.P. IV, a preparao do xarope iodotnico pode fazer-se de acordo com a seguinte frmula: Iodo ............................................................ 2 g Tanino ........................................................ 4 g gua destilada ............................................ 400 g Acar ........................................................ 600 g Triture o iodo com o tanino, misture-lhe a gua e aquea temperatura de agitando frequentes ve/es, at que a soluo no d cor ametista ao clorofrmio; deixe em repouso por 48 horas; filtre e dissolva o acar a calor brando. Fundamentalmente, o iodo vai reagir com o tanino para originar cido iodtdrico, constituinte principal, e alguns produtos secundrios provenientes da decomposio do tanino que conferem ao xarope a sua caracterstica cor castanha. Entre esses produtos conta-se a pentadigaloilgluco.se, que um derivado do cido glhico. A reaco quantitativa, o que quer dizer que todo o iodo reagente transformado em cido ioddrico. O xarope fica assim com uma elevada acidez (0,2 % de Hl), compreendendo-se que a sacarose seja hidrolisada em larga medida, produzindo-se glucose e levulose. Seria, pois, natural esperar que num xarope preparado com sacarose em quantidade correspondente saturao houvesse um desdobramento to pronunciado que originasse precipitao de acar invertido (ver pg. 137 deste volume). A fim de se obviar este inconveniente, a Farmacopeia Portuguesa IV manda empregar apenas 600 g de acar e no 650 g, quantidade que , habitualmente, a indicada

161

para obter os xaropes. Por esta razo o xarope iodotnico apresenta a densidade de 1,30, a 15-20C. >'-<- ->Vj -.: w w ,'JWwr A reaco do iodo com o tanino susceptvel de ser acelerada em determinadas condies. O calor, a presena de lcool, de glicerina e de extracto de ratnia so factores que facilitam o processo. Tambm a triturao do iodo com o tanino em presena de uma pequena quantidade de acar revela ser benfica no sentido de catalisar a reaco. Entre os factores enunciados, o aquecimento , sem dvida, o mais importante, aumentando a facilidade de reaco com o incremento da temperatura a que conduzida. Assim, o aquecimento a 60C, como recomenda a F.P. IV, obriga ao dispndio de vrias horas at que todo o iodo se transforme em cido ioddrico, enquanto que para se obter o mesmo resultado por aquecimento em autoclave a 120"C no se despendem mais do que 15 minutos. O estudo comparativo dos numerosos processos propostos em formulrios e farmacopcias foi executado, entre ns, por LOPES GUERREIRO, COSTA LOURENO c ROBALLO LISBOA. Estes investigadores chegaram concluso de que a tcnica preconizada pela Farmacopeia Argentina se mostra, a todos os ttulos, recomendvel sobre as restantes, sendo de aconselhar para substituir o processo oficializado na F.P. IV. A frmula daquela Farmacopeia permite obter um xarope de composio igual ao da F. P. IV, j que os desvios nas quantidades dos componentes so apenas resultantes das concentraes dos compostos estarem referidas a 1000 ml e no a 1000 g de xarope. Iodo .............................................................. Tanino .......................................................... Acar.......................................................... gua purificada.................................. q.p.b. 2,7 g 5A g 850 g 1000 ml

Pulverize, em almofariz, o iodo com o dobro do seu peso de acar; transfira para um frasco de paredes resistentes de cerca de 250 ml de capacidade, de rolha esmerilada. No mesmo almofariz dissolva o tanino em 100 ml de gua e transfira essa soluo para o frasco que contm o iodo; lave o almofariz com duas pores sucessivas de 50 ml de gua e ajunte-as soluo fanica. Feche hermeticamente o frasco, assegure a vedao com um tampo de papel resistente ou um pano, que envolva facilmente a rolha, e introduza-o numa autoclave. Aquea a 120!)C, durante 15 minutos. Deixe arrefecer e verifique se o lquido comido no frasco j no apresenta iodo livre (toque no cozimento de amido). Dilua com gua at cerca de 450 ml, e dissolva o acar remanescente nessa soluo. Filtre por papel, completando o volume de 1000 ml com gua de lavagem do filtro. A tcnica referida bastante fcil de executar e proporciona um xarope com boas caractersticas organolplicas.

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o Como vimos, qualquer que seja o processo utilizado, o xarope de cido ioddrico bem tolerado, devido presena do acar e dos produtos resultantes da decomposio do tanino. Vrias provas fsico-qumicas demonstram, de forma iniludvel, a presena do cido ioddrico em quantidade equivalente ao iodo empregado: 1. Uma soluo de xarope iodotnico tem a mesma acidez que uma soluo de cido ioddrico de igual concentrao em iodo; 2. A condutibilidade elctrica das duas solues igual; 3." O tratamento do xarope iodotnico por xido de zinco, mercrio ou carbonato de clcio, origina, integralmente, a formao de iodetos de zinco, mercrio ou clcio; 4. A dilise do xarope iodotnico revela que apenas passa cido ioddrico atravs da membrana semi-permevel. Baseados nestes factos, investigadores norte-amcricanos propuseram a substituio do tradicional xarope iodotnico por xarope de cido ioddrico, o qual veio a ser inscrito na farmacopeia daquele pas. tis a frmula da U.S.P. XI I:

cido ioddrico diludo (soluo titulando 10% de Hl) ........ 140 ml Acar ........................................................ 450 g gua purificada .................................. q.b.p. 1000 ml
Esta preparao cerca de 5 vezes mais rica em cido ioddrico do que o nosso xarope iodotnico, que apenas contm 0,3 ml de I I I por cada 100 g. O xarope iodotnico emprega-se como tnico antiescrofuloso. em doses dirias de' 510 g (crianas de 3 anos), 10-20 g (crianas de 5 anos), 20-40 g (crianas de 12 anos) e 4060 g (adultos). interessante acentuar que o seu uso regular no conduz ao aparecimento de fenmenos de iodismo, certamente por causa do acar que contm.

Xarope Iodotnico Fosfatado Prepara-se por dissoluo de 2 gramas de fosfato bicido de clcio em 98 g de xarope iodotnico e utiliza-se como tnico reconstituinte, nas mesmas doses que o xarope iodotnico. Tem-se proposto utilizar o lactofosfato de clcio em lugar do fosfato bicido, pois a sua solubilidade na gua bastante maior (1:20).

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Xarope de Ipecacuanha Prepara-se por simples mistura de 10 g de tintura de ipeca com 90 g de xarope comum. Nestas circunstncias titula 0,02 g de alcalides por cento. A frmula adoptada pela F.P. IV corresponde ao medicamento proposto na Con ferncia de Bruxelas, sendo diferente, quer na concentrao em alcalides, quer no "modus faciendi" dos xaropes de ipeca empregados como vomitivos. De facto, estas ltimas preparaes so obtidas a partir do extracto de ipecacuanha, que muito mais rico do que a tintura em alcalides totais {7 % de alcalides no extracto e 0,2 % na tintura). Por esta razo o nosso xarope de ipecacuanha apenas um expectorante que pode administrar-se em doses de 10-40 g (adultos). '"" A F.P. IV inscreve ainda o xarope de ipecacuanha, composto, que equivale ao xarope de Desessartz e se emprega como expectorante.

Xaropes de Sucos Sob esta designao procuraremos estudar os principais xaropes de sucos como o de amoras, de groselhas, de frambroesas, de marmelo e de cerejas. Fstes xaropes, embora possam apresentar algum interesse teraputico devido existncia de princpios especficos anti-inflamatrios e antidiarreicos, so fundamentalmente utilizados como veculos medicamentosos correctores do gosto de determinados f arma co s. A sua preparao tradicional consiste em dissolver o acar no suco respectivo, levar, rapidamente, fervura, e coar a soluo por tecido de l. A dissoluo pode fazer-se em bacias de cobre, cobre estanhado, ao inoxidvel, recipientes de vidro, ele., mas para preparar o xarope de cerejas no se devem u tilizar tinas estanhadas, pois o xarope ficaria corado de violeta. A quantidade de sacarose a dissolver funo da densidade apresentada pelo suco depurado, j que os sucos so lquidos mais ou menos concentrados em acares vrios e outros princpios. Assim, a F.P. IV inscreve urna tabela onde se indicam as quantidades de acar a ju n ta r aos vrios sucos, conforme a densidade por eles apresentada. Embora a citada tabela s se refira aos xaropes de amoras, groselhas e marmelos, pode usar-se tambm para os sucos de cerejas e de framboesas. Para facilitar a preparao mencionamos na Tabela XXV no s as quantidades de acar a empregar por 350 g de suco, como se indica na K.P. IV, mas tambm aquelas quantidades referidas a 1000 g de suco. O; xaropes preparados por adio das quantidades de acar indicadas na Tabela XXV apresentam a densidade de l ,33 a l.VC. O mtodo que aconselhamos no isento de crticas, pois, segundo ele, o peso do xarope obtido funo da densidade do suco, sendo tanto maior quanto mais baixa for a densidade.

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Tabela XXV. Quantidades de acar a adicionar a um suco, em funo da sua densidade, para preparar o respectivo xarope

Densidade do suco a 15C

Peso de acar (g) para 350 g de suco

Peso de acar (g) para 1000 # de suco

1,007
1,014 1,022 1 ,029 1,036 1,044 1,052 1,060 1,067 1,075

611
592

1746 1692 1638 i 1584 . 1530 1476 1422 1368 1314 1260

573
554 535 516 497 47K 459 411

Tal modo de operar pode constituir uma tentao para que os industriais diminuam, por diluio aquosa, a densidade dos sucos que empregam. Por estes factos o Codex de 1937 passou a rejeitar os sucos cuja densidade fosse inferior a 1,022. A F.P. IV, embora inscreva na tabela a que atrs aludimos sucos com densidade de 1,007 c 1,014, determina nas monografias respeitantes aos sucos de amoras, groselhas e marmelos que esses lquidos apresentem densidades mnimas, respectivamente, de 1,037, 1,022 e 1,047 a 15"C No comrcio, encontram-se pscudo-extractos fluidos ou concentrados, semelhantes a estes sucos e que se destinam a substitu-los quando a poca do ano no permita obtlos directamente. Como norma, esses pseudo-extractos fluidos so preparados de tal modo que a adio de 100 g a 900 g de xarope comum proporciona a obteno de l kg de xarope de suco. Outro modo de proceder consiste em dilu-los com gua e determinar a densidade dessa soluo, ajuntando o acar, conforme o valor encontrado. O xarope final deve marcar a densidade de 1,33, a 15C. Os xaropes de cerejas, groselhas c framboesas so, principalmente, utilizados como refrescantes, edulcorantes e aromatizantes. O de cerejas, que isento de lanino, c compatvel com sais de ferro, aconselhandose para melhorar o gosto das preparaes que os contenham ou que possuam frmacos amargos e salgados. O xarope de groselhas, que tambm constitui um veculo edulcorante e aromatizante para muitos compostos, apresenta, contudo, uma acidez ctrica elevada (o suco possui 1,5 % de cido ctrico), a qual pode ser causa de incom-patibilidadcs diversas.

165

Estes dois xaropes alteram-se por invaso de. bolores, aconselhando-se a adio de lcool como conservante.
"

Xarope de Sulfoguaiacolato de Potssio Trata-se de um xarope preparado com sulfoguaiacolato de potssio (5 g) que se dissolve, a quente, em gua (5 g), ajuntando-se esta soluo ao xarope de casca de laranja (90 g). -b oi >k O sulfoguaiacolato de potssio um exemplo de uma substancia tornada solvel na gua custa da introduo de radicais hidrfilos. Efectivamente, o guaiacol, de onde deriva, c pouco solvel em gua, mas aps sul fonao transforma-se num produto hidrossolvel que apresenta as mesmas propriedades teraputicas. O sulfoguaiacolato de potssio comercial (Tiocol) corresponde a uma mistura de dois ismeros:
ocH

As solues aquosas de Tiocol tm sabor salino e por f i m adocicado, mas o seu gosto fica bastante corrigido por adio do xarope de casca de laranja, empregado como expectorante, no tratamento de bronquites crnicas. A F.P. IV menciona a in da o xarope de sutfoguaiacolato de potssio composto, em que aco deste sal se vm juntar as do benzoato de sdio e da tintura de acnito:

Sulfoguaiacolato de potssio .......................... Benzoalo de sdio .......................................... gua destilada ................................................ Tintura de acnito .......................................... Xarope de casca de laranja ............................

5 3 5 0,3 K6,7

g g g g g

Dissolva, aquecendo ligeiramente o sulfoguaiacolato e o benzoato na mistura da gua com 25 g do xarope; deixe arrefecer e ajunte a tintura e o xarope restante.

Embora o Tiocol e o benzoato de sdio sejam bastante hidrossolveis a frio (1:8, o primeiro, e 1:2,3, o segundo), a quantidade de gua do xarope no c suficiente para a dissoluo, recorrendo-se ao emprego de parte do xarope de casca de laranja para realizar esse objectivo. Este xarope utiliza-se como expectorante e calmante da tosse.

166

Xaropes de Preparao Extempornea Como j acentumos, encontram-se no comrcio, de preparao industrial, vrios concentrados para xaropes que as mais das vezes correspondem a extractos fluidos com caractersticas no oficiais (pscudo-extractos fluidos). Como o nome indica, so preparaes altamente concentradas que se utilizam aps diluio adequada com xarope comum. A sua utilizao justifica-se, no caso da preparao de xaropes de sucos, mas o facto de ocuparem pouco espao, economizarem tempo ao preparador e conservarem-se bem, explica a excelente aceitao que tm tido. Por outro lado, compreende-se que seja lcito o seu emprego sempre que o xarope a preparar tenha uso muito restrito ou sempre que a preparao daquele apresente uma complexidade que no justifique o tempo consumido para o obter. Esto neste caso o xarope de caf, cujo emprego cada vez menor, e o xarope de ruibarbo, composto, cujo "modus faciendi", alm de complicado, no origina um produto com melhores caractersticas do que o xarope obtido com o concentrado. A proporo relativa de concentrado e xarope comum a utilizar sempre de 10:90, mas muitas vezes o xarope obtido fica com uma densidade inferior a 1,32, a frio. Para obviar este inconveniente aconselha-se partir de um xarope comum com uma densidade de 1,35 a 15C. Entre os concentrados de maior utilizao citamos os que se usam para preparar os seguintes xaropes: iodotnico, balsmico, ruibarbo composto, caf c casca de laranja. Os xaropes obtidos com concentrados so, portanto, xaropes de preparao extempornea. Alm deles podemos citar certos xaropes industrializados, cujos princpios medicamentosos sejam muito alterveis em soluo aucarada. Nesse caso o xarope dispensado sob a forma de um p que, no momento do emprego, se dissolve cm gua purificada. Tambm aqui se trata de xaropes de preparao extempornea ('). A Fig. 23 mostra uma dosificadora para ps destinados preparao de xaropes extemporneos.

Xaropes para Diabticos

A administrao de xaropes a doentes sofrendo de diabetes est naturalmen contra-indicada. Assim, tem-se procurado desenvolver o estudo de preparaes farraa ccuticas que os substituam e nas quais seja eliminada, total ou parcialmente, a sacarose

(' ) Vrias frmulas especiali/adas a que se d o nome de xarope, e que muitas vexes se preparam extemporaneamente, no correspondem quela forma farmacutica, sendo ames suspenses aq\ ss, cdulcoradas, de frmacos diversos.

167

O poder edulcorante da sacarose substitudo, em regra, pela sacarina sdica c/ou ciclamatos. A viscosidade da preparao conseguida custa de agente cspessan-tes, como a glicerina, a goma adraganta, o alginato de sdio, a metilcelulose e a goma arbica.

Fig. 23.

Dosificadora para ps destinados preparao de xaropes extemporneos. Como o presente enchimento est sendo leito com uma mistura de antibitico com edulcorantes e aromatizantes, a operao desenrola-se em ambiente assptico (Laboratrio Wyeth-Pasteur)

Como exemplo de um veculo do tipo referido citamos um "xarope" proposlo por Woo e HUYCK: Goma adraganta .......................................... Glicerina ...................................................... Sacarina sdica ............................................ Metilparabeno .............................................. gua destilada .................................. q.b.p. 1,5 6 0,1 0,1 l (M) g g g g g

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Uma preparao deste gnero, sugerida como calmante para diabticos, citada por ISTEIN: GOLDSTEIN:
Brometo de amnio.................................... Brometo de potssio .................................. Brometo de sdio ...................................... Glicerina...................................................... Corante ............................................ q,b.p. gua de canela ................................ q.b.p. 80 g 80 g 80 g 300 g 1000 ml

Uma vez que o metabolismo da frutose completamente diferente do da sacarose podem, tambm, ser utilizadas solues saturadas daquele acar, as quais no se consideram prejudiciais mesmo quando administradas a diabticos. Prista et ai. sugeriram que os xaropes de frutose tenham uma concentrao de S4,3 % de acar, a qual permite obter um produto com a densidade de 1,32, a 15t Os referidos xaropes conservam-se bem e tudo leva a crer que so menos invadidos plos microrganismos do que os xaropes de sacarose.

9.4.1.6. Acondicionamento

9.4.1.7. Os xaropes so dispensados em frascos, geralmente de vidro, os quais so vedados com rolhas de cortia, material plstico ou tampas metlicas. Neste ltimo caso, a tampa que se enrosca no bucal do frasco possui um vedante (corticite, cortia, revestida por papel impermeabilizado, polietileno, cloreto de polivinilo, etc.). Na indstria o enchimento dos recipientes feito por intermdio de mquinas prprias como as que se acham representadas nas Figs. 23 e 24. A aplicao das tampas de rosca , habitualmente, feita por mquinas adequadas que permitem um aperto regular. Nalguns casos a tampa adaptada de modo a garantir a inviolabilidade da embalagem. Na Fig. 25 representam-se dois modelos de frascos vedados por tampas metlicas de rosca, sendo uma do tipo normal (A) e a outra inviolvel (B).

9.4.3.

MELITOS

Os melitos so preparaes lquidas apresentando uma consistncia xaroposa, que devida grande percentagem de mel que conlm, o qual se encontra dissolvido num veculo aquoso.

169

Fig. 24. Mquina Bonapace, modelo MP-25, para enchimento e vedao de frascos com lquidos. Este aparelho permite o enchimento de 800-3600 frascos por hora (mquina com duas seringas) ou 5000 frascos por hora (mquina com quatro seringas). Um sistema adequado de regulao permite medies volumtricas desde 1 ml at 500 ml. A mquina proporciona a vedao dos recipientes automaticamente, rejeitando as embalagens em que se observem alteraes no enchimento ou no fecho

Preparam-se por dissoluo do mel em gua (melito simples) ou numa soluo aquosa, seguindo-se a clarificao, normalmente feita com pasta de papel, adjuvando-se ou no o processo com adsorventes, como o caulino, o carbonato de magnsio

170

ou o carbonato de clcio (fixao de vestgios de cera que pode aparecer como impure/.a do mel). A densidade dos melitos, a 15C, de 1,32 e ebulio de 1,26.

Fig. 25. Frascos vedados com tampas metlicas (alumnio), prprios para trabalho com mquinas encapsuladoras Bonapace A Tampa normal de rosca B Tampa inviolvel de rosca -

Melito Comum (mel escumado ou mel purificado) Esta preparao, que corresponde a um verdadeiro xarope de mel obtida, segundo a F.P, IV, pelo processo seguinte:

Mel.............................................................. gua ............................................................ Caulino ........................................................

1000 g 1000 g 60 g

Agite o caulino com 200 g de gua; ajunte o mel dissolvido na gua restante; ferva, escume e filtre ainda quente por pasta de papel e evapore at marcar, fervendo, a densidade de 1,26. BIBLIOGRAFIA
Livros de. carcter geral

American Pharmacy Ob. cit. Asiktc, A, e GIROUX, J. - Ob. cit. DI;NOI:L, A. Ob. cit. GORIS, A. LIOT, A. et ai. Ob. cit. GUICIIARD, C. Technologie Pharmaceutiquc., Ed. Medicais Flammarion, Paris. 1967. Remington's Pharmuceutical Sciences, 16.* Ed. A. Osol, Mack Publishing Co. Easton Pensylvania, 18042 U.S.A. (1980).

171

Artigos de carcter especializado


BARR, M. e TICE, L. J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 46, BEAN, H. Ann. Pharm. Fran., 25, 265, 1967. BELLAAR, A. Pharm. Weekbl. Ned., 106, 251, 1971,

219, 1957.

BLLAnoRE, I. Drug. Stand., 28, 148, 1960.


CLONINGER, M. e BALDWIN, R. Science, 170, 81, 1970.

Economon Stamatelopoulon, C. e Papavassilion, J. Pharm. Acta Helv., 58, 9-10, 276-278 (1983). FUMAXERI, A. Anual. Osped. Ital., 7, 44, 1961. GOLDSTEIN, S. J. Am. Pharm. Assoe., Prat. Ed., 21, 107, 1960. KATO, R., TAKANAKA, A., ONODA, K. e OMORI, Y. Jap. J. PharmacoL, 19, 331, 1969. LOPES GUERREIRO, M., COSTA LOURI-NO, M. e ROBALLO LISHOA, Fl, An. Fac. Farm. Porto. 15, 53, 1955.
PRISTA, L.

An. Fac. Farm. Porto, 10, 133, 1950.

MORGADO, R., SOUSA, M. F,, FIGUEIREDO DE SOUSA, J. e PRISTA, L. An. Fac. Farm. Porto. 32, 5, 1972. SUSSISG, B. Boll. Chim. Farm., 100, 293, 1961. TAKYI. B. /. Hosp. Pharm., 28, 317, 1970.

172

9.5.
9.6.

ALCOLEOS 9.5.1. DEFINIO E CLASSIFICAO

Chamaremos alcoleos s preparaes farmacuticas lquidas, cujo veculo, nicj ou principal, o lcool etlico de diversa graduao. Os alcoleos obtm-se por dissoluo simples ou extractiva de produtos sintticos ou naturais, podendo, neste ltimo caso, encontrar-se a droga no estado seco ou ser recente. Alguns alcoleos contm cidos na sua composio, enquanto que outros possuem edulcorantes, como o acar, entre os seus constituintes. De acordo com a natureza e propriedades do material utilizado na sua preparao: e conforme esta foi conduzida por dissoluo simples ou extractiva, assim teremos; diversas espcies de alcoleos, a saber: ) Solues simples (alcoleos cidos; alcoleos aucarados; outras soluesl alcolicas) b) Tinturas c) Alcoolaturas s solues simples d-se, tambm, o nome de alcoolitos, j que o sufixo ilo se emprega em farmcia para caracterizar as preparaes lquidas obtidas por dissoluo, total dos frmacos. Os alcoleos cidos, tm, actualmente, um interesse muito relativo, ao contrrio dos alcoleos aucarados denominados, ainda, elixires, cujo emprego sofreu certo incremento, devido boa conservao e sabor que os frmacos componentes passam a apresentar em soluo. s tinturas e alcoolaturas, que so obtidas por dissoluo extractiva, respectivamente das drogas secas ou recentes, tem-se dado a designao de alcoolados, uma vez que o sufixo ado alude a uma dissoluo incompleta.

9.5.2.

SOLUES ALCOLICAS SIMPLES Introduo

9.5.2.1.

Estes alcoleos so obtidos por dissoluo simples das substncias. Assim, a cnfora, o isossulfocianato de alilo, o sulfato de quinina e muitos outros produtos inteiramente solveis no lcool de graduao adequada, originam solues alcolicas simples. Tal nomenclatura nem sempre seguida, sendo estas preparaes chamadas tinturas, com alguma frequncia. Quanto a ns, somos do parecer que o termo tintara

173

deve reservar-se para as preparaes lquidas obtidas por dissoluo extractiva das drogas secas. A nomenclatura agora adoptada est de acordo com as determinaes da Conveno Internacional de Bruxelas, de 1929, que, diga-se de passagem, no tm sido seguidas por vrios dos pases signatrios. Efectivamente, os seguintes artigos so suficientemente elucidativos: "Art. 2. As tinturas sero preparadas por macerao ou deslocao ou, ainda, em certos casos, por dissoluo de um extracto oficinal aferido". "Art. 23." No se dar o nome de tintura a simples solues de substncias qumicas".

9.5.2.2. Preparao
Sendo os alcoolitos obtidos por dissoluo total das substncias, a sua preparao obriga a que se respeitem as regras estabelecidas para aquela operao farmacutica. Em alguns casos pode auxiliar-se a dissoluo com um aquecimento moderado, enquanto que em outros se recorre utilizao de adjuvantes. Est neste ltimo caso a soluo alcolica de iodo que, embora podendo preparar-se custa da dissoluo de iodo no lcool, obtida a partir do poii-iodeto de potssio.

9.5.2.3. Solues alcolicas mais correntemente utilizadas


No so numerosas as solues alcolicas simples empregadas em Farmcia e a Farmacopeia Portuguesa IV inscreve as que, ao tempo, eram tidas como mais importantes. Destas vamos tratar das que consideramos ainda com interesse teraputico e tambm daquelas cuja tcnica de preparao ou apresenta particularidades que vale a pena referir, ou constitui um exemplo paradigmtico em termos tecnolgicos.

Soluo Alcolica de Cnfora

Conhecida ainda por lcool canforado e por tintura de cnfora, esta soluo prepara-se por dissoluo de 100 g de cnfora natural, ou sinttica, em 900 g de lcool de 85". A cnfora presente actua como revulsivo suave e comunica certo poder refrescante preparao. A soluo alcolica de cnfora emprega-se, directamente, em frices, servindo ainda para preparar outros medicamentos. Algumas vezes adiciona-se essncia de terebintina ao \coo\ canforado, obtendo-se uma preparao mais fortemente revulsiva. Neste caso, a fim de evitar a turvao, conveniente utilizar lcool de 95".

174

Tem-se, ainda, utilizado na teraputica uma soluo alcolica de cnfora menos concentrada que, por isso mesmo, pode preparar-se com lcool de mais fraca graduao. E conhecida por aguardente canforada e obtm-se por dissoluo da cnfora (2,5 2,8 %) em lcool de 50 ou 60.

Soluo Alcolica de Iodo


Designada, correntemente, por tintura de iodo , sem dvida, um dos anti-spticos mais vulgarizados entre ns. Inicialmente, esta soluo era preparada por dissoluo do iodo no lcool de (10: 120 g) ou de 95 (10: 90 g), tendo figurado vrios mtodos para a sua obteno em farmacopeias do fim do sculo passado ou princpios deste. Os processos ento referidos, que se fundamentavam na dissoluo do iodo no lcool, originavam uma "tintura" que acidificava progressivamente, devido formao de cido ioddrico:
CH3CH2OH + 12 > CH3CHO + 2HI CH3CHO + H2O + I2 > CH^COOH + 2HI

O cido actico que tambm se formava reagia com o lcool, originando aceiato de etilo:
CH3COOH + CH3CH2OH > CH3COOCH2CH^ + H2O

Por outro lado, o aldedo actico reagia com o lcool, promovendo a formao de acetal:
CH3CHO + 2C2H5OH > CH3CH(OC2H5)2 + H2O

Finalmente, o cido ioddrico produzido actuava sobre o lcool, formando-se iodeto de etilo dessa reaco:
CH3CH2OH + Hl > CH3CH2I + H2O

Pela observao destas reaces, compreende-se que a soluo alcolica de iodo, primitivamente obtida, aumentava gradualmente a sua acidez, tomando-se custica e redutora, fenmeno que era acompanhado pela formao de outros compostos (steres, acetais, iodeto de etilo), cuja produo alterava as qualidades iniciais de preparao (').

fim de 10 meses, se encontravam 8,13% de I2, 1,72% de Hl, 1,4% de acetato de etilo e 0,1% O A anlise de uma preparao deste tipo, que titulava inicialmente 10% de I2, revelou que, l 10 ms' aldedo actico.

175

certo que, como demonstrou HUGENNHOLTZ, a reaco de formao do cido ioddrico era reversvel (ao fim de 6 a 7 meses de preparao), j que este, reagindo com o iodeto de etilo em presena do oxignio, por catlise luminosa, regenerava iodo:
C2H5I +HI + O
luz

C2H,OH

De qualquer modo, a citada preparao era inconveniente, pois mesmo acondicionando a "tintura" em frascos de vidro incolor, expostos luz, havia sempre acidificao e empobrecimento em iodo livre. Foram numerosas as tentativas para atenuar os citados fenmenos, tendo-se proposto a adio de borato ou bicarbonato de sdio (efeito neutra l izador do cido ioddrico formado) ou, ainda, a juno de iodato de potssio (reaco com o cido ioddrico, libertando iodo). Os processos propostos tinham o inconveniente de diminurem (boratos e bicarbonatos) ou de aumentarem o teor de iodo livre (iodatos). Actualmente, a soluo alcolica de iodo preparada custa de triiodeto de potssio que se obtm por reaco do iodo com o iodeto de potssio:

A tcnica inscrita na Farmacopeia Portuguesa IV consiste em triturar 6,5 g de iodo com 2,5 g de iodeto de potssio e dissoluo do triiodeto em 91 g de lcool de 90", A este respeito alguns autores sugerem o emprego de iodeto de sdio. A substituio pode fazer-se peso por peso, ou, rigorosamente, sabendo-se que 2,5 g de iodeto de potssio equivalem a 2,26 g de iodeto de sdio. Por outro lado, a dissoluo de iodo com iodeto de potssio no lcool demorada, preferindo algumas farmacopeias proceder dissoluo do iodeto numa pequena poro de gua, dissolver nessa soluo o iodo e s depois adicionar o lcool. Tendo em ateno este ltimo objectivo, MATOS JNIOR props uma frmula, que consideramos mais prtica de executar do que a que inscreve a Farmacopeia Portuguesa IV. Iodo .............................................................. Iodeto de potssio ...................................... gua destilada ............................................ lcool de 95o.......................................... 6,5 g 2,5 g 6,7 g 84,3 g

A referida preparao absolutamente equivalente oficializada entre ns, j que o seu ttulo alcolico final de 90. GOLDSTEIN estudou as relaes iodo-iodeto no que diz respeito solubilidade do poliiodeto formado na gua, a diversas temperaturas. A tabela XXVI reporta os valores encontrados por aquele investigador.

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Tabela XXVI. Solubilidade do iodo em soluo de iodeto de sdio a diversas temperaturas

Na! g/WO ml

/, a 25"C g/100 ml /, a 7,5C g/100 ml

Relao a 25C Nal/I

I/Nal

2,05 2,15 2,25 2,35 2,39 2,45 2,53 2,60

1,83 (a) 1,92 (a) 2,03 (a) 2,11 (a)

1,68 (a) 1,76 (a) 1,86 (a) 1,95 (a) 1,99 (a) 2,04 (a) 2,12 (a) 2,18 (a)

1,12

0,89 0,89 0,90 0,90 0,90 0,87 0,87 0,84

2,16 (a)
2,20 2,20 2,20

1,12 1,11 1,12 1,11 1,12 1,15 1,19

(a) Separam-se cristais de iodo da soluo. Segundo S. GOLDSTEIN J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 41, 333 (1952).

Pela anlise da referida tabela v-se que a solubilidade do iodo pode ficar comprometida desde que a temperatura de armazenagem baixe suficientemente, quando no adequada a quantidade de iodeto. Assim, para uma concentrao de 2 % de iodo ser preciso, para no ocorrer cristalizao a 25C, um peso superior a 2,25 g de iodeto de sdio, enquanto que para uma baixa de temperatura de conservao at 7C se carecem, pelo menos, de 2,45 g de iodeto. Os referidos acidentes apresentam tambm interesse se se tratar de solues alcolicas, e, por isso, o N.F. XI prepara a soluo alcolica de iodo a 7 % com 5 % de iodeto de potssio (repare-se que para 6,5 de I2 a F.P. IV manda apenas adicionar 2,5 g de iodeto de potssio). Em qualquer caso, a soluo alcolica de iodo deve filtrar-se por algodo de vidro e conservar-se em frascos de vidro incolor bem rolhados, expostos luz, pois nessas circunstncias, mesmo que se formasse algum cido ioddrico, regenerar-se-ia iodo livre. A soluo alcolica de iodo empregada como anti-sptico externo, uso que foi iniciado devido aos esforos de DAVIES (1839) e que se generalizou depois da guerra civil norte-americana. A aco germicida (bactericida e fungicida) que desenvolve rpida e profunda e, segundo AUNIS, o poder anti-sptico superior ao obtido com os derivados mercuriais. A soluo alcolica de iodo, na concentrao prescrita pela F.P. IV, tem sido considerada irritante local, no s pelo seu elevado teor em iodo, como pela alia graduao do lcool com que preparada. Assim, na 9.- reviso da U.S.P., inscreveu-se uma soluo alcolica de iodo, a 2 %, em lcool de 48)5-49,5. Esta soluo , ainda hoje, considerada como mais adequada para a esterilizao extempornea da pele e

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como medicamento de urgncia para o tratamento de golpes e ferimentos. A soluo alcolica de iodo, a cerca de 7 %, frequentemente usada, entre os norte-americano s, como revulsiva, Recentemente a Comisso Permanente da Farmacopeia Portuguesa aprovou a incluso na F.P. V de uma soluo alcolica de iodo que diz corresponder ao produto inscrito no Formulrio Galnico Nacional onde tambm denominada tintura de iodo, A soluo contm em cada 100 ml, l g-de iodo, 2 g de iodeto de potssio e obtida com lcool a 70 por cento V/V. Embora certa corrente de cirurgies tenha pretendido substituir as solues alcolicas de iodo por solues aquosas, baseando-se na circunstncia de que as protenas absorvem mais facilmente aquele halognio quando em presena de gua (o que origina melhor penetrao nos tecidos), o certo que se continuam a empregar as "tinturas", j que secam mais rapidamente, aps aplicao, do que as frmulas aquosas. Por outro lado, atendendo ao inconveniente anteriormente referido da eventual cristalizao do iodo em meio aquoso, o emprego destas preparaes pode implicar a transferncia dos cristais formados para a superfcie cutnea a desinfectar. A soluo alcolica de iodo emprega-se, ainda, em gargarismos, diluda a 1:100 ou 1:50. Tem-se, tambm, recomendado para uso interno, no hipertiroidismo e no mixe-dema, devendo ingerir-se, em diluio aquosa, uma quantidade que oscila entre 2-20 gotas por dia. Na Gr-Bretanha conhecida por "liquor iodi mitis" uma soluo alcolica de iodo, a 2,5 %, contendo 2,5 % de iodeto de potssio, 2,5 ml de gua purificada e lcool de 90" q.b.p. 100 ml, a qual se emprega em posologias de 0,3 ml a 2 ml por dia.

Soluo Alcolica de Nitroglicerina


A nitro glicerina ou trinitroglicerina um lquido altamente explosivo por aquecimento brusco ou percusso (liberta CO2, N2 e O2), motivo por que fornecida, frequentemente, sob a forma de soluo alcolica, cuja preparao no feita na oficina farmacutica. concentrao habitual de l % em lcool de 90-94. A trinitroglicerina facilmente inactivada por aco da soda ou da potassa que, saponificando-a, originam os respectivos nitratos e glicerina: . . . CH2OH CH2ONO2 l + 3KOH + 3KNO, CHONO, CHOH l CH2ONO2

178

;:-. Esta facilidade de saponificao aproveitada nos casos em que se derramei soluo alcolica, que rapidamente se inactiva por adio de uma lixvia concentrada! soda ou potassa. A soluo de trinitrina empregada como dilatadora das coronrias, na angin de peito, por exemplo, actuando rapidamente, mas com uma aco pouco duradoura,] A administrao pode fazer-se por inalao (lanar algumas gotas num leno e aspirar)] ^'\ti%<effiwb-?i tom bg\ui, atoat, eic. ^> sea tifto Vugax Xem \e\aoo "a s\ia sxtosttiu por outros derivados nitrados dos poliis (tetranitrato de pentaeritritilo, dinitrois sorbido, etc.) ou a recorrer-se ao emprego de frmulas de aco prolongada. A dose habitual de 0,05 a 0,1 g de soluo alcolica, o que equivale a l mg de trinitrina.

Soluo Alcolica de Timerosal


O sal sdico do cido etilmercurotiossaliclico, talvez mais conhecido entre pela corruptela correspondente ao seu nome de registo Mertiolato (') composto bem tolerado plos tecidos que apresenta elevada potncia bacteriostticaei fungisttica (coeficiente de fenol de 1400), razes que tm suscitado o seu uso como j anti-sptico. . Apresenta-se como um p branco, ou ligeiramente amarelado, estvel ao ar, mas] no luz. Um grama dissolve-se em l ml de gua e 8 ml de lcool. A sua estrutun qumica a seguinte:

S-Hg-Ch/2 ~

COONa

Tem-se utilizado em soluo aquosa ou alcolica (reforo do poder anti-sptic em concentraes de 1:1000 a 1:30000, embora as chamadas "tinturas de mertiola sejam preparadas, de preferncia, a 1:1000. A fim de se tornar visvel a zona desinffl tada pelo timerosal hbito adicionar-lhe um corante, como o Ponceau 3R ou aeos Segundo MARKS, POWELL e JAMIESON, o mertiolato a l%o tem maior poder -sptico que a soluo alcolica de iodo (l %) na desinfeco superficial ou profun da pele; "em 47 aplicaes de mertiolato a superfcie da pele foi esterilizada em os casos (100%) e a parte profunda da pele em 43 casos (91,4 %); em 40 aplica de soluo alcolica de iodo, a superfcie da pele ficou esterilizada em 34 casos {84' e a profunda em 33 casos (82,5 %)'*.

(')

MERTHIOLATE, marca registada.

179

Entre as frmulas sugeridas para uso externo figura a seguinte, que no provoca excessivo ardor quando aplicada em feridas e cuja fase dissolvente facilmente removida da pele por evaporao: Timerosal......................................................l g o lcool de 90 ..............................................500 ml Acetona ........................................................100 ml Eosina ...........................................................l g gua purificada.................................. q.b.p.1000ml Muito semelhante a preparao do Formulrio Galnico Nacional, cuja composio passamos a transcrever: lcool de 95o..........................................52,5 g Timerosal..................................................l g Acetona ....................................................10 ml Eosina ......................................................l g Fluorescena sdica ..................................0,1 g Monoetanolamina ....................................l g Etilenodiamina..........................................0,2 ml gua purificada........................... q.b.p.1000 ml
Soluo Alcolica de Merbromina

Vulgarmente designada por soluo alcolica de mercurocromo ou por tintura de mercurocromo, trata-se de uma soluo de mercurodibromofluorescena sdica, a 2 %, em lcool adicionado de acetona e de gua purificada, como veculo.
No O " O

Dissolve-se a sdica em 35 g de gua, para impedir a eventual de sdio anidro (') mercrio est em posio sendo por isso susceptvel
(') O fenmeno da quando a concentrao do mercurocromo ultrapassa 10%.

mercurodibromofluorescena utilizando-se, como adjuvante, gelificao, 0,1 g de carbonato Efectivamente, o tomo de contgua ao grupo fenlico, de ser removido plos cidos.
gelificao s se observa, em regra,

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Uma vez obtida a soluo aquosa de merbromina, ajuntam-se 10 ml de acetona e completa-se o volume de 100 ml com lcool. Tal modo de proceder sustentado pelo facto do mercurocromo ser pouco solvel no lcool e incompatvel sempre que a graduao daquele seja superior a 50. Precipita a pH inferior a 4,8. A soluo alcolica de mercurocromo empregada como anti-sptica da pele e das mucosas.

Soluo Alcolica de Mentol


Trata-se de uma soluo de 2 g de mentol em 98 g de lcool de 95, que se utiliza, externamente, como antipniriginosa e refrescante.

Soluo Alcolica de Resorcina e Acido Saliclico


Para preparar este medicamento dissolvem-se 1,5 g de resorcina e 1,5 g de cido saliclico em cerca de 80 g de lcool, ajunta-se l g de leo de rcino, agila-se e completase o peso de 100 g com lcool. Esta soluo empregada -como queratoplstica, servindo o leo de rcino para facilitar a sua aderncia pele.

9.5.3.

SOLUES CIDAS

So preparaes obtidas por mistura de cidos minerais com o lcool, cujo interesse actual diminuto. Antigamente foram tambm chamadas espritos dulcificados, denominao que se presta a confuses, porquanto pode sugerir a existncia de edulcorantes, o que no se verifica.

9.5.4. ALCOLEOS AUCARADOS 9.5.4.1. Definio e histria

Como o seu nome indica, trata-se de solues alcolicas medicamentosas edulcoradas com acares. Isto no significa que na preparao de um alcoleo aucarado no possam existir outros edulcorantes, alm da sacarose, sendo vulgar o emprego da ortossulfimida benzica (sacarina) e do glicerol. A graduao alcolica destas preparaes varia entre 15" e 50", razo por que so dificilmente invadidas por microrganismos o que no acontece com as poes, limonaHac e* atminc varnni=>c

181

A .quantidade de acar que possuem sempre inferior que apresentam os xaropes, podendo, assim, ser consideradas como preparaes intermedirias entre estes e as poes alcolicas (]). Os alcoleos aucarados so conhecidos, tambm, por elixires, palavra de origem rabe (alacsirou d-eksir), que significa "quintessncia" ou "pedra filosofal". Tudo leva a crer, portanto, que este termo foi, primitivamente, empregado para indicar um "p mgico" que tinha a virtude de transformar os metais em ouro. Mais tarde, a palavra aparece para designar vrias preparaes de alquimia, mas s a partir de 1859 que se comearam a obter elixires que correspondem ao conceito actual, isto , formas farmacuticas de veculo alcolico, edulcoradas e destinadas administrao oral. Pode dizer-se que durante o sculo passado no chegou a haver uma unificao de critrios quanto definio de elixir, no obstante as tentativas feitas por LLOYD que, para o efeito, chegou a publicar a obra "Elixires", em 1883. Entre ns, designa-se inadequadamente por "elixir paregrico" uma preparao que corresponde tintura de pio benzica enquanto se chama poo alcolica de aafro composta a um medica mento que um verdadeiro elixir. Tais desmandos, que no so raros em terminologia de Farmcia Galnica, explicam a dificuldade em definir, correcta e correntemente, a forma farmacutica elixir.

9.5.4.2. Preparao
Na preparao de um elixir deve comear-se por dissolver o princpio ou princpios activos no lcool, juntando a gua constituinte sob a forma de xarope ou de soluo adequada de sacarose. Com frequncia h necessidade de utilizar a glicerina, para tornar o meio mais viscoso, evitando-se precipitaes, e, at, porque ela possui certo poder edulcorante. Se bem que a preparao dos elixires seja regida por estas linhas gerais, pode dizer-se que cada elixir se obter por um processo especfico de preparao, de acordo com as propriedades dos seus constituintes. O Formulrio Nacional norte-americano X Edio (1955) inscreve um veculo para a obteno de elixires, constitudo pela mistura de duas solues edulcoradas e de diferente ttulo alcolico. Fazendo variar as propores de cada uma dessas solues, consegue-se um veculo final com a percentagem de lcool desejada. Esses veculos, que podemos denominar elixir fraco e elixir forte, quando misturados constituem o elixir iso-alcolico que um bom meio para dissolver a maioria dos frmacos, tornando-se o medicamento agradvel de ingerir. Estes dois elixires usam-se em mistura adequada, que proporcione o grau alcolico final desejado. Na Tabela XXVII indicamos as concentraes finais de vrias das misturas mais empregadas.
0) Este conceito no universal, encontrando-se na literatura norte-americana diversos exemplos de elixires com concentraes alcolicas da ordem dos 4 e aparecendo, at, vrios produtos especiali-zados, sem lcool, a que se tem dado o nome de eixires.

182

Tabela XXVII. Grau alcolico dos elixires iso-alcolicos obtidos com propores variadas

de elixir fraco e forte

Elixir fraco (volumes)

Elixir forte (volumes)

Ttulo alcolico da mistura (elixir iso- alcolico)

No diludo 4 3 2 1 1 0

0 1 1 1 1 2 No diludo

8-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60" 73-78

A F.P. IV inscreve um nico elixir verdadeiro o de aafro composto, que equivale ao elixir de Garus , embora em ttulo principal lhe d a designao de poo alcolica de aafro composta. Trata-se, efectivamente, de um elixir ou alcoleo aucarado, que fez a sua poca como estimulante e digestivo. Administra-se, em regra, em clices dos de licor, e no s colheres, como acontece com as poes. Por outro lado, o seu ttulo alcolico de cerca de 30, valor que excede o habitual das poes alcolicas. A frmula da F. P. IV bastante diferente da preparao complexa que foi proposta, no sculo XVII, pelo farmacutico holands Garus, a qual foi melhorada, no seu sabor e facilidade de obteno, por numerosos prticos:
Esprito de aafro composto .................... 370 Baunilha cortada ........................................ 0,3 Aafro cortado .......................................... 0,15 Xarope de avenca ...................................... 570 gua de flores de laranjeira...................... 60 g g g g

g
*

Para obter este medicamento a F.P. IV manda macerar o aafro e a baunilha no esprito, durante dois dias, ao fim do que se ajunta o xarope e a gua e se procede filtrao. BIBLIOGRAFIA
American Pnarmacy Oh. cit. AUNIS, M. Ann. Pharm. Fran. 6, Julho-Agosto. 1948, trad. in Bibliografia Farmacutica, n.- 9, 1950. DENOL, A. Ob. cit. GOLDSTEIN, S. J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed, 41, 333, 1952. MATOS JNIOR, M. J. dos Farmacuticos, 3, 141, 1944.

183

9.5.5.

TINTURAS

9.5.5.1. Introduo
Muito embora as tinturas sejam preparados cujo passado se perde em sculos remotos, cabe a Teofrasto Paracelso (1493-1541) a honra de as ter introduzido na teraputica, como forma galnica dotada de caractersticas especiais ('). Este inovador sugeriu a formulao e a preparao de muitas tinturas, que muito mais tarde foram estudadas por DOBLER, as quais eram dotadas de indiscutvel valor farmacolgico. A primeira farmacopeia a inscrever as tinturas foi o Dispensatorium Valer Cordi (1666) que j indicava o modo de obteno de algumas dessas preparaes, como a tintura de casca de laranja. Consideramos como tinturas as solues extractivas alcolicas, obtidas a partir de drogas vegetais, animais c minerais, no estado seco. Entretanto vulgar dar-se a mesma designao s solues extractivas preparadas com outros dissolventes, que no o lcool, como o ter, clorofrmio, acetona, etc. O nome tintura provm da circunstncia destas formas galnicas se apresentarem coradas, pois sendo solues extractivas contm princpios dotados de cor (taninos, por exemplo) e vrios pigmentos (clorofila, flavonas, quinonas, etc.). Entre as suas vantagens figura a grande riqueza em princpios activos, a excelente conservao face s invases microbianas e a facilidade de medio posolgica que apresentam.

9.5.5.2.

Preparao das tinturas

Na preparao de uma tintura deve atender-se ao estado do frmaco, escolha do lcool de graduao conveniente e ao mtodo de extraco a eleger.

9.5.5.2.1. Droga
Habitualmente, so as drogas vegetais que se utilizam para preparar tinturas. Raras vezes se recorre ao uso de drogas animais (cantridas, cochonilhas, castrco, almscar) e menos vezes, ainda, ao emprego de drogas minerais (alcatro mineral).
(') Filipe Teofrasto Paraceiso foi, sem dvida, um dos espritos mais revolucionrios de todas as pocas, no se contentando, unicamente, em remoar as teorias mdicas, mas renovando, lambem, os conhecimentos farmacuticos e qumicos. A ele pertence a opinio, ainda actual, de que o verdadeiro objecto da qumica no consiste na fabricao do ouro, mas na preparao dos medicamentos. Foi, tambm, o primeiro investigador que procurou extrair das drogas os seus princpios activos (quintes-sncias).

184

As drogas vegetais podem ter grande actividade (drogas hericas, como o acnito, beladona, coca, clquico, estrofanto, cnhamo, cantridas, dedaleira, estramnio, ipeca, loblia, meimendro, no?, vmica, pio, rauvlfia, etc.) ou ser pouco activas, como o blsamo de Tol, arnica, aafro, etc. Raras vezes se utilizam as drogas inteiras, isto , no divididas, como na preparao das tinturas de arnica, epicarpo de laranja e alcatro mineral. Fm regra, a droga deve ser dividida de acordo, entre outras circunstncias, com a natureza dos princpios que contm. Assim, medida que a actividade destes aumenta, diminui o tamanho das partculas do p desde drogas pouco activas usadas em p grosso at drogas hericas cujo p deve ser bastante fino. A relao entre a quantidade de droga e a de lcool ou de tintura de, 10:100e 20:100. Para as drogas hericas (lixiviao) usa-se uma concentrao de 10% em relao tintura. Com as drogas no hericas (macerao) empregam-sc, em regra, 20 g de droga para 100 g de lcool.

9.5.5.2.2.

Dissolvente

O dissolvente habitual o lcool de graduao varivel entre 30 e 90". Como norma, para as drogas ricas em substncias hidrossolveis (sais de alcalides, heterosdeos, taninos, flavonas, etc.) usa-se o lcool de baixa graduao, reservando-se o lcool mais concentrado para as drogas com princpios menos hidrossolveis (alcalides base, essncias, resinas, blsamos, etc.). A F.P. IV estabelece que se preparem: 1. Com lcool de 65, as tinturas de drogas secas, pouco activas, como a calumba; .. 2." Com lcool de 70", as tinturas das drogas hericas; 3." Com lcool de 85, as tinturas contendo sucos concretos, blsamos e substncias resinosas. Em certos casos poder haver vantagem em se excederem os limites antes indicados. Assim, algumas drogas com princpios solveis no lcool e facilmente hidrolis-veis, podem ser extradas com lcool de 90". o que sucede com o acnito, cuja aconitina se desdobra, facilmente, em cidos actico e benzico, e em aconina. Outras vezes pode interessar diminuir a quantidade de clorofila a extrair juntamente com os princpios aclivos, aconselhando-se o lcool de 50, ou mesmo de 42, que no dissolve aquele pigmento, embora esgotem a droga dos seus taninos, sais de alcalides e hete-rosdeos. Os lcoois de menor graduao so usados menos vezes (30, na tintura pio aafroado e 8-101' na tintura de mas ferruginosa).

185

9.5.5.2.3.

Mtodo de Extraco

So essencialmente utilizados quatro processos de obteno das tinturas, que so a macerao, lixiviao, dissoluo do extracto seco correspondente e digesto. A macerao o processo correntemente utilizado para preparar tinturas de drogas no hericas, devendo macerar-se 200 g de droga em 1000 g de lcool, durante 10 dias, Este "modus faciendi" no seguido por todas as farmacopeias, havendo algumas que aconselham a macerao fraccionada e outras que sugerem menos tempo de extraco. Efectivamente, est demonstrado que a droga esgotada em muito menos tempo do que o indicado na Farmacopeia Portuguesa IV, podendo apontar-se para o acnito, por exemplo, que, ao fim de 5 horas de macerao, j esto extrados cerca de 90 % dos alcalides totais. Obtido o macerado, coa-se espremendo e filtra-se a soluo alcolica. A lixiviao o processo recomendado para obter tinturas de drogas hericas, embora a F.P, IV, paradoxalmente, prepare por macerao as tinturas de meimendro e de loblia. ; O mtodo praticado de acordo com as regras da liviao. A droga pulverizada humedecida com metade do seu peso em lcool, macerada em vaso tapado durante duas horas e, ento, passada para o lixiviador que se enche de lcool da forma habitual. A, deve macerar-se durante 24 horas ou 48 horas, este ltimo perodo recomendado sempre que a droga seja muito rica em gordura (clquico, por exemplo) f). Submete-se, depois, deslocao, cujo ritmo ser condicionado pela necessidade de obter, em tintura, uma vez e meia o peso da droga, em 24 horas. A lixiviao conduz-se at esgotamento total (ausncia de cor ou de resduo por evaporao; no. acusar a presena dos princpios activos, etc.), ou at que se obtenha um peso determinado de tintura. Normalmente, partindo-se de 100 g de droga procede-se lixiviao at obter 1000 g de tintura. A preparao de tinturas por dissoluo do extracto correspondente relativamente restrita, pois se perde uma das vantagens desta fornia farmacutica, que consiste em no se ter submetido a droga aco do calor. Na Farmacopeia Portuguesa IV apenas se inscreve uma tintura preparada por digesto, a de alcatro mineral saponinado. obtida por aquecimento, a banho de gua, da tintura de quilaia (800 g) com o alcatro mineral (200 g), durante l hora. Neste caso h formao de uma disperso (emulso) do alcatro mineral na tintura, servindo as saponinas da quilaia de agentes emulsivos (O/A). Alm dos processos que descrevemos, h outros a que o farmacutico pode recorrer, quer pela necessidade de preparar rapidamente uma dada tintura, quer porque essa obteno se processa em escala industrial.
C) Segundo HATCHER indispensvel a macerao da droga no lixiviador.

186

9.5.5.2.3.1.

Outros processos para preparar tinturas

Um dos mtodos mais prticos e pouco demorados para obter tinturas foi preconizado por BRIDEL e BAREL. A droga pulverizada e colocada num balo com 10 vezes o seu peso de lcool de ttulo adequado. Aquece-se a refluxo durante l a 3 horas, deixa-se arrefecer, completa-se com lcool o peso inicial, filtra-se e trata-se o marco com lcool fervente, at obteno do peso de tintura desejado. O processo descrito tem o inconveniente de alterar os princpios termossensveis, d extraces que nem sempre so completas e origina tinturas mais fortemente coradas que, s vezes, precipitam por arrefecimento. Com o fim de eliminar parte das desvantagens mencionadas pode fazer-se a extraco em aparelho de Soxhlet, j que a droga recebe menos calor. Esta tcnica , porm, mais demorada do que a anterior e os princpios, medida que vo sendo extrados, sofrem o aquecimento na soluo alcolica. SCHIRM props o emprego de um aparelho semelhante ao de Soxhlet, mas em que a soluo extractiva no era aquecida, sendo tambm menos demorado o esgotamento da droga (duas horas). SCHULTZ e KLOTZ descreveram, com pormenor, algumas das modificaes, consideradas mais prticas, dos processos extractivos clssicos para a preparao de tinturas. O uso do vihromisturador tem sido tambm proposto, compreendendo-se que a agitao da droga, em p, com o lcool, em regime de 3000 r/min, proporcione uma extraco eficiente em pouco tempo (2-3 horas). SILVA JARDIM do parecer que o emprego dos moinhos coloidais representa um processo extractivo extremamente eficaz. Este autor aconselha a seguinte tcnica: Macerar a droga em lcool, durante 15 minutos e, sem filtrar ou coar, pssaro conjunto por um moinho coloidal, fazendo recircular durante 15 minutos; separar o marco por centrifugao. Nestas condies SILVA JARDIM chega a obter uma extraco de alcalides da beladona, correspondente a 100 %. No mesmo ano (1953), DEAN et ai. empregaram, tambm, o moinho coloidal para a obteno de tinturas de beladona e de estramnio, Os ultrassons tm, igualmente, sido utilizados como mtodo adjuvante da extraco, mas bvio que o fenmeno da cavitao, que se origina, pode destruir certos princpios medicamentosos, como os estrofantosdeos. O processo foi, porm, utilizado com xito por HEAD et ai. (1956) na obteno de tinturas de quina. BOSE e colaboradores (1961) recorreram mesma prtica para prepararem solues extractivas de rauvlfias. Uma outra tcnica de extraco, que pode interessar por ser muito simples e eficaz, consiste na utilizao dos agentes tensioactivos, como adjuvantes para facilitar o contacto entre o lcool e as drogas vegetais. Introduzida por BUTLER e WEISE encontrou adeptos como BROCHMANN-HANSEN, na Amrica, SRIVASTAVA e CHADHA, na ndia, e RAMOS MORGADO, em Portugal.

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Os tensioactivos mais utilizados so os polissorbatos 20 e 80, que se empregam numa concentrao de 0,2 a 0,5 %, em lcool de diversas graduaes. Segundo CODRNIGA CARRO et ai., os factores determinantes na variao do rendimento da extraco dos alcalides por vrios dissolventes, em presena de polissorbato 20, so as propriedades fsico-qumicas do veculo, a possibilidade de analogia estrutural entre o tensioactivo e o alcalide e a formao de complexos ou agregados micelares, considerando-se hoje de muito interesse ter-se ou no atingido a concentrao micelar crtica. RAMOS MORGADO utilizou, exaustivamente, o processo, preparando tinturas de vrias drogas por macerao em lcool de diferente graduao, adicionado de polissorbato 80. Do estudo comparativo feito entre os rendimentos em princpios activos das maceraes com ou sem polissorbato pde concluir que era altamente vantajoso o emprego desta substncia. A Tabela XXVIII reporta os valores dos rendimentos cm diferentes tinturas.

Tabela XXVIII. Efeito do polissorbato 80, a 0,5%, no rendimento extractivo de vrias tinturas

Droga

Macerao simples em lcool Quantidade de princpio (mg) em 100 ml de tintura (P = 0,95) alcolico

Grau

Macerao em lcool com 0,5 % de polissorbato 80 Quantidade de princpio (mg) em 100 ml de tintura (P = 0,95)

Genciana 16,810,8 (xantonas) Camomila 30,11,5 (apiina) 5,7+0,3 (apigenina) Dedaleira 70,9+5,0 (glucoluteolina) 15,11,4 (luteolina) Laranja 538,013,6 (hesperidina) 1100,835,4 (hesperidina)

75 65 65 70 70 45 80

26,4+0,8 (xantonas) 42,72,9 (apiina) 8,0+0,7 (apigenina) 81,614,2 (glucoluteolina) 17,8+1 (luteolina) 1182,2128,2 (hesperidina) 1679,316(24 (herperidina)

9.5.5.3. Ensaio das tinturas


As tinturas apresentam-se sob a forma de lquidos lmpidos, possuindo geralmente odor a etanol e gosto e cor determinados pelas caractersticas das drogas de onde foram obtidas. Em alguns casos, turvam ou precipitam por adio de gua (tinturas resinosas e balsmicas, etc.), e quando agitadas com ela podem espumar mais ou menos abundantemente, sendo a espuma incolor ou corada (albuminas, saponinas).

188

9.5.5.3.1.

Identificao

A identificao de uma tintura far-se-, primeiramente, pela apreciao dos seus caracteres organolpticos (cor, cheiro e sabor), densidade, ttulo alcolico, ndices (acidez, permanganato, formol, gua, iodo) e resduo aps evaporao, confirmando-se os resultados obtidos por meio de reaces especficas dos seus principais constituintes.

9.5.5.3.1.1. Caracteres Organolpticos As tinturas podem apresentar-se coradas de verde (beladona, meimendro, loblia, dedaleira, etc.), de amarelo palha, muito claro, (estrofanto), de amarelo ambre (cantridas, noz vmica, arnica, etc.). A cor , portanto, uma caracterstica fundamental para a diagnose de uma tintura. Contudo, necessrio acentuar que a colorao das tinturas pode modificar-se durante a armazenagem (fenmenos de oxidao, precipitaes, redues, etc.), sugerindo alguns autores que essas modificaes cromticas poderiam ser apreciadas por fotometria. As tinturas podem apresentar simples cheiro a lcool etlico, ou manifestarem odores diferentes os quais dependem dos princpios extrados. Assim, a tintura de valeriana apresenta um cheiro desagradvel, a de blsamo de Tol e de baunilha so aromticas, as de arnica e de dedaleira tm cheiro caracterstico, etc. O seu sabor bastante varivel, havendo tinturas amargas, como a de alos e a de quina, adstringentes, como a de ratnia, cidas, etc.

9.5.5.3.1.2.

Densidade e Resduo Seco

A densidade das tinturas a 15-20C, est, geralmente, compreendida entre 0,87 e 0,98. Os mtodos usuais para a sua determinao so a balana de Mohr-Westphal, o picnmetro, ou os densmetros. A avaliao do extracto seco pode tambm dar resultados teis, pois cada tintura apresenta um resduo por evaporao do lcool cuja quantidade pode dizer-se que especfica. A determinao do extracto seco leva-se a efeito partindo de um peso fixo de tintura, por exemplo 10 g, que se evapora em cpsula tarada, a 100-105C A diferena de peso da cpsula, expressa em percentagem, d o valor do resduo que. habitualmente, de l a 6 %. Entretanto, fogem a esta regra as tinturas balsmicas ou resinosas que originam maior percentagem de extracto seco, pois algumas quase correspondem a solues completas, embora sendo preparadas por operaes extractivas. A existncia de um resduo inferior ao normal faz pressupor uma diluio fraudulenta ou acidental da tintura. ALVAREZ DE LA VEGA (1949) e SELLS (1959) estudaram

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numerosas tinturas, tendo determinado a quantidade de extracto seco que produziam por secagem a 100C. Na Tabela XXIX indicamos as densidades e valores de extracto seco de algumas tinturas da F.P. IV.
Tabela XXIX. Densidade (a 20DC) e extracto seco (a 100-105C) de algumas, tinturas da F.P. IV

Tintura

Densidade 20C

Extracto seco (1QO-I05C)

! in r;

'

Aafro Acnito Beladona Benjoim Cila Clquico Estrofanto Eucalipto Loblia Meimendro pio

0,902 0,835 0,900 0,880 0,935 0,895 0,895 0,886 0,895 0,895 0,908

3,17-4,00 0,18 1,39 14-15 3,92-4,00 0,38-1 1,57 3,07-4 0,15 1,23 2,50

9.5.5.3.1.3.

ndices

Segundo KFRN devem determinar-se numa tintura pelo menos os seguintes ndices: cloramina, acetilo, permanganato, cobre e oxlico. Quanto a ns, parecem-nos mais importantes o ndice de pcrmanganato, de acidez, de formol e de gua. Por ndice de permanganato (THOMS) entende-se o nmero de miligramas de KMn04 necessrios para oxidar os taninos existentes em l g de tintura, aps evaporao. Compreende-se que este ndice ser tanto mais elevado quanto mais rica for a tintura em taninos e, assim, uma tintura de ratnia tem um ndice de KMnO4 muito superior ao de uma tintura de estrofanto, por exemplo. O ndice de formol (WEISS) indicado pelo peso de precipitado que se obtm quando se adiciona aldedo frmico a 100 g de tintura. Trata-se, tambm, de um ndice que orienta quanto quantidade de taninos pirocatquicos que sofrem precipitao. Assim, de esperar que a tintura de cacto (fortemente adstringente devido aos taninos pirocatquicos) apresente elevado ndice de formol.

190

Define-se ndice de gua ou de DOMERGUE como o nmero de mililitros de gua que necessrio juntar a 10 ml de tintura para se obter uma turvao persistente. Assim, uma tintura que contenha materiais hidroinsoveis (resinas, blsamos) deve apresentar um ndice de DOMERGUE mais baixo do que uma tintura onde sejam abundantes, principalmente, substncias solveis na gua (taninos, etc.). O comportamento das misturas, em partes iguais, de gua e tintura pode, tambm, elucidar o tcnico na identificao: a tintura de castreo, por exemplo, origina um precipitado muito abundante; a de cantridas, embora precipite, no tem tendncia a formar aglomerados, como a primeira; as tinturas de canela e de genciana produzem uma turvao leitosa; as de coca e de arnica apenas do ligeira opaiescncia; as de sene e de aafro ficam transparentes e lmpidas. O ndice de acidez (SCHMITT), que as tinturas apresentam, pode tambm ter interesse, embora sejam raras as tinturas muito cidas (benjoim e clquico). Parte-se de 10 ml de tintura que so diludos com gua at 100 ml, titulando-se com KOH N/100, em presena de fenolftalena. O ndice expresso pelo nmero de miligramas de potassa necessrios para neutralizar 10 ml de tintura.

9.5.5.3.1.4.

Cinzas

So obtidas por calcinao do resduo seco de uma tintura. Em regra, a percentagem de cinzas est relacionada com o grau alcolico do dissolvente, pois um lcool de ttulo mais baixo (60", por exemplo) dissolve mais sais do que um lcool de maior graduao (8090"). Entretanto, sempre pequena a percentagem de cinzas das tinturas.

9.5.5.3.1.5.

Ensaios de capilaridade e cromatografia

Em 1939, MONCEAU et ai propuseram a aplicao de uma anlise capilar pura identificar uma tintura por comparao com testemunhas. O processo bascia-sc no fenmeno de capilaridade, bastando introduzir na tintura em estudo (ou nas suas diluies 1:10, 1:15 ou 5:2) uma tira de papel de filtro de 1-2 cm de largura por 20 cm de comprimento. Se a tira estiver suspensa, tendo apenas a sua parte inferior mergulhada na tintura (cerca de l cm), esta vai subindo por capilaridade, e os seus componentes corados vo-se distribuindo em faixas colocadas a diferentes alturas na fita de papel. , Essas tiras, depois de secas, constituem os capilar o gramas que podem apreciar-se luz do dia ou ultravioleta. Uma vez que, dentro de dados limites, cada tintura tem o seu capilarograma, torna-se fcil a identificao comparativa com capilarogramas padro. O ensaio pode ser completado, recorrendo a reagentes vrios que se aplicam por toque nos capilarogramas, o que permite a identificao de algumas das substncias da

191

tintura. Utilizam-se como reagentes o hidrxido de potssio, bicarbonato de sdio, almen, borato de sdio, etc. Entre ns MARQUES LEAL foi um dos que primeiro empregou a anlise capilar para a diagnose de frmulas farmacuticas extractivas. ALVAREX DE LA VEGA publicou um exaustivo estudo sobre o assunto (1949). A Fig. 26 representa, esquematicamente, um capilarograma de uma soluo extractiva alcolica, obtida com Atropa belladona, fresca. -.. .,-

B3 amarelado
ijgg cinzento amarelado g3 cinzento & castanho violceo

[T/Z acastanhado jgj cinzento acastanhado [33 azul claro 03! castanho r~] violeta carregado i
^]

l violeta
castanho claro cinzento azulado

\Z21 rseo
fcv>3

azul '
:

E3 azulado

Fig. 26. Capilarograma de macerados alcolicos de Atropa belladona, fresca. Observao luz ultravioleta; 1 macerao por 10 dias; 2 macerao por 21 dias; 3 macerao por 3 meses; 4 macerao por 6 meses; 5 macerao por 1 ano. Segundo L. WURMSFR e l. VISCHNIAC Ann. Pharm. Fran., 28, 381 (1970)

Ao lado dos ensaios de capilaridade pode mencionar-se a tcnica cromatogrfica (papel e camada fina) que melhor do que os primeiros permite identificar as diversas tinturas. So muitos os sistemas de lquidos de desenvolvimento que se empregam, os quais devem escolher-se para cada caso especfico. Como sistemas de uso geral para alcalides, recorre-se, algumas vezes, aos seguintes: Isobutanol, gua, cido actico (5:5:1), ter, gua (15:2). Benzol, clorofrmio, metanol, gua (50:20:20:5). Etanol, lcool amico, gua (4:4:2,5).

A revelao pode conseguir-se por vrios processos, designadamente por reaco

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com lcalis (quinonas: cor vermelha; flavonas: amarela), com sais de ferro (taninos), com nitrato de prata amoniacal (substncias redutoras), reagente de Draggendorf (alcalides), com borato de sdio (antranis), etc.

9.5.5.3.1.6. Determinao do grau alcolico Por grau alcolico de uma tintura entende-se a percentagem de lcool em volume, isto , o nmero de ml de lcool etlico absoluto, existentes em 100 ml de tintura. Para a sua determinao parte-se de um volume determinado de tintura a que se adiciona gua, destilando-se at obteno de cerca de dois teros. Completa-se o volume do destilado com adequado volume de gua e determina-se a densidade da mistura, tendo presente a diluio efectuada. Para se determinar o grau alcolico fazem-se, depois, correces variadas. Assim, quando a tintura tem um grau alcolico superior a 50 pode partir-se de 10 ml de tintura a que se juntam 65 ml de gua, destilando-se at recolher 4548 ml. Deixa-se arrefecer a 15C, completa-se o volume de 50 ml e determina-se a densidade (picnmetro, densmetros, balana de Mohr--Westphal). Para um ttulo inferior a 50 deve destilar-se a mistura de 50 ml de tintura com 25 ml de gua, recolhendo-se 45 a 48 ml de destilado. Deixa-se arrefecer a 15C e completa-se o volume de 50 ml. RICHARD e MALMY foram os iniciadores (1921) da tcnica que hoje se adopta, tendo proposto o seguinte processo: Partir de 25 ml de tintura que se diluem a 100 ml com gua destilada; juntar uma pequena quantidade de xido de magnsio (fixao de xidos volteis) e destilar em presena de porcelana porosa, para regular a ebulio, at obter 2/3 daquele volume; completar com gua destilada o volume de 100 ml e determinar o grau alcolico por avaliao da densidade da mistura. Determinada a densidade da soluo hidroalcolica, basta entrar com esse valor numa tabela de Windisch (tabela VI da F.P. IV) para se ficar habilitado a saber o grau alcolico da tintura. Quando a avaliao da densidade no feita a 15C, deve corrigir-se o seu valor, de acordo com a frmula D15o = D[0 x (15 t), adoptada pela F.P. IV Tm sido propostos outros processos para determinar o grau alcolico das tinturas designadamente pela avaliao da temperatura crtica de dissoluo, ensaio refractomtrico, recurso ao mtodo de Winkler, etc., os quais tm tido, porm, muito menos aceitao do que a tcnica clssica que descrevemos.

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A revelao pode conseguir-se por vrios processos, designadamente por reaco com lcalis (quinonas: cor vermelha; flavonas: amarela), com sais de ferro (taninosj, com nitrato de prata amoniacal (substncias redutoras), reagente de Draggendorf (alcalides), com borato de sdio (antranis), etc.

9.5.5.3.1.6.

Determinao do grau alcolico

Por grau alcolico de uma tintura entende-se a percentagem de lcool em volume, isto , o nmero de ml de lcool etlico absoluto, existentes em 100 ml de tintura. Para a sua determinao parte-se de um volume determinado de tintura a que se adiciona gua, destilando-se at obteno de cerca de dois teros. Completa-se o volume do destilado com adequado volume de gua e determina-se a densidade da mistura, tendo presente a diluio efectuada. Para se determinar o grau alcolico fazemse, depois, correces variadas. Assim, quando a tintura tem um grau alcolico superior a 50 pode partir-se de 10 ml de tintura a que se juntam 65 ml de gua, destilando-se at recolher 45-48 ml. Deixa-se arrefecer a 15C, completa-se o volume de 50 ml e determina-se a densidade (picnmetro, densmetros, balana de Mohr--Westphal). Para um ttulo inferior a 50U deve destilar-se a mistura de 50 ml de tintura cora 25 ml de gua, recolhendo-se 45 a 48 ml de destilado. Deixa-se arrefecer a I S ^ C e completa-se o volume de 50 ml. RICHARD e MALMY foram os iniciadores (1921) da tcnica que hoje se adopta, tendo proposto o seguinte processo: Partir de 25 ml de tintura que se diluem a 100 ml com gua destilada; juntar uma pequena quantidade de xido de magnsio (fixao de xidos volteis) e destilar em presena de porcelana porosa, para regular a ebulio, at obter 2/3 daquele volume; completar com gua destilada o volume de 100 ml e determinar o grau alcolico por avaliao da densidade da mistura. Determinada a densidade da soluo hidroalcolica, basta entrar com esse valor numa tabela de Windisch (tabela VI da F.P. IV) para se ficar habilitado a saber o grau alcolico da tintura. Quando a avaliao da densidade no feita a 15"C, deve corrigir-se o seu valor, de acordo com a frmula Do = D0 x (15 adoptada pela F.P. IV

Tm sido propostos outros processos para determinar o grau alcolico das tinturas designadamente pela avaliao da temperatura crtica de dissoluo, ensaio refractomtrico, recurso ao mtodo de Winkler, etc., os quais tm tido, porm, muito menos aceitao do que a tcnica clssica que descrevemos.

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Pode haver interesse ou necessidade de se dosearem as tinturas, designadamente aquelas que so ricas em alcalides ou em heterosdeos. A tcnica baseia->e na evaporao de um volume determinado, retomando-se o resduo por gua ou por cido clordrico diludo e procedendo-se nessa soluo dosagem dos princpios activos plos mtodos que, correntemente, se utilizam em Farmacognosia. Se a tintura apresentar um teor de princpios superior ao devido, far-se- a sua diluio, at ao ttulo exigido, com lcool de graduao conveniente. Se, pelo contrrio, a tintura apresentar uma taxa em princpios activos inferior ao estabelecido, usar-se- para diluir tinturas mais concentradas. As quantidades de tintura ou de lcool a juntar podem calcular-se segundo o esquema de Cohenzl (regra das misturas). Algumas vezes, na prtica, pode ter interesse a execuo de um mtodo de dosagem aproximado, como o ensaio limite de Debreuille para drogas com alcalides. De acordo com esta tcnica, usa-se um reagente precipitante de alcalides constitudo por iodomercurato de potssio (0,271 g de HgCl2 + l g de Kl + H2O q.b.p. 20 ml). Este reagente foi estudado de tal modo que se sabe, exactamente, qual a quantidade de alcalides que um dado volume capaz de precipitar: l ml de reagente precipita 2,1 ml de aconitina, 1,71 mg de alcalides da noz vmica, 2,3 mg de alcalides da beladona, 2,4 mg de alcalides do pio, 1,45 mg de alcalides da ipecacuanha, etc. Para realizar o ensaio, evaporam-se, em banho de gua, duas amostras de 20 g, cada, da tintura em anlise. Retomam-se os resduos por cido clordrico diludo e adiciona-se, a uma das amostras, um volume de reagente que se admite, teoricamente, precipite os alcalides existentes, e, outra, um volume que se considere levemente menor do que o necessrio para precipitar todos os alcalides. Fillram-se as duas amostras e aos filtrados junta-se uma pequena quantidade de reagente. O primeiro filtrado no deve precipitar, ao contrrio do segundo. Exemplifiquemos com a tintura de acnito, que deve titular 50 mg de aconitina por 100 g. Cada amostra de 20 g de tintura apresentar, teoricamente, uma quantidade de 10 mg de aconitina. Sabendo-se que I ml de reagente precipita totalmente 2,1 mg de acotinina, podemos usar nos ensaios de precipitao por excesso e diferena, respectivamente, 5,5 ml (< > 11,55 mg de aconitina) e 4,5 ml (< > 9,45 mg de aconitina). Filtradas as solues das duas amostras e adicionando mais reagente no dever observar-se precipitao na primeira amostra, enquanto que a segunda ainda dever dar precipitado. O referido ensaio permite, portanto, estabelecer os limites mximo e mnimo de alcalides numa tintura. Na prtica podem surgir dificuldades na dosagem de vrias tinturas, ou porque seja muito elevada a quantidade de preparao que necessrio utilizar, ou porque haja interferncias de outras substncias, que no os princpios activos, ou porque se pretenda avaliar apenas um constituinte e no um conjunto de constituintes como, cm regra, sucede com as tinturas que contm alcalides.

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Os ensaios cromatogrficos permitem trabalhar com muito pequenas quantidades de tinturas e, na maioria das vezes, proporcionam fcil separao das substncias activas. Compreende-se, pois, que seja corrente o emprego da cromatografa de coluna, papel e camada fina para se conseguirem separar os vrios frmacos existentes na tintura, obtendo-se um grau de pureza adequado sua dosagem colorimtrica ou mesmo espectrofo tome trica. RAMOS MORGADO considera alguns destes problemas no que se refere extraco de compostos benzopirnicos no estado puro (dedaleira, camomila, genciana, laranja, limo, alcauz). Outras vezes torna-se necessrio recorrer a diferentes processos de separao dos frmacos, como a destilao por arrastamento pelo vapor de gua, que um de ns empregou para isolar a plumbagina da tintura de drsera.

9.5.5.4. Alteraes das tinturas


As tinturas devem conservar-se em frascos de vidro, de rolha esmerilada, e ao abrigo da luz. Efectivamente, durante a armazenagem, e em grande parte por aco da luz, as tinturas vo sofrendo alteraes de vria ordem, como precipitaes, oxidaes, hidrlises e at reaces com os componentes cedidos pelo vidro dos recipientes. Entre as precipitaes so vulgares as dos tanatos de alcalides, silicatos, sais de clcio e potssio, gomas, resinas e amidos. O frio favorece esta deposio (diminuio do coeficiente de solubilidade), tomando-se, por vezes, necessrio proceder ao aquecimento das preparaes que precipitaram. Entre as oxidaes citamos as que ocorrem nos taninos (transformao em anidridos tnicos ou fabafenos), nas flavonas, quinonas hdroxiladas, muitos alcalides, etc. A prpria clorofila das tinturas de folhas vai-se transformando com o tempo e passando de verde a acastanhada. Certas tinturas de cascas intensificam a cor castanha inicial e algumas tinturas resinosas ou balsmicas (benjoim e blsamo de Tol) passam do amarelo palha ao castanho escuro. O prprio lcool das tinturas vai-se oxidando e formando aldedo actico e cido actico. Este Ultimo pode esterificar o etanol, da resultando acetato de etilo. Alm das oxidaes que assinalmos so extremamente importantes as que tm como substrato as resinas, essncias e gorduras. Nesses casos h formao de perxidos, os quais actuam oxidando outros princpios que se encontrem em soluo. Entre as hidrlises podemos apontar as modificaes sofridas por muitos alcalides (cocana, aconitina, lobelina, atropina, etc.) que, geralmente, se tomam inactivos. Os prprios heterosdeos cardiotnicos (dedaleira, estrofanto, cila) so hidrolisados, bem como os flavonosdeos, senosdeos e outros. Em certos casos podem observar-se racemizaes como a transformao da hiosciamina (levgira) em atropina (racmica), 5 a 8 vezes menos activa farmacologicamente do que aquela.

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**> Finalmente, so de temer algumas fermentaes, devidas a enzimas resistentes ao lcool, como as oxidases. A perda de lcool por evaporao outro fenmeno vulgar nas tinturas mal acondicionadas. Por tudo o que se disse, compreende-se que as tinturas envelheam, perdendo as propriedades iniciais e diminuindo a actividade farmacolgica. BIEL, MATIU e BARI, trabalhando independentemente, mostraram que a maioria das tinturas ficava imprpria para a utilizao aps l a 3 anos de preparao. Tambm RAMOS MORGADO avaliou o prazo de validade de algumas tinturas, tendo chegado a resultados semelhantes. A Tabela XXXI reporta a variao do teor em princpios activos de algumas tinturas, de acordo com os estudos de BIEL e MATIU.

Tabela XXXI. Variao do teor dos princpios activos de algumas tinturas de drogas hericas

Tintura

Ttulo inicial

(%) Acnito 0,050

Ttulo ao fim de 1 ano (%)

Ttulo ao fim de 3 anos _ i

0,01 0,001

Cantridas
Clquico Estrofanto Meimendro pio Noz vmica Quina

0,058 0,036 0,380 0,006 0,970 0,248 0,700


0,51

0,042 0,026 0,301 0,870 0,137

RAMOS MORGADO apreciou o comportamento de tinturas ricas em derivados benzo-pirnicos, por meio de ensaios de decomposio acelerada. Pde assim verificar que na tintura de camomila da F.P. IV se observa uma destruio, superior a 10%, de apiina e de apigenina em 454 e 358 dias, respectivamente. Na tintura de dedaleira, e referentes glucoluteolina ou luteolina, os prazos de validade encontrados so, respectivamente, de 107 a 370 dias. A tintura de casca de laranja tem uma validade de 270 dias, em relao hesperidina, A tintura de genciana, apreciada atravs da variao do teor da l,3dihidroxi-2-metil-7-metoxixantona presente, deveria ter um prazo de validade de 11 dias!

As tinturas so, portanto, como dizia CHARBONNIRE, sistemas fsico-qumicos e organominerais em evoluo constante onde se desenvolvem reaces plu ri

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algumas vezes reversveis, pois lgico que o farmacutico proceda sua renovao dentro de um prazo consentneo com a instabilidade que apresentam. Assim, aconselha-se a substituio, de um modo geral, ao fim de um ano, prazo que ser diminudo para seis meses para tinturas com princpios activos muito frgeis, como as de meimendro, acnito, coca e dedaleira.

9.5.5.5. Incompatibilidades
As tinturas so dispensadas puras, misturadas com outras tinturas, ou sob a forma de poo. Empregam-se tambm, como j vimos, para preparar alguns xaropes. Nestas circunstncias, podem surgir cenas incompatibilidades nas associaes de uma tintura, as quais, frequentemente, se traduzem pela formao de precipitados ou de turvaes. Muitas vezes os precipitados provm apenas da diluio das tinturas com gua, sendo tambm frequentes os que se formam por reaco dos taninos com os alcalides. Em regra, estas incompatibilidades podem atenuar-se ou eliminar-se quer baixando o pH do meio (cido ctrico, tartrico), quer adicionando glicerina ou propilenoglicol, quer ainda recorrendo aos tensioactivos (O/A), como os polissorbatos 20 e 80 (0,5-2 %). Quando se dilui em gua uma tintura, para efeito de simples administrao, podem formar-se precipitados ou turvaes, na maioria das vezes devidas aos tanatos de alcalides, como sucede com a tintura de quina. Muitos desses tanatos so, posteriormente, decompostos pelo cido clordrico gstrico, o que permite a absoro dos respectivos alcalides. Alm das incompatibilidades mencionadas no queremos esquecer a dos taninos com os metais, como o ferro. vulgar, por isso, s se adicionarem s tinturas sais de ferro pouco reactivos, como o citrato frrico amonical e o pirofosfato frrico.

9.5.5.6. Emprego das tinturas


So extremamente numerosas as aplicaes das tinturas, podendo dizer-se que a sua finalidade teraputica depende dos princpios das drogas usadas na sua preparao. Assim, h tinturas para uso externo (anti-spticas, queratoplsticas, anestsicas locais, adstringentes, emolientes, etc.), e para uso interno (bquicas, expectorantes, anti-spti cas, sedativas, anticolinrgicas, analgsicas, diurticas, tonicardacas, emticas, antimitticas, etc.). 'j - - Devem dispensar-se em frascos, muitas vezes em frascos conta-gotas, o que facilita a posologia. Na Tabela XXXII elaborada por ALVES DA SILVA, indicam-se as correspondncias entre o peso e o nmero de gotas das principais tinturas.

198

Tabela XXXII.

Relao entre o peso e o nmero de gotas das principais tinturas

Tintura

Peso de 20 golas 100

gotas

N." de gotas por l g

Acnito

0,350

1,750 1,755 1,760 1,775 1,755 1,755 _ 1,755 1,750 1,740 1,770

57 57 57 53 36 53 56 53 53 57 j j j J l 1

Beladona Cantridas Cascara Sagrada ,_ . Castreo Cicuta ,.,,, Cia -.Coca =' '' Cola Clquico ' !" Estramnio Estrofanto Dedaleira , . . . Hidraste
-U "M

0,351 0,352 0,355 0,351 0,351 _ 0,351 0,350 0,348 0,354 0,371

53
57 57 53

- *
J
j

. Jaborandi Loblia ... Meimendro Noz vmica pio


:

53
57

57 57 56

Quina Vale nana

1,855

53 54

9.5.5.7.

Formulrio das tinturas

Vamos referir algumas das tinturas que entendemos possurem, ainda hoje, algum valor teraputico. Para cada caso vamos procurar indicar o mtodo de obteno, a composio, as principais caractersticas e o emprego teraputico. Agruparemos as tinturas de acordo com o principal processo de obteno: por macerao, por dissoluo de extractos, por digesto e por lixiviao.

199

9.5.5.7.1.
Tintura de Aafro

Tinturas obtidas por macerao

Preparao: Aafro coitado, a 10 %, em lcool de 80. Composio: Picrocrocina (heterosdeo amargo), crocina (crocetina + genciobiose), xantocaroteno, terpenos e eucaliptol. Caractersticas: Lquido vermelho-alaranjado, com cheiro pronunciado a aafro. Turva por adio de igual volume de gua. D misturas lmpidas com o lcool diludo e com a glicerina; o resduo de evaporao de l gota de tintura, tratado pelo cido sulfrico concentrado, produz cor azul, que passa a violeta e, depois, a castanho (crocosdeo); extracto seco: 4 %. Uso: Estomquico e emenagogo, na dose de 4 g (uso interno); corante e sedativo (uso externo).

Tintura de Anis Estrelado

Sinonmia: Tintura de badiana. Preparao: P grosso, a 20 %, em lcool de 85. Composio: Anetol, terpenos. Caractersticas: Lquido vermelho-acastanhado, amargo e aromtico, que origina precipitado castanho-claro por adio de 2 volumes de gua; extracto seco: 4 %. Uso: Carminativo, estomquico e excitomotor gstrico.

Tintura de Anis Estrelado Composta


Sinonmia: gua de Botot. Preparao: Macerar, por 2 horas, 5 g de cochonilhas e 5 g de bitartarato de potssio em 100 g de lcool de 85; ajuntar anis estrelado (10 g), cravinho (10 g), canela (10 g), benjoim (5 g), essncia de hortel-pimenta (5 g) e o lcool restante (q.b.p. 1000 g), continuando a macerao por 10 dias. Composio: O tartarato cido de potssio confere reaco adequada para que o cido carmnico das cochonilhas produza cor vermelha, carregada. Contm, princi palmente, eugenol, aldedo cinmico, anetol, mentol, cido benzico e ben/oato de coniferilo. Caractersticas: Lquido vermelho lmpido, com cheiro agradvel. Uso: Desinfectante e desodorizante da mucosa bucal (gengivas e dentes).

200

Tintura de Blsamo de Tol


Preparao: Embora o blsamo se dissolva totalmente no lcool de 85, na percentagem de 15 % em que figura na tintura, a F.P. IV, manda que esta seja preparada por macerao. Composio: cidos benzico e cinmico e steres benzilbenzicos e benzcinmicos. Caractersticas: Lquido amarelo-avermelhado, aromtico, precipitando, abundantemente, com gua. Sabor balsmico; extracto seco: 13-15 %. Uso: Tem propriedades bquicas e expectorantes (xarope). Emprega-se em inalaes (l colher, das de caf, em 200 ml de gua fervente].

Tintura de Baunilha

Preparao: Por macerao da baunilha cortada, a 10%, em lcool de 85". Composio: Vanilina. Caractersticas: Lquido lmpido de aroma agradvel. Tem reaco cida, devido ao hidrognio fenlico da vanilina. Uso: Aromatizante.

Tintura de Benjoim

Preparao: P grosso, a 20 %, em lcool de 85. Composio: cidos benzico e cinmico, estiracina, resinotanis, vanilina. Caractersticas: Lquido amarelo-acastanhado, por vezes avermelhado, dotado de cheiro a benjoim. Tem reaco cida; precipita abundantemente com gua; extracto seco: > 14 %. Uso: Em inalaes (aco anti-inflamatria), s ou associado tintura de eucalipto. Anti-sptico e cicatrizante cutneo.

Tintura de Benjoim Composta

Sinonmia: Blsamo catlico, tintura balsmica. Equivale ao blsamo do Comen dador de Pernes. Preparao: Macerao, em lcool de 85, do benjoim (12%), blsamo de Peru (5 %) e alos (3 %). Composio: cidos benzico e cinmico, steres, aloemodina.

201

Uso: Como anti-sptico e cicatrizante em feridas e lceras. Tem sido usada internamente (l a 3 g) como expectorante. Deve advertir-se os doentes que a tintura ataca os recipientes metlicos.

Tintura de Calumba

Preparao: P grosso, a 20 %, em lcool de 65. Composio: Alcalides amargos berberina, calumbina e calumbamina. Caractersticas: Lquido castanho-esverdeado, muito amargo, que no turva por adio de gua. Evaporada, a b.a., e retomado o resduo por cido clordrico diludo, origina cor vermelha (formao de orto-quinona na molcula da berberina) com um oxidante forte (gua de cloro ou de bromo):

OH

Oi

Uso: Amargo, eupptico e aperitivo. Emprega-se, com frequncia, associada s tinturas de quina, ruibarbo, genciana ou noz vmica. As referidas associaes podem aprescntar-se turvas, sendo aconselhvel juntar polissorbato, j que o cido ctrico tem pequeno ou nulo efeito para evitar as incompatibilidades referidas.

Tintura de Canela

Preparao: P grosso, a 20 %, em lcool de 65. Em algumas farmacopeias sugere-se a lixiviao com lcool de 80. Composio: Aldedo cinmico ( 0,25 %). Caractersticas: Lquido castanho avermelhado, com cheiro a canela, que turva por adio de dois volumes de gua; extracto seco: > 2 %. Uso: Digestivo, aromtico e estimulante (5-20 g por dia). Turva por adio de um excesso de tintura de quina, o que se evita ajuntando 7-10% de glicerina.

Tintura de Casca de Laranja

Preparao: A 20 %, com lcool de 80D. D melhor rendimento por macerao com 0,5% de polissorbato 80.

202

Composio: Hesperidina e hesperitina. Caractersticas: Lquido amarelo acastanhado ou amarelo esverdeado, com cheiro e sabor a casca de laranja amarga. Por aco do ar (oxignio e, principalmente, C02) precipita hesperidina, o que obriga a conserv-la em frasco bem vedado e cheio. Uso: Amargo, digestivo e aromatizante.

Tintura de Coca

Preparao: Por macerao da coca em p grosso (com 0,5 % de alcalides), a 20 %, em lcool de 60. O processo correcto de a preparar seria por lixiviao, a 1/10, com lcool de 70 (droga herica). A F. Belga obtm-na a partir do extracto fluido respectivo (20 %), por dissoluo em lcool de 60n. Composio: Ecgonina, benzoiecgonina, metil-benzoilecgonina (cocana), truxelinas, tropacocana, etc. Caractersticas: Lquido castanho-amarelado, que turva por adio do seu volume de gua. Perde, rapidamente, o ttulo inicial (0,1 % de alcalides) por hidrlise dos alcalides, em particular da cocana (I), que origina ecgonina (II) e cido benzico: HO H CH COOH
J CH3 >CHOOCC6H5 CH2 CHCOOCH, N CIL >CHOH + CH,OH + CFLCOOH
l / 3 6 5

.H2 CH CH(")

Uso: Tnico e estimulante na dose de 5-10 g (Estupefaciente); anestsico local das mucosas.

Tintura de Cochonha
Preparao: Cochonilhas em p grosso, a 10%, em lcool de 65". Composio: cido carmnico. Caractersticas: Lquido avermelhado, que muda de cor, consoante o pll e por adio de ies vrios, como o Fe""1^ e o UO2= (cor verde). Uso: Corante; titulao dos fosfatos com nitrato de uranilo.

finura de Cola

Preparao: Macerao da cola em p grosso (titulando 1,25 g por cento dei cafena), a 20 %, em lcool de 60.

203

Composio: Cafena, teobromina e colatina. Na droga recente, ou estabilizada, a cafena forma um complexo com a colatina, cujas aces farmacolgicas, respectivamente, taquicardizante e bradicardizante, se compensam. Caractersticas: Lquido avermelhado, com odor a cola e sabor amargo. No precipita por adio do seu volume de gua. Evaporada e retomado o resduo pelo clorofrmio d a reaco da murexida (bases pricas). Ao fim de certo tempo de preparao a tintura origina vermelho de cola e catequina, custa da colatina presente. Uso: Tnico reforador da sstole e taquicardizante (2 a 10 g, para adultos, e 10 gotas, por ano de idade, para as crianas).

Tintura de Eucalipto Preparao: P grosso, a 20 %, em lcool de 85. Composio: Eucalipto!, taninos. Caractersticas: Lquido castanho esverdeado, com cheiro a eucalipto. Precipita por adio do seu volume de gua; cora de azul com a soluo de cloreto frrico (taninos piroglhicos); extracto seco: 4 %. Uso: Anti-sptico das vias respiratrias e expectorante na dose de 2 a 10 g por dia (pode ser perigoso por estimular o S.N.C., produzindo convulses, em doses elevadas). Em inalaes, associada tintura de benjoim: l colher, das de caf, de cada tintura, em 200 ml de gua ebuliente.

Tintura de Genciana

;;

Preparao: P grosso, a 20 %, em lcool de 65". Pode obter-se por lixiviao ou por macerao em presena de 0,5 % de polissorbato 80, mtodo que d excelente rendimento. Composio: Genciopicrosdeo, gencioamarosdeo, xantonas vrias como 1,3-dihidroxi-2-metil-7-metoxixantona. Caractersticas: Lquido amarelo-avermelhado, muito amargo. A tintura preparada por lixiviao, , segundo BRIDEL, mais rica em genciopicrosdeo; extracto seco: cerca de 6 %. Uso: Estimulante do apetite e digestivo (2-10 g). ,;

Tintura de Meimendro
Preparao: Por macerao do p grosso n. III (titulando 0,065 % de alcalides), a 10 %, em lcool de 70. Deveria obter-se por lixiviao (droga herica). Composio: Hiosciamina, atropina e escopolamina.

204

Caractersticas: Lquido esverdeado, com cheiro desagradvel, amargo e acre, que turva por adio do seu volume de gua. Torna-se fluorescente por adio de cidos, verde-escura, por juno de sais frricos ionizveis, e vermelha, quando tratada plos lcalis. Tem sido estudada por cromatografia em papel, em sistemas desenvolventes constitudos por lcool isoproplico a 70 %. Facilmente altervel pela racemizao da hiosciamina e pela hidrlise da atropina e da escopolamina, deve renovar-se de seis em seis meses. incompatvel com tinturas muito taninosas que originam tanatos dos seus alcalides, os quais so, porm, desdobrados no suco gstrico; extracto seco: > l %. Uso: Sedativo e antispasmdico (anticolinrgico) em doses de 50-100 gotas por dia. Dose mxima: 3 g em 24 horas.

9.5.5.7.2.

Tinturas obtidas por lixiviao

Tintura de Beladona

Preparao: Com p grosso n.Q III (titulando 0,3 % de alcalides), em lcool de 70. A tintura deve apresentar um teor de 0,03 % de alcalides. Composio: Hiosciamina, atropina; fi-metilesculetina. Caractersticas: Lquido esverdeado, ligeiramente amargo, turvando por adin do seu volume de gua, A tintura, ao contrrio da de meimendro, apresenta fluortv cncia azulada, quando agitada com amnia diluda e observada luz U.V (presena d; [3metilesculetina). A tintura sofre transformaes por racemizao e hidrlise dos seu* alcalides, devendo renovar-se anualmente. A dosagem qumica pode dar resultados falseados, pois aprecia-se, indiferentemente, a hiosciamina e a atropina, cuja actividade farmacolgica muito diferente. Aconselha-se, por isso, que as dosagens qumicas sejam completadas com ensaios biolgicos (leo isolado de cobaio, por exemplo). Algumas tinturas, quando em mistura com a tintura de beladona, provocam precipitaes com depsito esverdeado. Em regra, a tintura de quilaia, adicionada numa concentrao de 0,5 %, resolve essa incompatibilidade, que, porm, pode ser igualmente solucionada com a adio de l % de PEG 1000. Este ltimo artifcio no deve, contudo, utilizar-se em presena de grandes quantidades de electrlitos, pois pode haver efeito de "salting out". Uso: Sedativo e antispasmdico (anticolinrgico, em doses de 30 a 100 gotas por dia). Como a tintura de meimendro, provoca secura na boca e diminui outras secrees, pelo que se tem usado no tratamento da coriza. Dose mxima: 3 g em 24 horas.
Tintura de Dedaieira
i('f.f:\i>', ',-

Preparao: Lixiviao da dedaleira estabilizada, em p (titulando 10 U.I. grama), com lcool de 70. A tintura deve apresentar um teor de l U.I. por g.
204

205

Composio: Heterosdeos cardiotnicos (digitoxosdeo, gitoxosdeo, gitalosdeo, etc.), geninas (digitoxigenina, gitoxigenina, gitaligenina, etc.), saponinas (digitonina e gitonina), glucoluteolina e luteolina. Caractersticas: Lquido amarelo-esverdeado, com cheiro pouco caracterstico, muito amargo, tornando-se opalescente por adio de 10 vezes o seu volume de gua. D a reaco de Keller-Kiliani. A tintura instvel, por hidrlise dos heterosdeos e degradao, subsequente, das geninas. Deve ser renovada de 6 em 6 meses. Uso: Cardiotnico, em doses de 10 a 100 gotas por dia. Dose mxima: 6 g em 24 horas. O tratamento deve ser interrompido, de 15 em 15 dias, para compensar os fenmenos de acumulao dos heterosdeos que se fixam no miocrdio.
Tintura de Ipecacuanha

Preparao: Lixiviao do p grosso n.- III (titulado a 2 % de alcalides totais) com lcool de 70. A tintura deve apresentar um teor de 0,2 % de alcalides totais Composio: F.metina, cefaelina, psicotrina, etc. Caractersticas: Lquido castanho-avermelhado, amargo c nauseoso, que turva e precipita por adio do seu volume de gua. Reage com cor verde com os sais frricos ionizveis (a psicotrina apresenta hidroxilos fenlicos livres). Pode identificar- se por crom ato grafia em papel, usando-se como sistema de desenvolvimento a mistura de lcool bullico tercirio, lcool butlico normal e amnia a 3 0 % (25:25:15). O cro-matograma revela-se com reagente de Dragendorf (4 manchas); extracto seco: 1,25 a l, 75%. A emetina (alcalide principal) facilmente oxidvel na tintura exposta luz, com "produo de um composto corado, do tipo quinnico. H incompatvel com os sais de metais pesados, taninos e tinturas taninosas (canela, quina, loblia, cola). Os precipitados lnicos formados so decompostos pelo cido clordrico do suco gstrico, o que permite a absoro dos alcalides. Uso: Expectorante e vomitivo (1-5 g). Dose mxima: 20 g em 24 horas. P&)

9.5.5.7.3.
Tintura de pio

Tinturas obtidas por dissoluo de extractos

Sinonmia: Tintura Tebaica. Preparao: Macerao, durante dois dias, de 50 gramas de extracto de pio (titulando 20% de morfina anidra), em lcool de 70, q.b.p. 1000 g.

206

O processo indicado na F.P. IV parece apresentar vantagens sobre as tcnicas de preparao por macerao ou lixiviao hidroalcolica do pio. Numa edio da F. Britnica ordenava-se a macerao dupla, sendo a primeira aquosa e a segunda alcolica (eliminao das gomas). Outros recomendam a lixiviao aquosa, seguida de depurao das resinas inertes, gorduras e narcotina, por tratamento com parafina slida, aquecida a 80 (ver Extracto de pio). Qualquer que seja o processo de obteno, a tintura deve apresentar um teor de l % de morfina anidra. Composio: Morfina, codena, tebana, papaverina. A tintura da F.P. IV no contm narcotina e s possui quantidades mnimas de narcena. Existe cido mecnico identificvel por reaco com cloreto frrico. Caractersticas: Lquido castanho, com cheiro a pio, amargo, que no turva pela adio do seu volume de gua. A identificao dos alcalides pode fazer-se por cromatografia em papel (ver Extracto de pio). A tintura alterada plos oxidantes (oxidao da morfina), lcalis (precipitao dos alcalides), taninos, etc. Deve renovar-se anualmente. Uso: Analgsico e sedativo; antidiarreico. A dose habitual de l g. Dose mxima: 5 g em 24 horas. estupefaciente.

Tintura de pio Aafroada Sinonmia: Vinho de pio composto; Ludano de Sydenham 1). Preparao: Por macerao, durante 10 dias, de 50 gramas de extracto de pio, 30 g de aafro, 10 g de canela e IO g de cravinho, em q.b.p. 1000 g de lcool de 30. A tintura deve apresentar um teor de l % de morfina anidra. Algumas farmacopeias tm proposto a obteno desta tintura a partir da macerao do pio com o lcool de 30". Nestas condies contm narcotina, ao contrrio da Farmacopeia Portuguesa IV, o que significa que apresentaro uma actividade diferente (aco convulsionante e antitssica da narcotina). Composio: Morfina, codena, tebana, papaverina, eugenol, crocetina, aldedo cinmico. Contm, ainda, pequena quantidade de narcena e cido mecnico. Caractersticas: Lquido vermelho carregado, com cheiro a aafro e a pio, j corando intensamente a pele de amarelo.

(') O termo ludano parece ter sido introduzido por Paracelso para designar um conjunto de preparaes contendo pio. O vocbulo, segundo FOLCH Jou, pode significar o que digno de louvor, ou derivar da palavra andino. THOMAS SYDKNHAM, nasceu em 1624, em Dorsetshire, tendo exercido medicina em Londres. A preparao que sugeriu foi o primeiro ludano lquido.

207

Facilmente oxidvel (morfina, aldedo cinmico, eugenol, crocetina), deve renovarse anualmente. Uso: Analgsico, antispasmdico e antidiarreico. Calmante local de uso externo, em linimentos (10 %) e cataplasmas (20-40 gotas). Em enema (20-40 gotas). A dose habitual, para uso interno, de 0,5 g a l g, de uma s vez, ou 1-2 g em 24 horas. Dose mxima: 5 g em 24 horas. estupefaciente.

9.5.5.7.4.

Tinturas obtidas por digesto

Tintura de Alcatro Mineral Saponinado Sinonmia: Liquor carbonii detergens; coaltar saponinado; tintura de caltar sapo ninado. Preparao: Digesto, a banho de gua, durante l hora, de 200 g de alcatro mineral com 800 g de tintura de quilaia. Composio: Benzeno, fenol, cresis, naftaleno, bases pirdicas, saponinas. Caractersticas: Lquido correspondendo a uma disperso do alcatro mineral no lcool, custa das saponinas da quilaia. uma emulso O/A, extremamente fina. Uso: Queraoplstico redutor. BIBLIOGRAFIA

ALVARBZ DE LA VEGA, F. Cal. Acta. l, 72, 1959.


! (

'"

BUTLER. W. e WIESE, G. /. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 42, 382, 1953. '' -' > ' CARRO, C., AIM-LU, O. e POSADA, A. Prod. Pharm., 12, 441, 1957. DEAN, S., BRODIE, D.( BROCHMAN, E. e RIEGLEMAN, S. J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 42, 88, 1953. DENOEL, A. Ob. cit. DOBUR. F. Pharm. Acta Hdv., 33, 765, 1958. FOLCII Jou, G. Gal. Acta. l, 49, 1949. GORIS, A., LIOT, A. et ai. Ob. cii. ,' JAMINET. F. J. Pharm. Belf >., 8, 449, 1953. MARQUES LEAL, A. Notcias Farm., 4, 447, 1938 e 5, 331, 1939. PRJSTA, L., RAMOS MORGADO, R. e MACHADO, M. L. An. Fac. Farm. Porto, 19, 71, 1959. RAMOS MORGADO, R. Dissertao de Doutoramento, Porto, 1966.

SciIINDLER,

J. Ann. Forsch., 4, 98, 1954.

SCIIIRM, F. Arch. Pharmazie, 3, 46, 1954. SCHULTZ, O. e KLOTZ, K. Arzn, Forsch., 4, 325, SELLS, J. Gal. Acia,

1954.
,, . .

12, 333, 1959.


Odont., 20, 472, 1953.

SILVA JARDIM, J. Rev. Farm.

208

9.5.6.

ALCOOLATURAS

9.5.6.1. Introduo
As alcoolaturas so formas farmacuticas que resultam da aco dissolvente e extractiva do lcool sobre as drogas vegetais frescas. Consoante a extraco feita a frio ou ebulio, assim se obtm alcoolaturas ordinrias ou estabilizadas. Estas preparaes tiveram a sua origem nas chamadas tinturas-mes, que HAHNEMANN utilizava em homeopatia, e que correspondiam ao produto da macerao, durante 24 horas, dos sucos das plantas com o seu peso de lcool. Posteriormente, BRAL advogou a difuso deste tipo de forma galnica, mas deve-se a SOUBERAIN a preparao das alcoolaturas nos moldes actuais.

9.5.6.2. Preparao
As alcoolaturas ordinrias so obtidas por macerao, durante 10 dias, das drogas frescas cortadas, em lcool de 90U (em certos casos de 80 ou de 75). A operao deve conduzir-se, como sempre, em vaso tapado e utiliza-se um lcool de graduao to elevada pois se atende ao contedo aquoso das drogas frescas. A quantidade relativa entre a droga e o lcool de 1:1 a 1:2, o que equivale proporo estabelecida para as tinturas, j que 1000 partes de droga fresca originam cerca de 200 partes de droga seca. A extraco pode melhorar-sc macerando com lcool, em presena de 0,5 % de polissorbato 80. As alcoolaturas estabilizadas preparam-se lanando a droga cortada sobre lcool fervente, em balo a que se adapta um refrigerante de refluxo. A operao deve ser extremamente cuidadosa, para evitar projeces quando a droga deitada sobre o lcool, e dura 40 a 60 minutos. Em alguns casos vantajoso adicionar carbonato de clcio que neutraliza os cidos presentes, adjuvando o efeito anti-hidroltico do lcool fervura (destruio das enzimas da droga). Este processo til para drogas como a valeriana, castanhas da ndia, genciana e noz de cola, cujos fermentos alteram a composio inicial da droga. J se no aconselha para drogas em que haja vantagem em sofrerem transformaes enzimticas, como a mostarda e o louro-cerejo.

9.5.6.3. Adulteraes e conservao


Uma vez que as alcoolaturas so obtidas a partir das drogas frescas de esperar que contenham princpios termos sen s v i s e volteis que desapareceriam durante a secagem das drogas. Assim, as alcoolaturas ordinrias podem conter enzimas, essn-

209

cias, aminocidos e outros produtos extremamente frgeis ou lbeis. A esta vantagem ope-se o facto de haver certa instabilidade, pois o lcool frio no permite determinadas fermentaes, que originam aumento da consistncia da alcoolatura (gelificao dos taninos), oxidaes, que podem traduzir-se no aparecimento de coloraes, etc. Como, em regra, possuem abundante quantidade de clorofila, esta pode oxidar-se e depositar ao fim de algum tempo. RAMOS MORGADO, que estudou a nica alcoolatura inscrita na F.P. IV (casca de limo), observou que em 193 dias de armazenagem, a 20C, a quantidade de hesperidina baixava de 10% naquela preparao.

9.5.6.4. Ensaio
As alcoolaturas devem avaliar-se por processos idnticos aos que indicmos para as tinturas. Assim, a densidade, o extracto seco e os vrios ndices so caractersticas que podem interessar. A dosagem dos princpios activos deve fazer-se nas alcoolaturas consideradas farmacologicamente potentes. . . t te activos depende do teor de gua e esta varia com a poca da colheita e com as condies do tempo (seco ou hmido), pode dizer-se que muito varivel a sua percentagem, pelo menos nas alcoolaturas ordinrias.

9.5.6.5. Formulrio
Alcoolatura de Casca de Limo (F.P. IV)
Sinonmia: Tintura de casca de limo; tintura de casca de limo recente. Preparao: Macerar, durante 10 dias, 500 g de epicarpo recente de limo em 1000 g de lcool de 90; coar espremendo e filtrar. Nas condies indicadas pela F.P. IV obtm-se um teor em hesperidina de cerca de 40 mg por 100 ml. A macerao em presena de polissorbato 80, a 0,5 %, melhora o rendimento da extraco. Uso: Como aromatiz.ante em vrias frmulas.

;tlO

BIBLIOGRAFIA
GORIS , A., LlOT, A. et ai. Ob. cit. MORGADO, R, Dissertao de Doutoramento, Porto,

1966.

210

9.6.

GLICERLEOS INTRODUO

9.6.1.

Glicerleos so preparaes farmacuticas lquidas, cujo veculo principal a glicerina, podendo ou no conter outros dissolventes, como a gua e o lcool. Em regra, os glicerleos so solues verdadeiras dos frmacos, e raras vezes sistemas dispersos (suspenses e emulses). Chamaremos glicreo aos glicerleos cujo veculo constitudo por glicerina, ou por gua e glicerina, designando por gliceritos (') aqueles que correspondem a solues verdadeiras. Daremos o nome de glicreo-alcoleos, aos glicerleos preparados por dissoluo dos frmacos em misturas de glicerina, gua e lcool. Os glicreos (que tambm foram denominados glicerolados na F.P. de 1876) so preparaes viscosas, dotadas de certa adesividade, caracterstica que os recomenda como meio de aplicao de frmacos destinados a actuarem localmente, na mucosa bucal. De facto, a maioria dos glicreos usada como colutrio ou para preparar gargarejes, s secundariamente se empregando para o desempenho de aces tpicas em outras mucosas ou na prpria pele, ou para a absoro de determinados frmacos. Os glicreo-alcoleos administram-se internamente, tendo sido considerados como bons veculos para a digitalina e bromofrmio. Algumas preparaes parenterais so verdadeiros glicerleos, j que se apresentam como solues de frmacos em misturas de gua e glicerina ou de gua, lcool e glicerina. Os glicerleos so fonnas galnicas relativamente recentes, mas vindo j inscritos na U.S.P. VI (1873) e na F.P. III (1876). O seu interesse actual bastante menor, pois o mdico dispe, hoje em dia, de medicaes mais eficazes do que os colutrios e os gargarismos que, como vimos, representam a principal forma de emprego dos gli cerleos. ,

9.6.2.

GLICREOS

So preparados por dissoluo simples dos frmacos em glicerina ou em gua e glicerina, muito raras vezes por mistura, como acontecia com o glicreo laudanizado, hoje cado em desuso. Entre os cuidados a ter na sua preparao e dispensa figuram as incompatibilidades a que a glicerina pode dar origem (substncias oxidantes) e a sua caracterstica higros-

(') Na literatura anglo-saxnica vulgar a designao de glyceriia, dada s preparaes semi-slidas, como o glicerado de amido, que estudamos no grupo das pomadas.

211

cpica, que obriga a que sejam conservados em frascos hermeticamente fechados. Tambm no aconselhvel aquecer-se a glicerina a temperatura superior a 140C, pois pode originar acrolena, irritante e txica.
CH.OH l 2 CHOH CH2OH

2H20 > 140C

CHO CH CH,

A F.P. IV inscreve alguns glicreos, cuja preparao e emprego consideramos seguidamente.

Glicreo de Borato de Sdio (glicerina boratada)

Prepara-se por dissoluo, a quente, de 10 partes de borato de sdio, triturado, com 90 partes de glicerina. O borato de sdio reage com a glicerina segundo a reaco: 2C3H5(OH)3 + Na2B4O7,10H2O > 2C,H5BO3 + 2NaBO2 + 13H/) \ (H) (I)

produzindo-se metaborato de sdio (I) e cido glicerobrico (II), que sofre hidrlise parcial:
C3HSB03 + H2O > C3H5 (OH)3 + K,BO3

O glicreo fica, portanto, com certa acidez, o que tem levado a sugerir a sua neutralizao pelo bicarbonato de sdio. O mtodo no muito aconselhvel, dada a lentido da reaco para libertar CO2, j que o meio extremamente viscoso. H, por isso, necessidade de se aquecer a 60C, temperatura que favorece a facilidade de neutralizao. O glicreo de borato de sdio tem sido usado como anti-sptico fraco das mucosas, no tratamento das estomatites. Glicreo de Fenol (glicerina fenicada) A F.P. IV manda obter este glicreo por dissoluo de 1,1 g de fenol lquido em 99 g de glicerina.

212

O processo mencionado, que prtico devido facilidade de manejo que oferece o fenol lquido, no isento de crtica, uma vez que o fenol se enconira parcialmente ionizado e, portanto, dotado de certa causticidade. A fim de evitar o referido inconveniente, algumas farmacopeias ordenam que se utilize fenol cristalizado, que se dissolver em glicerina anidra. Esta tcnica permite que se preparem glicreos de fenol cerca de cinco vezes mais concentrados do que o_ nosso e cuja aplicao no dolorosa. Usa-se como anti-sptico em otorrinolaringologia.

Glicreo lodo-lodetado (glicreo de iodeto de potssio iodado) Dissolve-se, em 10 g de gua, uma mistura de iodo com iodeto de potssio (2: 10), adicionando-se, ento, 80 g de glicerina. O mtodo de obteno citado evita a incompatibilidade entre a glicerina (redutor), e o iodo (oxidante). Efectivamente, forma-se KI3 cuja soluo inteiramente miscvdj e compatvel com a glicerina. Este glicreo empregado como colutrio anti-sptico (laringites, amigdalites).

Fenossalil

O fenossalil uma preparao que foi extremamente empregada como anti-sptico local em gargarejos, loes e at irrigaes. Consiste numa soluo hidroglicrica, pre-j dominantemente aquosa, de borato de sdio, fenol lquido, cidos lctico e saliclico,] eucaliptol, mentol e tmol. E um lquido incolor, por vezes ligeiramente rseo, devido alterao do l dotado de cheiro a cido fnico e de sabor queimante, muito cido. Utiliza-se dilua em gua ( I a 2% ) , devendo ser conservado ao abrigo da luz.

9.6.3.

GLICEREO-ALCOOLEOS

A F.P. IV apenas inscreve um glicreo-alcoleo, a soluo milesimal de A preparao em epgrafe, que uma soluo-me de digitalina, tem uma densi-j dade de l, o que permite facilidade de manejo. De facto, cada g ou cada mililitro glicreo-alcoleo contm l miligrama de digitalina. Em regra, na preparao dos glicreo-alcoleos, respeita-se a citada caracterstica] da densidade ser igual a 1.

213

9.7. ETERLEOS
So preparaes farmacuticas lquidas, cujo veculo principal o ter sulfrico. Podem obter-se por dissoluo simples (ter sulfrico alcoolizado, coldio elstico) ou por dissoluo extractiva (tintura de cantridas aceto-etrea, tintura etrea de valeriana).

Coldio Elstico

Sinonmia: Coldio flexvel. Preparao:


Algodo plvora ................................................ leo de rcino .................................................. lcool de 90".................................................... ter .................................................................... 5 5 20 70

Humedece-se o algodo plvora (piroxila = dinitroceluiose) com o lcool; junta-se o ter e agita-se at dissoluo; decanta-se e, ao lquido lmpido, ajunta-se o leo de rcino. Esta preparao, que foi aperfeioada por sucessivos autores, quase contempornea da descoberta do algodo plvora por SCHONBEIN, em 1846, tendo figurado j na U.S.P. V (1860). A preparao em epgrafe destina-se a ser aplicada sobre feridas ou lceras cutneas e origina uma pelcula flexvel, ao dar-se a evaporao da fase alcoleo-etrea. O leo de rcino destina-se a conferir a citada flexibilidade e a tornar-se adesiva a pelcula de algodo plvora. Alguns autores propuseram substituir o ter por acetona, j que este lquido proporciona maior aderncia do coldio pele e, segundo parece, melhor flexibilidade da pelcula formada. Tem-se melhorado a resistncia do coldio gua, incluindo a cnfora na sua preparao. Uso: Formao de pelculas protectoras sobre feridas ou lceras. Tem-se proposto a incluso de frmacos variados nos coldios, como o cido saliclico (coldio salicilado, que se usa como queratollico), o tanino (coldio adstringente), iodo, iodo-frmio, etc. Os coldios explodem em presena da chama, devendo conservarem-se a temperatura inferior a 30C, em frascos bem fechados, ao abrigo da luz.

214

9.8.

ENLEOS

Enleos ou vinhos medicinais so formas farmacuticas obtidas por dissoluo de princpios medicamentosos em vinhos. A origem dos enleos perde-se nos tempos, tendo constitudo, durante muitos sculos, uma forma galnica de eleio. Entretanto, o aparecimento das tinturas e a melhor conservao e mais elevada potncia que apresentavam veio relegar os vinhos para plano secundrio. A Conferncia Internacional de Bruxelas, de 1902, tambm responsvel pelo desinteresse que se veio a acentuar, pois nela se estabeleceu que no devem utilizar-se drogas muito activas para preparar vinhos medicinais. Actualmente, as farmacopeias reduziram em larga escala as monografias dedicadas aos enleos, os quais, em alguns pases, deixaram mesmo de ser considerados como formas oficiais.
BIBLIOGRAFIA
American Pharmacy Ob. cit.
DEKOL, A. Ob. cit. GORIS, A., LIOT, A. et ai. Ob. cit. MASQUHLTF.R e JANSRN Medicamenta, 10,

120, 1958.

215

9.9. ACETOLEOS
Os acetleos ou vinagres medicinais so formas farmacuticas obtidas por dissoluo dos princpios medicamentosos no vinagre de vinho branco. So preparaes muito semelhantes aos vinhos medicinais, sendo agora a gua e o cido actico (6-9 %) os principais dissolventes das substncias. Preparam-se a frio, em geral por macerao, menos vezes por dissoluo simples ou at por mistura. Pelas razes citadas para os vinhos, entre as quais avulta a m conservao, os acetleos representam um grupo galnico de interesse actual muito restrito. BIBLIOGRARA
DENOL, A. Ob. CU. GURIS, A., LIOT, A. et ai.

Ob. cit.

216

9.10.

OLELEOS 9.10.1.

INTRODUO
Oleleos ou leos medicinais so formas farmacuticas obtidas por dissoluo simples ou extractiva de princpios medicamentosos num leo fixo (azeite, leos de amndoas, bacalhau, gergelim, soja, amendoim, algodo, girassol, etc.)Trata-se de preparaes usadas desde h muito, que se destinam a serem administradas externa ou internamente. Assim, enquanto que os leos de beladona, camomila e meimendro so medicamentos que se empregam como tpicos cutneos, o leo de fgado de bacalhau fosforado administrado por via oral, e muitas solues oleosas so aplicadas parente ricamente. Nesta altura do nosso estudo apenas consideramos os leos para uso externo e o leo de fgado de bacalhau fosforado. As solues oleosas injectveis sero descritas a propsito das "preparaes parenterais", pois a via de administrao por que so empregadas obriga a certos cuidados na preparao (desacidificao, viscosidade, esterilidade, etc.)- Tambm consideramos nos captulos dedicados aos colrios e s preparaes de uso nasal e auricular os leos para aplicao no globo ocular, na rinofaringe e no canal auditivo, respectivamente.

9.10.2.

PREPARAO

Como o poder dissolvente dos leos bastante limitado (essncias, resinas, clorofila, alcalides base, flavonas, flavanonas e flavonis livres, cido saliclico, fsforo, fenol, cnfora, gomenol, etc.), a operao de dissoluo , em regra, conduzida a quente, por digesto a 60-70C. De facto, o aquecimento a temperaturas mais elevadas tambm no aconselhvel, pois muitos dos princpios dissolvidos so frgeis, podendo o prprio veculo sofrer algumas modificaes, como oxidao, hidrlise, aumento do ndice de refraco, etc. Na obteno dos oleleos para uso externo poderiam empregar-se os leos beneficiados, como azeite desacidificado, mas consideram-se desprovidos de interesse ess cuidados, apenas se exigindo que os veculos satisfaam s caractersticas especifod nas farmacopeias. Segundo a F.P. IV, todos os leos para uso externo so preparados com azeite,j havendo, contudo, uma macerao prvia de 24 horas, em presena de lcool. A ento digerida, a 70C, durante o tempo necessrio para eliminar todo o lcool. Quando^ haja alcalides a extrair a tcnica ligeiramente diferente, pois torna-se necessria a presena de amnia, durante a macerao alcolica. O emprego do lcool justifica-se, pois o azeite contacta dificilmente com a e, assim, o lcool verdadeiramente o lquido extractor, o veculo que transporta os

217

princpios da droga para o azeite. A juno de amnia explica-se pela necessidade de transformar os alcalides, eventualmente salificados na droga, em alcalides bases, pois s nessa forma se dissolvem no azeite. A este propsito faremos, apenas, o reparo de se considerar insuficiente a quantidade de amnia prescrita pela F.P. IV, aconselhando cerca de 10 g por 100 g de droga. No caso do leo canforado, que se destina ao uso externo, no h qualquer vantagem em se trabalhar como se referiu, uma vez que a cnfora directamente solvel no azeite. Assim, deve dissolver-se a cnfora no azeite aquecido a calor brando (60-70C), auxiliando-se a dissoluo com a manuteno dessa temperatura. Entretanto, a operao deve conduzir-se em vaso tapado para minimizar a perda de cnfora por volatilizao. Em regra, os oleleos de plantas medicinais devem preparar-se a 10%, quando simples, diminuindo-se a concentrao individual das drogas nos oleleos compostos. O nico oleleo, para administrao oral, inscrito na F.P. IV o leo de fgado de bacalhau fosforado, que se obtm por mistura da parafina lquida fosforada (parafi-nleo) com leo de fgado de bacalhau. Actualmente esta preparao considerada sem interesse. Em algumas farmacopeias indicam-se diferentes mtodos de obteno de oleleos, sendo corrente o emprego da dissoluo simples de essncias no veculo oleoso. Trata-se de um processo muito prtico, justificvel para alguns leos medicinais, como o de camomila. Em outros casos opera-se por digesto directa das drogas, muito secas, em leo. o que sucede na preparao do leo de cantridas composto, da F. Belga, em que se digerem as cantridas e o eufrbio em leo de fgado de bacalhau, durante l hora. O processo parece sujeito a crtica, pois a extraco insuficiente e irregular. Alis, esta preparao era tradicionalmente conduzida por digesto, mas a durao daquela prolongava-se por 6 a 10 horas.

9.10.3.

FORMULRIO

Sob esta rubtica iremos referir alguns oleleos, que foram oficinais ou no, utilizados para administrao cutnea ou oral.

9.10.3.1. leos preparados por dissoluo simples


leo Canforado

Preparao: Dissoluo da cnfora natural ou sinttica, a 10 %, no azeite, temperatura de 60C, em recipiente fechado. Tem-se proposto auxiliar a dissoluo da cnfora por meio de ter, que se eliminaria, posteriormente, por aquecimento. Uma vez

218

que difcil remover todo o ter do veculo oleoso, o processo no tem tido muitos adeptos. Segundo DEQUEKER, a soluo no deve ser filtrada, pois haveria perda de cnfora. Uso: Anti-reumatismal, em frices.

leo de Essncia de Niauli


Preparao: Por dissoluo do gomenol, a 2-10%, em azeite. Uso: Aplicao tpica cutnea e como anti-sptico das fossas nasais.

leo Mentolado
Preparao: Por dissoluo, a quente, do mentol a l % no azeite. Uso: Tpico cutneo. Em afeces do nariz e garganta.

9.10.3.2.

leos preparados por digesto

leo de Beladona

Preparao: Macerar, durante 24 horas, 100 g de p de beladona na mistura de 100 g de lcool com 2 g de amnia (de preferncia 8-10 g de amnia). Juntar o azeite e digerir a 70C, at evaporar todo o lcool; coar, decantar e filtrar. Caractersticas: leo de cor verde, por vezes mais intensa do que o normal, por haver formao de sais de cobre. Esta deve-se natureza do recipiente onde se fez a digesto, mas o emprego de apetrechos que contenham aquele metal est condenado pelo ataque que sofrem com a amnia. Deve renovar-se anualmente. Uso: Calmante em frices ou unes. Antispasmdico.

leo de Camomila
Preparao: Como o leo de beladona, mas sem juno de amnia. Uso: Tem-se empregado na preparao do leo de camomila canforado (anti-reumatismal). Isolado, tm-se-lhe atribudo propriedades anti-inflamatrias (ver tintura), utilizando-se como sedativo nas nevralgias e reumatismo.

219

leo de Meimendro

Preparao: Como o leo de beladona. Uso: Calmante e sedativo (hiosciamina, atropina e escopolamina), em frices e unes. Em algumas farmacopeias emprega-se para a preparao do blsamo tranquilo, Deve renovar-se anualmente.

leo de Meimendro Composto

Sinonmia: Substitui o blsamo tranquilo. Preparao: Tal como o leo de beladona, macerando e digerindo folhas de meimendro, beladona, solano e estramnio (40:20; 20:20). Aps arrefecimento e filtrao adicionam-se essncias de alfazema e de alecrim. Caractersticas: leo de cor verde, que descora por aco da luz. Deve renovar-se anualmente. Uso: Calmante e sedativo, em frices e unes.

9.10.4.

ENSAIO

As verificaes susceptveis de serem executadas sobre os oleleos podem comportar o ensaio do respectivo veculo (densidade, viscosidade, ndices de acidez, iodo, saponificao e perxidos) e a identificao e dosagem dos princpios medicamentosos que contenham. Este ltimo aspecto reveste-se de carcter especfico para cada caso, podendo dizer-se que desde determinaes polarimtricas (cnfora) s extraces de alcalides (meio cido aquoso, passagem para uma fase etrea ou clorofrmica, que se evapora), seguidas da sua caracterizao e dosagem por alcalimetria, colorimetria, etc., (beladona, meimendro, estramnio, solano), at aos processos espectrofotomtricos (apiina e apigenina da camomila), tudo se tem tentado, no sentido de conseguir mtodos mais rpidos e eficazes de controlo. Os ensaios cromatogrficos em papel ou em camada fina podem, tambm, ser teis na diagnose de um oleleo, utilizando-se para isso uma fase voltil, para a qual foram extrados os seus princpios activos. A identificao e dosagem dos cidos gordos presentes num oleleo pode fazer-se por cromatografia em fase gasosa, utilizando-se os respectivos steres metlicos, de acordo com a tcnica que pormenorizadamente foi descrita por GUYOT para as manteigas da Blgica. Os oleleos esto sujeitos a todas as alteraes que indicamos para os leos (ver pg. 30 deste volume). pois compreensvel que possa haver vantagens em associar-se antioxidantes e conservantes de acordo com o que deixmos dito.

220

Embora os fenmenos de alterao dos princpios medicamentosos contidos nos oleleos surjam com menor intensidade do que nas solues aquosas ou alcolicas, aquelas preparaes vo envelhecendo e perdendo as suas propriedades farmacolgicas, pelo que se recomenda a sua renovao anual. Por ltimo, no queremos esquecer uma alterao muito vulgar nos leos preparados com azeite. Referimo-nos ao efeito do frio, que origina a cristalizao da palmitina, a qual arrasta parte da matria corante, descorando-se o leo. Este fenmeno s parcialmente se pode tornar reversvel por aquecimento, pois o calor, embora auxilie a dissoluo da palmitina, no promove a dissoluo da clorofila que precipitou.

BIBLIOGRAFIA
DENOL, A. Ob. cit.
GORIS, A., LIO, A.

et ai. Ob. cit.

GUYOT,

A. /. Pharm. Belg.. 20, 376, 1965.

221

Formas farmacuticas obtidas por dissoluo e evaporao

10.1.

EXTRACTOS DEFINIO E GENERALIDADES

10.1.1.

As farmacopeias definem os extractos como preparaes farmacuticas slidas, obtidas pela concentrao, at determinado grau, das solues resultantes do esgotamento das substncias medicamentosas por um dissolvente, como a gua, lcool, ter, acetona, etc. A ideia de administrar drogas naturais sob a forma concentrada parece dever-se ao imperador chins CHIN-NONG (2700 A.C.) e foi praticada em todas as pocas, citando Dioscrides os sucos concentrados de cicuta e um extracto aquoso de genciana, obtido por evaporao das solues aquosas desta droga depois de filtradas. No fim do sculo XVI, devido aos esforos da escola de Paracelso, o emprego dos extractos generalizou-se, especialmente na Alemanha. Assim, em 1585, GASPAR SCHWENCKFELDT indicava dois modos de preparao de extractos na obra Thesaurus Pharmaceuticus. Entretanto, certas farmacopeias de nomeada, editadas na mesma poca noutras regies, como o Dispensatorium de VALERIUS CORDUS, ainda no aludiam quela forma galnica. Quase um sculo depois (1676), MOYE CHARAS, na clebre Pharmacope Royal Galnique et Chymique, acrescentou ideias pessoais aos conhecimentos tidos sobre os extractos e mostrou claramente as diferenas entre estes, que eram slidos, e as tinturas, que se apresentavam no estado lquido. Nessa poca, os extractos, a que alguns chamavam Tinturas Slidas, eram considerados como a "quintessncia" das drogas, entidade qumica designada por "extractivo" a que, nessa altura, se atribua a mesma individualidade dos taninos ou alcalides actuais. O termo quintessncia pode explicar-se de duas maneiras. Para uns representava o elemento essencial existente nas drogas, alm dos quatro elementos ento

222

conhecidos terra, ar, fogo e gua. Para outros significava que em cinco partes de um extracto havia toda a actividade de 100 partes de droga, pois que uma dada quantidade de extracto era 20 vezes mais potente do que a mesma quantidade da droga com que tinha sido preparado. Esta noo manteve-se at 1812, data em que CHEVREUL demonstrou a natureza complexa dos extractos. Efectivamente, estes so preparaes galnicas possuindo numerosos componentes, cuja composio, alm de depender da droga, funo do dissolvente utilizado, processo extractivo empregue e forma como foi conduzida a concentrao. Em certos casos, os princpios existentes num extracto podem at ser diferentes dos que se encontravam na droga que o originou (oxidao, hidrlises, cises moleculares, racemizaes, descarboxilaes, desaminaes, etc.), acontecendo quase sempre terem-se eliminado, durante a preparao do extracto, determinadas substncias existentes na droga, como resinas, pigmentos, gomas, mucilagens e protenas.

10.1.2. PREPARAO DOS EXTRACTOS


Na preparao de um extracto poderemos distinguir duas fases muito importantes: a obteno da soluo extractiva e a sua concentrao. Acessoriamente, pode haver necessidade de executar uma outra operao que a depurao, feita sobre a droga a extrair ou na soluo extractiva daquela.

10.1.2.1.

Obteno da soluo extractiva

Para preparar uma soluo extractiva, que posteriormente se concentra at obteno do extracto, h que considerar a natureza da droga a esgotar. Esta, que pode ser vegetal ou animal, apresenta-se, em regra, seca e dever ser suficientemente dividida para que a extraco seja eficiente. Entretanto, os extractos que tm como ponto de partida os sucos vegetais (extracto de mas ferruginoso) ou animais (blis de boi) so obtidos com produtos recentes. Como se compreende, os extractos opoterpicos so, tambm, obtidos de rgos frescos, em regra, congelados rpida e intensamente aps o abate dos animais. Actualmente, como a operao da eliminao da gua tecidual feita, com frequncia, por sublimao (liofilizao), procura evitar-se o crescimento dos cristais de gelo, o qual poderia provocar a destruio das estruturas celulares, pelo que se trabalha a temperaturas muito baixas entre -40 e -60C. De resto, a liofilizao tem, igualmente, sido empregada na obteno de extractos vegetais. O extracto de valeriana (droga que se altera, facilmente, libertando borneol e cidos valricos), por exemplo, tem sido preparado a partir de um liofilizado da droga,

223

o que evita a decomposio do valerianato de bornilo, DAL BROLLO e colaboradores descreveram com um certo pormenor o emprego da liofilizao na obteno de extractos. Os veculos utilizados no esgotamento das drogas so variados, desde a gua, lcool de diversas concentraes (60, 65, 70, 90), ter e acetona, que raras vezes se emprega. As operaes extractivas, a que se recorre so a macerao, lixiviao, infuso, decoco e digesto, as quais devem eleger-se de acordo com o que se pretende extrair e com o lquido escolhido para o esgotamento. Assim, a gua e o lcool utilizam-se para macerao, lixiviao e digesto; as decoces e infuses s se fazem com gua; o ter s se utiliza para percolaes e a acetona tem-se usado em maceraes. Embora se empregue a macerao simples, , em regra, preferida a macerao fraccionada, j que d melhores rendimentos extractivos. A norma da operao consiste em misturar a droga dividida com 4-8 vezes o seu peso de dissolvente, deixar macerar por 24 horas, com agitao frequente; espremer e tratar o resduo, por mais 12 horas, com 2-4 vezes o seu peso de dissolvente; espremer e juntar os dois macerados. Quando se trabalha com gua e a droga tenha princpios facilmente fermentescveis deve adicionar-se um conservante, como o clorofrmio. Na prtica, a operao pode ser feita com gua cloroformada (soluo aquosa de clorofrmio a 5o/), dando-se a preferncia ao clorofrmio como conservante porque pouco reactivo, incuo na concentrao usada e facilmente eliminado pelo calor. A infuso, que feita com gua fervente, prolonga-se numa macerao subsequente, at 24 horas, sendo de 1:5 a proporo respectiva de droga e solvente. A lixiviao deve decorrer conforme as especificaes internacionais para esta operao, macerando-se a droga, previamente, durante 24 a 48 horas, de acordo com a sua riqueza em gorduras, contextura, etc. As extraces pelo ter, que sero conduzidas por percolao, devem exercer-se sobre drogas completamente isentas de humidade, pois de outra forma seria deficiente o esgotamento, j que o ter no se mistura com a gua. Ao lado dos dissolventes so de mencionar os adjuvantes de extraco que, em regra, so cidos que aumentam o coeficiente de solubilidade das substncias ou as tomam fixas, por salificao. De facto, muitos alcalides existentes no estado de bases livres na droga, s imperfeitamente passariam para a gua, mas uma vez salificados dissovem-se completamente. A conicina, alcalide voltil da cicuta, perder-se-ia facilmente, durante a preparao do extracto daquela droga, razo por que se adiciona ao lquido extractivo o cido actico, que a transforma em acetato de conicina fixo. Entre os cidos mais utilizados para transformar os alcalides em sais solveis na gua e no lcool de fraca graduao citamos o clordrico, frmico, fosfrico e tartrico, Este ltimo pode ter ainda um efeito protector da oxidao (quelante de metais que catalisam o processo) de certos alcalides como a ergobasina, ergotamina e ergotoxina. Com a mesma finalidade tem-se usado o cido ascrbico, que embora no sendo um cido carboxlico, actua como tal devido s suas funes enlicas (redutor e quelante^

224

Na obteno de extractos opoterpicos vulgar o emprego do cido' actico (pH 3,5-4), que facilita o esgotamento de certas hormonas, como o ACTH, em meio aquoso. J a preparao do extracto heptico decorre inicialmente a pH alcalino, o que se destina, entre outras coisas, a evitar a autlise, s depois se acidificando o meio, que esgotado por lcool de 70. Por vezes, durante a fase de extraco, necessrio proceder a cenas operaes que tm por fim purificar a soluo, obtendo-se extractos mais ricos em princpios activos e menos carregados de substncias destitudas de interesse ou, eventualmente, prejudiciais conservao da forma. Como veremos, so variadas as substncias que devem eliminar-se, figurando entre elas as gorduras, algumas resinas, clorofila, mucilagens, pectinas, etc. Obtidas as solues extractivas, depuradas ou no, aconselhvel proceder-se sua filtrao, para a qual se escolher a superfcie filtrante adequada em funo da composio qumica daquelas e, at, do quantitativo da produo. Na pequena oficina usa-se o papel de filtro, a gaze, filtros de vidro poroso, etc,, enquanto que a escala industrial obriga a trabalhar com filtros-prensa, muitas vezes aps centrifugao prvia,

10.1.2.2. Concentrao da soluo extractiva


Embora a concentrao da soluo extractiva possa parecer uma operao extremamente simples, , sem dvida, uma fase muito delicada, dela dependendo, em grande parte, a qualidade do extracto obtido. Com efeito, a maioria dos princpios activos suficientemente frgil para ser destruda por aquecimento demorado, a temperatura elevada. Assim, e como norma geral, deve trabalhar-se o mais rapidamente possvel e a temperatura inferior a 50C. A F.P. IV consente que a concentrao possa efectuar-se abaixo de 70C, mas esta temperatura, que suportada por alguns extractos sem alteraes de maior, suficiente para destruir alcalides ou heterosdeos oxidveis, hidrolisveis ou racemizveis. Deve pois procurar operar-se a presso negativa, j que o ponto de ebulio dos dissolventes diminui apreciavelmente. Por outro lado, sempre que se trabalhe com outros veculos que no a gua, a concentrao far-se- destilando o lquido que se recupera, tornando-se o processo mais econmico. As concentraes presso normal originam extractos de cores mais carregadas (oxidaes) do que as conduzidas no vazio. A aparelhagem clssica para concentrar as solues extractivas consiste no emprego de cpsulas baixas e largas (porcelana, metal, vidro) e tabuleiros metlicos onde o lquido se lana formando camadas pouco espessas, sendo o aquecimento proporcionado por banhos-maria, estufas de ar quente e radiaes infravermelhas, ou por outros processos que descrevemos a propsito da evaporao (ver vol. I, pg. 220).

225

Como a propagao do calor , na maioria dos casos, feita por conduo, tm imensa importncia as caractersticas do material constituinte do recipiente onde se evapora a soluo extractiva. Na Tabela XXXIII mostra-se a influncia da qualidade do material na facilidade de evaporao.
Tabela XXXIII. Comparao entre a facilidade de evaporao do lcool e da gua, em cpsulas de porcelana e de cromonquel, aquecidas mesma temperatura (')

Dissolvente

lcool de 95 lcool de 70 lcool de 54 Agua

Peso de destilado obtido por hora (g) Cpsulas de porcelana Cpsulas de cromonquel 1170 840

780 690 280

1040

990 500

Segundo K. MNZELSchw. Apt. Ztg., n," 53, 1949, de acordo com DENOL, ob. cit.

A concentrao por atomizao (mtodo de KRAUS) empregada algumas vezes, entrando o ar temperatura de 60-100C e sendo a soluo extractiva lanada no aparelho por um atomizador que gira a 6000-20 000 r/min. Nestas circunstncias as partculas da soluo extractiva atingem velocidades muito altas, que, na modificao de BOWEN, so da ordem de 300-800 km por hora. O processo citado especialmente empregue para a concentrao das solues extractivas opoterpicas, cujos princpios sejam facilmente destrudos, mas h casos em que a aco do calor de 60-100C pode alterar as substncias activas, mesmo durante um perodo de tempo mnimo, como acontece no mtodo de BOWEN. Pode, portanto, haver necessidade de se fazer a concentrao a temperatura muito baixa, sendo til a chamada estufa de congelador cujo esquema est representado na Fig. 27. Estufa de congelador Figura 27. O ar, impulsionado pela ventoinha (A), vai incidir sobre o lquido a concentrar, acondicionado em tabuleiros com grande superfcie livre (C); seguidamente desumidificado por passagem sobre uma serpentina (D), dentro da qual corre um fluido refrigerante; aps desumidifcao aspirado pela ventoinha e compelido a passar sobre uma resistncia elctrica (B), que o aquece a 7-10"C. Nestas circunstncias, a soluo

226

a concentrar vai perdendo progressivamente a sua gua que fixada sob a forma de gelo na serpentina arrefecida. A concentrao no vazio o processo mais empregado, aconselhando-se no s para produtos opoterpicos, como para as solues de drogas vegetais. O grau de vazio a fazer depende da temperatura de ebulio do veculo extractivo, de acordo com o que deixmos dito a pgs. 228 (vol. I). So variados os aparelhos que permitem concentrar as solues extractivas no vazio, tornando possvel, muitas vezes, a recuperao dos dissolventes em estado de relativa pureza (vol. I, pg. 229). Para as solues extractivas opoterpicas recorre-se, com frequncia, liofilizao ou aos processos simplificados, de Byla e de Choay, que lhe deram origem. Em qualquer destes dois ltimos mtodos o rgo, pol-pado e congelado, submetido vazio intenso, produzido por bombas pneumticas, e a humidade libertada a fixada numa substncia vida de gua, como o cido sulfrco. u m A Fig. 28 representa, esquematicamente, uma instalao baseada no processo de Byla.

Fig. 28. Esquema de um aparelho para secagem no vazio a temperatura inferior a 0C, segundo o mtodo de Byla A Salmoura; B Polpa de rgos finamente dividida; C Ligao a uma bomba de vazio; D cido sulrico concentrado, mantido a uma temperatura inferior de B

10.1.2.3.

Depurao na preparao de extractos

De uma maneira geral, a composio de um extracto no corresponde qualitativa e quantitativamente composio da droga que lhe deu origem. Com efeito, durante a preparao desta forma farmacutica h certas operaes destinadas a eliminar princpios sem interesse teraputico e cuja presena poderia diminuir a estabilidade do extracto, depreciando a sua qualidade. Entretanto, a aplicao das^ operaes de depurao carece de extremo critrio, pois certos componentes aparentemente inactivos, podem desempenhar papel importante no efeito teraputico do extracto. o caso, por exemplo, de algumas saponinas susceptveis de funcionar como agentes solubilizantes dos princpios activos, e de vrias flavonas, que, pelas suas propriedades antioxidantes, podem impedir oxidaes indesejveis. Assim, normalmente, a depurao incide sobre as gorduras, albuminas, resinas, clorofila, mucilagens e substncias pcticas, cuja presena, em regra, perniciosa. Em casos bem determinados podem eliminar-se outros componentes que no os mencionados, como acontece, por exemplo, com os pigmentos da blis de boi, com os caties alcalinoterrosos, no extracto de alcauz, e com a narcotina, no extracto de pio.

227

10.1.2.3.1.

Eliminao de gorduras
'

A existncia de gorduras num extracto no aconselhvel, pois, alm de diminurem o teor daquele em princpios activos, dificultam a sua dissoluo na gua e no lcool, tornam-no dificilmente pulverizvel e incrementam a sua alterao por fenmenos de ranamento. Nas circunstncias referidas, , pode dizer-se, obrigatria a remoo das gorduras, que se faz quer na droga, antes da extraco, quer na soluo extractiva. Atendendo a que a eliminao dos corpos gordos efectuada por intermdio de solventes, que devem apresentar a maior especificidade possvel, parece mais lgico e fcil desengordurar a droga do que a soluo extractiva, uma vez que neste ltimo caso teremos duas solues (solvente com gordura e soluo extractiva), enquanto que no primeiro apenas se separa um lquido de um slido. Os dissolventes susceptveis de utilizao para remover gorduras devem permitir uma muito fcil dissoluo daquelas e, simultaneamente, no terem qualquer afinidade para os princpios activos. Por outro lado desejvel que tenham completa inrcia qumica para que no possam funcionar como modificadores das propriedades dos componentes do extracto. Satisfazendo s condies referidas encontram-se as misturas de pentano e hexano (ter de petrleo ou benzina de petrleo), o hexano puro e a parafina slida fundida. O ter sulfrico, empregado por alguns formulrios, no nos parece aconselhvel dado o seu poder dissolvente de alcalides no estado de base e o facto de muitas vezes conter perxido de etilo, que poderia destruir princpios facilmente oxidveis. Efectivamente, o ter de petrleo ou benzina de petrleo o desengordurante mais vezes empregado na depurao de extractos, pois, apresentando excelente poder dissolvente das gorduras, dissolve mal a maioria dos princpios activos, mesmo quando estes sejam bases alcalodicas. Emprega-se quer para desengordurar a droga seca, recorrendo-se, em regra, lixiviao, quer para desengordurar solues extractivas, circunstncia em que basta extrair a gordura da soluo por simples agitao com o dissolvente. Quando a soluo extractiva for rica em alcalides tcnica aconselhvel proceder acidificao (transformao dos alcalides base em sais de alcalides), a fim de minimizar a dissoluo daqueles princpios no desengorduranle. Assim, na desengordurao da soluo extractiva de noz vmica, ordena-se que se acidifique o lixiviado alcolico (previamente concentrado para que fique predominantemente aquoso) com cido actico, caso aquela soluo no seja cida ao papel de tornasol. O desengorduramento por intermdio de parafina slida fundida susceptvel de ser aplicado s solues extractivas. Para isso, aquelas solues so aquecidas a uma temperatura de 50-60C e adicionadas de parafina slida fundida. A mistura agitada, durante algum tempo, at solificao da parafina. Nestas circunstncias forma-se uma bola de parafina que engloba as gorduras presentes e que, depois, se retira por decantao ou filtrao.

228

Este processo permite retirar, juntamente com as gorduras, outros componentes da soluo extractiva que, eventualmente, se dissolvam na parafina. '. Quando a quantidade de gordura da droga for muito pequena pode proceder-se ao desengorduramento por simples filtrao da soluo extractiva por um filtro molhado com gua, que retm os glicerdeos.

'

10.1.2.3.2.

Eliminao de albuminas

A presena de albuminas num extracto inconveniente, pois estes princpios podem sofrer alteraes moleculares profundas, chegando, em certos casos de decomposio, a originar libertao de cido sulfdrico. Por outro lado, as solues extractivas que contm albuminas so difceis de concentrar, devido facilidade de espumao que apresentam, propriedade que tambm no as recomenda nos extractos acabados. So, habitualmente, dois os processos utilizados para a remoo das albuminas: coagulao pelo calor e coagulao pelo lcool. O primeiro destes mtodos s aplicvel s solues extractivas, sendo, em regra, suficiente um aquecimento a 80-90C, seguido de decantao e filtrao. A depurao por intermdio do lcool pode fazer-se quer na droga, antes da obteno da soluo extractiva, quer na prpria soluo extractiva. Em qualquer dos casos vulgar o emprego do etanol de forte graduao, como o de 95. Este mtodo muitas vezes aplicado s solues extractivas aquosas ricas em albuminas, bastando concentr-las parcialmente e adicionar-lhes, ento, o lcool, numa quantidade de cerca de 60 % do peso da droga empregado. Nas condies referidas, o lcool vai actuando sobre as albuminas presentes, sendo necessrio um contacto de algumas horas, em regra 12 horas, para se conseguir a coagulao total. Os extractos depurados por esta tcnica tm recebido a designao de extractos hidroalcolicos, a qual consideramos imprpria porque sugere um esgotamento da droga por uma mistura hidroalcolica, o que, na realidade, no sucede. A depurao de albuminas na prpria droga menos vulgar, embora se tenha utilizado em alguns casos, como com a casca de quina. Efectivamente, esta droga extremamente rica em albuminas, as quais, quando presentes na soluo extractiva, dificultam enormemente a concentrao, por se formar abundante espuma. Deste modo recorre-se prtica de macerar o p de quina com lcool de 95, s depois se efectuando o esgotamento da droga por lixiviao com lcool de graduao mais baixa.

,10.1.2.3.3.

Eliminao de mucilagens ,

A presena de mucilagens num extracto torna-o facilmente fermentescvel e difcil de pulverizar. Uma vez que as mucilagens so pouco solveis na gua fria e susceptveis de coagularem por adio de lcool, recorre-se, em geral, a estas propriedades

229

para evitar a sua presena nos extractos. Assim, vulgar proceder-se a uma extraco da droga por macerao aquosa sempre que se pretenda um extracto isento de mucilagem. Quando haja, simultaneamente, albuminas na droga, aps macerao pode proce der-se a uma fervura da soluo extractiva, a qual origina a coagulao das protenas. Algumas farmacopeias seguem esta tcnica para obter extractos de ratnia, droga rica em taninos (hidrossolveis), albuminas e mucilagens.

10.1.2.3.4.

Eliminao da clorofila e de outros pigmentos

A presena de clorofila nos extractos no , geralmente, desejada, uma vez que, alm da forte cor verde que comunica de incio, se vai oxidando e, por isso, modificando o aspecto primitivo do extracto. A sua eliminao , em regra, efectuada por concentrao parcial da soluo [ extractiva, seguida de repouso, em lugar fresco, por 24-48 horas. Outro processo de depurao consiste no tratamento das solues extractivas por adsorventes selectivos da clorofila, aconselhando-se o uso do caulino. Este mtodo, muito prtico e rpido, tem o inconveniente de poderem ficar retidos no adsorvente, juntamente com a clorofila, alguns princpios activos, designadamente ! alcalides. A tcnica da adsoro , ainda, utilizada para depurar solues extractivas de outros pigmentos, nocivos ou sem interesse, como sucede na purificao do extracto de fel de boi, em que a bilirrubina e biliverdina so removidas por tratamento com carvo e terra de infusrios.

10.1.2.3.5.

Eliminao de resinas

Normalmente, as resinas so princpios cuja presena nos extractos no tem qualquer interesse teraputico. Por outro lado, sendo insolveis na gua, criam obstculos dissoluo dos extractos. A sua eliminao consegue-se concentrando as solues extractivas alcolicas a pequeno volume (o que leva o dissolvente a apresentar fraca graduao alcolica), submentendo-as, ento, a um repouso, mais ou menos prolongado, em lugar fresco. Outras vezes opera-se escolhendo um dissolvente extractivo que dissolva bem os princpios activos sem que, contudo, haja dissoluo das resinas. o que acontece com o extracto de alos, que alguns obtm por tratamento da droga pela acetona, que dissolve as antraquinonas e deixa sem dissolver as resinas presentes.

230

10.1.3.

CLASSIFICAO DOS EXTRACTOS

Os extractos classificam-se quanto sua consistncia e em relao ao lquido extractivo. Assim, fala-se em extractos secos (os que so susceptveis de se reduzirem a p e cujo contedo em gua de 2-5 %), em extractos firmes ou duros (os que apresentam consistncia de massa pilular e cujo teor de humidade anda roda de 10 %) e extractos moles (os que tm uma consistncia semelhante do mel espesso e cuja percentagem de gua da ordem dos 20-25 %). Os extractos secos que so, em regra, preparados por extraco com gua ou com lcool, apresentam enormes vantagens sobre os restantes, pois, dado o fraco teor de humidade, conservam-se melhor e so mais fceis de manejar. Entretanto, devem ser acondicionados em recipientes de vidro ou de porcelana hermeticamente fechados, sendo algumas vezes necessrio acondicion-los em exsicadores, pois tendem a absorver a gua. Utilizam-se, de preferncia, para preparar ps, comprimidos e cpsulas. Os extractos firmes, tambm chamados extractos pilulares, so menos utilizados entre ns que os moles ou os secos, podendo, porm, servir para a preparao de pomadas, plulas e supositrios. Como tendem a perder humidade, tomando-se muito duros, , tambm, recomendvel que sejam conservados em recipientes hermeticamente fechados. Finalmente, os extractos moles so os mais difceis de manejar, devido sua consistncia e, tambm, aqueles que mais facilmente sofrem decomposio dos seus princpios activos. De tudo o que se disse compreende-se que as farmacopeias dem a preferncia aos extractos secos, cujo nmero excede normalmente o dos seus congneres. Na F.P. IV, contudo, o nmero de extractos moles largamente superior ao de extractos secos (75 % de extractos moles), nela no vindo inscrito qualquer extracto firme. A classificao dos extractos em relao ao lquido extractivo leva a considerar as seguintes variedades: extractos aquosos (preparados por macerao, infuso, lixiviao e digesto), extractos alcolicos (macerao ou lixiviao), extractos etreos (lixiviao) e extractos acetnicos (macerao).

10.1.4.

COMPOSIO DOS EXTRACTOS

Os extractos, alm dos seus princpios activos, que podem ser alcalides, flavonas, heterosdeos, quinonas, taninos, saponosdeos, contm sempre apreciveis quantidades de matria inerte. Merc desta circunstncia, um extracto seco corresponde a uma concentrao em princpios activos que pode variar entre duas a sete vezes a do p da droga. claro que o rendimento extractivo depende de inmeros factores, como a natureza e contextura da droga, o dissolvente utilizado e a operao de extraco empregada. Assim, as flores do mais rendimento do que as folhas, estas mais do que os caules, que por sua vez cedem mais constituintes que as razes e lenhos. As drogas secas do

231

mais rendimento do que as drogas recentes; a gua um lquido extractivo mais enrgico do que o lcool e a macerao d maior quantidade de extracto do que a lixiviao. Dadas as variantes que referimos no de admirar que o rendimento dos extractos possa oscilar entre 9 e 30 %, em relao droga.

10.1.5.

ENSAIO DOS EXTRACTOS

O ensaio dos extractos no um conjunto de operaes que se faam exclusivamente sobre um extracto acabado. Efectivamente, na maioria dos casos necessrio proceder-se verificao do extracto ou da soluo extractiva, para se acertar o teor dos princpios activos ao ttulo desejado. S depois desta ltima operao, a que daremos o nome de diluio, poderemos considerar acabada a preparao do extracto. De uma maneira geral, a verificao de um extracto compreende a apreciao dos seus caracteres organolpticos -e propriedades fsicas e a identificao e dosagem dos seus princpios activos.

10.1.5.1. Cor
Normalmente, a cor dos extractos varia do acastanhado ao castanho mais escuro, sendo de considerar, tambm, os extractos esverdeados, provenientes de drogas com clorofila. Em regra, os extractos obtidos por concentrao no vazio apresentam cores mais claras do que os que resultaram de evaporao ao ar livre, porquanto, nestes ltimos, h possibilidades de oxidao. A cor escura de um extracto , geralmente, indcio de alterao de princpios da droga, devida a oxidaes.

10.1.5.2.

Densidade

A densidade, a 15C, dos extractos pode variar entre 1,3 e 1,5. A apreciao da densidade das solues extractivas, antes da concentrao, pode elucidar quanto ao rendimento do extracto. Assim de um modo geral, pode estabelecer-se a seguinte relao:
Densidade, a 15 Rendimento, %

1,100 1,080 1,020 1,005 1,001

25,00 20,00 5,00 1.25 0,25


'.

.,f'T

,.r,., "

232

10.1.5.3. Solubilidade
Na maioria das vezes a determinao exacta de um coeficiente de solubilidade impraticvel, dada a circunstncia do extracto ser um produto heterogneo. Por isso, na prtica, faz-se um ensaio aproximado que consiste em tentar dissolver 2 g de extracto em 40 ml de dissolvente, e filtrar. Considera-se solvel o extracto que deixar um pequeno resduo de material por dissolver. Como se compreende, um extracto aquoso deve dissolver-se na gua e um extracto alcolico no lcool com idntica graduao ao que serviu para o preparar. Secundariamente, um extracto alcolico pode dissolver-se na gua, quando na sua preparao este ltimo veculo serviu para retomar o resduo de evaporao da soluo alcolica extractiva inicial. Entre as misturas de dissolventes que se mostram mais eficazes para dissolver um grande nmero de extractos, citamos a de glicerina com gua e lcool, na proporo de 3:6:1, respectivamente.

10.1.5.4,

Cinzas

Pode apresentar algum interesse a determinao das cinzas de um extracto, operao em que se calcinam, em cpsula tarada, 2 g do produto. Em certos casos essa determinao poder incidir, ainda, na avaliao das cinzas solveis e insolveis do extracto. Alguns formulrios estabelecem que deve ser pesquisada no extracto em exame a presena de cobre e de chumbo, metais que so considerados como impurezas cedidas plos aparelhos em que se efectuou a concentrao das solues extractivas.

10.1.5.5.

Humidade

A determinao do teor de gua de um extracto define, de certo modo, o tipo de preparao galnica obtida: extractos secos com 2-5 % de humidade; extractos firmes com IO %; extractos moles com 20-25 % de humidade. Na avaliao do teor de gua deve partir-se de 2 g de extracto, operando-se por secagem at peso constante, a 1001050C, ou, se houver matria voltil, como essncias, a 50C. Podem, tambm, utiiizarse outros processos de determinao da humidade, como o de KARL-FISHER e o do arrastamento de gua plos vapores de tolueno ou de xilol, que se revela prtico e suficientemente exacto para o fim pretendido. importante neste ponto chamar a ateno do leitor para o facto de muitas vezes no haver perfeita correspondncia entre a humidade de um extracto e a consistncia que apresenta.

233

Assim, extractos diferentes, com igual teor de gua, revelam consistncia muito diferente, o mesmo podendo acontecer a extractos da mesma droga preparados por processos diversos. BCHI assinala o primeiro destes casos, que a Figura 29 objectiva. A. DEL Pozo verificou, por seu turno, que extractos de beladona com o mesmo teor em gua podiam apresentar consistncia muito diferente.
10

Hidraste Noz vmlca

Ipecacuanha pio
orpo in

Beladona

Jf
D

"

7
Dias

Fig. 29. Higroscopia e consistncia de extractos secos 0 : consistncia semelhante do mel ; O : consistncia firme, pegajosa

10.1.5.6.

Identificao de extractos

Para os extractos que possuem princpios activos facilmente caracterizveis por intermdio de reaces de colorao ou de precipitao, como os alcalides, a identi ficao , afinal, um tpico caso de anlise farmacognstica. ma Pode, entretanto, haver necessidade de caracterizar o produto total, ou porque os seus princpios, mal definidos, sejam difceis de identificar especificamente, ou porque se admita uma fraude em que a um material inerte se adicionaram determinados

234

compostos activos, mas sintticos. Nestas circunstncias, pode recorrer-se aos ensaios de capilaridade que citmos a propsito das tinturas. Para isso, dissolve-se o extracto em lcool da mesma graduao que serviu para o obter (0,4 g a l g de extracto em 20 ml de etanol), procedendo-se execuo de capilarogramas nas condies descritas anteriormente. O aspecto dos capilarogramas, luz do dia e U.V., e as modificaes que se observam depois de tratados com vrios reagentes so caractersticas que, em regra, elucidam correctamente na diagnose de um extracto. Como reagentes para "toque" nos capilarogramas usam-se os vapores de amonaco, a soda ou potassa N/1 em metanol, o cloreto frrico a l %, o cido aztico N/1, o cido clordrico N/1, o reagente de DRAGGENDORF e outros. Os resultados obtidos por KOKOSKI e colaboradores no ensaio de 131 ps de diferentes drogas podem auxiliar o prtico na resoluo do problema de caracterizao dos extractos. Ao lado dos ensaios de capilaridade no queremos esquecer os de cromatografia e de electroforese, mais delicados e com a vantagem de identificar alguns dos componentes extractivos. Du BAN, numa reviso de conjunto sobre o assunto, refere algumas das mais empregadas tcnicas de identificao.

10.1.5.7.

Dosagem

Como evidente, dada a multiplicidade de drogas de que se obtm extractos, e sabido, por outro lado, que muitas delas so empregadas na teraputica, no pela existncia de princpios bem definidos, mas porque se verificou empiricamente a sua utilidade, natural que no seja possvel dosear todos os extractos. Assim, a F.P. IV manda dosear alguns daqueles que foram obtidos a partir de drogas hericas bcladona, cola, ipecacuanha, meimendro, noz vmica, pio, quina, titulando tambm os extractos de feto macho e de mas ferruginoso. As dosagens dos extractos mencionados so relativamente simples, quase sempre baseadas nos princpios gerais que regem a dosagem dos alcalides. A titulao do extracto de feto macho consiste numa apreciao do teor em filicina bruta e a do extracto de mas ferruginoso comporta uma avaliao de contedo em ferro (Fe"1"1^), o que apenas um processo indirecto, visto que no extracto s deve estar presente o io ferroso. Por vezes e para l dos casos mencionados, pode o farmacutico ter necessidade de dosear, mesmo aproximadamente, um extracto rico em princpios menos acessveis de titular do que os referidos anteriormente. o que acontece com certos extractos, ricos em saponinas, como o de snega. Neste caso pode servir a determinao de um ndice de espuma, realizada nos moldes habituais: maior diluio, referida a l g de extracto, capaz de produzir um anel de l cm de altura, de espuma persistente durante 15 minutos.

235

Para concluir a preparao de qualquer extracto, dotado de aprecivel actividade farmacolgica, toma-se necessrio proceder sua dosagem e, em funo do valor encontrado, dilu-lo com material inerte de modo a que apresente o teor em princpios activos que lhe compete. Assim, por exemplo, a Farmacopeia Portuguesa IV estabelece que o extracto de pio (aquoso e seco) deve apresentar um teor de 20 % em morfina anidra. Suponhamos que a quantidade de morfina no extracto em exame era de 25 %. Teramos, por conseguinte, de diluir o referido extracto de modo a que o ttulo baixasse para 20 % de morfina anidra, ou, o que o mesmo, a cada 80 g do extracto teramos de juntar 20 g de diluente. Quando se trate de um extracto mole, a F, P. IV manda evaporar uma parte aliquoa da soluo extractiva at consistncia de extracto mole, procedendo dosagem dos princpios activos nessa fraco e diluindo a soluo extractiva remanescente em funo do valor encontrado. So diversos os diluentes que se utilizam na correco dos extractos, podendo citar-se, para os extractos secos, a lactose, sacarose, glucose, amidos de milho ou de arroz, fosfato triclcico e extracto da droga, menos rico ou esgotado em princpios activos. Destes diluentes parece mais aconselhvel a lactose, por ser levemente redutora (proteco dos princpios oxidveis) e muito hidrossolvel. A diluio com extractos da droga, menos ricos ou esgotados em princpios activos, o mtodo seguido, habitualmente, na indstria, pois o mais conveniente do ponto de vista econmico ('). Para os extractos moles pode utilizar-se como diluente o extracto de grama ou um da droga esgotado ou menos rico em princpios activos.

10.1.6.

FORMULRIOS DOS EXTRACTOS

So numerosos os extractos inscritos na F.P. IV, havendo-os provenientes de extraces aquosas, alcolicas e etreas. Poucos desses so extractos secos fel de boi, noz vmica, pio e ratnia apresentando-se os restantes 20 sob a forma de extracto mole, A tabela XXXIV cita os extractos oficinais, indicando os solventes utilizados, a operao extractiva a que se recorreu, a temperatura de concentrao da soluo extrac tiva, a consistncia e o emprego farmacutico do extracto.

0) Algumas vezes, aparecem no comrcio cenas diluies de extractos moles com lactose ou ps vegetais, as quais se destinam, no a corrigir o teor em princpios activos, mas a tomar secos os extractos. Estas preparaes so conhecidas por etratos sendo mais diludas que os extractos correspondentes.

236

Tabela XXXIV. Extractos inscritos na Farmacopeia Portuguesa IV Extracto Dissolvente Consistncia Temperatura Operao extractiva Concentrao

Emprego

Alcauz

Sol. clorofrmio lcool de 70 lcool de 90 lcool de 50 lcool de 70 Ac. act. a 1:300 lcool de 60 lcool de 70 lcool de 9U ter Sol. clorofrmio Sol. clorofrmio lcool de 60 lcool de 70 lcool de 60" gua lcool de 70" lcool de 70 gua fervida lcool de 80 gua lcool de 60 lcool de 60 lcool de 70

Macerao fraccionada Lixiviao Lixiviao Lixiviao Lixiviao

b.a.(*)

mole

Edulcorante; aco ACTH

Beladona Cnhamo indiano Cascara sagrada Cicuta

50 b.a. b.a. . 60

mole mole mole mole

Anticolinrgico * Analgsico e sedativo Purgativo Sedativo externo

Cola Coloquntidas Fel de boi Feto macho Genciana Grama Hamamlia Ipecacuanha Lactucrio Mas ferruginoso Meimendro Noz vmica pio Quina Ratnia Ruibarbo Salsaparrilha Snega

Lixiviao Lixiviao Macerao Lixiviao Macerao Macerao Lixiviao Lixiviao Macerao Macerao Lixiviao Lixiviao Macerao fraccionada Lixiviao Infuso Lixiviao Lixiviao Lixiviao

b.a. b.a. 75-85 40 b.a. b.a. b.a. b.a. b.a. b.a. 50 70" 60 b.a. b.a. b.a. b.a. b.a.

mole mole seco mole mole mole mole mole mole mole mole seco seco mole seco mole mole mole

Estimulante (analptico c ardi orespiratrio) Purgativo Colagogo e colertico Tenfugo Estimulante do apetite (amargo) Diluente de extractos Adstringente Emtico; expectorante Sedativo da tosse Anti-anmico Anticoinrgico. Sedativo Estimulante do apetite. Nevrostnico Hipntico e sedativo Antimalrico. Adstringente Purgativo Depurativo do sangue Expectorante Hipotermi/.ante

(*) Por b.a. enlende-se o aquecimento a banho de gua, a temperatura que no exceda 70"C.

237

Pela anlise da tabela XXXIV observamos que a maioria dos extractos obtida por extraco alcolica, conduzida por lixiviao. Notamos, tambm, que a temperatura de concentrao das solues extractivas , em regra, a do banho de gua a 70C, constituindo excepo os extractos contendo princpios averiguadamente frgeis ou volteis (beladona, meimendro, noz vmica e cicuta). A temperatura, anormalmente baixa, de 40C, estipulada para a concentrao da soluo extractiva do feto macho, deve-se volatilidade do dissolvente (ter). Observamos ainda que, em trs casos (alcauz, genciana e grama), se trabalha por macerao, recorrendo-se soluo de clorofrmio como lquido extractivo. que, sendo as drogas facilmente fermentescveis e demorada a macerao, interessa evitar autlises, para o que se recorre ao clorofrmio, que actua como um anti-sptico, susceptvel de ser removido, posteriormente. No caso do pio utiliza-se a macerao fraccionada (maior rendimento do que a macerao simples) em gua fervida. Efectivamente, a morfina facilmente oxidvel, evitando-se a presena do oxignio na gua por intermdio de recente fervura. Apenas em dois casos cnhamo indiano e fel de boi se emprega o lcool de 90". Tal escolha deve-se ao facto dos princpios do cnhamo serem de natureza resinosa, enquanto que a blis de boi, tendo muita gua como constituinte, carece de um lcool de elevada graduao para que, em presena daquela, fique na diluio conveniente. Na Tabela XXXV mencionam-se os extractos com doseamento inscritos na F.P. IV, referindo-se, tambm, as doses mximas dos mais activos.

Tabela XXXV. Extractos com doseamento, inscritos na Farmacopeia Portuguesa IV (')

Extracto de:

Teor em princpios activos

Doses mximas Por uma s vez Em 24 horas

Beladona Cola Feto macho Ipecacuanha Mas ferruginoso Meimendro Noz vmica pio *+ Quina .

3 % de alcalides totais 5 % de cafena 20 % de filicina 7 % de alcalides totais 4,5 % de ferro (Fe2+)

30 mg 60 mg 30 mg , 15 mg 75 mg : 1; " -'

90 mg

60 mg
t ::

0,3 % de alcalides totais


16 % de alcalides totais 20 % de morfina anidra 10 % de alcalides totais

100 mg --:-. 45 mg 225 mg

(') As doses mximas estabelecidas na F. P. IV so mais elevadas do que as que indicamos.

238

Extracto de Beladona

A F.P. IV indica a seguinte tcnica pata obteno do extracto mole de beladona Beladona em p grosso n.g III...................... lcool de 70 ................................................ 1000 g q.b.

Humedea a beladona com 500 g de lcool; macere em vaso tapado por 2 horas e no deslocador por 24 horas, depois de juntar o lcool conveniente. Submeta deslocao, destile para recuperar todo o lcool, evapore o resduo da destilao a banho de agua, at ficar reduzido a cerca de dois mil gramas, deixe assentar durante 24 horas, em lugar fresco, e decante. Trate repetidas vezes por gua quente a massa resinosa que se separou, rena as guas dos vrios tratamentos ao lquido decantado, filtre e evapore a banho de gua em temperatura que no exceda 50C, at consistncia de extracto mole, juntando-lhe previamente, se for necessrio, quanto baste de extracto de grama para que o produto final contenha l por cento de alcalides totais. A beladona uma droga que contm 1-hiosciamina e atropina, como principais componentes, ao lado da clorofila, resina, sais de colina, cloretos e nitratos alcalinos. Sendo a hiosciamina cerca de 5-8 vezes mais activa f a rmac o logicamente do que a atropina c resultando esta da racemizao da primeira, por efeito do calor e de alguns dissolventes, parece lgico que um dos cuidados a observar na obteno deste extracto seja efectuar a concentrao da soluo extractiva a baixa temperatura. Por outro lado, a prpria atropina em soluo e por aquecimento pode desidratar-se transformando-se em atropamina, destituda de propriedades midriticas:
CH, CH CH2

N CH,

CHOOC
CH
^IL

Tropato de ropina (atropina)

CR. l NCH. CHOOC CH Atropalo de ca tropina (atropamina)

CH

A clorofila e as resinas presentes nas folhas de beladona so eliminadas por repouso da soluo extractiva, depois de concentrada parcialmente. Entretanto, lembramos que uma depurao eficiente apenas se consegue com um repouso de 48 horas e no de 24 horas, como indica a F.P. IV. A anterior edio da F.P. preconizava a obteno de um extracto seco, mas a dificuldade de conservao daquele, devida presena de substncias higroscpicas (sais de colina, cloretos e nitratos), levou a substitu-lo, na IV edio, por uma extracto mole.

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No julgamos ter sido este o critrio de eleio, pois o extracto seco, quando acondicionado em exsicador no sofria alteraes apreciveis. Por outro lado, possvel, segundo CREANGA et ai., remover os compostos higroscpicos da beladona desde que se trate o extracto por uma mistura de tetracloreto de carbono e clorofrmio (que no dissolve aquelas substncias, mas dissolve os princpios activos) e se retome a soluo obtida por gua cida. Alis, j anteriormente LDY tinha obtido extractos de beladona pouco higroscpicos e A. DEL Pozo (1949) relata as condies de trabalho que podem fazer variar aquela propriedade. A F.P. IV, estabelece que o extracto de beladona, mole, que inscreve, deva titular l por cento de alcalides totais. Uma vez que as actividades farmacolgicas da atropina e da hiosciamina so bastante diversas e que estes alcalides tm o mesmo peso molecular, evidente que a dosagem qumica do extracto no pode dar uma ideia rigorosa do seu valor. Deste modo, tem-se aconselhado, como complemento da titulao qumica, a dosagem biolgica do extracto, que a nica que nos pode elucidar convenientemente para estabelecer posologias. Recentemente, PUECH e REFPAY descrevem uma tcnica cromatogrfica para separar a hiosciamina da atropina, a qual susceptvel de aplicao ao extracto de beladona. O extracto de beladona emprega-se como antcolinrgico (aco parassimpaticolti-ca, devida 1-hiosciamina e atropina), como espasmoltico, usando-se em pomadas, supositrios, hstias e comprimidos, mesmo de aco prolongada. Dose mxima: 30 mg 90 mg.

Extracto de Fel de Boi


.1 r -

O extracto seco de fel de boi obtido de acordo com a seguinte tcnica: Fel de boi........................................................ lcool de 90o................................................ 1500 g
e

800 g

Macere por 48 horas o fel em mil gramas de lcool, decante, submeta o resduo a igual macerao no lcool restante; rena os macerados, filtre no fim de 24 horas, destile at obter dois teros do lcool empregado e evapore o resduo a banho de gua, em temperatura compreendida entre 75 e 85C, at consistncia de extracto duro; seque por evaporao na estufa mesma temperatura. Reduza a p fino. Se for necessrio, misture ao extracto quanto baste de amido de arroz para que o produto pese 100 g.

240

Trata-se de um extracto seco, alcolico, que se obtm da blis recente de boi por macerao fraccionada com etanol de 90. Atendendo a que a blis apresenta elevado teor de gua, a soluo extractiva final fica com uma graduao alcolica de 60-65. Os princpios que interessa extrair so os cidos biliares (cido tauroclico e glicoclico) que so obtidos sob a forma de glicocolato de sdio (cerca de 7 %) e de taurocolato de sdio (cerca de 2 %). Estas substncias so hidrossolveis, mas utiliza-se o lcool como lquido extractivo no s para evitar fermentaes, mas tambm para coagular a mucina existente na droga. De resto, os sais biliares dissolvem-se bem em lcool de 60-65. Alguns formulrios sugerem que se proceda depurao dos pigmentos que acompanham os cidos biliares. Efectivamente, a bilir-rubina e a biliverdina no podem ser consideradas como substncias cuja presena seja desejvel nos extractos, devendo ser removidas por adsoro com carvo activado e terra de infusrios (os macerados so tratados plos adsorventes referidos e a mistura filtrada). O extracto de fel de boi utiliza-se como colagogo e colertico, devendo ser conservado em exsicadores, pois muito higroscpico.

Extracto de Grama
Grama em p grosso n. III.......................... lcool.............................................................. Soluto de clorofrmio .................................... 1000 g 600 g q.b.

Humedea o p com 300 g de soluto de clorofrmio; macere em vaso tapado por 2 horas e no deslocador por 24 horas, depois de juntar o soluto de clorofrmio conveniente. Submeta deslocao e evapore at ficar reduzido a quinhentos gramas; deixe arrefecer, junte o lcool, deixe em contacto durante 12 horas, decante, filtre e evapore a banho de gua at consistncia de extracto mole. Este extracto preparado por lixiviao em gua cloroformada, sendo o clorofrmio usado como conservante para evitar as alteraes que os acares, presentes em aprecivel quantidade, poderiam sofrer. Como na lixiviao aquosa se dissolveram as albuminas da droga, procede-se depurao destas, por intermdio do lcool. Trata-se de um extracto inerte, que se emprega como diluente de extractos moles, mais concentrados do que o que lhe deve corresponder, e como excipiente pilular.

241

Extracto de pio
Este extracto, conhecido, tambm, por extracto tebaico ('), preparado, de acordo com a F.P. IV, pela seguinte tcnica: pio em p grosso ........................................ 1000 g gua destilada recentemente fervida e resfriada.. q.b. Macere, por 24 horas, em 6000 g de gua, agitando frequentes vezes; coe, espremendo ligeiramente; submeta o resduo a duas novas maceraes, por 12 horas, em 3000 g de gua, de cada vez; coe do mesmo modo. Rena os macerados, deixe clarificar pelo repouso em lugar fresco, decante e evapore a banho de gua, at consistncia de extracto mole. Dissolva em 4000 g de gua, filtre e evapore a banho de gua em temperatura que no exceda 60"C at consistncia de extracto duro; seque por evaporao na estufa mesma temperatura. Reduza a p fino. O pio um suco concreto, rico em alcalides fenantrnicos ( 1 2 % de morfina, l % de codena, 0,5 % de tebana, etc.) e isoquinoleicos (l % de papaverina, 5 % de narcotina, 0,5 % de narcena, etc.), que, em parte, se encontram sob a fornia de sais do cido mecnico. Contm, ainda, resinas, gorduras, mucilagens, matrias corantes e odorferas, sais minerais e cidos orgnicos. Os alcalides de ncleo fenantrnico so predominantemente narcticos e analgsicos, excepo feita tebana, que destituda de interesse por ser muito txica, enquanto que os alcalides derivados da isoquinolena no apresentam efeito hipntico ntido. O alcalide principal do pio, que mais interessa extrair e proteger, a morfina, que monobsica e cristaliza com uma molcula de gua, que perde por aquecimento a lOO^C. A morfina, que insolvel em gua fria, na forma bsica, dissolve-se nas solues alcalinas e alcalino-terrosas com formao de morfinatos (sais da sua funo fenlica), mas precipita por adio de amnia diluda. um alcalide facilmente oxidvel, transformando-se em oxidimorfna, oximorfna ou pseudo-morfina, de cor amarela, cuja estrutura corresponde ligao de duas molculas de morfina por intermdio dos carbonos C(l) C(l):

(')

Ver tintura de pio.

242

Dada esta facilidade de alterao da morfina, compreende-se que na obteno do extracto de pio se utilize gua recentemente fervida, para eliminar a aco deletria do oxignio. A obteno do extracto pode fazer-se por macerao aquosa fraccionada, uma vez que a morfina presente no pio se encontra sob a forma de sais hidrossolveis, especialmente meconatos. Sendo objectivo que este extracto seja um produto predominantemente narctico e analgsico, bvio que podem considerar-se destitudas de interesse a tebana, papaverina, narcotina e narcena. Como, porm, apenas a narcotina (o seu nome noscapina, visto a designao tradicional de narcotina sugerir um efeito narctico que no apresenta) aparece no pio numa percentagem importante (5 %), compreensvel que somente se procure eliminar este alcalide. Essa depurao efectuada por vrios processos, mas, em regra, baseia-se na circunstncia de a narcotina precipitar de uma soluo aquosa, quando o pH do meio seja superior a 4. Ora, acontece que o aquecimento das solues aquosas extractivas do pio origina a transformao do cido mecnico presente em cido comnico, com evidente subida do pH:

HOOC

COn

COOH
Ac. comnico

A. mecnico

Como a quantidade total de cido mecnico no pio (livre e combinado com os alcalides) oscila entre 4 e 6 %, a descarboxilao que assinalmos reveste-se do maior interesse, compreendendo-se, assim, porque manda a F.P, IV concentrar os macerados e retomar o resduo por gua, filtrando depois a soluo obtida. Por outro lado, acontece, em geral, que os macerados aquosos j tm, antes do aquecimento, um pH volta de 4,55,2, condio que como vimos favorvel precipitao da narcotina. As albuminas presentes so coaguladas pelo calor a que se sujeita a soluo extractiva durante a depurao da narcotina, eliminando-se, tambm, nessas circunstncias, certos compostos volteis odorferos. As resinas so separadas da soluo extractiva por repouso em lugar fresco. O extracto seco de pio deve ser doseado, recorrendo a F.P. IV separao da morfina dos restantes alcalides, merc da propriedade que apresenta de se dissolver em soluo de hidrxido de clcio e do morfinato formado precipitar a morfina base, por aco do cloreto de amnio. Embora o mtodo de dosagem inscrito na F.P. IV seja suficientemente preciso, tem o inconveniente de obrigar utilizao de uma grande quantidade de extracto (5 g), razo por que na prtica de rotina se recorre a outras tcnicas de titulao.

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PRTSTA e MIRANDA descrevem um processo rigoroso de controlo que tem a vantagem de permitir trabalhar com 0,5 g de extracto. O mtodo baseia-se na separao dos alcalides do extracto por cromatografia em papel, num sistema constitudo por lcool amlico, etanol e gua a 4:4:2,5. Eluda a mancha correspondente morfina, procede-se sua transformao em derivado nitrosado (desmetilao da morfina e formao de grupo nitroso, por intermdio do nitrito de sdio em meio cido), que apresenta cor castanha, cuja intensidade proporcional quantidade de morfina presente. Num fotocolormetro, determina-se a extino em 450 nm. Alm da dosagem da morfina pode apresentar interesse a pesquisa de narcotina no extracto. Recomendamos a cromatografia em papel usando como desenvolvente uma mistura de dioxano, cido frmico e gua (90:5:9,5), segundo a tcnica preconizada por KROGERUS. Neste sistema a narcotina apresenta um Rf = 0,94, bastante diferente do da papaverina (0,87), alcalide de que difcil de separar por cromatografia em papel. O extracto de pio utilizado como analgsico e antidiarreico, em doses de 0,01 a 0,05 g por dia, em poes, limonadas, plulas, cpsulas e supositrios. Para medicina infantil necessrio utilizar doses de extracto inferiores s que se calculam pelas frmulas de YOUNG ou de COWLING, em relao dose para o adulto.

Extracto de Ratnia

Ratnia em p grosso .................................. 1000 g gua destilada .............................................. 8000 g Infunda, por 24 horas, em 5000 g de gua fervente; coe espremendo; submeta o resduo a igual tratamento com a gua restante; rena os dois infusos, ferva at ficar reduzido a mil gramas, deixe assentar durante 24 horas em lugar fresco, decante, filtre e evapore a banho de gua at consistncia de extracto mole. Estenda em camada delgada e continui a evaporao na estufa a 60C at obter extracto seco. A anlise da tcnica preconizada pela F.P. IV para obter este extracto mostra no ser muito feliz o processo oficinal. Efectivamente, na ratnia, alm dos princpios adstringentes (tanino, conhecido por cido ratnia-tnico, vermelho de ratnia) existe aprecivel quantidade de resinas, albuminas e mucilagens. Estas ltimas, que se dissolvem em gua fervente, so pouco solveis em gua fria, e as albuminas dissolvem-se a frio e coagulam pelo calor. Ora, uma vez que a F.P. IV opera por infuso dupla, as mucilagens e as resinas dissolvem-se, embora as albuminas sejam coaguladas. Daqui resulta ter sempre este extracto notvel quantidade de mucilagens e haver necessidade de se deixar em repouso a soluo extractiva para que precipitem as resinas. Parece mais adequado trabalhar por dupla macerao (que evita a dissoluo das mucilagens e permite a extraco quantitativa dos taninos), procedendo-se, depois, ao aquecimento ebulio da soluo extractiva para que as albuminas sejam eliminadas.

244

O extracto de ratnia incompatvel com os sais de ferro, alcalides e gelatina, o que se deve reaco com os taninos. : . ' . "" Este extracto utilizado como adstringente e antidiarreico, em poes e outras formas de uso oral, como adstringente, em vulos, e como anti-hemorroidrio, em supositrios. Segundo KLICMAN cerca de 25 % dos extractos de ratnia utilizados em preparaes de uso tpico podem provocar sensibilizao cutnea.

Extracto Heptico
i .

O extracto heptico, ou extracto de fgado, obtido a partir dos fgados de mamferos, por extraco aquosa e concentrao. Pode conseguir-se um extracto de relativa pureza (extracto bruto) ou suficientemente refinado para administrao parenteral, sendo, nesse caso, rico em vitamina B12 (extracto refinado). A obteno do extracto heptico compreende diversas fases extractivas, nas quais se pretendem eliminar diferentes impurezas (protenas, gorduras, substncias hipo-tensoras, como a histamina), e enriquecer o extracto em cianocobalamina. Para isso, opera-se a diversos valores de pH e recorre-se ao uso de solventes, procurando, em regra, um produto dotado de alto grau de pureza, mediante o emprego de tcnicas cromatogrficas ou de simples precipitaes com reagentes selectivos. Embora os processos variem de firma para firma, pode, contudo, apresentar-se um esquema geral, baseado no seguinte: a partir da polpa de fgados frescos faz-se uma extraco a pH 9 (para impedir a autlise) com lcool de 70, seguida de lavagem com ter, para eliminar as gorduras, e, finalmente, com lcool de 90 a 95, que dissolva a histamina; a extraco feita a 70C, temperatura que permite a coagulao das albuminas. O extracto assim obtido um extracto pouco puro extracto bruto que pode servir, directamente, para administrao oral. O seu contedo em vitamina B12 relativamente pequeno, mas nele existem numerosos aminocidos, vitaminas do complexo B e, com certa frequncia, princpios que se consideram dotados de aco antitxica. A Tabela XXXVI esquematiza as operaes consideradas fundamentais na obteno do extracto bruto de fgado. De um modo geral, l ml de extracto bruto, que se apresenta como um lquido xaroposo castanho-escuro mas lmpido, corresponde a 1000 g de fgado fresco. Na verdade tal correspondncia tem pouco interesse, pois o extracto ser mais ou menos activo consoante as regras que se observaram durante a sua obteno. Os extractos destinados administrao parenteral so extractos brutos que sofrem refinao posterior: dilise, passagem por gel de slica, lavagem com n-butanol, precipitao com acetato de chumbo, com cido fosfotngstico, com sal de Reinecke, etc.

245

Tabela XXXVI. fgado

Operaes bsicas, executadas na preparao de um extracto bruto de

Polpa de fgado cru (pH 9) ______lcool de 70______ Resduo Soluo l " ' i (pH 5) Precipitao de protenas , Soluo ______________________-t (Aquecimento a 70C)
Precipitao de protenas Soluo i + ter
;

Soluo (gorduras) Resduo -_____________________i + lcool de 90 Soluo (substncias hipotensoras) Extracto bruto i

Entre as operaes de depurao figuram as lavagens com acetona e as adsores por permutites e outros adsorventes. =, A Tabela XXXVII esquematiza as operaes de refinao executadas a partir de um extracto bruto. .
Tabela XXXVII. Operaes bsicas, executadas na preparao de um extracto heptico : destinado ao uso parenteral . . .

Extracto bruto No dialisvel Dialisvel __________________J- + Gel de slica


Adsorvido Filtrado _____________________i + n-butanol

Resduo Precipitado

Filtrado _L_J- Acetato de chumbo Filtrado cido fosfotngstico

Dissolvido Precipitado ____________________i + Acetona Dissolvido Extracto heptico refinado

246

Nas circunstncias citadas, obtm-se um extracto que se apresenta como um lquido cuja cor varia do castanho-claro ao rseo, e de pH compreendido entre 4 e 6. Estes extractos hepticos so, fundamentalmente, antianmicos e diferem de outros extractos hepticos, menos empregados, que so anitxicos, pois para esses a extraco decorreu noutros moldes, havendo menos interesse em preservar a cianocobalamina, j que o seu pH de cerca de 7,5. A potncia de um extracto heptico antianmico exprime-se pelo seu contedo em vitamina B[2, podendo conseguir-se extractos muito depurados, cujo teor de 10-20 Hg daquele princpio por ml. Entretanto, vulgar corrigir os extractos de baixo teor em vitamina B!2, por adio de cianocobalamina, at porque, mesmo em boas condies operatrias, o rendimento habitual de l |^g de vitamina B12 por cada 300 g de fgado fresco. A aferio do extracto deveria ser feita por mtodos biolgicos, usando de preferncia o homem com anemia perniciosa, para o ensaio. Assim, chegou a exprimir-se a sua actividade em unidades APA (unidade antianemia perniciosa), considerando-se que uma unidade equivale mnima dose de vitamina B]2 capaz de induzir o aparecimento de uma crise reticulocitria (') num indivduo com anemia perniciosa. Dada a reduzida praticabilidade do mtodo, substituiu-se o homem por animais de experincia, como o coelho, os quais se anemizavam mediante injeces de saponinas, de hidroxilamina ou de sais de chumbo. Actualmente, a apreciao do teor de vitamina B, 2 num extracto heptico feita por dosagem selectiva daquela vitamina, por mtodos fsico-qumicos (espectrofotometria, por exemplo) ou microbiolgicos. Na prtica, exprime-se muitas vezes a potncia de um extracto heptico de modo emprico, mediante relaes, como 1:2500. Estes nmeros querem dizer que, tendo-se partido de 50 g de fgado, se conseguiu l g de extracto heptico, o que significa que o resultado foi multiplicado por 50. O extracto heptico bruto utiliza-se para formas farmacuticas de uso oral, muitas vezes associado mucosa gstrica ou duodenal do porco (factor intrnseco). So vulgares os xaropes em que o extracto junto a hidrolisados proteicos, ao complexo B, a oligoelementos, etc. Tambm frequente o seu emprego sob a forma de cpsulas ou de drageias. O extracto heptico refinado utiliza-se por via parenteral, associado ou no ao cido flico e a outras vitaminas do complexo B. Em regra, o pH das suas solues coloidais est prximo de 4,5, j que a esse pH maior a estabilidade da cianocobalamina. As solues injectveis no devem ser esterilizadas por filtrao, mas suportam o calor descontnuo a 70-80C, ou o aquecimento a 100C, durante 20 minutos.
^

E importante adicionar-lhes um conservante, como o fenol ou o tricresol a 0,5 %.


(') Diz-se que h crise reticulocitria quando o nmero de reticulcitos (glbulos rubros que apresentam retculos quando observados em esfregaos de sangue no fixados, mas corados pelo azul de metileno, e cuja percentagem normal de cerca de 0,5 % em relao ao total de eritrcitos) aumenta de 15-20 %.

247

Num extracto heptico hbito proceder-se a uma srie de ensaios, que abrangem desde a apreciao da cor pesquisa de histamina e titulao da cianocobalamina, A cor de um extracto de fgado varia desde o castanho-escuro ao rosa-plido. De certo modo, quanto mais rseo se apresentar o extracto, maior a sua riqueza em vitamina B]2. Entretanto, se para o tratamento de uma anemia perniciosa importa, principalmente, o ttulo em cianocobalamina, preciso ter em ateno que os extractos hepticos se utilizam, tambm, com outros objectivos teraputicos, e que, em regra, um extracto rico em vitamina B12 um produto com baixo contedo em aminocidos, vitaminas Bp B2, PP, B6, cido pantotnico, etc. A presena de histamina num extracto de fgado no desejvel, devendo procederse sua pesquisa por mtodos biolgicos e tolerando-se, como limite mximo, 10 (Jg por grama de extracto. No extracto heptico no devem existir albumoses e peptonas (pesquisa por meio de sulfato de amnio e de sulfato de zinco, que precipitam aquelas substncias), nem compostos protenicos que reajam com os cidos pcrico, aztico e sulfossaliclico. Em contrapartida, o extracto heptico deve precipitar por adio de igual volume de lcool de 90 e por juno de solues de cido fosfotngstico. A determinao dos aminocidos existentes num extracto heptico outro ensaio que vulgar fazer-se recorrendo-se a tcnicas de cromatografia de partilha, mono ou bidimensionais. Em regra, trabalha-se com papel, empregando-se o n-butanol-cido actico-gua (40:10:50) como desenvolvente e revelando-se o cromatograma com soluo de ninidrina, a 100C. Em certos casos pode ter interesse executar-se a hidrlise cida, antes da cromatografia, o que se faz tratando o extracto pelo cido clordrico 6 N, durante 22-24 horas, a quente. Se se pretender pr em evidncia o triptofano deve executar-se a hidrlise em meio alcalino (barita), dada a caracterstica fragilidade daquele aminocido. A dosagem da vitamina B12 pode conseguir-se por via microbiolgica (apreciao turbidimtrica do crescimento de estirpes microbianas, como o Lactobacillus leischmanii, em determinadas condies, ou dosagem do cido lctico formado) ou espectrofotomtrica (separao da vitamina B12 por cromatografia ou por meio de dissolventes, e determinao da absoro em 550 nm e em 361 nm).

BIBLIOGRAFIA
Livros de carcter geral

American Pharmacy Ob. cit. DI-NOF.L, A. Ob. cit. GORIS, A., Liot, A. et ai. Ob. cit.

248

Artigos de carcter especializado


BAN, G. Boll. Chim. Farm., 100, 40, 1961. BROLLO, R. POLASEK, G. e RIGAMONTI, S. Boll, Chim. Farm., 99, 367, 1960. BUCHI, J. Gal. Acta, l, 236, 1948. CREANGA, E., URICASSU, N., BOTEZ, A. e SIMINOVICI, M. Boll. Chim. Farm., 98, 375, 1959. GERRITSMA, K. e VAN DER VIJVER, L. Pharm. Weekhlad, 101, 733, 1966. KLIGMAN, A. /. nvest. Der., 47, 393, 1966. KOKOSKI, C., KOKOSKI, R. e SLAMA, F. /. Am. Pharm. Assoe.. Sei. Ed., 47, 715, 1958. MIRANDA, P. An. Fac. Farm. Porto, 18, 159, 1958. MORGADO, R. e PINHO, A. An. Farm. Porto, 31, 99, 1971.

Pozo, A. Gal. Acta. 2, 17, 1949. PRISTA, L. e MIRANDA, P. An. Fac. Farm. Porto, 18, 154, 1958. PUBCH, A. e REFFAY, J. Ann. Pharm. Fran., 21, 483, 1969.

249

10.2.

EXTRACTOS FLUIDOS
'

10.2.1.

DEFINIO E GENERALIDADES

Extractos fluidos so preparaes lquidas, extractivas e concentradas, que equivalem no seu contedo em princpios activos s drogas vegetais de onde foram obtidas. Como forma galnica, os extractos fluidos so das preparaes melhor definidas, sendo todos obtidos por lixiviao e todos apresentando uniformidade de potncia, j que so ajustados de modo a que l g ou l ml de extracto corresponda a l g de droga seca. Quando, porm, a droga seja rica em princpios dotados de alta potncia farmacolgica, o ajustamento , em regra, feito em funo da percentagem de princpios activos, o que obriga dosagem do extracto fluido (extractos fluidos titulados ou normalizados). Todos os extractos fluidos contm lcool, cuja concentrao varivel e dependente da natureza da droga extrada. Em alguns casos, a extraco pode ser conduzida por lixiviao aquosa, mas, mesmo nesses, o lcool adicionado, quer como depurador, quer como conservante. A primeira farmacopeia a inscrever os extractos fluidos, tal como os concebemos hoje, foi a U.S.P. de 1850. Parece que quem idealizou a forma galnica foram os farmacuticos DEHAMEL e PROCTER, tendo este ltimo pertencido comisso que elaborou aquela farmacopeia. Todavia, j em 1974 a Farmacopeia Austraco-Provinciales citava os extractos de consistncia lquida, cuja obteno exemplificava com a grama e o tarxaco. O que certo que na Europa os extractos fluidos encontraram um ambiente de desconfiana, tendo sido condenados, segundo DORVAULT, pela Sociedade de Farmcia de Paris, cm 1880. Uma anlise das caractersticas que os extractos fluidos apresentam, levando em conta o seu modo de obteno, induz-nos a consider-los entre as preparaes galnicas mais racionais, sendo pouco de temer a destruio dos princpios activos durante a extraco. Efectivamente, o efeito deletrio do calor, durante a preparao dos extractos fluidos, reduzido ao mnimo e, em alguns casos, pode mesmo ser dispensado qualquer aquecimento. Esta circunstncia aproxima-os das tinturas, sendo, porm, mais concentrados do que elas, e torna-os muito superiores aos extractos slidos, em cuja preparao h a considerar a fase de concentrao. Por outro lado, havendo uma relao entre peso de droga e peso ou volume de extracto fluido torna-se intuitiva a posologia, o que facilita o seu emprego. Tais circunstncias no passaram despercebidas aos farmacuticos e aos mdicos, explicando-se, assim, o interesse e difuso que esta forma galnica experimentou durante os primeiros 40 anos do nosso sculo. Entretanto, a utilizao dos extractos fluidos veio a diminuir, em virtude do advento dos frmacos de sntese, mas esse facto

250

atingiu no s os extractos fluidos, como teve repercusso sobre todos os preparados galnicos extractivos. Actualmente, as farmacopeias inscrevem poucos extractos fluidos, e esses em regra obtidos a partir de drogas dotadas de fraca actividade. Esta tendncia foi acompanhada por uma outra o crescente aparecimento e utilizao de preparaes semelhantes no seu aspecto e propriedades aos extractos fluidos, mas que, ao contrrio destes, no conservam a caracterstica relao entre peso da droga e peso ou volume de extracto ou a equivalncia em princpios activos. Essas preparaes, que tm servido para fins variados (como, por exemplo, a fcil obteno de xaropes por diluio com xarope comum), recebem o nome de pseudo-extractos fluidos ou concentrados, e sero estudadas parte. Ao lado dos concentrados pretendeu-se, tambm, introduzir uma outra classe de preparaes os fluidacetratos que eram obtidos como os extractos fluidos, mas cujo veculo extractivo era a gua associada ao cido actico. Entre as vantagens que se lhes atriburam figurava o facto de serem miscveis em gua, apresentarem baixo custo e serem estveis. Apesar dessas caractersticas nunca chegaram a ser inteiramente aceites, embora na Amrica do Norte as suas virtudes tenham sido apregoadas durante mais de 60 anos.

10.2.2. PREPARAO DE EXTRACTOS FLUIDOS


Como j foi dito, os extractos fluidos so sempre preparados por percolao, sendo o lcool o veculo mais empregado na extraco. Assim, usam-se lcoois de 30, 45, 60, 70 e 80, sendo o lcool de 60 o que mais correntemente se utiliza. Como em casos anlogos, a escolha da graduao do lcool faz-se em funo dos princpios que se pretendem extrair e dos materiais inertes ou indesejveis que necessrio eliminar. Algumas vezes a aco dissolvente do lcool pode incrementar-se por meio de cidos que se lhe associam, como o actico, clordrico, tartrico, frmico e fosfrico, em regra por transformarem os alcalides presentes nos sais respectivos. Em certos casos pode haver necessidade de evitar oxidaes de princpios frgeis, as quais sejam catalisadas por metais pesados, convindo, ento, fazer-se a extraco em presena de agentes quelantes, como os cidos tartrico e ctrico, ou amioxidantes, como a vitamina C. A lixiviao em meio aquoso tem, igualmente, sido empregue, mas, em regra, o processo precedido por uma infuso ou por uma digesto. Mesmo nestes casos, antes do final da preparao o lcool adicionado, normalmente como conservante, mas algumas vezes como depurador de albuminas e mucilagens. A Tabela XXXVIII refere vrios extractos fluidos e indica os veculos que, correntemente, se utilizam na sua preparao.

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bela XXXVIII. Veculos correntemente utilizados na obteno de extractos fluidos

Extracto fluido

Veculo extractor

Adjuvantes

Amieiro negro Boldo Cascara sagrada Coca Cola Condurango Cravagem do centeio

lcool de 30 lcool de 60 lcool de 50 ou gua lcool, de 60 ou de 50 lcool de 60 lcool de 45 gua cloroformada lcool de 70

Ac. tartrico Ac. clordrico Ac. actico Ac. ascrbico

Hamamlia Hidraste Ipecacuanha Quina Snega Viburno

lcool de 60 lcool de 45 lcool de 70 lcool de 70 lcool de 80 ou gua lcool de 60 lcool de 80

Ac. frmico Ac. clordrico

Embora seja a lixiviao a operao extractiva fundamental para obter extractos fluidos, h diversas tcnicas ou processos de os preparar, os quais hbito distinguir pelas letras A, B, C, D z E. Entretanto, h regras gerais que se seguem em todos os processos citados. Assim, para as drogas facilmente molhveis plos veculos e que incham ao seu contacto pode usar-se um deslocador de forma cnica. J , porm, mais conveniente recorrer a um ixiviador cilndrico, relativamente alto, quando aquelas condies se no verifiquem. O perodo de macerao da droga no ixiviador, antes do incio da percolao, varivel com a composio e contextura daquela, sendo, em regra, necessrias maceraes de 24-48 horas, as quais se podem reduzir para 2 horas, como acontece com o alcauz, ou prolongar para 72 horas, como alguns propem para a ipecacuanha. -;" A lixiviao ser feita de acordo com as regras operatrias internacionais, isto , decorrer de tal forma que se recolha em 24 horas um peso de lixiviado igual a ! ,5 vezes u peso da droga a lixiviar. Em alguns formulrios indicam-se, a propsito de cada extracto, as velocidades a imprimir percolao, recorrendo s seguintes frases: lixiviar rapidamente (para 1000 g de droga devem obter-se 3-5 ml de lixiviado por minuto), lixiviar a velocidade moderada (obteno de 1-3 ml por minuto) e lixiviar lentamente (obteno de l ml por minuto, no mximo).

252

10.2.2.1.

Processo A

Este processo , sem dvida, o mais empregado e o nico inscrito na F.P. IV a propsito dos extractos fluidos. Trata-se de uma lixiviao convencional, partindo de 1000 g de droga, conduzida em duas etapas: na primeira recolhem-se 800-850 g do lixiviado, que se separam; na segunda lixivia-se at esgotamento total da droga, concentrando-se esse percolado at 10-15 % do peso de droga de que se partiu. O primeiro lixiviado , ento, adicionado do produto de concentrao do segundo lixiviado, e aps repouso de 2-6 dias, em lugar fresco, procede-se filtrao do conjunto.

10.2.2.2.

Processo B

Neste processo so utilizados, sucessivamente, dois veculos, o primeiro contendo um cido ou glicerina adicionados ao lcool ou gua e sendo o segundo o lcool ou uma mistura hidro-alcolica. Enquanto que a presena de cido no primeiro veculo se explica pela necessidade de transformao de alcalides em sais, a da glicerina justifica-se por facilitar a dissoluo dos taninos ou de heterosdeos, evitando a precipitao posterior destes princpios ou de compostos resultantes da sua hidrlise. Algumas farmacopeias e formulrios obtm o extracto fluido de quina pelo processo B, sendo, em regra, a primeira lixiviao conduzida em presena de cidos (clordrico, frmico) ou de cidos e glicerina dissolvidos em gua ou cm lcool de 80", respectivamente.

10.2.2.3.

Processo C

Este processo extractivo difere essencialmente dos anteriores por subtrair, completa e totalmente, a droga e as solues obtidas aco do calor. Ser, portanto, um mtodo recomendvel para drogas possuindo princpios activos muito frgeis e volteis. Este processo de obteno de extractos fluidos conhecido por percolao fraccionada e uma modificao do mtodo da repercolao introduzido por SQUIBB. Procede-se diviso da droga em trs fraces, respectivamente, de 500 g, 300 g e 200 g. Lixiviam-se os 500 g, separando-se 200 ml de lixiviado que se guardam. Continuase a lixiviao, guardando, separadamente, 5 fraces de 300 ml cada. Com estas fraces de 300 ml e pela ordem com que foram obtidas, procede-se percolao dos 300 g de droga. Separam-se e guardam-sc os primeiros 300 ml de lixiviado, continuando a operao e separando 4 fraces de 200 ml cada. Com estas fraces e pela ordem com que foram obtidas lixiviam-se os 200 g restantes de droga, separan-

253

do-se 500 ml. Adiciona-se a este lixiviado (500 ml), os 300 ml provenientes da lixiviao dos 300 g de droga e os 200 ml obtidos por percolao dos 500 g da droga. Ter-se-, assim, 1000 ml de extracto fluido, os quais correspondem a 1000 g de droga. O esquema junto auxilia a compreenso do que deixmos dito (Fig. 30).
Solvente

1,
Peso da droga:

4
300 g l

500 g
200 ml i

i 200 g ^;, 1
500 ml

Lixiviado a separar: Lixiviado que serve para esgotar:


Fig. 30.

300 ml 1

Diagrama esquematizando a obteno de extractos fluidos pelo processo C

Uma das causas de erro deste mtodo consiste na mistura, no lixiviador, de dois percolados diferentes. Assim, quando se extraram os 300 g e os 200 g da droga plos mnstruos que provieram da lixiviao anterior, h que deixar esgotar, praticamente, cada fraco, antes da adio da seguinte. O mtodo C tem-se usado, com xito, na obteno de extractos provenientes de drogas com princpios aromticos volteis ou facilmente alterveis pelo calor, como acontece aos alcalides da cravagem do centeio. Quando se pretenda proceder dosagem dos princpios activos, acertando o ttulo do extracto a um determinado valor, deve terminar-se a lixiviao dos ltimos 200 g de droga logo que se obtiverem 420 ml de percolado. Este pcrcolado junto s fraces guardadas de 500 ml e 300 ml, retirando-se do conjunto uma parte alquota, onde se procede dosagem. Caso haja necessidade de diluir o extracto, porque o seu teor em princpios activos seja superior ao que se pretende, deve adicionar-se-lhe o volume adequado de lcool, de graduao conveniente.

10.2.2.4.

Processo D

Este processo aplicvel a drogas cujos princpios de interesse sejam hidrossolveis e resistentes ao calor. Efectivamente, a extraco da droga feita por percolao com gua fervente, sendo o lixiviado concentrado a banho de gua e, ento, adicionado de lcool como conservante. Aconselha-se que se utilizem deslocadores de folha de Flandres, pois os de vidro podem no resistir aco da gua fervente.

254

-'>-' Importa, tambm, que se verifique uma fase de repouso depois de juntar o lcool, pois de esperar a precipitao dos materiais insolveis naquele veculo. Em regra, so suficientes 8 dias, mas h casos em que se tem de aguardar vrias semanas para que precipitem todos os princpios insolveis no lcool. O processo D tem sido preconizado para a obteno do extracto fluido de cascara sagrada, j que os seus heterosdeos antraquinnicos so hidrossolveis e resistentes aco do calor.

10.2.2.5.

Processo E

Este mtodo consiste numa percolao em que o menstruo obrigado a atravessar a droga sob presso. Fundamentalmente, consiste em aplicar o processo da diacolao, tal como o descrevemos a pgs. 417 do 1. volume desta obra. Entre as vantagens que apresenta, figura o facto de ser muito lenta a deslocao do dissolvente ao longo da droga contida nos tubos, o que pode proporcionar uma extraco mais eficaz. Como inconvenientes deste processo podemos citar o facto de ser dispendiosa uma instalao para diacolao, a qual, por outro lado, obriga a cuidados quase sempre fastidiosos de limpeza dos tubos. Nestas circunstncias, pode dizer-se que o processo E de preparao de extractos fluidos no praticado como rotina na pequena oficina, apenas se utilizando na indstria farmacutica.

10,2.2.6.

Processos industriais

Os mtodos que anteriormente descrevemos so susceptveis de serem aplicados escala industrial (lixiviadores de 30-50 litros de capacidade, capazes de acondicionarem 22-35 kg de p), convindo mesmo que o processo H s economicamente rentvel, quando aplicado a uma produo elevada. Entretanto, na indstria farmacutica podem preparar-se extractos fluidos por tcnicas mais apuradas, que permitem que a frmula corresponda inteiramente droga de onde foi obtida. Assim, podero obter-se extractos recorrendo isolizao, para a parte lipossolvel da droga, e ofilizao, para os componentes hidrossolveis daquela. A isolizao baseia-se no emprego de um dissolvente aquoso contendo 3, 4 ou 5 por cento de um tensioactivo adequado (Tween 20, Lobi 30, Agesol 31) que , posteriormente, precipitado por intermdio de 15 % de cloreto de sdio anidro. O veculo, tal como se descreveu, serve para esgotar a droga, e a soluo extractiva, aps filtrao, concentrada no vazio. O resduo obtido , ento, esgotado por um dissolvente orgnico (cloreto de metilo, cloreto de etileno, ter de petrleo, etc.), para ele passando a quase totalidade do complexo lipide existente na droga. Por destilao elimina-se o dissolvente orgnico, ficando-se com um resduo lipide que pode dissolver-se em

l:

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lcool de graduao adequada. O mtodo especialmente conveniente para drogas que contm essncias. A liofilizao empregada para extrair os complexos hidrossoltveis das drogas, caso sejam estes que interessam. A droga pulverizada finamente (ou desintegrada caso no esteja seca) e homogeneizada com gua. Por presso obtm-se um lquido extractivo que rapidamente congelado, o que evita as alteraes enzimticas. Ento sublima-se o gelo formado, obtendo-se um resduo, praticamente isento de gua e dotado de excelente conservao. Esse resduo (liofilizado) pode servir para dissoluo oportuna, constituindo-se o extracto fluido. DAL BROLLO e col. descrevem, pormenorizadamente, o emprego da liofilizao na obteno de extractos.

10.2.3.

DEPURAO

Tal como para os extractos slidos, torna-se necessrio eliminar das drogas antes da extraco, ou das solues extractivas, certos princpios destitudos de interesse teraputico e cuja presena possa ser prejudicial conservao da frmula ou nociva ao doente que a utilize. As substncias habitualmente eliminadas so as mucilagens, gorduras, resinas e albuminas e os mtodos empregados para a sua remoo so idnticos aos que descrevemos a propsito dos extractos slidos. Por vezes, h vantagens em remover princpios que no os mencionados, como sucede com a cascara sagrada, rica num amargo catrtico e cido, cujo amargor na soluo extractiva pode evitar-se por neutralizao. Entretanto, como j vimos, na preparao dos extractos fluidos h, em regra, necessidade de uma fase de repouso para que precipitem compostos insolveis na gua, sempre que se juntam percolados eminentemente alcolicos como outros predominantemente aquosos. Vimos, tambm, que normal a precipitao desses compostos entre 2 a 6 dias aps mistura dos percolados, mas que, em certas circunstncias, a precipitao pode arrastar-se ao longo de vrias semanas. Nesses casos extremos, a clarificao dos extractos fluidos pode conseguir-se por centrifugao. Alguns autores sugerem o emprego de tensioactivos, sendo FUMANERI do parecer que os polissorbatos podem auxiliar a desvanecer a tendncia para a precipitao.

10.2.4.

ENSAIO DOS EXTRACTOS FLUIDOS

Os extractos fluidos podem ser ensaiados plos mtodos que descrevemos para as tinturas, tendo, porm, em ateno que se trata de preparaes que so cinco a dez vezes mais concentradas do que aquelas.

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Os extractos fluidos devem dissolver-se no veculo que serviu para a obteno, designadamente em etanol de idntico grau alcolico. A sua densidade varivel de extracto para extracto, estando, habitualmente, compreendida entre 1,01 e 1,25, a 15C. Podem ser identificados por meio de capilarogramas e cromatogramas em papel ou em camada fina, ou recorrendo a reaces especficas dos seus constituintes principais. A dosagem dos princpios activos de um extracto fluido assenta nas normas gerais que citmos a propsito dos extractos slidos. Na maioria das vezes os constituintes que se doseiam so alcalides, como sucede com os extractos de coca (0,5 % de alcalides totais), cola (1,25 % de cafena), hidraste (2 % de hidrastina) e quina (5 % de alcalides totais). Entretanto, pode surgir a necessidade de serem doseados outros componentes, como heterosdeos antraquinnicos, flavonides, taninos, azulenos, etc., para os quais se recomendam os mtodos gerais estudados em farmacognosia. de notar que em algumas farmacopeias o teor de princpios do extracto nem sempre idntico ao que apresenta a droga de onde foi obtido. Trata-se de extractos anmalos que, apesar de se poderem considerar normalizados, pelo processo de obteno e de verificao, se afastam do conceito da forma, assemelhando-se aos pseudo--extractos fluidos. Como diluente para corrigir, ao ttulo conveniente, um extracto fluido que apresente um teor superior ao devido em princpios activos, usa-se o lcool de graduao adequada.

10.2.5.

FORMULRIO DOS EXTRACTOS FLUIDOS

Sob esta rubrica procuraremos fazer alguns comentrios preparao de vrios extractos fluidos inscritos na Farmacopeia Portuguesa IV. Como j atrs deixmos dito, o mtodo oficinal de preparao o processo A, com ligeiras modificaes, podendo considerar-se a obteno do extracto de boldo como paradigma geral.

Extracto Fluido de Boldo obtido de acordo com a tcnica que transcrevemos na pg. 252 deste volume. A droga contm cerca de 0,1 % de boldina, alcalide muito amargo, solvel em lcool, quase insolvel na gua. O boldo tem ainda cerca de 2 % de essncia, descrevendo-se, tambm, a existncia de espartena. Para alguns autores conteria boldoglucina, mas a presena deste heterosdeo no est plenamente confirmada. A boldina possui propriedades diurticas e actua como poderoso colertico, sendo esta ltima aco coadjuvada por alguns componentes do seu leo essencial.

257

Nas circunstncias de preparao referidas, o extracto deve conter cerca de 0,1 % de boldina, o que justifica o seu emprego teraputico, em doses de 2-4 g dirios, como colertico. Doses elevadas provocam o sono. O extracto um lquido amarelo acastanhado, com cheiro e sabor canforceos. Turva por adio de 10 volumes de gua. A caracterizao pode fazer-se separando a boldina para clorofrmio amoniacal e cromatografando em papel, em presena de um padro do alcalide. Recentemente, LORENZI et ai. propuseram um processo cromatogrfico em placa, usando gel de slica como suporte e uma mistura de clorofrmio com dietilamina (75:25) como desenvol-vente. As placas so reveladas com uma soluo aquosa de acetato de magnsio a 0,5 %, secas a 100C c expostas durante l hora s radiaes ultravioletas de 366 nm. A mancha de boldina aprecia-se visualmente por comparao com padres, o que permite a sua dosagem aproximada. O resduo seco cerca de 20 %.

; Extracto Fluido de Cola

Trata-se de uma preparao obtida nos moldes do extracto fluido de coca e em que o lcool de 60" c, tambm, o lquido extractor. A droga seca, no estabilizada, que a F.P. IV emprega, rica em cafena, contendo ainda teobromina (0,02-0,084 %) e vermelho de cola (flabafeno proveniente da oxidao da colatina e da colatena), amido, etc. A cafena mais solvel na gua (l g em 46 ml) do que no lcool (l g em 66 ml), razo por que as farmacopcias tm sugerido o lcool diludo (em regra de 60) para a sua extraco. Entretanto, GSTIRNER c BERNIKER que citamos atravs de G. Du BAN. recomendam o lcool de 70", como veculo mais adequado. Outros propuseram a utilizao de 0,5 % de polissorbato 20 para melhorarem o rendimento extractivo da pre parao, advogando a incluso deste tensioactivo at porque diminuiria a formao de precipitados e turvao no prprio extracto. BERTRAND estuda, em pormenor, a obteno deste extracto, sugerindo para um perfeito esgotamento da droga e consequente aumento de rendimento na indstria farmacutica, que o humcdccirnento do p deva ser feito com maior quantidade de lcool de 60 (usar um excesso de 15-20 % em relao quantidade estabelecida), pois h que contar com a presena do amido que funciona como absorvente. Recomenda, ainda, que o p humedecido no seja calcado no deslocador, devendo macerar durante 50 horas, e que a concentrao do segundo lixiviado decorra a temperatura inferior a 40C, no vazio. O extracto fluido de cola, que deve titular 1,25 % de cafena (no se considera a teobromina por ser muito pequena a sua quantidade), apresenta-se como um lquido de cor vermelha carregada, cheirando droga, e tendo sabor amargo e adstringente.

258

Adicionado de 10 volumes de gua origina um precipitado amarelo-acastanhado! D um resduo de 12 %. Este extracto emprega-se devido s propriedades analpticas crdio-respiratrias da cafena e sua aco estimulante sobre o S.N.C. Assim, usado como nevrostnico, em xaropes e vinhos medicinais.

Extracto Fluido de Hamamlia


A obteno deste extracto feita pelo processo A, empregando o lcool como veculo. A concentrao do segundo percolado decorre, de acordo com a P.P. IV, a temperatura que no exceda 70C. A droga apresenta um contedo de cerca de 8 % de taninos, dos quais 3 % so de hamamelitanino que por hidrlise origina hamamelose e cido glhico. Este ltimo aparece livre na droga no alterada, acompanhado por tanino amorfo e flabafenos. Contm, ainda, clorofila, resinas, mucilagens e essncias. A F.P. IV, utilizando o lcool de 70, est um pouco em desacordo com a maioria dos formulrios, que sugerem a extraco por lcool de 60", j que os princpios tnicos seriam mais solveis em etanol da mesma graduao. Contudo observa-se que o extracto alcolico, mesmo o de 60, precipita abundantemente por adio de pequenas quantidades de gua. O repouso de 4 dias, a que se sujeitam os dois lixiviados, aconselhvel para eliminar a maior parte da clorofila. O extracto apresenta-se como um lquido castanho-escuro, de sabor fortemente adstringente (taninos), que cora de azul com o cloreto frrico. incompatvel com o extracto fluido de hidraste, a que tanias vezes necessrio associ-lo. Recomenda-se a adio de cido ctrico dissolvido em lcool c a juno de glicerina. Utiliza-se como vasoconstritor perifrico, nas varizes, hemorridas e lceras varicosas. Possui, ainda, propriedades adstringentes e sedativas. A dose habitual de 2 g por dia.

Extracto Fluido de Hidraste

obtido tal como o extracto fluido de cola, mas com lcool de 70, aceitando a F.P. IV que a concentrao decorra a temperatura inferior a 70. Deve titular 2 % de hidrastina. Os dois principais componentes do hidraste so a hidrastina e a berherina, embora acompanhadas por um outro alcalide a canadina, cuja concentrao na droga diminuta.

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Humedea o p com 500 g de lcool de 95, macere em vaso tapado por 2 horas e no deslocador por 48 horas, depois de juntar o resto do lcool de 95". Submeta deslocao com o lcool de 80, guarde os primeiros setecentos gramas do lixiviado, destile o restante para separar o lcool e evapore o resduo a banho de gua, em temperatura que no exceda 60, at consistncia de mel espesso; junte os setecentos gramas do lquido guardado, deixe repousar por 4 dias, filtre. A quina amarela uma droga que contm cerca de 5 % de alcalides totais, sendo os mais importantes a quinina, quinidina e cinchonina. Ao lado destes princpios, cuja actividade mais directamente interessa s preparaes extractivas de quina, existem muitos alcalides diferentes como as quinotoxinas (quinicina), albuminas, taninos (cido quinotnico), cido qunico (que em parte est combinado com os alcalides), hetero-sdeos amargos, esterides, etc. As diversas tcnicas de obteno do extracto fluido de quina recorrem ao lcool, ou gua, como veculos extractores. Em muitos casos a extraco auxiliada pelo emprego de cidos (clordrico e frmico) e nessas circunstncias o processo de obteno do extracto fluido corresponde ao mtodo B que, anteriormente, descrevemos. Na F.P. IV procede-se, inicialmente, macerao da droga, no lixiviador, com lcool de 95", durante 48 horas. Tal prtica tem por objectivo a coagulao das albuminas, sendo a percolao conduzida com lcool de 80. Outras farmacopeias sugerem a prvia macerao da droga numa mistura de cido clordrico diludo, glicerina e gua (1:1:1), sendo a proporo de droga mistura de 1:20. Tal modo operatrio leva a uma extraco mais enrgica dos alcalides, o que se deve ao meio acido (sais de alcalides mais solveis nagua) e ao entumescimento das cascas da droga, provocado pela glicerina. Aps a macerao, a droga lixiviada, primeiro com cido clordrico aproximadamente decinormal, e, depois, com gua. A tcnica de percolao c a habitual, mas alguns sugerem (Farmacopeia Belga) que se guardem as primeiras 650 partes de lixiviado e se concentre o segundo lixiviado a 250 partes. O peso final do extracto, correspondente a 1000 partes, completado com 100 partes de lcool, que actua como conservante. Para outros autores prefervel utilizar o cido frmico como adjuvante de extraco, j que os formiatos dos alcalides da quina so muito solveis na gua e no lcool (o formiato de quinina solvel na gua a 1:19, e no lcool a 1:5). Assim, so aceitveis no s as tcnicas que referimos, de lixiviao aquosa em meio cido, como as de percolao com lcool de 80 ou de 60 em meio neutro ou acidificado plos cidos clordrico ou frmico. Estudos publicados no Pharm. Zhalle (95, 318, 1956) mostram que o esgotamento mais aconselhvel da droga deve ser conduzido por meio do lcool, acidificado por cidos orgnicos. Do ponto de vista prtico, as tcnicas de esgotamento pela gua tm o inconve niente de originar solues extractivas de difcil concentrao e que espumam abundan temente. .,; . .

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So trs bases isoquinoleicas, assemelhando-se a estrutura da hidrastina da narcotina. A hidrastina solvel no clorofrmio e menos no lcool, aumentando a solubilidade com o ttulo daquele. A berberina, que c o alcalide mais abundante na droga (ale 6 %), pode apresentarse na forma carbinol (insolvel em agua e solvel no ter) ou na forma amonium (solvel na gua e insolvel no ter), que se origina quando se adiciona hidrxido alcalino ou alcalino-terroso soluo do sulfato do alcalide. Por outro lado, o sulfato cido de berberina insolvel na gua, ao contrrio do sulfato cido de hidrastina. A F.l3, aproveita estas diferentes solubilidades dos dois alcalides, para dosear a hidrastina no extracto fluido. A hidrastina (I) susceptvel de produzir hidrastinina (II), por oxidao, com libertao de cido opinico (III):
'

n)

Na obteno do extracto pode parecer, primeira vista, que recomendvel trabalhar com lcool de graduao superior a 70. Com efeito, algumas farmacopeias sugerem o etanol de 85 e 86, mas na prtica indiferente, do ponto da vista da rentabilidade em hidraslina, utilizar lcool mais concentrado do que 70. Por outro lado, o extracto preparado com lcool de 60 c menos estvel do que aquele que a F.P. IV inscreve. Do ponto de vista da possibilidade de oxidao, resta acrescentar que mesmo a darse esse fenmeno no fica comprometida a actividade teraputica do extracto, visto que a hidrastinina tem aco semelhante hidrastina (vasoconstritora dos vasos e tecido muscular uterino) e no apresenta efeitos secundrios sobre o S.N.C, e o corao. O extracto fluido de hidraste um lquido amarelo-acastanhado, muito amargo, e que turva por adio de 10 volumes de gua. O resduo seco de cerca de 20 %. Doses mximas: l g de uma s vez e 4 g em 24 horas.

Extracto Fluido de Quina

De acordo com a F.P. IV, o extracto fluido de quina obtido pelo seguinte processo: Quina amarela cm p grosso n. III................ 1000 g \ lcool de 95o.................................................... 1500 g lcool de 80o.................................................... q.b.

261

REKTORD sugeriu, em 1934, o emprego da lixiviao, fraccionada para obter o extracto fluido de quina. Embora seja compreensvel a sua utilizao, este mtodo no" ganhou adeptos e, segundo julgamos, no foi oficializado em renhuma farmacopeia para o extracto de quina. Contudo, de salientar que o emprego do, calor, na fase de concentrao, encontrando-se a soluo extractiva acidificada, pode lexar produo de quinotoxina (II) a partir da quinina extrada. Com efeito, por aquecimento em'',mio cido, a quinina (I) is orne ri za-se, havendo migrao de dois protes ttgtios *ao JC(9), o' que determina a abertura do ncleo quinocldico, resultando outro piperdfco; pr.outro lado, a funo alcolica secundria transforma-se num radical carbonilo
CH=CH.

W, CO

A quinotoxina (quinina) um composto que possui propriedades antipirticas mais fracas do que a quinina, apresentando maior toxicidade do que esta. Segunda SOLEIL e BELLOT a quinotoxina seria, mesmo, desprovida de aco antipirtica, e assim a sua presena nos extractos seria indesejvel. Por outro lado, tem-se responsabilizado a qui notoxina pela toxicidade que apresentam algumas misturas mal conservadas, de quinina com cido acetilsaliclico. Qualquer que seja o processo de obteno, o extracto fluido de quina apresenta-se como um lquido avermelhado, de sabor amargo e adstringente, o que tem levado a corrigi-lo por numerosos edulcorantes, como o xarope de cacau e o de framboesas, que se mostram os mais adequados, segundo o mtodo' de WRIGHT. Para o estudioso, debruado sobre este assunto, recomendamos a leitura de um artigo publicado em ./. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 45, 151, 1956, onde se mencionam os cgirectores mais convenientes do amargo do cloridrato de quinina. O extracto fluido de quina utilizado como tnico e febrfugo, sendo as suas doses mximas de 0,4 g de uma s vez e 4 g nas 24 horas.

Extracto Fluido de Cravagem do Centeio

Deixamos, propositadamente, para o fim este extracto fluido que no vem inscrito na F.P. IV. Entretanto, este cdigo descreve a preparao do "soluto injectvel de ergotino", cuja tcnica, at certo ponto, idntica utilizada por

262

Nas circunstncias de preparao referidas, o extracto deve conter cerca de 0,1 % de boldina, o que justifica o seu emprego teraputico, em doses de 2-4 g dirios, como colertico. Doses elevadas provocam o sono. O extracto um lquido amarelo acastanhado, com cheiro e sabor canforceos. Turva por adio de 10 volumes de gua. A caracterizao pode fazer-se separando a boldina para clorofrmio amoniacal e cromatografando em papel, em presena de um padro do alcalide. Recentemente, LORENZI et ai. propuseram um processo cromatogrfico em placa, usando gel de slica como suporte e uma mistura de clorofrmio com dietilamina (75:25) como desenvolvente. As placas so reveladas com uma soluo aquosa de acetato de magnsio a 0,5 %, secas a 100C c expostas durante l hora s radiaes ultravioletas de 366 nm. A mancha de boldina aprecia-se visualmente por comparao com padres, o que permite a sua dosagem aproximada. O resduo seco cerca de 20 %.

; Extracto Fluido de Cola

Trata-se de uma preparao obtida nos moldes do extracto fluido de coca e em que o lcool de 60" c, tambm, o lquido extractor. A droga seca, no estabilizada, que a F.P. IV emprega, rica em cafena, contendo ainda teobromina (0,02-0,084 %) e vermelho de cola (flabafeno proveniente da oxidao da colatina e da colatena), amido, etc. A cafena mais solvel na gua (l g em 46 ml) do que no lcool (l g em 66 ml), razo por que as farmacopcias tm sugerido o lcool diludo (em regra de 60) para a sua extraco. Entretanto, GSTIRNER c BERNIKER que citamos atravs de G. Du BAN. recomendam o lcool de 70", como veculo mais adequado. Outros propuseram a utilizao de 0,5 % de polissorbato 20 para melhorarem o rendimento extractivo da pre parao, advogando a incluso deste tensioactivo at porque diminuiria a formao de precipitados e turvao no prprio extracto. BERTRAND estuda, em pormenor, a obteno deste extracto, sugerindo para um perfeito esgotamento da droga e consequente aumento de rendimento na indstria farmacutica, que o humcdccirnento do p deva ser feito com maior quantidade de lcool de 60 (usar um excesso de 15-20 % em relao quantidade estabelecida), pois h que contar com a presena do amido que funciona como absorvente. Recomenda, ainda, que o p humedecido no seja calcado no deslocador, devendo macerar durante 50 horas, e que a concentrao do segundo lixiviado decorra a temperatura inferior a 40C, no vazio. O extracto fluido de cola, que deve titular 1,25 % de cafena (no se considera a teobromina por ser muito pequena a sua quantidade), apresenta-se como um lquido de cor vermelha carregada, cheirando droga, e tendo sabor amargo e adstringente.

263

composio corresponda da droga. Com efeito, entre os pontos bsicos a observar salientamos que a gordura deve ser eliminada; que adequada uma extraco em meio cido (dissoluo dos alcalides), sendo de considerar o efeito tamponante exercido pelo fosfato dipotssico da droga; que imperioso remover as albuminas; que os alcalides so muito frgeis, particularmente os hidrossolveis, que se alteram por hidrlise e por oxidao; que o efeito farmacolgico da droga no pode atribuir-se, exclusivamente, aos alcalides, mas que deve ter-se em conta a aco ocitcica das bases aminadas. Uma anlise da tcnica preconizada pela F.P. IV revela que as gorduras so eliminadas por lixiviao com ter de petrleo; que deve macerar-se a droga desengordurada, com soluo de cido tartrico a l %, acidez que insuficiente devido ao tamponamento do meio, exercido pelo fosfato de potssio; que a percolao efectuada com gua cloroformada (evita fermentaes c invases microrgnicas); que as albuminas so coaguladas pelo calor (80('-90C) e pelo lcool; que o excesso de cido tartrico ou de tartaratos alcalinos removido por precipitao com carbonato de clcio (formao de tartarato de clcio insolvel). O mtodo utilizado anlogo, nas suas linhas gerais, ao que descrevemos com a designao de processo B. Infelizmente, a quantidade de cido tartrico insuficiente para conferir a acidez desejvel extraco dos alcalides. A Farmacopeia Espanhola, embora execute a macerao com soluo de cido tartrico a I %, manda que se faa a lixiviao com soluo a 0,2 % do mesmo cido, o que nos parece mais adequado para evitar o efeito do fosfato de potssio. Outras farmacopeias empregam o cido clordrico (a 2o/.) ou o cido actico (a 3%)Entretanto, sustentamos que a escolha do cido tartrico nos parece bastante feliz, pois tem certo poder complexante de ies de metais pesados que possam catalisar a oxidao dos alcalides. Alguns autores propem o emprego do lcool de 70 como veculo de percolao, e outros, como se encontra na Farmacopeia Jugoslava, sugerem que se protejam os alcalides com l % de cido ascrbico. Para G. Du BAN o melhor mtodo de obteno a evacolao (de acordo com o que se descreve no 1.- volume deste livro na pg. 418) da droga no lcool de 70*', em presena de 0,5 % de cido ascrbico e de 0,5 % de potissorbato 20. Muitas outras tcnicas tm sido propostas, salientando ns o processo da Farmacopeia Italiana VI que recomenda a percolao com lcool de 20, aps humedecimento com lcool, gua e cido actico, e a lixiviao fraccionada, aconselhada em algumas edies da USP. O extracto preparado pela tcnica da Farmacopeia Portuguesa IV contm, essencialmente, bases aminadas {tiramina e histamina) e ergobasina, circunstncia que lhe confere uma particular aco ocitcica. De facto, os alcalides dos grupos da ergotoxina e da ergotamina so quase totalmente eliminados ou destrudos durante as operaes de extraco, de depurao e de concentrao, conduzidas a temperaturas demasiado altas.

264

O produto obtido corresponde ergotina de Ivon, cuja aplicao se restringe ao uso injectvel como hemosttico uterino (aco ocitcica concntrica) em metrorragias de variada etiologia. A titulao deste extracto pode fazer-se por via fsico-qumica apreciando-se o lartarato de ergotamina, como faz a Farmacopeia Espanhola. Um mtodo mais aceitvel de trabalho a titulao biolgica. A dose mxima de uma s vez de l ml de extracto, considerando-se 3 ml como a dose mxima nas 24 horas.

10.2.6. CONSERVAO
Os extractos fluidos devem ser conservados em frascos de vidro, de rolha esmerilada, ao abrigo da luz e do calor. Mesmo nestas condies vo sofrendo alteraes de vria ordem, as quais, na maioria das vezes, modificam a sua actividade farmacolgica. Em alguns casos, especialmente quando existam princpios facilmente hidrolisveis ou oxidveis, impe-se que sejam renovados com frequncia, aconselhando-se, por exemplo, a substituio dos extractos fluidos de coca e de cravagem do centeio, ao fim de 3-6 meses de armazenagem.

BIBLIOGRAFIA

.
BAN,

.\

Livros e artigos de carcter geral

G. Boli. Chim. Farm., J 00, 40, 1961.

DFNOL, A. Cours de Pharrnacie Pratique Ls Presses Universitaires, Lige, GORIS, A., LIOT, A., et ai. Pharmacie Galnkjue, Masson, Paris, 1949. GUICHARD, C. Technologie pharmaceutique, Flammarion, Paris, 1967. SPROWLS, J. American Pharmacy, Lippincott, Philadelphia, 1960.

1954.

Artigos de carcter

especializado

BERTRAND, M, Ann. Pharm. Frart., 8, 414, 1950. BROLLO, A., POLASK, G. e RIGAMONTI, S. Boli. Chim., Farm., 99, 367, 1960. FUMANERI, A. Boli. Chim. Farm., 79, 24, 1958.
LORENZI, F., FONANI, F.

e MoRANDiNi, F. Boli. Chim. Farm.. 108, 93, 1969.

REKTORIK, Z. Buli, Sei. Pharm., 3-9, 449, 1934.

SoLfciL, J. e BELLOT, G. Ann. Pharm. Franc., 19, 37, 1961.

265

10.3.

FORMAS FARMACUTICAS COMPLEMENTARES DOS EXTRACTOS INTRODUO

10.3.1.

No comrcio aparecem vrias frmulas farmacuticas, obtidas por extraco das drogas naturais, as quais se assemelham pelo aspecto e modo de obteno aos extractos slidos ou aos extractos fluidos. Entre estas preparaes desempenham papel de destaque os pseudo-extractos fluidos ou concentrados. So tambm de considerar, como tendo certa importncia, os intracos ou extractos fisiolgicos, energetenos, aulolisados, plasmolisados e hidro-lisados.

10.3.2.

PSEUDO-EXTRACTOS FLUIDOS

So preparaes lquidas, semelhantes aos extractos fluidos, mas que deles diferem por no haver a correspondncia caracterstica entre peso ou volume de extracto e peso da droga. Na maioria das vezes, a tcnica usada para a sua obteno idntica que se utiliza para preparar extractos fluidos, mas casos h em que so de assinalar diferenas substanciais. Em geral, os pseudo-extractos fluidos destinam-se preparao de xaropes, por simples diluio, a 1:9, com xarope comum, recebendo por isso a designao de concentrados para preparar xaropes. Apresentam numerosas vantagens, das quais des tacamos as seguintes: permitem uma economia de espao j que os concentrados podem acondicionar-se em frascos pequenos (por exemplo, 100 g de concentrado para preparar xarope de groselhas equivalem a 350 g de suco); tornam possvel a preparao de xaropes muito rapidamente e sem dependncia da poca do ano, que pode no ser a adequada para a obteno da droga; so dotados de boa conservao; so teis para obter xaropes de composio complexa, alterveis com a armazenagem, ou de uso muito restrito. Os xaropes preparados por diluio de l parte de concentrado em 9'partes de xarope comum ficam com uma densidade inferior a 1,32, a 15C. Por essa razo tem-se proposto que a diluio seja feita com um xarope de sacarose, mais denso do. que o habitual, sugerindo a densidade de 1,35 a 15UC. ' A indstria prepara numerosos concentrados como os que se destinam obteno dos xaropes de ruibarbo, groselhas, amoras, caf, casca de laranja, blsamo de Tohj, iodotnico, etc.

266

10.3.3.

EXTRACTOS FISIOLGICOS OU INTRACTOS (1)

So preparaes extractivas, obtidas a partir de plantas frescas e estabilizadas, desembaraadas, a baixa temperatura, dos componentes inactivos (clorofila, resinas, ceras e gorduras), ricas em princpios activos iniciais, inalterados, que se dissolvem completamente na gua e no lcool, originando solues lmpidas e pouco coradas. A sua preparao inclui uma estabilizao plos vapores de lcool, seguida de extraco por este dissolvente. A soluo extractiva concentrada, parcialmente, no vazio, eliminando-se os corpos lipossolveis por lavagem com ter. Tal tcnica de obteno tem por fim extrair os princpios activos sem que sofram qualquer alterao, pr tende n do-se que o intracto corresponda, inteiramente, droga que lhe deu origem. Da a designao extractos fisiolgicos, que lhes foi dada. No estado puro apresentam-se como ps pouco corados, higroscpicos, cujo cheiro e sabor lembra o das drogas de onde foram extrados. Em regra, utilizam-se em soluo glicrica ou glicreo-alcolica, numa concentrao de 5 %, dispensando-se em frascos conta-gotas. Hntre os extractos fisiolgicos, que apresentaram maior interesse, citamos os de castanhas da ndia, valeriana, dcdaleira, clquico e estrofanto.

10.3.4.

ENERGETENOS (2)

So preparaes lquidas, obtidas por extraco de vegetais frescos com dissolventes neutros, decorrendo todas as operaes no vazio e a baixa temperatura. Os energetenos so solveis em gua, podendo ser esterilizados ou adicionados de conservantes. Cada grama de preparao origina 36 gotas. Tal como os inlractos, constituem medicamentos cspeciali/ados.

10.3.5.

AUTOLISADOS, PLASMOLISADOS E HIDROLISADOS

Estas preparaes extractivas obtm-se por autlise, plasmlise ou hidrlise de certos contedos vegetais (saccharomyces, endomyces, torula), filtrados e concentrados ate consistncia de pasta espessa. A preparao por autlise consiste em submeter as leveduras secas aco do vapor da gua sob presso. Nessas circunstncias, as clulas rebentam e o seu contedo dissolve-se na gua. Filtra-se, para se separarem as paredes celulares, e evapora-se a soluo extractiva consistncia adequada.
1) De intrait, marca registada pela firma Dausse, Frana. (2) De energetene, nome registado.

267

Para se trabalhar por plasmlise as leveduras so lanadas em soluo de cloreto de sdio hipertnica (por ex., 25 %), o que ocasiona a sada dos princpios comidos nas clulas. Esta plasmlise auxiliada pelo calor e, aps filtrao e eliminao do cloreto de sdio, concentra-se a soluo extractiva at se obter uma pasta espessa. Finalmente, os hidrolisados so obtidos por hidrlise cida (cido clordrico, actico ou sulfrico) das leveduras. Na maioria dos casos, trabalha-se autoclavando as leveduras em meio cido (5-10 ml de cido concentrado por 100 kg de levedura), a 1/2 atmosfera. Aps filtrao, procede-se concentrao da soluo extractiva, obtendo-se o respectivo hidrolisado. ! As preparaes referidas autolisados, plasmolisados e hidrolisados apresentam-se, geralmente, como pastas higroscpicas, de cor acastanhada, com cheiro e sabor lembrando o dos extractos de carne. Em regra, so ricas em vitaminas do complexo B (os autolisados de levedura de cerveja contm por grama, aproximadamente, 0,015 mg de vitamina B , 60 microgramas de vitamina B2 e 0,3 mg de vitamina PP), esterides e aminocidos. Entretanto, os hidrolisados cidos, obtidos por autoclavao, so destitudos de triptofano, aminocido frgil, o que obriga correco do medicamento com triptofano de sntese. Hoje em dia empregam-se, correntemente, outras variedades de hidrolisados, designadamente os que se obtm por hidrlise das protenas. Em razo do seu preo reduzido c do seu valor biolgico utilizam-se, frequentemente, a casena (empregada por MEAD JOHNSON c Co.), uma mistura de casena com fibrina (empregada por NESTL) e o plasma sanguneo de bovdeos (empregado por BAXTER). A hidrlise cida no recomendvel pois ocasiona destruies mltiplas que se acompanham de uma diminuio de eficincia biolgica do hidrolisado. Efectivamente, so numerosos os aminocidos essenciais e uma preparao deste tipo deve proporcionar ao organismo um suplemento daquelas substncias capaz de eliminar estados carenciais. Segundo ROSE, os cidos aminados indispensveis, assim como as suas quantidades necessrias ao homem adulto, so as que indicamos na Tabela XXXIX. Tabela XXXIX. Quantidades de aminocidos essenciais ao homem adulto por dia
Aminocido Quantidade em mg

1-lisina 1-triptofano 1-fenilalanina . 1-treonina 1-valina 1-metionina l-leucina 1-isoleucina

800 250 1100 500 800 1100 1100

268

Ora a hidrlise cida obriga ao aquecimento da protena com 5-10 vezes o seu peso em cido forte (6 a 12 N), durante 3 a 20 horas, a 110C, e, nestas condies, o triptofaho, sobretudo, e a treonina e fenilalanina, em menor grau, so destrudos. O recurso hidrlise alcalina (NaOH, 2N) tambm no aconselhvel, pois, embora o triptofano e a fenilalanina sejam poupados, so destrudas a treonina, a arginina e outros aminocidos de menor interesse. Pelas razes assinaladas, torna-se aconselhvel proceder hidrlise das protenas por via enzimtica, j que possvel trabalhar a pH conveniente e a temperatura moderada. Em geral, utilizam-se, como fermentos proteolticos, os enzimas pancreticos (tripsina, quimotripsina, carboxipeptidases e aminopeptidascs). A hidrlise conduzida a 37C, a pH 7,5, devendo ser suficientemente demorada para que no fiquem resduos apreciveis de protenas no totalmente hidrolisadas (polipeptdeos, peptdeos, propepto-nas e peptonas). De facto, urna hidrlise incompleta confere ao preparado propriedades indesejveis, especialmente se se destina a vir a ser administrado por via parentrica (aco antignica e anafilactognica). Para as preparaes injectveis impe-se, ainda, que se tenha verificado a ausncia de histamina em quantidade nociva, devendo, para isso, proceder-se a um ensaio farmacodinmico. Segundo Roux, uma soluo a 5 % de hidrolisado proteico no deve conter histamina (expressa em cloridrato de histamina) numa quantidade superior a 0,5 mcg por mililitro, ou, o que c o mesmo, aceita-se que um hidrolisado proteico tenha um teor de histamina inferior a 10 mcg por grama. Por outro lado, exige-se que, num hidrolisado de protenas para uso parenteral, se proceda pesquisa de substncias hipo e hipertensoras e se verifique a apirogenia. K.OCHEL e FRANK analisaram com alguma profundidade a preparao de hidrolisados proteicos destinados a uso parenteral, aconselhando que sejam protegidos da aco da luz (o triptofano altera-se, acastanhando as solues) c que as solues injectveis sejam levadas a pH 5,7.
BIBLIOGRAFIA
DiiNoiiL, A. Ob. cit.
GHUYSEN, J. Journe Scientifique de llnstute A. Gilkinet. KOCHEL, F. e FRANK, P. Krankenhaus-Apotheke, 15, 17, 1965.

Roux, M. - Ann. Pharm. Fran., 17, 211, 1959.


VIGNHRON,

M. Aminoacides, peptides ei protcines, Rd. autor, Paris, 1957.

269

11
Formas farmacuticas obtidas por destilao

11.1.

GENERALIDADES

As formas farmacuticas obtidas por destilao so representadas por solues de princpios de origem vegetal em gua ou no lcool. Teremos, assim, que considerar duas formas galnicas distintas, as guas destiladas ou hidrolatos e os alcoolatos, conforme a natureza do respectivo solvente. Se bem que a maior parte das farmacopeias ainda exija que os hidrolatos sejam obtidos por destilao de drogas vegetais em corrente de vapor, nalguns casos mesmo as mais tradicionais permitem que a sua preparao possa fazer-se dissolvendo uma essncia em gua. Tal conceito acha-se, alis, generalizado nos pases anglo-saxes, nos quais, merc disso, os hidrolatos so designados por guas aromticas, termo este que engloba, indistintamente, qualquer soluo aquosa de substncias odorferas, independentemente do modo por que tenha sido preparada. De facto, nos Estados Unidos da Amrica do Norte admite-se que as guas aromticas possam ser obtidas por destilao ou por dissoluo, sendo de notar, porm, que para os autores europeus, como GORIS, Lior e colab., tais preparaes so consideradas guas destiladas artificiais, como veremos mais adiante.

11.2.

GUAS DESTILADAS OU HIDROLATOS

11.2.1.

DEFINIO

As guas destiladas ou hidrolatos so solues aquosas saturadas de princpios volteis existentes nos vegetais, sendo obtidas destilando estes em presena de gua ou em corrente de vapor. Na maioria das vezes os princpios volteis que

270

constituem as guas destiladas so essncias, acompanhadas, em outros casos, por cidos orgnicos (cido actico, isovalerinico, ciandrico) ou por compostos amoniacais.

11.2.2.

HISTORIA

Os hidrolatos so conhecidos desde o sculo IX, tudo levando a crer que a sua preparao foi iniciada plos rabes, que, como se sabe, foram os inventores da destilao. Assim, no andotrio de MESU encontra-se a descrio da preparao das guas destiladas de absinto e de rosas, sendo de notar que esta ltima foi objecto de importante comrcio entre os persas. Os antigos submetiam destilao variadssimas substncias, tanto vegetais como animais, sendo muito numerosas as guas destiladas descritas nas farmacopeias antigas, as quais eram, geralmente, produtos de composio extremamente complexa. Na obra de LEMERY, por exemplo, ainda se citavam 200 espcies de guas destiladas, na sua grande maioria compostas, sendo que uma delas, a gua divina cordial. era preparada a partir de 46 substncias diferentes. Esta prtica est hoje totalmente abandonada, verificando-se que o nmero de hidrolatos descritos nas actuais farmacopeias bastante reduzido, verificando-se, ainda, que todos eles so obtidos destilando-sc apenas um nico frmaco, alis sempre de origem vegetal.

11.2.3.

PREPARAO DOS HIDROLATOS

11.2.3.1. Qualidade da gua


A Farmacopeia Portuguesa IV indica que os hidrolatos nela descritos devem ser preparados por destilao das respectivas plantas em corrente de vapor. Fazem excepo a esta regra geral as guas de essncia, que manda preparar com gua destilada, e a gua de canela, que obtida por destilao directa da droga cm presena de gua, aps prvia macerao naquele mesmo lquido. Em tal caso, portanto, deve entender-se que a gua a utilizar deve ser a gua comum, a qual obedecer s caractersticas que a Farmacopeia lhe fixa. Outras Farmacopeias so mais exigentes, especificando que na preparao das guas destiladas se empregue a gua purificada.

271

11.2.3.2. Frmacos usados na destilao


Actualmente, como j atrs dissemos, as guas destiladas apenas so preparadas a partir de frmacos de origem vegetal. Se bem que durante muito tempo se preferissem as drogas secas para a preparao das guas destiladas, hoje utilizam-se, de preferncia, plantas recentes, exceptuando-se, como evidente, aquelas drogas, como, porexemplo, a canela, que so de origem extica. Este o critrio seguido pela Farmacopeia Portuguesa IV, alis plenamente justificado no s porque durante a exsicao se regista uma perda dos princpios volteis existentes nas plantas, mas tambm porque estes, durante tal operao e com o decorrer do tempo, podem sofrer alteraes capazes de alterarem as suas propriedades odorferas. Os frmacos utilizados na preparao dos hidrolatos podem ser constitudos por razes, rizomas, frutos, folhas ou flores, devendo sofrer, conforme a sua natureza, um tratamento prvio adequado, antes de serem submetidos destilao. Tal tratamento destina-se, como evidente, a facilitar o contacto do vapor de gua com os princpios volteis localizados nos vrios tecidos que constituem os frmacos, de modo a que estes, de acordo com a lei das presses parciais de HENRY, passem no destilado juntamente com o vapor da gua. O tratamento a que as drogas utilizadas na obteno de hidrolatos devem ser sujeitas depender, como lgico, da sua textura, pois quanto mais compacta esta for mais difcil se torna a sua penetrao pelo vapor de gua. Por tal razo, quando se trate de rgos de plantas de textura delicada, como as flores, estes sero destilados sem qualquer manipulao prvia. No caso, porm, de plantas herbceas, como a hortel-pimenta, recomenda-se seccion-las em pequenos fragmentos e submet-las, depois, a uma contuso, de modo a promover-se a ruptura das paredes celulares dos respectivos tecidos. Igual tratamento deve aplicar-se tambm s folhas, ao passo que os materiais mais consistentes, como ramos e cascas, devem ser grosseiramente pulverizados e macerados em gua antes de destilados.

11.2.3.3.

Prtica da destilao

A destilao para obteno dos hidrolatos pode fazer-se por dois processos distintos: a fogo directo e em corrente de vapor. Na destilao a fogo directo necessrio que a planta no contacte com as paredes do alambique, para se evitar que fique sujeita a um sobreaquecimento, pois em tal caso o hidrolato adquire cheiro e sabor empireumticos, pelo que da maior importncia que na caldeira do aparelho haja sempre uma certa quantidade de gua. Para tentar eliminar os inconvenientes resultantes da preparao de hidrolatos por destilao a fogo directo tm-se utilizado alambiques de fundo duplo, providos de uma

272

espcie de grelha, sobre a qual se coloca a planta a destilar, recorrendo-se, ainda, ao emprego de cestos metlicos onde se acondiciona a droga, os quais ficam suspensos no interior da curcbita. Se bem que esta ltima tcnica represente, em princpio, uma destilao em corrente de vapor, acontece, porm, que no est isenta de defeitos, sendo de notar que neste caso no se pode evitar a condensao de certa quantidade de destilado, que voltando caldeira, sofrer a aco directa do calor, com todas as consequncias que disso podem advir. Por tal motivo a destilao a fogo directo hoje raramente preconizada para a obteno de hidrolatos, sendo de notar que a Farmacopeia Portuguesa IV apenas a recomenda para a preparao da gua de canela, o que, alis, se compreende, dado que a droga previamente macerada em gua. Actualmente, o processo mais usado para obteno de guas destiladas baseia-se na destilao das drogas em corrente de vapor, podendo utilizar-se, para isso, um alambique do tipo SOUBEIRAN (Volume I, pg. 338), no qual a substncia a destilar nunca est em contacto com gua e apenas fica rodeada por vapor de gua. A destilao de qualquer droga deve ser conduzida de modo que no se processe nem muito rapidamente nem com demasiada lentido. Na primeira eventualidade corre-se o risco de a gua ficar com baixa concentrao de princpios aromticos, enquanto que no segundo caso estes, porque ficam bastante tempo sujeitos aco do calor, podem sofrer alteraes importantes. Acabada a destilao, o hidrolato deve ser filtrado atravs de papel humedecido, para o privar do excesso de essncia no dissolvido na gua.

11.2.3.4.

Quantidade de planta a utilizar

um tanto varivel, se bem que o mais frequente seja utilizar 1000 g de planta e destil-la em corrente de vapor, at obteno de 1000 g de hidrolato. A Farmacopeia Portuguesa IV segue este critrio no caso das guas de gomos de pinheiro, de hortel-pimenta, de loureiro-cerejeira e de melissa, mas apenas manda destilar 125 g de canela e 500 g deflores de laranjeira para a preparao dos respectivos hidrolatos.

11.2.4.

HIDROLATOS ARTIFICIAIS

Por definio, como j dissemos atrs, os hidrolatos so solues aquosas saturadas de princpios aromticos, obtidas por destilao de produtos vegetais.

273

Acontece, porm, que as guas destiladas so de difcil conservao, alm de que o seu modo de preparao moroso, acrescendo, ainda, que as matrias-primas a partir das quais so obtidas apenas podem ser conseguidas em pocas bem determinadas. Por tais motivos, tm-se procurado obter produtos capazes de substiturem os verdadeiros hidrolatos, os quais se distinguem dos produtos genunos por serem obtidos a partir das essncias e no por destilao aquosa das drogas que as contm. Nalgumas farmacopeias estas solues de uma essncia em gua encontram-se oficializadas, podendo ser utilizadas sem qualquer restrio. Entre ns, porm, o seu emprego est bastante limitado, pois a Farmacopeia Portuguesa IV apenas sanciona o emprego de duas guas obtidas por disperso das respectivas essncias. . c V ^ . f

11.2.4.1. Preparao
O mtodo geralmente utilizado para a preparao de guas artificiais consiste em incorporar uma certa quantidade de essncia em 15 g de talco, terra silcica ou polpa de papel e juntar, seguidamente, 1000 g de gua destilada, agitando, ento, a mistura durante 10 minutos. Ao fim deste tempo filtra-se atravs de papel, sendo geralmente necessrio passar atravs do filtro vrias vezes, as primeiras pores de filtrado, para que cslc fique lmpido. O uso do talco e outros produtos semelhantes tem por fim dividir a essncia em glbulos de reduzidas dimenses, permitindo, assim, que ela se dissolva mais rapidamente na gua, alm de que tais substncias actuam como adjuvantes da filtrao. As substncias atrs mencionadas so, actualmente, as mais empregadas para dis persara essncia a dissolver, mas outras tm sido utilizadas com igual finalidade, como o fosfato triclcico, o carbonato de magnsio e o carvo activado, hoje abandonadas devido aos inconvenientes que apresentam. Alm do processo acabado de descrever para a obteno de guas aromticas, outros tm sido preconizados. Assim, por exemplo, possvel a preparao destes produtos a partir de uma soluo hidro-alcolica de essncia. Esta espcie de gua concentrada contm 20 ml de essncia por litro, sendo a concentrao de lcool que nela figura de 55 % V/V, utilizando-se l parte de tal concentrado c 39 partes de gua para obteno da gua aromtica. Modernamente, tem-se preconizado a utilizao de tensioactivos para a solubiliza-o de essncias na gua. Tal processo foi j considerado ao tratarmos da solubilizao de substncias pouco solveis na gua. de notar, ainda, que no mercado existem certos concentrados especiais hidrossolveis, que podem ser igualmente utilizados na preparao de guas aromticas.

274

11.2.5.

CARACTERES DOS HIDROLATOS

As guas destiladas so incolores e quase sempre lmpidas, se bem que as guas de canela e de amndoas amargas se apresentem turvas devido a um excesso de essncia, no dissolvida, que fica em suspenso. O seu cheiro semelhante ao das plantas de que provm. No entanto, quando recentes, as guas obtidas por destilao a fogo directo tm um cheiro empireumtico, que, no entanto, desaparece com o tempo ou arrefecendo-as.

11.2.6.

COMPOSIO DOS HIDROLATOS

Os princpios volteis que figuram nos hidrolatos so muito variados, de modo que a sua composio sempre complexa. Assim, a par dos constituintes normais que figuram nas essncias existentes nas plantas utilizadas na preparao das guas destiladas, estas podem conter, ainda, certos cidos, como o actico, isovalerinico, ciandrico e cinmico, alm de amonaco e aminas volteis. de notar, porm, que nem todos os constituintes de uma determinada essncia tm o mesmo coeficiente de solubilidade na gua, e isto explica o motivo por que uma essncia retirada de uma gua destilada possa ter uma composio diferente daquela que obtida, directamente, da respectiva planta.

11.2.7.

INCOMPATIBILIDADES DOS HIDROLATOS


./) ^;

A principal incompatibilidade observada ao preparar-se um medicamento em que figure uma gua destilada devida ao efeito de "salting out" de certos sais. Consiste este fenmeno, como se sabe, na precipitao da essncia ao dissolver-se numa gua aromtica um sal muito solvel. Uma incompatibilidade desde tipo s poder resolver-se por diluio da soluo ou ento substituindo parte do hidrolato por gua, mas tal procedimento s poder ser adoptado se a gua destilada no tiver qualquer aco teraputica e apenas figurar na frmula como aromatizante. Outra incompatibilidade inerente s guas aromticas preparadas utilizando o carbonato de magnsio a que se observa quando nelas se dissolvem sais de alcalides, que so precipitados por causa da alcalinidade de tais guas.

11.2.8.

ALTERAES DOS HIDROLATOS

As guas destiladas so preparaes facilmente alterveis, podendo sofrer modificaes tanto de ordem qumica como de natureza microbiana.

275

11.2.8.1. Alteraes qumicas


As essncias, os principais constituintes das guas destiladas, so produtos muito alterveis, estando, por exemplo, sujeitas aos fenmenos de auto-oxidao, os quais, como se sabe, se desencadeiam por aco do calor, da luz e do ar. As alteraes de ordem qumica observveis nos hidrolatos traduzem-se por variaes da sua colorao inicial, sendo vulgar tornarem-se amarelas com o tempo, e ainda por modificaes operadas sobre os constituintes das respectivas essncias. Assim, por exemplo, o aldedo cinmico do hidrolato de canela pode ser oxidado a cido cinmico ou a aldedo benzico:
CH=CH-CHO CH=CH-COOH

cido cinmico Aldedo cinmico CHO

Aldedo benzico

11.2.8.2. Alteraes microbianas


As guas destiladas so facilmente invadidas por microrganismos, os quais originam a formao de depsitos de aspecto mucilaginoso, podendo, em casos mais raros, transformlas em produtos viscosos, filantes. SOUBEIRAN foi um dos primeiros autores a verificar a natureza vegetal dos depsitos mucilaginosos desenvolvidos nos hidrolatos, reconhecendo-se, posteriormente, que nelas podem desenvolver-se bactrias, algumas algas e variados fungos. 1. Bactrias. Tm-se encontrado em guas destiladas micrococos, bacilos, vibries e espirilos. Entre os cocos foram isolados de alguns hidrolatos vrias espcies cromogneas, as quais, merc disso, podem comunicar-lhes colorao se os pigmentos segregados forem solveis na gua. 2. Fungos. So vrios os fungos isolados de guas destiladas, figurando entre eles espcies de Penicillium, Hormodendrodon, Seterigmatocystis, Dematium, Cladospo-rium, Acrostalagmus, Microspora e Mucor.

276

11.2.9.

CONSERVAO DOS HIDROLATOS

Devem conservar-se em frascos opacos, de rolha de vidro, bem cheios e mantido em lugar fresco. Dada a dificuldade em impedir por completo a alterao destas ptv paraes, aconselhvel renov-las anualmente. Usos. Os hidrolatos utilizam-se, geralmente, como adjuvantes, sendo usados com aromatizantes em numerosas preparaes. Pode dizer-se que apenas a gua de loureiro cerejeira tem aco medicamentosa digna de registo.

11.2.10.

ENSAIO DOS HIDROLATOS

Incide, principalmente, sobre a dosagem da essncia neles dissolvida, podendi acessoriamente, proceder-se determinao do resduo seco e de certos ndices c pesquisa de metais pesados.

11.2.10.1.

Resduo seco

Teoricamente, o resduo seco de um hidrolato deveria ser nulo, mas como a essncias se oxidam, podendo originar produtos no volteis, os hidrolatos apresentai: por vezes um certo resduo seco, que, no entanto, nunca dever ser importante.

11.2.10.2.

Pesquisa de metais

Os hidrolatos podero conter quantidades mais ou menos importantes de melai que, quando presentes neles, provm quer dos aparelhos destilatrios, quer dos recipien tes metlicos usados para o seu acondicionamento e transporte. GORIS refere que pesquisa de metais, feita com sulfureto de amnio, deve ser negativa fazendo o ensai> com 20 ml de hidrolato. SERRE props a determinao dos ndices de iodo, de acidez e de permanganaic os quais se definem, respectivamente, como o nmero de mg de iodo, de hidrxido potssio e de permanganato de potssio fixados por 100 ml de hidrolato, nas condic-estabelecidas por aquele autor.

11.2.10.3.

Dosagem da essncia

A dosagem da essncia contida num hidrolato tem sido feita utilizando vrir

277

Assim, um dos mtodos, devido a RANWEZ, consiste em extrair a essncia do hidrolato com ter sulfrico, exsicar este com sulfato de sdio anidro e evapor-lo em balo previamente tarado, pesando-se, depois, o resduo resultante da evaporao do solvente. Posteriormente, utilizaram-se outros lquidos imiscveis com a gua para a extraco da essncia, como o ter de petrleo e o pentano. Baseados no fenmeno de "salting out", a que j atrs nos referimos, COOPER e BRECHT experimentaram dosear a essncia dos hidrolatos adicionando a estes volumes determinados de solues de certos sais, que originavam turvaes proporcionais s quantidades de essncia neles dissolvidas. Tendo verificado que o sal que melhor resultado originava era o citrato de sdio, aqueles autores conceberam um mtodo para a dosagem da essncia nos hidrolatos, o qual consiste em determinar o volume de soluo de citrato de sdio necessrio para se conseguir uma turvao com hidrolatos padres, construindo depois uma curva-padro em que se relaciona a percentagem de saturao do hidrolato e os volumes de soluo de citrato que provoca a sua turvao. PRSTA c colab. propuseram um mtodo semelhante ao de COOPER, com a diferena de que utilizam para precipitar a essncia dos hidrolatos um tensioactivo de baixo E H L, como o monolaurato de sorbitano (SPAN 20), estabelecendo, como no processo anterior, curvas de calibrao para cada hidrolato, em que se relaciona o grau de turvao com o grau de saturao respectiva, as quais permitem a dosagem da essncia num hidrolato problema.

11.3.

ALCOOLATOS OU ESPRITOS

Os alcooiaios, tambm chamados espritos, constituem o segundo grupo de formas galnicas obtidas por destilao, a qual precedida da macerao, durante vrios dias, de uma ou mais drogas em lcool.

11.3.1.

HISTORIA

sc. XV os primeiros produtos semelhantes aos actuais alcoo-latos. Aquele autor fazia macerar a droga em gua adicionada de acar e de levedura de cerveja e quando a fermentao estava terminada procedia destilao da mistura. Esta forma farmacutica bastante antiga, datando a gua dos Carmelitas de 1610 e a Agua de Colnia de 1620. De um modo geral, os alcoolatos so formas que incluem variadas plantas, raras sendo as preparaes deste tipo em que apenas figura um s componente.

HENCKEL obteve no

278

11.3.2.

PREPARAO
^

Para a preparao dos alcoolatos empregam-se drogas frescas ou secas, havendo um, inscrito na Farmacopeia Portuguesa IV, em que apenas figuram essncias. As drogas, conforme a sua textura, so cortadas em pequenos fragmentos ou contundidas, e postas a macerar no lcool durante 5 dias, procedendo-se depois destilao em banho de gua. Os espritos assim obtidos so incolores, aromticos, melhorando o seu aroma com o tempo, pois vai desaparecendo o cheiro do lcool, acabando por prevalecer o das essncias. Poder-se- julgar, primeira vista, que os espritos so mais concentrados em essncias do que os hidrolatos. Na prtica, porm, isso no acontece, pois a tenso de vapor do lcool superior da gua e por isso a mistura entra em ebulio a temperaturas inferiores, de modo que o peso da essncia que passa no destilado inferior.

BIBLIOGRAFIA
GOKIS,

A., LIOT, A., JANO. M. M. e GORIS, A. -

Pharmacie Galnique, Tomo I, pgs. 617-679,

5.a Edio, Masson ei Cie, Paris, 1949. PAYS, M. e DANLOS, O. - - Ann. Pharm. Fran., 25, 493 (1967). PERNAROWSKI, M. Solutions and Suspensiosn, in Remingion's Pharmac.eutU:al Sciences, pgs. 434, 13.* Edio, 1965. NOGUEIRA PRISTA, L., BRANQUINIIO, M., SRRRA, M. T. e RAMOS MORGADO, M. Rcv. Pon. Farm., XXI,
388 (1971).

279

12

Formas farmacuticas obtidas por operaes complexas ou mltiplas

121

FORMAS FARMACUTICAS PARA APLICAO NA PELE

12.1.1.

POMADAS Definio

12.1.1.1.

As pomadas so formas farmacuticas de consistncia mole, destinadas a serem usadas externamente, para aco tpica ou geral e tambm com fins de proteco ou lubrificao. O termo pomada, de origem francesa, alude circunstncia de as primitivas preparaes conterem suco de ma reineta (= pomme) que, possivelmente, desempenhava as funes de aromatizante. Durante muitos anos, estas preparaes eram exclusivamente obtidas custa da incorporao de diversas drogas em excipientes gordos, os quais, quando aplicados na pele, sofriam uma progressiva liquefaco. Com o decorrer dos tempos este conceito foi-se modificando e, actualmente, alm dos excipientes gordurosos, utilizam-se bases dermatolgicas, em regra com consistncia semelhante, mas com diferente composio e aspecto. Assim, corrente o uso de emulses com elevado teor de gua, de excipientes inteiramente lipfobos e at de produtos com caractersticas fsicas semelhantes s gorduras, mas que delas diferem quimicamente. Esta heterogeneidade de composio qumica dos excipientes das pomadas, aliada propriedade de apresentarem uma consistncia mais ou menos uniforme, levou MNZEL a defini-las como geles plsticos destinados aplicao cutnea, conceito este perfilhado por muitos autores, entre os quais BRAECKMAN. As pomadas podem, portanto, ser consideradas como geles de consistncia mole, dotados de propriedades plsticas que permitem, mediante um esforo mecnico

280

mnimo, que a sua forma se modifique, adaptando-se s superfcies da pele ou s paredes das cavidades mucosas sobre que se aplicam. A estas caractersticas devem associar o facto de se comportarem como geles termorreversveis, pois a sua viscosidade diminui com o aumento da temperatura, o que acontece quando ficam em contacto com a pele ou com as superfcies mucosas do corpo. Por outro lado, a estas propriedades est ligado o comportamento tixotrpico, j que logo que cessa a deslocao das diferentes camadas de uma pomada durante a aplicao, a sua consistncia retoma valores prximos dos normais. Daqui resulta que as pomadas tero de possuir uma certa adesividade, que as mantm fixas no local da aplicao, o que se deve, cm ltima anlise, viscosidade das macromolculas dos seus excipientes.

12.1.1.2.

Histria e classificao

O emprego das pomadas remonta aos primrdios da arte de curar, podendo afirmarse que j nos imprios Bahilnico-Assrio (2500-1500 A.C.) se utilizava, correntemente, esta forma farmacutica, a que se referem, tambm, os antigos egpcios, que empregavam, quase exclusivamente, as gorduras animais como bases dermatolgicas. Nos relatos da histria Grega encontram-se, igualmente, indicaes concretas sobre as pomadas, que se classificavam consoante a consistncia ou de acordo com a predominncia de determinados constituintes. Aparecem, assim, referncias aos malagma (de malasso amolecer) que eram pomadas que amoleciam muito facilmente, aos Keroma (de Keros = cera) ou pomadas com grande quantidade de ceras, clc. Por seu turno, GALENO, que desenvolveu a sua actividade no Imprio Romano (ver vol. I, pg. 497), deu tambm a sua contribuio para o desenvolvimento desta forma farmacutica, propondo uma base formada pela mistura de azeite, essncia de rosas, cera branca e gua. Esta preparao constitui, ainda, com pequenas modificaes, um veculo utilizado na actualidade, sendo o precursor dos cold-creams dos nossos dias. Pode di^er-se que, at h cerca de um sculo, o conceito de pomada se manteve sem qualquer alterao relativamente ao que se estipulava para aquela forma farmacu tica em plena Idade Mdia. A renovao das ideias clssicas veio com o aparecimento, quase sempre acidental, de novos excipientes como o gele de amido com glicerina, a parafina, o cido esterico, a eucerina, os leos hidrogenados e sulfonados, os tensioactivos e at da lanolina, que tendo sido utilizada na Antiguidade Grega com o nome de oesypus, s em 1885 voltou a ser empregada, devido aos esforos do farmacologista OSCAR LIEBREICH. Nos nossos dias, dada a variedade de excipientes que se podem utilizar na sua preparao e considerada, tambm, a finalidade teraputica do seu emprego, vulgar classificarem-se as pomadas quanto composio daqueles ou em relao ao tipo da

281

aco medicamentosa pretendida. Se recordarmos o que foi dito a propsito da penetrao cutnea dos medicamentos (vol. I, pg. 582 e seguintes), lgico que se dividam as pomadas, quanto sua aco teraputica, em epidrmicas, (pomadas que possuem fraco ou nenhum poder de penetrao cutnea), endodrmicas (pomadas que apresentam a propriedade de penetrar na epiderme, actuando nas camadas tissulares mais profundas mas sem que os frmacos veiculados atinjam a corrente circulatria) e diadrmicas (pomadas de penetrao to profunda que proporcionam a possibilidade dos frmacos ingressarem na corrente sangunea). Consoante o aspecto, consistncia ou composio do excipiente, as pomadas podem classificar-se nos seguintes grupos: a) Pomadas propriamente ditas quando so untuosas e preparadas com excipientes gordurosos ou com poletilenoglicis; b) Cremes quando .so preparadas com excipientes emulsivos do tipo leo em gua ou gua em leo; c) Ceralos ou Cerotos quando contm uma percentagem elevada de ceras; d) Unguentos quando contm resinas; e) Pastas drmicas quando se apresentam muito espessas, contendo grande quantidade de ps insolveis; f) Glicerados quando o seu excipiente constitudo por um gel de amido com um poliol, como a glicerina; g) P ornadas-geleias quando os seus excipientes so geles minerais ou orgnicos.
A terminologia adoptada no isenta de defeitos, pois alm de se prestar a confuso com certas designaes aceites em outros idiomas, no suficientemente especfica para caracterizar um dado tipo de frmula. Assim, norma internacional denominar indiferentemente todas as pomadas com o termo unguenta (do latim ungere = untar), tambm adoptado como subttulo das Pomadas mas que se reserva, igualmente, como se viu, para as pomadas contendo resinas. Por outro lado, consideram-se como pomadas propriamente ditas, alm das preparadas com excipientes gordurosos, as que contm polietilenoglicis. Ora, acontece com frequncia, que os poletilenoglicis so associados a agentes emulsivos, e, nessa altura, a caracterstica daquele excipiente relegada para lugar secundrio pelo sistema fsico-qumico da pomada, dando-lhe o nome de creme. Consideraes do mesmo teor poderiam ser feitas a propsito dos gli-c.crados que nem sempre contm glicerina e que afinal so um caso particular das pomada sgeleias que, sendo suspenses, se aproximam extraordinariamente das pastas drmicas. Compreendemos agora a razo por que MNZEL generalizou o conceito de pomadas, considerando-as como geles-plsticos, qualquer que seja a sua composio. Efectivamente, poderamos, da mesma maneira que aquele autor, admitir uma sistematizao

282

desta forma farmacutica compreendendo a constituio de vrios grupos, como: geles de hidrocarbonetos, geles de gorduras ou de ceras; geles aquosos (os de materiais inorgnicos, como a bentonite, ou orgnicos, como a metilcelulose ou os cremes de estearatos); geles de polietilenoglicis; geles de silicones, O critrio de classificao , quanto a ns, uma questo de somenos importncia e, assim, por razes tradicionais e porque pretendemos harmonizar o nosso texto como o que foi consignado na Farmacopeia Portuguesa, iremos adoptar a sistematizao ali indicada. Ora, na Farmacopeia Portuguesa V, pela qual actualmente nos regemos, as Pomadas ou Unguenta so classificadas nas seguintes categorias:

1. Pomadas propriamente ditas (hidrfobas, absorventes de gua ou hidrfilas). 2. Cremes hidrfobos ou hidrfilos. 3. Geles hidrfobos ou hidrfilos. 4. Pastas. Como se v, a nova Farmacopeia simplificou a classificao habitual fazendo desaparecer certas divises um pouco artificiais, tais como os ceratos, os gliccrados e os unguentos.

12.1.1.3.

Penetrao das pomadas atravs da pele. Frmacos e excipientes

Como arras escrevemos ao tratar da Administrao cutnea (vol. I, pg. 575), esta via especialmente destinada obteno de uma aco tpica, mais ou menos profunda, s em casos especiais a ela se recorrendo quando se deseja uma absoro sistmica do frmaco. Nesta ltima situao recorre-se, preferencialmente, s chamadas preparaes tramdrmicas, descendentes dos esparadrapos e que se tm utilizado para veicular coronariodilatadores, anti-hipertcnsivos, antiemticos, etc. Sistematizando as ideias anteriormente explanadas e aplicando-as ao caso particular das pomadas, podemos dizer que, em termos gerais, o factor que condiciona o maior ou menor grau de absoro cutnea dos frmacos a sua lipossolubilidade. ou melhor, o seu coeficiente de partilha leo/gua, j que se torna necessrio, tambm, que a substncia medicamentosa se dissolva perfeitamente nos lquidos aquosos do organismo. Isto quer dizer que uma substncia exclusivamente lipossolvel penetraria bem atravs da pele, mas que a sua absoro seria nula pois para que ela se realizasse seria necessrio que se dissolvesse (ou pelo menos se dispersasse completamente) no meio aquoso orgnico.

283

Tratando-se de pomadas, indubitvel que o primeiro passo da absoro cutnea consistir na libertao do frmaco do excipiente que o contm, facto que carece de determinadas circunstncias para que se verifique. De uma maneira simplista, o problema pode ser posto em funo de um coeficiente de partilha do frmaco entre a pele e o excipiente. De um modo mais rigoroso, e aplicando o princpio geral de FEKCJUSON, podemos afirmar que a cedncia do frmaco dependente de uma queda de potencial termodinmico ou, por outras palavras, que o princpio medicamentoso passar do sistema de maior para o de menor potencial termodinmico e, assim, se o excipiente representar um sistema de mais elevado potencial termodinmico que a pele verificar-se- a cedncia medicamentosa. Como, por outro lado, existe uma estreita relao entre potencial termodinmico e actividade termodinmica, lgico que este ltimo factor desempenhe um papel importante na cedncia e na absoro do frmaco. Em linhas gerais, a passagem dos tarmacos, dissolvidos num excipiente semi-slido, atravs da pele pode considerar-se como um caso particular da difuso, sendo dependente da rea de contacto A entre a pomada e a pele, da concentrao C do frmaco no excipiente (em rigor deve considerar-se a concentrao activa, isto , a concentrao real multiplicada pelo coeficiente de actividade do frmaco no veculo) e da resistncia R que o tecido cutneo oferece passagem da substncia medicamentosa ( evidente que esta resistncia depende, entre outros factores, da espessura da pele) ('). Podemos, pois, escrever:
AC R

Se considerarmos que dC a quantidade de frmaco absorvido num tempo dt e que dq a variao da quantidade de frmaco presente num volume V de excipiente, teremos: .. . . . . . .
dC dq

dt ou, substituindo na expresso anterior:

dC dt RV

AC

(') Veja-se o vol. I, pg. 550,

284

Integrando esta expresso entre O e C e O e , temos:


C o

In

RV

o que significa que a passagem dos frmacos, dissolvidos num excipiente scmi-slido, atravs da pele pode expressar-se por uma equao de primeira ordem, cuja velocidade A especfica de cedncia dependente da concentrao c definida pelo quociente , sendo Co a concentrao a um tempo inicial de partida e C a concentrao existente ao fim do tempo l de contacto. Se o frmaco se encontrar apenas disperso no excipiente, constituindo o conjunto uma pomada do tipo suspenso (fase interna formada pelo frmaco no dissolvido e fase externa representada pelo excipiente contendo, eventualmente, alguma poro de frmaco nele dissolvido), a cedncia medicamentosa no pode explicar-se com a facilidade anterior. HtcucHi procurou estabelecer uma equao que relacionasse a concentrao e a taxa de cedncia dos materiais suspensos num excipiente, cm funo do tempo. A expresso a que chegou a seguinte:
q = A / Kt (2C Cs) Cs

em que q a quantidade de frmaco cedida no tempo t por unidade de superfcie de contacto, C a concentrao do frmaco (peso/volume), Cs o coeficiente de solubilidade do frmaco no excipiente (peso/volume) e K a constante de difuso das molculas do frrnaco no excipiente. Esta equao pressupe que C seja substancialmente maior do que C.v c que a superfcie onde aplicada a pomada seja imiscvel com ela. Diferenciando a equao em causa, em relao ao tempo, obteremos a taxa instantnea de absoro no tempo t:
_d q_

K (2C Cs) Cs

expresso que pode simplificar-se se considerarmos a concentrao do frmaco (C) muito superior ao seu coeficiente de solubilidade (Cs):
_d q

C K Cs

dt

2t

285

Pela anlise desta expresso compreendemos que a taxa de cedncia (e a absoro) proporcional raiz quadrada das concentraes e do coeficiente de difuso e assim susceptvel de se fazer variar, modificando-se aqueles valores. Efectivamente, se C se pode alterar facilmente, Cs pode fazer-se variar por modificao do pH do meio (o que se torna realizvel em veculo parcialmente aquoso) diminuindo-se adequadamente, por ajustamento do pH para frmacos menos solveis em meio cido ou em meio alcalino. Do mesmo modo, poderemos alterar o coeficiente de difuso, fazendo variar a viscosidade do excipiente, pois, segundo a equao de EINSTEN-STOKES para as partculas coloidais, aquele cocficienie inversamente proporcional viscosidade do veculo. No entanto, a possibilidade de fazer variar a cedncia e a absoro atravs da modificao dos factores enunciados um pouco mais aparente do que real. De facto, a influncia das caractersticas citadas muito inferior da actividade termodinmica do medicamento e, assim, substituindo a concentrao do frmaco e o seu coeficiente de solubilidade pelas respectivas actividades termodinmicas, a e as, vir:

dq

/ a K as

dl

2t

Pela anlise desta expresso compreende-se agora que o aumento da concentrao de um frmaco, suspenso num excipiente e possuidor de muito pequena actividade termodinmica, s afectar em diminuto grau a absoro cutnea. Esta concluso terica lem sido verificada na prtica com pomadas de sulfamidas, observando-se que a variao da sua concentrao entre limites largos (de l a 10%) no modifica, substancialmente, a libertao daqueles princpios. Outra concluso pertinente que, para uma substncia que se apresente sob diversas formas cristalinas, poder ser escolhida aquela que for dotada de maior actividade termodinmica, isto , uma forma metastvel, j que as formas estveis so menos energticas. Claro est que a escolha referida deve ser condicionada, como em casos anlogos (veja-se vol, I, pg. 605), pelo perodo de transformao em forma estvel e pelo tempo de vida provvel do medicamento. Tentada, portanto, uma explicao racional para a penetrao cutnea dos frmacos incorporados em pomadas, consideremos agora, mais especificamente, a funo desempenhada plos excipientes no fenmeno da cedncia e absoro. A finalidade do excipiente numa pomada consiste em facilitar o contacto entre o frmaco e as clulas das glndulas sebceas e folculos pilosos, atravs dos quais se realiza, fundamentalmente, a a bsoro medicamentosa. De um modo geral, compreende-se que um excipiente facilmente extensvel sobre a pele e que tambm facilmente se misture com a secreo gordurosa daquela corresponda a uma boa base dermatolgica, analisada do ponto de vista da penetrao percutnea. Entre os seus

286

atributos deve figurar, igualmente, uma adequada consistncia, pois j vimos que o coeficiente de difuso do frmaco no excipiente inversamente proporcional viscosidade deste, sempre que se trate de um sistema disperso, anlogo s diperses coloidais. A equao de EINSTEIN-STOKES, que consideramos aplicvel s pomadas do tipo suspenso (alis as mais numerosas), pode expressar-se da seguinte forma: RT K 6nrr\ N sendo K o coeficiente de difuso, R a constante dos gases, T a temperatura absoluta, r o raio mdio das partculas supostas esfricas, r\ a viscosidade do meio e N o nmero de AVOGADRO. Compreende-se, pois, que quanto menos viscoso for o excipiente de uma pomada e mais divididas se encontrarem as partculas suspensas (menor raio), maior o coeficiente de difuso e, por conseguinte, mais intensa a penetrao cutnea daquela. Esta noo parece alis corresponder ideia que a prtica nos d do manejo dos excipientes, mas talvez conveniente acentuar, nesta altura, que o excipiente mesmo o mais adequado no promove a absoro de frmacos que no sejam absorvveis, apenas podendo melhorar a penetrao daqueles que so absorvveis. Alm dos factores considerados at aqui , tambm, aconselhvel relembrar que a penetrao cutnea dos frmacos, que sejam cidos ou bases fracas, depender do seu grau de ionizao, o que significa que o pH do excipiente ir influir na sua dissociao. Assim, as bases fracas carecem de cxcipientes cujo pH tenda para o lado da alcalinidade, enquanto que os cidos fracos exigem pH baixo, j que nas condies enunciadas menor a dissociao, e a forma no dissociada mais lipossolvel. Admitindo um frmaco cido, tipicamente aninico, poderemos considerar a sua dissociao segundo o esquema: AH ~i > (A-) + (H 1 )

Ka = , de onde "(AH)
a "(A-) x 10-P" (A~) '(AH) = = ( ') Ka Ka 10?"

(') Para simplificao do raciocnio admitimos que a actividade do io hidrognio coincide, nu prtica, com a sua concentrao, donde se toma lcito introduzir a noo pH.

287

o que significa que quando o pH do excipiente aumenta, a actividade termodinmica da forma no dissociada diminui rapidamente na regio em que o pH superior ao pKa. Para um frmaco que se comporte como uma base fraca, teremos:
B + H20 -^ (BH+) + (OH-) (BH+) a(OH-)a
Kb =
3 a

(BH+) a (H2O)
a

;;

(B)

(B)

a (BH+) a

a 10-PKw (BH+) IO?11 (B) = 11 - = ,(' ) Kb IO-? Kb

o que quer dizer que quando aumenta o pH do excipiente, aumenta a actividade da forma no dissociada na zona cm que o pH maior do que a diferena pKw pKa. Os dados que agora apontmos permitem explicar as variaes que muitos autores encontraram nos nveis plasmticos obtidos com pomadas de cido saliclico e de salicilato de sdio em excipientes anidros ou hidrfilos a diversos valores de pll. Este assunto ser retomado mais tarde, parcccndo-nos, entretanto, que importa conhecer, previamente, as variedades de excipientes que se utilizam na preparao das pomadas para melhor compreenso dos exemplos a que aludimos.

12.1.1.4.

Excipientes para pomadas

Sc para se obter a aco teraputica desejada com um dado medicamento primordial a eleio do frmaco ou frmacos componentes, tambm verdade que a escolha do veculo ou excipiente de extrema importncia pois dela pode depender que a aco medicamentosa se mantenha ou se perca, se exalte ou minimize ou, at, que se modifique de uma maneira substancial. Fundamentalmente poderemos considerar 4 tipos de excipientes, a saber:
a) h) r) d) Hidrfobos ou gordurosos; Aquo-oleosos; leo-aquosos; Hidrodispersveis, mucilaginosos ou lipfobos.

O Para simplificao do raciocnio admitimos que a actividade do io hidrognio coincide, na prtica, com a sua concentrao, donde se torna lcito introduzir a noo pH.

288

O primeiro e o ltimo grupo da classificao representam dois tipos de excipien-tes completamente opostos nas suas propriedades fsico-qumicas; os grupos intermdios so representados por excipientes emusivos, que originam emulses de gua em leo ou de leo em gua.

12.1.1.4.1.

Excipientes hidrfobos ou gordurosos

Consideraremos, neste grupo, os excipientes tipicamente hidrfobos, que praticamente no possuem qualquer capacidade de reteno de gua. A sua composio qumica bastante heterognea, compreendendo materiais como as gorduras naturais, as ceras, as misturas de hidrocarbonetos e os silicones. Sem grandes preocupaes de sistematizao, descreveremos, sucessivamente, as vaselinas, a plastibase, o oleato de olelo, a banha, os leos vegetais, as ceras e os silicones. Alguns destes produtos so menos hidrfobos do que outros, o que se pode dever existncia de compostos com certo carcter de afinidade para a gua, os quais, eventualmente, fazem parte da sua composio. Entretanto, de salientar que numerosas substncias aparecem em quantidade to diminuta na totalidade do excipiente que as suas propriedades s lhe so comunicadas em grau mnimo e, por isso, s apresentam interesse relativo quando se procede seriao da hidrofobia de um veculo dermatolgico frente a outro.

12.1.1.4.1.1.

Vaselinas

Sob o nome de vaselina consideraremos diversas misturas de hidrocarbonetos slidos e lquidos extrados dos pelrleos, admitindo trs tipos fundamentais deste produto, a que se chama vaselina filante, vaselina purssima e vaselina amarela. Segundo WARTH, as vaselinas so constitudas por misturas de hidrocarbonetos da srie parafnica (com um mnimo de tomos de carbono entre C e C32) e olcfnica (superior a C|6). O produto comercial, cujas caractersticas, como a viscosidade e ponto de fuso, dependem dos tratamentos prprios a que foi submetido, est patenteado pela firma Chesebrough Manufaciuring Company, com o nome de vaselina, adoptado, entretanto, internacionalmente, embora a literatura anglo-saxnica se lhe refira com a designao genrica de petrolatum. As vaselinas podem considerar-se como um sistema coloidal constitudo por hidrocarbonetos slidos de cadeia ramificada e por hidrocarbonetos lquidos de elevado ponto de ebulio, no qual a maioria dos hidrocarbonetos lquidos permanece dentro das miceIas.

289

Consoante o grau de refinao a que foram submetidas, as vaselinas apresentam-se com cor amarelada ou esbranquiada, sendo untuosas e praticamente destitudas de cheiro ou de sabor. A sua densidade, a 60C, varia entre 0,815 e 0,865 e o ponto de fuso est compreendido entre 30C e 60C, mais vulgarmente entre 38 e 54C. As vaselinas filante e purssima devem fundir entre 38C e 60C. A vaselina amarela (vaselina flavum), devendo obedecer s normas estabelecidas para a vaselina filante, pode apresentar, ao contrrio daquela, substncias orgnicas carbonizveis. Compreendemos assim que das trs variedades citadas a vaselina amarela a menos refinada, obtendo-se pelo seu tratamento com descorantes vrios (como cidos fortes) as vaselinas mais brancas, como a filante ou a purssima. As vaselinas devem apresentar reaco neutra, o que pode confirmar-se por um ensaio do limite de cidos. A sua composio faz com que sejam excipientes inertes que rarssimas vezes provocam alteraes nos fmnacos ou drogas a eles adicionados. Entre as excepes a esta regra, lembramos que o fenol cora facilmente de castanho e que o blsamo do Peru origina a formao de duas camadas quando misturado com vaselinas. Dado o carcter olefnico de alguns dos seus constituintes e, tambm, para se protegerem da oxidao algumas substncias que se podem associar numa pomada contendo vaselinas, vulgar a incorporao neste excipiente de um antioxidante como o dlct-tocoferol numa concentrao inferior a 10 p.p.m. As vaselinas so produtos semi-slidos, solveis no benzeno, clorofrmio, ter e nos leos. A glicerina e o lcool no as dissolvem e a gua s muito dificilmente as molha, admitindo-se que no retida (mesmo aps intenso trabalho mecnico para contacto) numa percentagem superior a 10%. Como adiante veremos, esta capacidade de absoro de gua pela vaselina pode ser largamente aumentada pela adio judiciosa de agentes molhantes ou emulsivos de variadas espcies. Ao lado das vaselinas podemos referir ainda um excipiente extremamente aparentado, a que se d o nome de parafina ou parafina slida. Trata-se de misturas purificadas de hidrocarbonelos slidos de cadeia normal, pertencentes srie do metano e cujo nmero de carbonos oscila entre C23 e C35, mais vulgarmente entre C23 e C29. O seu ponto de fuso est compreendido entre 50 e 57C, estabelecendo-se uma tolerncia at 60C. A parafina slida que se aproxima, nas suas propriedades gerais, das vaselinas, sendo, porm, mais consistente e densa do que aquelas, pode apresentar uma estrutura cristalina constituda, em regra, por placas de forma chata, que cristalizam no sistema hexagonal. Esta caracterstica permite diferenci-la da ceresina (ozocerite purificada) que tambm constituda por misturas de hidrocarbonetos, e das ceras microcristalinas, que so formadas ppr hidrocarbonetos de cadeia muito longa (entre C50 e C ) e cujo ponto de fuso se situa entre 71 e 92C.

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Na Fig. 31 mostram-se algumas parafinas e ceras microcristalinas observadas ao microscpio. Reparc-se que aparecem formas aciculares, embora raras, as quais constituem uma impureza da parafina.

Fig. 31. Parafinas e ceras rncrocrislanas (observao microscpica). 1 V r i o s tipos de cristais observados com iluminao normal; 2 O mesmo campo observado com luz polarizada; 3 Cera microcristalina observada com luz polarizada

A Fig. 32 uma fotografia obtida por microscopia. com luz polarizada, de uma vaselina filante. Alm da parafina slida, existe a parafina lquida que se considera como uma mistura de hidrocarbonetos lquidos obtidos dos petrleos. Este produto conhecido, tambm, pela designao de vaselina lquida, leo mineral c pctro-vasetina, aparece no comrcio em duas variedades leve e pesada, diferenciveis pela densidade, que est compreendida, respectivamente, entre 0,8300,860 e 0,875-0,905. Se bem que os excipientes citados no constituam, pela via de aplicao, um perigo eminente, o certo que se vai acentuando a tendncia para exigir um grau de pureza elevado, principalmente quando uma parafina lquida se destina ao uso interno. Efectivamente, tem sido Fig. 32. Vaselina filante observada ao microscpio com luz descrita a presena de substncias carcinogneas polarizada. Segundo K. Mnzel e F Flier Boll. Soe. Ital. (hidrocarbonetos polic-clicos) nos leos minerais, Farm. Ospital., 3, 175 (1957) o que levou a que fosse estudada uma tcnica para a sua deteco. Um dos melhores mtodos foi proposto por HAENNI e HALL e consiste em determinar o espectro de absoro da parafina em 275 nm, j que aquele cxcipiente quando puro no absorve praticamente nesta zona, enquanto que as substncias cancergenas, quando presentes, provocam absoro.

291

Do ponto de vista tecnolgico as vaselinas so bons excipiente.s hidrfobos, est veis e neutros. A consistncia das pomadas com elas obtidas pode ajustar-se adequada mente, recorrendo s misturas com parafinas slidas ou lquidas que, em regra, se utilizam em concentraes de 2 a 5 %, relativamente ao peso total das pomadas. Alm disso, a parafina lquida pode servir ainda para facilitar a incorporao de ps no excipiente, antes da adio de veculos mais consistentes. ^ As vaselinas e parafinas no possuem poder de penetrao na pele e por esse facto utilizam-se, preferentemente, cm pomadas epidrmicas oclusivas, protectoras e emolientes. Entretanto, emprcgam-se como constituintes de pomadas do tipo emulso (gua no leo ou leo na gua), aumentando-se assim a penetrabilidade dos medicamentos que, ento, podem ir desempenhar funes diferentes das que citmos. ( i^ii1?!- A aplicao de camadas muito espessas de vaselina na pele pode levar a que sejam obstrudos os poros, favorecendo-se, assim, indirectamente, as protelises anaerbias. Quando se administra, regularmente e durante muito tempo, uma pomada contendo como excipiente principal a vaselina, pode acontecer originar-se o desenvolvimento anormal do corpo de MALPJCHI, o que designado por acantose. Dada a tpica hidrofobia destes excipientes, tem-se procurado adicionar-lhes substncias susceptveis de incrementarem o seu poder de fixao de gua, tendo-se utilizado primeiramente a lanolina a 14 %. Nestas circunstncias a capacidade de absoro aumenta de 5 -1 0 % para 50%. DYNIEWIE/ recomendou, tambm, o emprego de uma base constituda por 3 partes de vaselina e l de lanolina, a qual, como se compreeende, tem assim mais elevada capacidade de absoro de gua. O colesterol, outros lcoois de natureza esteride e muitas outras substncias tm sido igualmente utilizadas, sendo esse assunto estudado a propsito dos excipientes aquo-oleosos.

12.1.1.4.1.2. PlastibaseO
Este excipiente constitudo por grande percentagem de leos minerais gelificados com hidrocarbonetos slidos de elevado peso molecular (P.M. cerca de 1300). Trata-se de um verdadeiro gel (donde o nome Jelcnc por que tambm designado), cuja fase lquida mvel e se encontra retida no que se admite ser uma matriz com interstcios submicroscpicos. A preparao deste excipiente consegue-se por adio de polietileno (gelificante) parafina lquida.

(') Nome registado por E. R. York, N. Y.

SQUIII

and Sons, Div. of Olin. Matheson Chemical Corp., New

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O plastibase comporta-se anormalmente no que diz respeito s relaes entre a temperatura e a viscosidade, pois fundindo a 90-91C mantm a sua consistncia entre uma zona de temperaturas compreendidas entre 15" e 60"C. O seu comportamento no to indiferente como o das vaselinas e, assim, talvez devido a interaces com os seus hidrocarbonetos de peso molecular elevado, torna-se particularmente mole quando se lhe incorporam substncias como o mentol, a cnfora ou os salicilatos. O prprio alcatro mineral tambm provoca o amolecimento deste excipientc. Em regra, de rejeitar a preparao por fuso, de pomadas contendo plastiba.se, j que se torna difcil o arrefecimento, resultando uma forma farmacutica de consistncia demasiado frouxa. Na grande indstria esta dificuldade pode tomear-se recorrendose ao arrefecimento rpido, a temperatura muito baixa. Na prtica corrente o melhor mtodo consiste cm incorporar por triturao os frmacos em parte do excipiente, s depois se adicionando a pane restante deste. Segundo FOSTER e colaboradores e JONES e LEWICKI, que estudaram, "in vitro", a capacidade de cedncia dos frmacos incorporados em plastibase, este cxcipieme libertaos mais facilmente do que a vaselina, o que parece estar relacionado com a mobilidade da fase oleosa, que permite a difuso das substncias medicamentosas para a pele.

12.1.1.4.1.3. Oleato de olelo


O oleato de olelo um excipiente que pode substituir perfeitamente a parafina lquida na preparao das pomadas, pois alm de uma consistncia muito semelhante daquela um bom dissolvente dos frmacos solveis ou miscveis com os leos. Designado plos nomes comerciais de Cetiol (Deutsche Hydrierwerke) e de Loxiol K (Nynaber u. Co), trata-se de uma mistura de steres do cido olcico com lcoois superiores naturais, no saturados, nos quais predomina o lcool oleico. O seu componente principal corresponde, portanto, seguinte frmula: CH3(CII2)7 CH = CH (CH2)7 COOCH2 (CH2J7 CH - CH (CH2)7 CH3 Apresenta-se como um corpo oleoso, de cor amarela plida, com cheiro e sabor caractersticos, podendo ter alguma acidez, devido a certa percentagem de cido oleico livre. Do ponto de vista da penetrao cutnea um bom excipiente, podendo, por isso, substituir vantajosamente a parafina lquida, sempre que se desejem pomadas endodrmicas ou mesmos diadrmicas.

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12.]1.1.4.1.4.

Banha

Sob a designao de banha ou banha preparada (axungia preparata) a Farmacopeia Portuguesa IV descrevia um excipiente que um ''corpo gordo extrado por fuso do tecido conjuntivo adiposo includo na cavidade abdominal do Sus scrofa Linn., paquiderme domstico". A banha apresenta-se como uma massa mole, untuosa e branca, que, quando exposta ao ar, amarelece e rana. Solvel nos dissolventes orgnicos, a banha muito pouco solvel no lcool e completamente insolvel na gua, que absorve dificilmente, por triturao, numa taxa inferior a 15 %. constituda por uma mistura de glicerdcos com predominncia de olena, sendo ainda abundante a palmitina e a estearina. A existncia de cidos gordos insaturados, como o oleico e o linoleico, confere-lhe um ndice de iodo de 50-66 e permite que se oxide facilmente (rano por auto-oxidao). Alm deste inconveniente, que leva ao seu amarelecimento progressivo e que se pode reflectir na estabilidade dos frmacos nela incorporados (aco dos perxidos orgnicos), a banha altervel por hidrlise aumentando a sua acidez com o tempo. Este ltimo fenmeno, motivado, entre outras causas, pela secreo de hidrolases por parte da flora microrgnica inquinante, levou a Farmacopeia Portuguesa IV a estabele cer-lhe um limite de cidos livres. , Todas as razes enunciadas e ainda a enorme reactividade dos seus cidos gordos, que facilmente originam oleatos ou estearatos metlicos, levaram a que as famacopeias a tenham, pouco a pouco, retirado das suas monografias. Entretanto, em Portugal, Espanha e Frana, pelo menos, tem-se persistido no seu uso, especialmente ao nvel da Farmcia de Oficina. Esta insistncia em utiliz-la como excipiente de pomadas deriva do seu excelente poder de penetrao que pode, pelo menos, ser considerado do tipo endodrmico (Cyr e colab.) quando no verdadeiramente diadrmico. Por outro lado h vrios processos que promovem a estabilizao da banha, atenuando o seu nmamento por hidrlise ou por auto-oxidao. A mecnica consiste, para o primeiro caso, em adicionar conservantes, e, para o segundo, em recorrer ao emprego de antioxidantes. A chamada banha benzoinada, frmula muito antiga, mas que ainda hoje se emprega correntemente, um exemplo do que acabmos de dizer. ">7- """!': J " A Farmacopeia Portuguesa IV descrevia a obteno da banha benzoinada, cuja preparao a seguinte: Banha .............................................................. Benjoim em p .............................................. Sulfato de sdio anidro .................................. 100 g 2 g 5 g

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A banha fundida, a cerca de 60-80C, ajuntando-se, a pouco e pouco, o benjoim misturado com o sulfato de sdio. Conserva-se o aquecimento a 60C durante 2 horas, com frequente agitao, coa-sc e agita-se sempre, at arrefecimento. Em outras farmacopeias e formulrios verifica-se que a percentagem de benjoim de cerca de l %, mas o benjoim adicionado o de So> a que a nossa Farmacopeia alude apenas como substituto do benjoim oficial (benjoim de Samatra). Ora acontece que o benjoim do Sio contm cerca de 23 % de cido benzico livre e aproximadamente 1 3 % sob a forma combinada, enquanto que o benjoim de Samatra apresenta apenas 9 % daquele cido, quase todo no estado livre. Do mesmo modo, a quantidade de benzoalo de coniferilo neste benjoim francamente inferior k encontrada no benjoim de Sio. Estes dois factos fazem compreender porque tambm menor a quantidade de benjoim do Sio preconizada para estabilizar a banha. Efectivamente, o cido benzico, presente no benjoim, desempenha uma funo conservante (antifngica), especialmente, impedindo as fermentaes microrgnicas, enquanto que o benzoato de coniferilo exerce o papel de antioxidantc, pois facilmente oxidado, dada a sua estrutura:
CHCH CHi O C=r O

CHjO-

Mais recentemente tem-se utilizado, para evitar a oxidao da banha, o cido nor-dihidroguaiartico (NDGA) numa concentrao de 0,01 %. Trata-se de um composto obtido por hidrogcnao e subsequente desmetilao do ter dimetlico do cido guaiartico, constituinte da resina de guaiaco. Esta substncia foi, tambm, isolada de Larrea divaricata. Do ponto de vista estrutural (ver pg. 38) mostra a possibilidade de passar a diortoquinona, funcionando, assim, como antioxidante. Embora dificilmente solvel em gua quente, o cido nor-dihidroguaiartico solvel no etanol, metanol, glicerina e propilenoglicol. Dissolve-se no leo de algodo, a 30C, na concentrao de 7,1 mg/g e na banha, a 45UC, na de 5,2 mg/g. Segundo LUNDBERG et ai dos melhores antioxidantes para impedir o aparecimento de rano e amarelecimeno da banha. O problema da oxidao da banha, mesmo quando protegida plos antioxidantes citados ou por outros igualmente potentes (galhato de propilo a 0,001-0,01 %), complicase extraordinariamente quando nela sejam incorporadas solues aquosas e metais pesados. Como afirma SANDELL, o sulfato de cobre das substncias mais de temer pois eleva, rapidamente, o ndice de perxidos da pomada. J o cloramideto de mercrio

295

HgClNH2 menos importante, do ponto de vista oxidativo, desde que a pomada comendo banha, protegida pelo NDGA, inclua, tambm, cerca de 20 % de leo de rcino que apresenta propriedades redutoras.

12.1.1.4.1.5.

Miglyol 812

Trata-se de uma mistura de triglicerdeos de cidos gordos saturados, de cadeia mdia e de origem vegetal. Apresenta-se como um leo quase incolor, de fraca viscosidade, com uma acidez muito baixa e um ndice de iodo inferior a 1. Aquela caracterstica confere-lhe reaco neutra c a ausncia de cidos insaturados impede que se oxide. pois um excipiente que no rana, tendo-sc utilizado para incoporar vitaminas lipossolveis, csterides e sulfamidas. Com o nome de Witten 378 conhecido um outro excipiente constitudo por misturas de triglicerdeos saturados, naturais, o qual foi comercializado pela firma Chemis-che Werke Witten. Tal como o anterior, isento de cidos livres e apresenta uni ndice de iodo muito baixo.

12.1.1.4.1.6.

leos vegetais

So numerosos os leos a que se recorre, como excipientes hidrfobos, na tecnologia das pomadas: azeite, leo de amendoim, leo de amndoas doces, leo de sementes de algodo, leo de ssamo (gergelim), leo de rcino, leo de linhaa, ele. Estes leos so utilizados, principalmente, para baixarem o ponto de fuso de outros excipientes ou para amolecerem as pomadas de elevada consistncia, como acontece nos ceratos, que possuem grande percentagem de ceras. Secundariamente, pode ser desejvel a sua adio aos excipientes constitudos por hidrocarbonetos, como as vaselinas, pois lhes exaltam o poder emoliente e diminuem os seus efeitos sicativos. Por ltimo, podem utilizar-se leos vegetais, como nicos excipientes, quando na pomada se tenham de incorporar grandes quantidades de ps, uma vez que, nessas circunstncias, a preparao fica com uma consistncia e viscosidade adequadas. Como exemplo do que dissemos, poderemos lembrar a incorporao de xido de zinco em um lquido viscoso, como o leo de rcino. Embora no seja prtica corrente dos nossos dias, empregaram-se tambm alguns leos vegetais ricos em olena, como o azeite, os quais sofriam uma modificao da sua consistncia por isomerizao daquele glicerdeo em elaidina, slida temperatura ambiente (P.F. 32"C). Esta transformao (aco do cido azotoso, do nitrato de mercrio, de hidrcidos, do enxofre, do selnio, etc.) foi aproveitada na preparao da

296

pomada citrina, embora no se lhe reconhea qualquer interesse, seno o aspecto espectacular da converso da fase lquida em slida. Como se sabe, a referida converso baseia-se na passagem da forma cis, lquida, a trans, slida, o que pode representar-se para o cido oleico do seguinte modo: H3C(CH2)7CH II HOOC(CH2)7CH
Ac. oleico (p,f. 14) Forma cis H.,C(CH2)7CH

II HC(CH2)7 COOH
Ac. eladico (p.f.41) Forma trans

Os leos vegetais, que apresentam propriedades emolientes, utilizam-se muitas vezes em preparaes cosmticas destinadas a serem aplicadas em peles secas, por exemplo, sob a forma de cold-creams. No que diz respeito s caractersticas fsicas e qumicas destes leos, o assunto j foi considerado a propsito da forma farmacutica oleleo (ver este vol. pg. 195), apenas se pretendendo aqui acentuar o diferente comportamento do leo de rcino em relao aos outros. Este facto deve-se existncia no leo de rcino de cidos gordos hidroxilados, o que, entre outras propriedades, o toma solvel no lcool de 95" e permite que nele se dissolva o blsamo do Peru. Interessa, tambm, relembrar que os leos vegetais so susceptveis de se oxidarem e de aumentarem de acidez, especialmente se a armazenagem no for conduzida em boas condies. Entretanto, anotemos (ver este vol. pg. 33 e seguintes) que a capacidade de oxidao depende, para cada leo, do seu contedo em insaponificvel, pois, alguns, como o leo de ssamo, tm protectores antioxidantes naturais. Lembremos ainda e por ltimo que geral a possibilidade de reagirem com os metais, halognios, lcalis c oxidantes. Por todas estas razes aconselhvel evitaria presena das substncias citadas e vulgar a prtica de os proteger com antioxidantes que lhes so adicionados: cido nor-dihidroguaiartico, galhato de propilo ou de octilo, butil-hidroxianisol, em regra na proporo de 0,001-0,01 %.

12.1.1.4.1.7. leos hidrogenados Entre os defeitos que mais avultam para os leos vegetais, poderemos considerara sua fraca consistncia c a sua facilidade em ranarem. Estes dois inconvenientes podem ser removidos desde que se proceda hidrogenao controlada do leo, pois nessas circunstncias so eliminadas, toal ou parcialmente, as duplas ligaes, o que, alm de minimizar ou evitar a oxidao, modifica a consistncia, que se torna semi-slida ou mesmo dura, do tipo das ceras.

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A hidrogenao apresenta certas dificuldades pois se for total a consistncia do leo ser demasiada e, quando parcial, permanecero ainda no leo muitas molculas insaturadas que lhe conferem facilidade de oxidao. De qualquer modo, porm, um leo parcialmente hidrogenado mais estvel do que o leo vegetal que lhe deu origem, sendo, por isso, aqueles produtos de algum valor na tecnologia das pomadas. So numerosos os leos que se hidrogenam correntemente, como os de sementes de algodo, soja, trigo, rcino e amendoim. Este ltimo tem sido largamente empregado, constituindo um excipiente oficializado na Farmacopeia Helvtica. Este leo obtido por hidrogenao cataltica (nquel), submetendo-se o leo de amendoim aco do hidrognio, a uma presso de 3 atmosferas, sob aquecimento a 180C. Contm aprecivel quantidade de glicerdeos do cido eladico (que lhe conferem a consistncia), de cidos gordos saturados e do cido linoleico (cerca de 20 %). Apresentase como um corpo gordo, de cor branca, mole, destitudo de cheiro. Funde a 38()-41(1C e mostra as seguintes caractersticas: I.S. 185-195; LI. 63-75 e I.A. < 2,5. Entre os seus defeitos h a assinalar, como de resto para os outros leos vegetais hidrogenados, a imiscibilidadc com a gua. Ao lado dos teos vegetais hidrogenados no queremos deixar de referir um produto de hidrogenao do csqualeno, substncia que se encontra em vegetais e animais, parecendo ser um precursor do colesterol, e que faz parte da composio do sebum cutneo (cerca de 8 % no homem). O esqualeno um triterpcno que possui seis duplas ligaes isoprnicas e cuja estrutura se pode representar do seguinte modo: . . ...

Este hidrocarboneto, que tem propriedades bactericidas, apresenta-se como um leo (d = 0,858-860; 1.1. = 360-370; p.E. - 225-228(>C) que, dada a sua insaturao, no desejvel na preparao de pomadas. Uma vez hidrogenado transforma-se num hidrocarboneto saturado, o hexametiitetracosano (C30H62), conhecido em cosmtica pelo nome de pcridrocsqualeno. Este aprescnta-se como um lquido descorado, inerte, isento de cheiro e sabor. Admite-se que destitudo de toxicidade e que no aergnico, nem sensibilizai! te.

298

Miscvel com os leos minerais e vegetais c com os dissolventes orgnicos, julga-se que pode acelerar a penetrao cutnea de muitos frrr.acos. Aparece no comrcio com vrias designaes, como Cosbiol, Kcteol e Robane, cujas propriedades variam ligeiramente. Na Tabela XL, coligida por MAISON DE NAVARRB, indicamse as principais caractersticas apresentadas por estes trs produtos registados.
Tabela XL. Caractersticas de vrias qualidades comerciais do peridroesqualeno

Caractersticas

Cosbiol

Robane

Keteol

Densidade
ndice de retraco ndice de iodo ndice de acidez ndice de saponificao Ponto de ebulio Ponto de congelao

0,807-0,810
1,4520-1,4525 0-5 0-0,2 0-5 350C 38l'C

0,805-0,812 1,4520-1,4525 0-5 0-3 0-7,5 350C 38"C

0,835-0,0838 1,455 0-5 0-0,1 350C 32t(C

Segundo MAISON G. DI; N A V A K R H The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, vol. I I , pg. 272.

O peridroesqualeno tem-se recomendado para substituir os leos vegetais e minerais na preparao de artigos de cosmtica, sendo um dos principais cxcipientes para cremes de aplicao no rosto.

12.1.1.4.1.8. Geras
Neste grupo de excipientes consideraremos os que apresentam predomnio de steres de lcoois gordos acclicos, saturados, cujo nmero de tomos de carbono varia entre 10 e 36, em regra primrios e de cadeia normal. Entre estes lcoois, so frequentes o laurlico, miristlico, estcarlico, cerlico e merisslico. Como cidos eslcrificantes podemos citar cidos gordos saturados como o lurico, mirstico, palmtico, esterico, certico e lacerico. Em regra, as ceras empregam-se para elevar a consistncia dos excipientes das pomadas, (propriedade muitas vezes desejvel, principalmente nos pases quentes) e, tambm, porque em determinadas condies so capazes de promoverem uma certa absoro de gua ou, at, de produzirem pomadas-emulses. As ceras que mais correntemente se utilizam so a cera de abelhas, o espermacete, a cera de carnaba, a cera da cana do acar e a cera de candclila. A cera de abelhas contm cerca de 72 % de steres, 13,5 % de cidos livres, cujo nmero de tomos de carbono varia entre 14 e 32, e 12,5 % de hidrocarbonetos (entre

299

C25 e C3]). O seu prineipal componente o palmitato de merissilo e o cido mais repre sentativo o certico. **^ Comercialmente h duas variedades de cera a amarela, natural, e a branca, obtida por descolorao da primeira. liste branqueamento da cera pode conseguir-se por via qumica, por meio de oxidantes, ou por simples exposio luz, humidade e ar, processo que origina a cera branca de melhor qualidade. Os ndices analticos das duas ceras podem considerar-se idnticos, excepto o ponto de fuso e a densidade, que para a cera branca so, respectivamente, de 65-66DC e 0,815-0,820 (a 100C). Na prtica corrente deve usar-se a cera branca, s em casos especiais se indicando o emprego da cera amarela. Dado o elevado contedo em cidos livres (I. A. compreendido entre 16,8 c 20,6), a cera pode servir para preparar emulgentes do tipo leo em gua, bastando que lhe seja adicionada uma substncias alcalina, como' o bicarbonato de sdio, a soda ou o borato de sdio, que originar um sabo alcalino (ver vol. I, pg. l 160). Quando pura, a cera de abelhas apresenta poder emulsivo A/O, muito fraco. O espermacete, conhecido tambm por cetina ou branco de baleia, a parte solidificvel do leo contido nas cavidades cartilaginosas do crnio dos cachalotes. Contm cerca de 98 % de steres (principalmente palmitato de cctilo) c alguns lcoois livres, como o cetlico e o estearlico. Ao contrrio da cera de abelhas, dificilmente rana por acidez, e pela presena de lcoois livres, como o estearlico e o cetlico, apresenta certo poder de reteno de gua. Entretanto , tambm, um fraqussimo emulgentc de A/O, mas como no tem cidos livres em quantidade aprecivel no pode originar sabes alcalinos (emul-gente O/A). Menos consistente do que a cera de abelhas (P.F. 42-52C), tem sido utilizado na preparao de pomadas, no s pelas propriedades tecnolgicas que confere s preparaes (alm do aumento da consistncia, proporciona um brilho nacarado aos ceralos e cremes), mas porque possui poder emoliente. A cera de carnaba extrada das folhas de uma palmeira do Brasil, Copernicia ccrifera, representando a cera natural dotada de maior dureza (P.F. 80-82(1C). Dada essa circunstncia preferentemente utilizada para aumentar a consistncia de outros excipientcs, empregando-se na preparao de lpis medicamentosos, para usar na pele ou mucosas. Contm 84 a 85 % de steres, 2 a 3 % de lcoois, 3 a 3,5 % de cidos livres, 2 a 3 % de lactonas, l a 3 % de hidrocarbonetos e 4 a 6 % de resinas. Encontram-se relativamente bem estudados, por WARTH, os efeitos que a sua adio provoca no ponto de fuso de vrios excipientes, como a parafina slida. A Tabela XLI reporta as variaes do ponto de fuso de uma parafina que inicialmente fundia a 54,4C, depois de adicionada de quantidades de cera de carnaba at 20 %. A anlise dos resultados mostra que, em regra, as concentraes de cera de carnaba mais desejveis so inferiores a 5 %, pois as percentagens maiores do que essa no influem praticamente no ponto de fuso da mistura.

300

Tabela XLI. Variaes do ponto de fuso da parafina adicionada de cera de carnaba

% de cera de carnaba 1,25 2,50 5,00 10,00 20,00

% de parafina

P.F. (C) 54,4

100,00
98,75 97,50 95,00 90,00 80,00

62,2 75,8-76,6 79 78,5-81,1 81,4

A cera de candelila, extrada de uma planta mexicana, Pedilanthus pavonis, embora outra espcie, o P. aphyllius a possa igualmente produzir. Contm 35 % de steres de cidos hidroxilados, hidrocarbonetos, cuja percentagem, varivel com a espcie de onde foi extrada, pode atingir at 5 3% , cerca de 1 0 % de cidos livres e 5 a 6 % de lactonas. A sua utilizao c semelhante da cera de carnaba, embora se apresente menos dura (P.F. 65-69C) e seja economicamente mais acessvel. Esta ltima circunstncia tem levado a ser preconizada por vrios investigadores, que procuraram introduzi-la como cxcipiente (corrector da consistncia) em pomadas e em lpis. A Fig. 33 um grfico mostrando a influncia de 5 % de cera de candelila em misturas com cera de abelhas, cera de carnaba e parafina slida pura.
; Cera de carnaba

Parafina Fig. 33. Ponto de fuso de uma mistura de ceras e parafina slida com 5% de cera
de candelila. Segundo Koch, Hable e Wrangell Ind. Eng. Chem. 10, 166 (1938)

Cera de abelhas

301

A cera de cana de acar um subproduto que resulta da extraco da cana do acar, o qual foi descrito pela primeira vez, em 1841, por AVEQUIN. O ponto de fuso desta cera varia de 77 a 82C e na sua composio aparecem cerca de 66 % de steres (principalmente palmitato de estigmaesterilo), gliceridos, 27 % de cidos, 5 % de lcoois e 2 % de hidrocarbonetos. Embora, pela sua composio, se possa pensar que esta cera absorve facilmente gua, os seus usos so idnticos aos da cera de candelila, a ela se recorrendo apenas como material untuoso, dotado de elevada consistncia. Ainda do mesmo tipo de ceras poderamos citar a cera do Japo que tem cerca de 5 % de glicerdeos de cidos dibsicos e que se utiliza como cosmtico para o cabelo, em algumas regies do Oriente.

12.1.1.4.1.9. Silicones
O estudo dos derivados orgnicos do silcio, ou compostos que contm, simultaneamente, radicais orgnicos e tomos de silcio, nos quais o silcio est unido ao carbono pela ligao C-Si, tem decorrido ao longo de vrias dcadas, sendo numerosos os produtos obtidos com interesse em tecnologia farmacutica. Efectivamente, os primeiros compostos organo-silcicos foram preparados por HRIEDEL e CRAFT, entre 1863 e 1880, e, de ento para c, muito tem evoludo o conhecimento destes produtos, que proporciona, actualmente, a utilizao de agentes de produtos anti-espuma, de elastmeros, de hidro-repelentes, de lubrificantes, de excipientes para pomadas, etc. Se bem que, j vrias vezes, tenhamos, no decorrer deste livro, falado em silicones, justo que agora nos detenhamos um pouco sobre as propriedades deste grande grupo de substncias, analisando-o de uma forma geral e dispensando particular ateno aos silicones fluidos, que se utilizam como excipientes de pomadas. A propsito dos medicamentos injectveis estudaremos, com mais pormenor, os silicones que se empregam como rolhas e aqueles que se usam para revestir ampolas e frascos de uma pelcula hdro-repelente. So muito numerosos e variados os derivados orgnicos de silcio, apenas, porm, tendo interesse em farmcia os polmeros dos siloxanos (polissiloxanos), a que se d o nome de silicones. Antes de empreendermos qualquer sistematizao destes produtos, impe-se, todavia, que mencionemos algumas caractersticas da sua nomenclatura, feita por analogia com o que se passa em qumica orgnica pura. Assim, convencionou-se chamar stlano ao derivado SiH t produto que encontra paralelismo, na srie do carbono, com o metano (CH4). A partir desta noo, American Chemical Sociey estabeleceu as principais regras de nomenclatura dos organo-silcicos, tendo CRANE divulgado essas noes que nos parecem de interesse para os recm-iniciados na matria.

302

Na Tabela XLII indicamos as equivalncias entre compostos orgnicos de carbono e os seus congneres na srie do silcio. Anotemos, porm, que alguns dos produtos citados so instveis, como acontece com os silanois, que se polimerizam facilmente, por perda de uma molcula de gua entre cada duas molculas em reaco.
Tabela XLII. Correspondncia entre os compostos orgnicos de carbono e de silcio

Compostos de carbono

Compostos de silcio

CH4...................... metano C3H8 .................... propano HCC1 .................. triclorometano HCHO.................. aldedo frmico R3COH ................ lcool R3COCR3 ter R3CCOOH............ cido carboxlico R CNH^................ amina

SiH4 ...................... silano SLH, trissilano HSiCl3.................... triclorossilano HSilIO .................. oxossilano
j a

R3SiOH...........-r...... silanol

R3SiOSiR3.............. dissiloxano R^SiCOOH ............ cido carboxlico do silano R,.SiNFL ................ sila/ano

De um modo geral, a preparao dos polissiloxanos ou silicones bascia-sc na hidrlise de monmeros clorados do silcio, os clorossilanos que correspondem s formas gerais R SiCl, R2SC12 e RSC13, consoante o seu grau de halogenaco. Os respectivos produtos de hidrlise so silanois que, de acordo com o clorossitano que os originou, podero apresentar um ou mais tomos de oxignio ligados ao silcio. Trata-se, pois, de monmeros com l, 2, 3 e 4 tomos de oxignio por tomo de silcio, os quais so instveis, originando produtos de condensao custa de eliminao de gua. tambm evidente que a condensao dos silanois produzir compostos com diferentes caractersticas, consoante o numero de tomos de oxignio por silcio e, assim, um suanol monofuncional (isto , apenas com um oxignio por silcio) originar dmeros; um silanol bifuncional (2 tomos de oxignio por silcio) produz, por condensao, uma cadeia aberta, mais ou menos longa, isto , d nascena a um polmero linear; por ltimo, a polimerizao das cadeias tri c tetrafuncionais misturadas ou no com bifuncionais produz estruturas em rede, a que se d o nome de polmeros tridimensionais ('). A polimerizao linear leva obteno de silicones fluidos (leos de siliamc) ou de elastmeros (sicones de borracha) consoante o grau de condensao e outras circunstncias; a polimerizao tridimensional promove a preparao de resinas de silicones.
(') evidente que, na realidade, tanto os polmeros lineares como os tridimensionais apresentam trs dimenses, n que leva a que se lhes d, respectivamente, a designao mais exacta de polmeros de cadeia aberta e de cadeia fechada.

303

Na Fig. 34 resumem-se as transformaes assinaladas. R5SiCl (rnonoclorossilano) H2O R.SiOH) Condensao Dmeros (como o hexametildissiloxano) R2SiCl2 (diclorossilanoj H2O R,Si(OH), Condensao Polmeros lineares (silicorics fluidos e elastmcros) RSiC3 (triclorossilano) "2 RSi(OH)3 Condensao Polmeros tridimensionais (resinas de silicone)

Polissiloxanos Fig. 34. Representao esquemtica do modo de preparao dos silicones Umas das principais caractersticas dos polissiloxanos, que so derivados hbridos, a existncia de duas Ligaes fundamentais: Si-O-Si {ligao siloxano) e Si-C (ligao que aparece em todos os organo-silcicos) A primeira ligao confere-lhe as caractersticas fsicas e qumicas que os aproximam dos silicalos e da slica, isto , dos produtos inorgnicos, enquanto que a segunda os faz assemelhar aos compostos orgnicos. A frmula geral de um polissiloxano a seguinte:

C C l l Si O Si O C C

compreendendo-se que, num polmero de cadeia aberta, estejam bloqueadas as ligaes dos tomos de carbono com outros tomos de silcio que no os representados e que num polmero tridimensional haja comparticipao de ligaes entre os tomos de oxignio de um grupo polimerizado com os tomos de silcio de outro, j que o monmero inicial tinha uma "funcionalidade" superior a 2.

304

Si O Si O Si O
R R R (Polmero linear = cadeia aberta)

R R 1 - O Si O Si1R O R

R O 1Si 1 R R

S i O Si O Si O l l l R O O R Si l R Si R R lO

(Polmero tridimensional = cadeia fechada; Como atrs acentumos, os silicones fluidos ou leos cie silicone so os que interessam para a preparao de pomadas. A sua obteno feita por condensao de monmeros bifuncionais, mas, com o fim de impedir toda a polimerizao ulterior, bloqueiam-se as extremidades da cadeia, para o que se recorre ao emprego de monmeros monofuncionais, do tipo R3SiO~, obtendo-se produtos de frmula geral: R l Si O l R

R3Si O

SiR,

Uma vez que na preparao destes compostos se utilizam os metilsiloxanos, compreende-se que os silicones fluidos sejam mctilpolissiloxanos (dimetilpolissiloxanos), correspondentes seguinte estrutura: CH. CH3 Si O CH. CH,

Si O l CH,,

Si CH,

305

tambm evidente que, consoante o grau de polimerizao (ou o peso molecular), estes silicones apresentem viscosidades que variam numa gama muito grande, deduzindo-se, que, quanto maior for o peso molecular, mais se aproxima de 2 a relao CH3 entre . .,fi , Si Entre as propriedades dos polissiloxanos destacamos a sua inrcia qumica, muito especialmente em relao oxidao. De facto, a ligao Si-O protege contra a oxidao os radicais orgnicos fixados sobre o silcio, aco tanto mais enrgica quanto maior c a sua proximidade da ligao siloxano. Os cidos gordos, o amonaco lquido, a gua oxigenada a 3 % e as solues diludas de cidos minerais e orgnicos no atacam os silicones. Em contrapartida, os cidos minerais concentrados e o cloro alteram-nos. Certos cloretos, como os de ferro e de alumnio, gelificam os silicones fluidos. Os silicones so pouco rgidos, observando-se que a elevao da sua temperatura afecta muito pouco a viscosidade. Da mesma maneira, o arrefecimento a 70C no modifica grandemente a fluidez de muitos leos de silicone e alguns elastmeros resistem, sem variao de plasticidade, at 50C. Os silicones fixam-se superfcie de vrios materiais, tornando-os hidrfobos, propriedade que comum a leos minerais, mas que se mantm, ao contrrio do que sucede com estes. O mecanismo de fixao do silicone sobre os diversos materiais leva a que o grupo siloxano se oriente para a superfcie contactante, ao passo que os radicais orgnicos hidrfobos se voltam para o exterior. O aquecimento exalta a hidro-repelncia pois, ao serem aquecidas, as molculas dos silicones desdobram-se, criando-se mais pontos de apoio na superfcie de contacto, enquanto que os radicais orgnicos se dirigem para o exterior. Os silicones apresentam uma muito fraca tenso superficial (16 a 21 dines.cm"1), propriedade que pode servir para evitar a formao de espuma em meios diversos. Os silicones fluidos so praticamente destitudos de toxicidade, o que foi demonstrado aps ensaios de administrao por via oral, conduzidos por ROWE e colaboradores, e que levou autorizao oficial da sua incluso em alimentos, como agentes anti-espuma, em concentraes at 10 ppm, segundo a F.D.A. Do mesmo modo, as experincias conduzidas em animais, a que se administrou, por via subcutnea e intramuscular, leo de silicone, provaram que os metilpolissiloxanos no so txicos. Entretanto, o dmero hexametildissiloxano no considerado incuo. A aplicao cutnea dos silicones fluidos revelou, no homem e nos animais, que estas substncias no so irritantes, nem provocam acantose, mesmo num contacto prolongado. J, porm, a instilao ocular destes silicones, ocasiona, segundo ROWE e colaboradores, uma irritao passageira da crnea, o que, quanto a ns, leva a condenar o seu empiego em pomadas oftlmicas. Da anlise sumria destes dados compreendem-se as palavras que GANCBERG escreveu a propsito da utilizao dos silicones fluidos em pomadas: "a inrcia qumica dos leos de silicone, que no fermentam e no ranam, a sua boa aderncia pele, devida

306

sua fraca tenso superficial e presena do dipolo Si O, e a sua propriedade de serem hidro-repelentes, toma-os matrias primas preciosas para a fabricao de bases de unguentos, de pomadas e de cremes". Efectivamente, embora os silicones no possuam propriedades teraputicas, podem constituir bons excipientes, como substitutos dos leos minerais, dada, especialmente, a sua caracterstica hidrofobia, j que muitas afeces cutneas necessitam de proteco contra a aco da humidade, facilitando-se, assim, a sua cura espontnea. Este facto toma-os, tambm, do maior interesse na profilaxia domstica e industrial como protectores da pele, uma vez que as pomadas preparadas com silicotics so impermeveis s solues aquosas e oleosas, TALBOT e colaboradores conseguiram curar uma srie de afeces da pele e mucosas, tais como as dermatites txicas, o prurido anal, o eritema dos recm-nascidos c a gangrena diabtica, recorrendo ao uso de pomadas de silicones. Os mesmos autores utilizaram pomadas contendo xido de zinco, tintura de benjoim, violeta de genciana, compostos de alumnio, etc., verificando sempre que, nos casos em que era aconselhvel a hidro-repelncia, os silicones eram os excipientes de escolha. Uma outra caracterstica curiosa dos silicones o seu comportamento em relao s radiaes visveis e ultravioletas o que tem levado sua utilizao na preparao de cremes protectores contra a luz solar. Efectivamente, os leos dimetlicos transmitem a totalidade da luz visvel sobre eles incidente, passando a funcionar como filtros, medida que se passa para a regio do ultravioleta, onde a transmisso diminui com o comprimento de onda (para 280 nm h uma absoro de cerca de 50 %). Como vimos atrs (vol. I, pg. 540), as radiaes solares queimantes apresentam um comprimento de onda inferior a 310 nm, observando-se, tambm, que as radiaes responsveis pelo bronzeamento da pele tm um comprimento de onda superior a 350 nm. Sendo assim, parece que a preparao de cremes solares, isto , cremes que protejam a pele das queimaduras sem impedirem o seu escurecimento, se cifrar na uti lizao de produtos cujo espectro de absoro proporcione as referidas exigncias. Ora, acontece que os silicones dimetlicos, cujas extremidades das cadeias sejam bloqueadas pelo cido saliclico, tm o seu mximo de absoro em 310 nm, deixando transmitir 90 % da luz incidente com comprimentos de onda superiores a 365 nm. Nestas circunstncias, compreende-se que na composio de cremes solares se possa incluir uma mistura de silicone fluido normal com um silicone especial que possui cido saliclico e cuja frmula se representa do seguinte modo:
CH, CH7

lJ

-Cs O

0= C OCH,, Si' O - S / - 0 C H-,

307

Os silicones fluidos, ou leos de silicones, aparecem no comrcio sob diversas designaes e com caractersticas muito diferentes. Entre elas tem particular interesse a viscosidade (expressa em centistokes), que permite classific-los. Pode dizer-se que esta caracterstica varia entre 0,65 (') e J 000 000 de cSt., sendo contudo mais correntes os silicones cuja viscosidade est compreendida entre 350 e 1000 ccnstokes. Inicialmente a designao comercial de um silicone fazia-se por intermdio de letras e de nmeros, referindo-se as primeiras s iniciais da casa preparadora e os nmeros ao tipo de silicone (o n.- 200 indica que o silicone fluido) e viscosidade. Assim, um silicone definido por DC 200 (350) significa que foi preparado pela casa Dow Corning, que fluido e que a sua viscosidade de 350 centistokes. Na actualidade, esta terminologia no adoptada por muitas empresas produtoras, continuando-se, porm, a indicar a viscosidade em centistokes. Assim, entre os silicones fluidos comercializados mencionamos:
Dow Corning 200 fluids, Midland silicones 51 200, General Electric Vetvasil flttids, Unoin Carbide L-45 silicone oil c Rhodorsil huile 47 V,

No que diz respeito sua utilizao como excipientes de pomadas, os silicones fluidos podem empregar-se isoladamente ou em mistura com outros excipientes, consti tuindo pomadas que podem ser sistemas homogneos (pomadas por dissoluo) ou hete rogneos (pomadas por suspenso e por emulsificao). V Entre as dificuldades que podem surgir na obteno dos vrios tipos de pomadas so de citar as que advm das incompatibilidades, de ordem fsica, dos silicones com outros excipienles ou mesmo com alguns frmacos. Na prtica no mesmo possvel generalizar para todos os silicones fluidos o conceito de compatibilidade ou de incompatibilidade com os excipientes usuais, pois que, ao variar a polimerizao e a viscosidade, variar tambm o coeficiente de solubilidade do silicone. Pode, porm, com certas limitaes, dizer-se que a maioria dos mctilpolissiloxanos solvel nos dissolventes apoiares, misturando-se facilmente com os leos vegetais, parafina lquida, glicerdeos pastosos e alguns lcoois pouco polares, como o cetlico. Em regra, so mais compatveis os silicones mais viscosos. J os polietilenoglcis, a rnetilcelulose e outros compostos tipicamente hidrfilos, alm de no serem miscveis com os silicones, do origem produo de emulses pouco estveis. Compreende-se, tambm, que dada a hidrofobia dos silicones no seja de aconselhar a sua juno a substncias humeclantes, como a glicerina e o propilenoglicol. O lcool etlico , em regra, um mau dissolvente dos metilpolissiloxanos. Tal facto tem levado preparao de fenilmetilpolissiloxanos, que apresentam maior compatibilidade com a maioria dos excipientes e dissolventes.

(')

Hexametildissiloxano.

308

Em regra, os silicones so solveis em 2-etil-hexanol (l a 9 %), o que permite, segundo GEEN, o seu emprego em "shampoos". A Tabela XL1II reporta as solubilidades em vrios solventes de seis espcies de silicones existentes no mercado.
Tabela XLIll. Solubilidade de vrios silicones em diversos veculos

Silicones

Substncia

Acetona cido esterico lcool cetlico 90 % lcool etlico 90 % lcool etlico 50 % Azeite Cera de abelhas Espermacete Lanolina Parafina lquida Vaselina filante

I I I I I I I I Sb

I 1 I I I I I I I Ic 1

I I I I I I I

'

S 5 S I S

_ S 1

s s
I
S


__

s s
S

s s

1 General Electric Velvasil Fluiu 1000. 2 Dow Corning 200 Kluid 350 cSt. 3 Linde L-45 Union Carbide. 4 Dow Corning 555 Fluid. 5 Linde X 522 Union Carbide. -._., 6 General Electric 81721 Silicone Fluid. I = insolvel; P = parcialmente solvel; S = solvel. a leo de gergelim. b parafina lquida leve. c parafina lquida pesada. (Adaptado de MAISON G. DI-; NAVARH, ob. cit,, pg. 262).

Entre os agentes emulsivos utilizados, com bons resultados, na emulsificao dos silicones, figuram as misturas de polissorbatos com os Spans, como, por exemplo, a associao de Tween 20 com Span 80 em partes iguais. Os lauratos de polioxietilenos (G-2125 e G-2126, da Atlas Powder Co.) so, igualmente, referidos na literatura, tendo PLEIN e PLEIN obtido boas emulses de O/A com 4 % da mistura emulgente (28 % do primeiro e 72 % do segundo) em relao ao peso total da pomada. A associao de vrios Brij, como o 35 e o 30, tem sido preconizada pela Atlas Powder, embora as emulses obtidas sejam menos estveis do que as que anteriormente descrevemos.

309

A goma arbica tem sido, tambm, utilizada com bons resultados, recorrendo-se ao mtodo continental 1:2:4 (ver vol. I, pg. 1171). Do mesmo modo, tm-se empregado emulgentes aninicos, como os derivados da trietanolamina ('), o sulfato de laurilo e sdio e o dioctilsulfossuccinato de sdio. Na maioria das vezes a quantidade de silicone emulsionado na gua da ordem dos 10 %, cifra que em alguns casos pode atingir 25 %. Se a fase externa da emulso oleosa, a quantidade de silicone pode ir at 50 %, recorrendo-se a misturas emulsivas adequadas ao EHL da pomada, como a associao de polissorbatos com Spans. No queremos terminar estas consideraes sobre os silicones sem fazer uma ligeira referncia dificuldade, que muitas vezes surge na prtica, de os remover inteiramente de um material, como o vidro, a que se tenham fixado. Assim, entre os dissolventes mais adequados figuram as aminas orgnicas, dando STEINBERG a sua preferncia trietilamina (2).

12.1.1.4.1.10. DMSO O dimetilsulfxido (DMSO), que inclumos neste grupo de excipientes ou veculos, um lquido higroscpico, pouco viscoso (1,1 cPo, a 27UC), com uma densidade de 1,1, a 20C, apresentando uma constante dielctrica com valor intermedirio (45). Solvel no ter, clorofrmio e benzeno, dissolve-se, tambm, em gua e no lcool. Com os metais forma complexos estveis. Inicialmente utilizado como dissolvente na Indstria, tem-se aplicado ultimamente como veculo para preparaes cutneas, j que se verificou ser um excelente transportador para muitos frmacos, mesmo quando aplicado numa pele intacta. Em essncia, o DMSO aumenta a penetrao cutnea e a absoro, permitindo preparar medicamentos que se mostram activos para certas condies dermatolgicas, em que as formas clssicas de tratamento se revelaram improfcuas. Segundo parece, provoca a desnaturao da queratina, abrindo a matriz proteica que se torna mais permevel difuso. Possui propriedades analgsicas e anl i-inflamatrias, mas pode originar irritao e urticria. Em animais de laboratrio provocou afeces da crnea, com opacificao. Este ltimo efeito s se observou a longo prazo de aplicao, designadamente em ensaios de toxicidade crnica, mas h citaes de efeitos similares no homem (alteraes no ndice de refraco dos olhos e aumento da presso intraocular). Segundo ANSEL e CABRB, o DMSO diminui a hemlise provocada por certos conservantes, circunstncia que pode interessar na conservao dos glbulos rubros, a baixas temperaturas, de acordo com J AOR et ai.
C) Actualmente est a dar-se excepcional importncia presena de aminas com possibilidade de transformao em nitrosaminas cancergenas, pelo que se recomenda diminuir ou evitar o seu uso. (2) A trietilamina, que se apresenta como um lquido de cheiro amoniacal, cujo ponto de ebulio de 89-90"C, pode tornar-se fortemente irritante para a pele e membranas mucosas.

310

12.1.1.4.2.

Excipientes aquo-oleosos

Neste grupo de excipientes iremos considerar aqueles que possuem notvel capacidade de absoro de gua ou de solues aquosas, originando emulses, ou pseudo-emulses do tipo A/O. , por isso, corrente serem tambm designados por excipientes absorventes e compreende-se que, com frequncia, seja desejada a sua adio s bases dermatolgicas tipicamente hidrfobas, como as vaselinas, a banha, os silicones, etc. A capacidade de reteno de agua pode exprimir-se pelo ndice ou nmero de gua, notao introduzida por CASPARIS e MEYER e que definida como a maior quantidade de gua (em gramas) susceptvel de se incorporar em 100 g de um excipiente, temperatura de 20C. Na prtica esta determinao consiste em adicionar gua em excesso ao excipiente fundido, num almofariz, trabalhando-se por triturao, at que aquele deixe de a absorver. Separa-se a gua no incorporada, introduz-se o excipiente hidrfilo na geleira e ao fim de cerca de 6 horas espatula-se em pedra, rejeitando-sc a gua que, eventualmente, se separe (usa-se um papel de filtro para a secagem). Proccde-se, ento, determinao da gua absorvida pelo excipienle, para o que se pode recorrer a qualquer dos mtodos habitualmente utilizados na avaliao da humidade (ver vol. I, pg. 745), como o processo de Karl-Fischer. Como se deduz do que acabmos de dizer, o elevado valor do ndice de gua uma das caractersticas fundamentais destes excipientes, que funcionam como agentes emulsvos de gua no leo, sendo aconselhvel, na prtica, nunca lhes adicionar uma quantidade de gua superior a 85-90 % do valor terico daquele ndice, pois assim se evitam as separaes de fases, ocasionadas, por exemplo, por variaes trmicas. Entre estes excipientes podemos considerar como mais importantes o colesterol, a lanolina, os lcoois alifticos superiores, o monoestearato de gicerilo e os Spans. Muitas vezes estes produtos no se usam isoladamente, mas em misturas entre si e com outros excipientes dotados de diferentes propriedades, constituindo, ento, excipientes compostos de emprego generalizado, como a vaselina hidrfila, a base de Johnson-Lce, etc.

12.1.1.4.2.1.

Suarda

Referida com o nome principal de lanolina (adeps lanae) e com o subttulo de suarda, descreve a Farmacopeia Portuguesa IV este excipiente como um "corpo gordo convenientemente purificado, extrado da l do carneiro". Este produto, que foi utilizado na Antiguidade plos Gregos, voltou a ser empregado a partir de 1885, tendo sido patenteado por LIEBREICH e BRAUN, na Alemanha e nos Estados Unidos, respectivamente em 1882 e 1883, com o nome de lanolin. Cerca de 10 anos mais tarde, conheceu franca difuso, dada a circunstncia de UNNA o ter includo em numerosas pomadas de grande aceitao na poca. Posteriormente, tem-se utilizado em larga escala, pois constitui uma excelente base para pomadas destinadas a penetrarem na superfcie cutnea. Nos primeiros tempos da sua industrializao, a suarda que se obtinha era bastante impura, contendo aprecivel quantidade de gua. Da o ter-se empregado, primitivamente, a chamada lanolina hidratada, cujo teor de gua atingia cerca de 25-30 %. Com o aumento da produo melhoraram os mtodos de preparao da suarda que hoje pode ser obtida com menos de l % de humidade. Esta suarda anidra constitui o produto

311

oficina l entre ns e corresponde inscrita nas Farmacopeias espanhola e francesa, onde designada, respectivamente, por Grasa de lana e linoiene. J as Farmacopeias helvtica, norte-americana e britnica consideram como oficina! o produto hidratado (25-30 % de gua), devendo especificar-se anidra sempre que se trate da primeira. A partir da lanolina, a Farmacopeia Portuguesa V indica que poder obtcr-se a lanolina hidratada por mistura de 75 partes daquela com 25 partes de gua. A lanolina oficina! entre ns constituda, principalmente, por uma mistura de steres (cerca de 96 %), lcoois livres (3 %), cidos gordos livres e hidrocarbonetos. A sua saponificao origina 36 cidos gordos diferentes, alguns de cadeia normal ( 9 %), outros de cadeia ramificada ( 52 %) e outros ainda a e to hidroxilados (cerca de 35 %). Entre os lcoois obtidos aps saponificao citam-se os de cadeia aliftica ( 20,5 %), os esteris ( 29 %) e os isocolesteris ( 27 %). No se trata, portanto, de um verdadeiro corpo gordo, pois no contm misturas de steres de cidos gordos e de glicerina (glicerdeos), como as gorduras. Entre os cidos de cadeia normal so de mencionar o mirstico e o palmtico e, em menor quantidade, o cprico e o certico. Tm sido isolados numerosos lcoois aliflicos (7 n-lcoois, 5 iso-lcoois, 6 anteso-lcoois e 5 diois), esteris e isocolesteris. Entre os esteris particularmente abundante o colesterol, que representa cerca de 20 % da totalidade dos lcoois. Ao mesmo grupo pertencem o 7-oxicolesterol (') e vrios colestanis. Entre os isocolesteris lembramos o lanosterol e o agnosterol e seus derivados. A presena de colesterol livre e combinado, de outros esterides hidroxilados e de hidroxicidos confere lanolina propriedades emulgentes A/O, incorporando aprecivel quantidade de gua (cerca de duas vezes o seu peso). Sendo a lanolina um produto cuja composio varia com a origem e com o mlodo extractivo utilizado, compreende-se que sejam tambm variveis as suas caractersticas analticas. Como, por outro lado, as tcnicas empregadas na sua verificao no so padronizadas internacionalmente, mais se acentua a dificuldade de indicarmos caractersticas que definam perfeitamente este produto. A Farmacopeia Portuguesa IV estipulava, por exemplo, que o seu ndice de saponificao estivesse compreendido entre 90 e 105, valores que esto em franco desacordo com o que se encontra correntemente especificado em vrias farmacopeias. Por outro lado, verifica-se, na prtica, que o tempo de
(') A existncia deste esteride tem sido posta em dvida por vrios autores, se bem que, como diz J. Sui, no se possa explicar a presena do seu produto de oxidao na lanolina.

312

aquecimento indicado (l hora) no era suficiente para a saponifcao total, que carece de duas a quatro horas. Na F.P. V o ndice de saponifcao tem como limites 67 e 79, devendo a saponifcao demorar 4 horas, FERNANDES COSTA menciona que corrente aquele ndice estar compreendido entre 82 e 127. Na Tabela XLIV transcrevemos algumas das principais caractersticas da suarda.
Tabela XLIV. Caractersticas analticas da suarda

ndice de acidez ............................................. ndice de iodo.................................................. ndice de hidroxilo .......................................... ndice de saponificao.................................... Cinzas .............................................................. Ponto de fuso ................................................ Humidade ........................................................

< l (< 0,56, segundo a F.P. IV) 18-32 (entre 20-32, segundo a F.P. IV) 23-53 67-127 (90-105, segundo a F.P. IV) < 0,1 % (< 0,35 %, segundo a F.P. IV ) 34-42C <l%

Uma vez que na composio da lanolina existe pequena percentagem de compostos insaturados (o que confirmado pelo baixo ndice de iodo que apresenta) e de cidos livres (I.A. < 1), compreende-se que seja muito menos sujeita ao ranamento do que a banha, o que constitui urna aprecivel vantagem. Mesmo assim, a F.P. V tolera a existncia de 200 ppm de butil-hidroxitolueno que usado como antioxidantc. Por outro lado, a sua composio toma-a semelhante ao sebo cutneo humano, circunstncia que advoga a favor da sua penetrao na pele e do seu poder emoliente. Entretanto, c bom acentuar que esta semelhana no to flagrante como durante muitos anos se acreditou. Assim, enquanto que no sebo cutneo existe aprecivel quantidade de esqualeno c cerca de 25 % de triglicerdeos, na lanolina no aparecem quaisquer destes constituintes. A Tabela XLV reporta os valores encontrados por MCKENNA, WHHATLEY e WORMALL numa anlise comparada entre amostras de lanolina e de sebo.
Tabela XLV. Composio da lanolina e do sebo

Lanolina

Sebo 0,6-2,4 32-33 2-5,5

Colesterol livre % Insaponificve % Colesterol total % Ponto de fuso (C) : ndice de acidez ndice de iodo Hidrocarbonetos %

2 43-45 - 12-13 36-42 1 18-36 2

35-36 63-73 61,5-62,5


10-15

Segundo MCKI-NNA et ai, in MAISON G. DI NAVARRI-, ob. ci:., pg. 211.

313

Como inconvenientes do uso da lanolina so de mencionar a sua cor amarela acastanhada, o cheiro desagradvel e persistente, que difcil de mascarar, o poder provocar alergias e o ser pouco manejvel, dada a sua elevada viscosidade. Tais inconvenientes tm levado preparao de lanolinas modificadas e de produtos do seu fraccionamento. Dos citados inconvenientes tem-se dado especial realce, nos ltimos 25 anos, ao facto de poder provocar estados de sensibilizao cutnea. Efectivamente, vrios dermatologistas assinalaram alergias em muitos pacientes com pomadas contendo lanolina e tudo leva a crer, depois dos trabalhos de SULZBERGER e colaboradores, que so os lcoois alifticos livres os responsveis por aquele fenmeno. De facto, a acetilao ou a propilao daqueles compostos reduz o nmero de casos de alergia, mas bom no supervalorizar as sensibilizaes pela lanolina, j que a sua incidncia nos indivduos doentes, apenas da ordem dos 2 %. No que diz respeito ao manejo galnico da lanolina, que difcil de espatular, pode conseguir-se uma acentuada melhoria de trabalho desde que se hidrate, parcial mente, aquele excipiente. Em regra, 20-30 % de gua so suficientes para tornar a lanolina mais manejvel. Do mesmo modo, a sua mistura com os leos permite que se tome mais extensvel e menos consistente, corno pode interessar numa laborao galnica. So numerosos os mtodos de preparao e varivel a composio desta lanolina hidratada que, frequentemente, as farmacopeias recomendam pelo seu manejo menos trabalhoso na obteno de pomadas. Na Tabela XLVI indicamos algumas das frmulas mais vulgares e as farmacopeias onde vm inscritas. Solvel nos dissolventes apoiares e parcialmente solvel no lcool, a suarda perfeitamente miscvel com a vaselina, circunstncia que a recomenda sempre que se pretenda incorporar gua nesta ltima ou preparar pomadas que no impeam a transpirao cutnea. Entre as associaes mais vulgares de lanolina com a vaselina citamos a mistura dos 2 produtos ern partes iguais. A DAB 6 recomenda o emprego da vaselina amarela (50 g) e lanolina (50 g), mistura que constitui um excipiente a que aquela Farmacopeia chama '"Unguentum molle". Semelhantes so os "unguentum lbum'1 e "unguentum flavum" da U.S.P. XIII, cuja frmula a seguinte:
Vaselina................................................................ Cera...................................................................... Lanolina................................................................ 90 5 ;

A nica diferena na frmula dos dois excipientes citados que o lbum utiliza a cera branca e oflavum a cera amarela. E ainda muito vulgar a incorporao na lanolina de lcool cetlico ou de outros lcoois alifticos superiores, os quais promovem a formao de bons excipientes absorventes.

314

Tabela XLVI. Composio de vrias lanolinas hidratadas

Farmacopeia

Frmula

Tcnica de preparao

B. Ph. 1953 F. E. IX

Lanolina (*) ........ 70 gua destilada .... 30 Lanolina (*) ........ 65 Agua .................... 20 Azeite .................. 15 Lanolina (*) ........ 75 gua destilada .... 25
Lanolina (*) ........ gua .................... Azeite .................. 70 20 10

Fundir a suarda; juntar a gua, a pouco e pouco, agitando sempre at arrefecer. Fundir a lanolina com o azeite, a b.a.; juntar a gua a pouco e pouco, agitando at arrefecer. Fundir a lanolina e, em almofariz, juntar a gua, triturando ate obter uma massa homo gnea.
Fundir a lanolina com o azeite; juntar a gua, triturando at arrefecer. Deixar em repouso por algumas horas e triturar novamente.

Codex 1949

Ph. Helv. V Supl. I

DAB 6

Lanolina (*) ........ 13 gua .................... 4 Parafina lquida.... 3 Lanolina (*) ........ 75 gua .................... 25

Misturar, aquecendo suavemente.

FPV

Misturar a agua lanolina fundida, agitando sempre.

(") Com a designao de lanolina queremos referir aqui apenas a lanolina anidra.

curioso observar que o poder fixador da gua de vrios excipientes compostos contendo lanolina, mesmo em pequenas percentagens, bastante aprecivel. Assim, uma mistura de vaselina com lanolina, na proporo de 95 % da primeira para 5 % da segunda, apresenta um ndice de gua da ordem dos 78 e o aumento da quantidade de suarda para 20 % faz subir aquele ndice para 88. ainda curioso observar que as combinaes do lcool cetlico ou do lcool estearlico com a lanolina so muito mais eficazes do ponto de vista de capacidade de absoro da gua pela vaselina do que qualquer dos dois lcoois isoladamente. De facto, 5 % de lcool cetlico juntos vaselina filante elevam o ndice de gua para 38, e 7 % de lcool estearlico originam um ndice de 42. Ora a juno de 10% de lanolina em mistura com 4% do primeiro lcool ou 6 % do segundo, provoca um aumento muito mais substancial daquele ndice, como se pode apreciar na Tavela XLVII.
Tabela XLVII. ndice de gua de misturas de lanolina, lcoois gordos e vaselina

lcool aliftico

Lanolina

Vaselina
86 %

ndice de gua

lcool cetlico, 4 % lcool estearlico, 60 %

10 %

104 118

84 %
Adaptada de SPROWLS Prescription Pharmacy, 1963.

315

12.1.1.4.2.1.1.

Derivados da suarda

Atendendo aos inconvenientes da lanolina atrs referidos, tem-se procurado obter, a partir dela, numerosos materiais que iremos estudar sob duas rubricas principais: lanolinas modificadas e produtos de fraccionamento da lanolina.

12.1.1.4.2.1.1.1.

Lanolinas modificadas

Chamaremos lanolinas modificadas aos produtos que dela so obtidos mediante operaes mais ou menos complexas, que tendem a melhorar-lhe os seus caracteres organolpticos sem que se alterem as propriedades que a tornam desejvel na prtica farmacutica. Hntre estas lanolinas so, sem dvida, mais importantes as obtidas por reduo, por oxidao, por tratamento com lcoois alifticos de pequeno peso molecular, por reaco com xido de etileno, por purificaes em solventes adequados e por destilao no vazio. Segundo BARNFTT, so as seguintes as principais lanolinas modificadas e seus nomes comerciais: a) b) c) d) e) f) g) Hidrogenao: Hydrolan, Lanocerina, Lanalcol, Lanidrol, Lipocerina, E .verificao: Isopropylan, Ethylan. Esterificao e etoxilao: Atlas G-1425, 1441 e 1471, Solulan 97 e 98. Acilao: Modulan. Etoxilao: Etholan, Lanogel, Ethoxylan, Atlas G-1790 Cristalizao cm dissolventes: Lantrol, Fluilan, Viscolan Destilao no vcuo: Lanogene, Dusolan.

12.1.1,4.2.1.1.1.1.

Reduo

A hidrogenao , sem dvida, o processo de beneficiao da suarda mais explorado e de que se regista maior nmero de patentes. A lanolina submetida hidrogenao a uma temperatura de 200-300<)C, sendo o hidrognio fornecido a uma presso de 100 a 300 atmosferas, em presena de catalisadores metlicos, como o nquel ou o cobre. Os produtos obtidos so designados, no continente europeu, com o nome de Lanocerina e, na Gr-Bretanha, por Hydrolan. Se bem que a primeira patente para obteno de lanolinas hidrogenadas, registada por ELLIS, nos Estados Unidos, date de 1914, s a partir de 1953 se comeou a difundir com alguma largueza o uso deste excipiente, devido aos esforos de PERRONCITO, de FAYAND e RIVERA e do farmacologista TRAUBUCCHI.

316

Entre as vantagens atribudas suarda hidrogenada citaremos a atenuao do cheiro inicial, a menor viscosidade, a cor mais clara e a mais forte hidrofilia. Infelizmente, os produtos comerciais nem sempre satisfazem a estes requisitos, que tomariam a lanolina hidrogenada altamente superior lanolina vulgar. A lanocerina formada por uma mistura de 55 % de compostos alifticos de longa cadeia, 18 % de lcoois policclicos, 32 % de hidrocarbonetos policclicos e steres, composio que lhe permite dissolver-se melhor que a suarda nos leos minerais. Mais recentemente foi proposta, por EISNHR e colaboradores, a reduo por intermdio do sdio, que origina um produto de ponto de fuso mais baixo do que o mtodo de hidrogenao. Segundo o processo de EISNER, parte dos lcoois presentes transformada em hidrocarbonetos e, uma vez que o ndice de csterificao diminui apreciavelmente, pode admitir-se uma converso dos steres em lcoois, durante a reduo. A Tabela XLVITT indica os valores comparados de vrios ndices, para a lanolina, lanolina hidrogenada e lanolina reduzida pelo sdio.
Tabela XLVII1. Caractersticas ndices comparados entre a lanolina (U.S.P.), lanolina hidrogenada e lanolina reduzida pelo sdio

Lanolina (U. S. P.) 0,88 95,4 1 ,475 1,22 36-42(1C

Lanolina hidrogenada

Lanolina reduzida pelo Na 0,5 3,9 1,474 4,93 4211C


Adaptado de
NAVARRM, ob.

ndice de acidez

0,3 3,2 1,572 3,51 49-50C

ndice de esterificao ndice de refraco Percentagem de OH Ponto de fuso

cif., pg. 206.

12.1.1.4.2.1.1.1.2.

Oxidao

Tem-se tentado purificar a lanolina por oxidao, tratando-a por perxido de hidrognio (a 5 %), a temperaturas prximas dos 100"C.

12.1.1.4.2.1.1.1.3. Tratamento com lcoois alifticos


O lcool etlico e outros lcoois alifticos de cadeia curta tm sido empregados para purificar a lanolina, registando-se, entre os processos propostos, uma patente austraca em que o etanol serve para eliminar as impurezas da suarda, que se dissolve previamente em ter de petrleo (Chem. Abs. 46, 10 649 g, 1957).

317

12.1.1.4.2.1.1.1.4.

Reaco com xido de etileno

Apesar de se ter tentado o emprego do xido de propileno como agente alquilante da lanolina, julgamos que apresentam mais interesse comercial os produtos obtidos ape nas com xido de etileno. - .- Esquematicamente, pode admitir-se que o xido de etileno reage directamente com os lcoois da lanolina e nas condies de reaco formam-se steres e teres dos polietilcnoglicis. Para a condensao do xido de etileno com a lanolina pode operar-se a 137-170C, utilizando o mctilato de sdio como catalisador. O produto obtido apresenta caractersticas hidrfilas, mais ou menos acentuadas consoante o nmero de molculas de xido de etileno que reagem. Assim se compreende que podem produzir-se lanolinas com um equilbrio hidrfilo-iipfilo dependente do nmero de radicais oxietilnicos fixados, sendo algumas delas apenas hidrodispersveis, enquanto que outras so hidros-solveis (cerca de 20 a 40 moles de xido de etileno). Isto quer dizer que a introduo de cadeias hidrfilas na suarda altera, mais ou menos, as suas propriedades emulgentes de A/O, podendo tornar-se um emulgente O/A. No comercio estas lanolinas so designadas por lanolinas solveis na gua. Ao lado destes produtos no queremos deixar de citar os excipientcs que resultam da alcoli.se da lanolina com teres de polioxietilenossorbitol e esterificao subsequente com o cido olcico, bem como os derivados polioxietilnicos da suarda acetilada, solveis nos leos e na sua.

12.1.1.4.2.1.1.1.5.

Lanolinas lquidas

A destilao no baixo vcuo ou o fraccionamento por meio de dissolventes so os dois principais processos plos quais se podem obter lanolinas fluidas. Estas lanolinas so muito mais solveis nos leos minerais do que a suarda e algumas delas, como o Lantroi, mostraram no provocar sensibilizaes cutneas, pois por cristalizao foram eliminados muitos compostos de elevado peso molecular. Dada a menor viscosidade destas lanolinas modificadas verifica-se que tm mais elevado poder de penetrao cutnea do que a clssica suarda, possuindo, tambm, elevada capacidade de reteno de gua. MALINBERG e VINCENT, que estudaram o Lantroi, verificaram que este excipiente facilitava a penetrao curnea dos anestsicos locais sendo prefervel utiliz-lo em lugar da lanolina. Um ponto que nos parece dever salientar em relao s lanolinas lquidas o seu elevado contedo em colesterol total, que geralmente superior a 15 %. Na Tabela XLIX indicam-se algumas caractersticas de lanolinas lquidas existentes no comrcio. O resduo resultante da obteno das lanolinas lquidas apresenta-se com consistncia de cera (P.F. 41-48C), sendo conhecido pela designao geral de lanolinas duras e aparecendo no comrcio com os nomes de Duralan, Waxolan, Lanovax. Lanodur, etc.

318

Tabela XLIX. Caractersticas das lanolinas lquidas

Nome comercial

ndice de hidroxilo

ndice de acidez
<1 2

ndice de saponificao

ndice de iodo Colesterol total %

Extra Dusoline Fuilan Lanogene Lantrol Viscolan

114 95 85-105 90-110 85-105

22,3 21
18-36 18-36

15-20 13-15 15-19 45-55 (*)

25-35 26-34

5 < 0,56 <5

(*) Insaponificvel.

12 1.1.42.1.1 2

Produtos do fraccionamento da lanolina

As propriedades emulsivas da lanolina tm sido atribudas a diversos dos seus componentes e muitas vezes, durante o trabalho de investigao realizado nesse sentido, se isolaram materiais que a prtica revelou apresentarem bastante interesse farmacutico. O fraccionamento da lanolina principia sempre pela sua hidrlise, em regra efectuada com hidrxido de brio ou com hidrxidos alcalinos. O primeiro tipo de saponificao conduzido a temperatura inferior a 100C para, segundo DREKTER e CONRAO, se evitar a destruio do isocolesterol. A saponificao em meio alcalino (KOH ou NaOH, em soluo alcolica) tem sido a mais seguida, podendo trabalhar-se sob presso ou presso nonnal. Em qualquer dos casos, feita a saponificao, extrai-se o insaponificvel usando um dissolvente apoiar, como o ter de petrleo, ou mesmo a parafina lquida. Aps a hidrlise obtm-se, evidentemente, cidos gordos livres e lcoois livres. Os cidos gordos e os lcoois podem ser tratados por vrios produtos que os modificam superficial ou profundamente, consoante o material que se deseje preparar. Ainda de BARNETT extramos a seguinte classificao dos produtos de fraccionamento da lanolina: 1. Os cidos gordos provenientes da hidrlise da lanolina fazem-se reagir com os seguintes compostos:
a) Alquilaminas Lanamina;

b) lcoois e poliis; steres e polisteres Isopropylan, Isoprolate; c) Amnia, amidas;


f

d)

Alcalis, orgnicos ou inognicos Trifas, Tasit, Sokil.

319

2." Os lcoois provenientes da hidrlise da lanolina so submetidos a;


) b) c} d) e} f) g) Extraco e adsoro Amerchol L -1 0 I, Ceralan; Misturas com hidrocarbonetos Protegin X, Alcolan, Cremba, Aquaphil; Reaces com xido de etileno Polychol, Solulan-16, Eulan; Acetilao Acetulan, Acylan; '"" Acetilao e etoxilao Solulan-97 e 98; ; Reaco com derivados do leo de rcino Ricilan; Reaco com cido linoleico Polylan.

De todos os produtos resultantes do fraccionamento da lanolina e subsequente tratamento das funes alcolica ou cida obtidas, parece devermos salientar as misturas dos lcoois com hidrocarbonelos (como a vaselina), para originar excipientes absorventes ou bases de absoro, e os chamados lcoois da l. A Fig. 36, baseada num diagrama da autoria de BARNETT, d uma ideia clara do conjunto de produtos obtidos a partir da lanolina.

Fig. 36. Derivados da lanolina

320

12.1.1.4.2.1.1.2.1. lcoois da l ou lcoois da lanolina


Com o nome de lcoois da l, lcoois da lanolina, alcoholia lanae (B.Ph.), concentrados de lanolina, etc., tm sido designadas vrias misturas de lcoois extrados da suarda e que sobre ela apresentam a vantagem de no provocarem alergias cutneas. So muito variveis os processos de extraco e de purificao destes produtos, que a Farmacopeia Britnica diz poderem obter-se "por saponificao da gordura de l de ovelha e separao da fraco que contm colesterol c outros lcoois". Em numerosos trabalhos da autoria de Lower faz-se um estudo exaustivo dos vrios mtodos seguidos para a preparao dos lcoois da l, sendo no entanto de salientar, como processo rpido e eficaz de saponificao, o aquecimento, por 30 minutos, com potassa etanlica 1,25 N. Historicamente, o processo foi iniciado por LIFSCHET/,, ainda no sculo passado, tendo sido objecto de duas patentes na Alemanha e de outras duas nos Hstados Unidos (19181919). Hoje, como acentumos, so muito diversos os mtodos de obteno que, em todo o caso, originam sempre produtos particularmente ricos em colesterol (> 28 %). A Tabela L indica as caractersticas de vrios produtos comercializados constitudos por lcoois da l.
Tabela L. Caractersticas de lcoois da l comercializados

Caractersticas

Ceralan

Hartoian

Goldcn Dawn

N ino

Super Hartoian

Ponto de fuso, C

55-60

60-63 1 8 20-27 97 30

60-68 2-7 25-45 96-99 34-38

54

86 0,6 1,43 21,5 30

ndice de acidez
ndice de saponificao ndice de hidroxilo ndice de iodo Insaponificvel, % Colesterol livre, % Colesterol total, %

'<3 12 137-163 35-55 29-30 28-32

< 3 < 12 >28

De uma maneira geral, os lcoois da l so misturas de 28-35 % de colesterol, 2,5-5 % de colestanol, 5 % de agnosterol e 21 a 26 % de lanosterol. Apresentam-se no estado solido, com cor amarela suja, cheiro caracterstico mas no desagradvel, de estrutura quebradia, a frio, com fractura lisa e brilhante, adquirindo plasticidade quando aquecidos. So insolveis em gua, moderadamente solveis no etanol de 90", mas dissolvem-se bem no lcool absoluto, ter, clorofrmio e ter de petrleo.

321

Muitos destes produtos apresentam excelente ndice de gua e uma vez que mnimo o ndice de perxidos (< 5, em muitos casos) so pouco de recear as oxidaes. Dada a sua consistncia e elevado ponto de fuso empregam-se em mistura com outros excipientes, em regra numa percentagem volta de 5-10 %. >;''* t-U* at Ao lado dos lcoois da l no queremos esquecer o emprego do colesterol que obtido na indstria, no s da lanolina, mas principalmente do gado vacum. Bom emulgente de A/O, apresenta-se como um p branco, cristalino, em regra mono-hidratado, que quando anidro funde a 148-149C, sendo solvel nos dissolventes apoiares. A sua associao vaselina, para lhe aumentar a capacidade de absoro de gua, foi introduzida na prtica por CERBELAUD, por altura da 1.- Guerra Mundial. So muito vulgares as vaselinas colesterinadas que possuem l a 3 % de colesterol, no convindo utilizar maiores percentagens, que podem actuar como desestabilizantes das emulses A/O formadas. Na prtica, uma vaselina colesterinada pode absorver cerca de 50 % do seu peso em gua. A U.S.P. indica uma frmula de vaselina colesterinada a que chama petrolatum hydrophilicum, de que adiante falaremos.

12.1.1.4.2.1.1.2.2. Misturas com hidrocarbonetos


A principal finalidade da mistura dos lcoois obtidos por hidrlise da lanolina com hidrocarbonetos , sem dvida alguma, a preparao de excipientes adequados dermatologia que manifestem capacidade elevada para fixarem gua, por outras palavras, a obteno de bases absorventes ou de absoro. O primeiro excipiente deste tipo foi certamente a eucerina que foi introduzida por PAUL UNNA na prtica clnica, em 1907. UNNA serviu-se dos trabalhos do qumico russo LIFHSCHETZ (1895-1898), que demonstrou que o poder de reteno da gua apresentado pela lanolina era principalmente devido aos seus lcoois esteridicos, que isolou, e a que foi dada, primitivamente, a designao de lcoois de LIFHSCHT/,. A eucerina continha 20 partes de pomada de parafina, 20 de gua e l dos mencionados lcoois. Actualmente, a composio desta base, que foi patenteada pela firma Beiersdorf, de Hamburgo, uma mistura cie 95 % de hidrocarbonetos purificados (tipo vaselina) com 5 % de lcoois da l, particularmente ricos em colesterol. A eucerina apresenta-se no comrcio sob a forma anidra e hidratada com igual peso de gua. Recomenda-se o emprego da primeira para a preparao de pomadas com fenis (fenol, resorcina e pirogalhol) ou com alcatroes (ictiol, tumenol, leo de cade, tigenol), pois a base hidratada j/ origina formulas pouco estveis. O produto hidratado tem uma consistncia que lembra a da manteiga, branco e tem-se empregado como cxcipienle em cremes de beleza, como o creme Nvea. Na Amrica do Norte, o produto correspondente eucerina designado por aquabase ou

322

aquaphor, que parece ser uma mistura de 3 % de colesterol, 3 % de leo de algodo e 94 % de vaselina. Segundo a casa preparadora (Duke) contm 6 % de lcoois da l e 94 % de hidro carboneto s alifticos. De uma maneira geral, podemos dizer que h 4 tipos diferentes de bases absorventes, a saber: 1. Produtos do fraccionamento da lanolina em mistura com hidrocarbonetos; 2. Misturas contendo lanolina, seus produtos de fraccionamento e hidrocarbonetos; 3. Misturas contendo produtos do fraccionamento da lanolina, outros emulgen-tes de A/O e hidrocarbonetos; 4. Misturas de emulgentes de A/O com hidrocarbonetos ou outros excipientcs hidrfobos, contendo ou no lanolina, e seus produtos de fraccionamento.
Para os 2 primeiros tipos de associaes pode usar-se como base de hidrocarbonetos a seguinte mistura, obtida por fuso:

Parafina lquida .................................................. Vaselina filante.................................................... Cera microcristalina (P.F. 74-76C)....................

45 g 40 g
15 g

Nela se tm incorporado lcoois da lanolina (5-10%), lanolina, lcoois cetlico e estearlico, olealos e estearatos de poliis, cera de abelhas, fosfatdcos e muitos outros emulgentes de A/O. As farmacopeias tm oficializado, tambm, vrias bases absorventes, contendo lanolina ou seus derivados, de que citamos os seguintes exemplos: pomada cetlica (F.P. IV., F.E., F.H.), unguentum alcoholicum lanae (B.Ph.) e petrolatum hydrophiiicum (U.S,P.). Ao lado destas frmulas citam-se os excipientes no oficinais conhecidos por base de McEwan, base de Michals, base de De Navarre, etc. Na Tabela LI indicamos a composio de vrios destes excipientes contendo lcoois da l, colesterol e lanolina. Estas bases podem absorver apreciveis quantidades de gua, mantendo-se estvel a emulso formada por perodos muito longos, como l ano e mais. De um trabalho publicado por FAUL TRILLO retirmos os elementos que coligimos na Tabela LII. Uma outra base que utilizada, com frequncia, a de Johnson-Lec, que alm dos emulgentes citados contm estearato de colesterilo. A sua composio a seguinte: colesterol 3 %, estearato de colesterilo 3 %, lanolina 25 % e vaselina 69 %. Trata-se de um bom excipiente absorvente, capaz de fixar 6 a 7 vc/es o seu peso de gua, mas que incompatvel com os lcalis e com a cnfora. Tem consistncia mole, apresentando um ponto de fuso de 30-45l'C.

323

Tabela LI. Frmulas de bases absorventes para pomadas, contendo lanolina ou seus lcoois (Quantidades em gramas} Composio (*) B. Ph. Mc Ewan Pomada Petrolatum Firlh Michals hydrophicum (Ff. IV) (U.S.P.) De Navarre cetica

lcoois da l

66

Parafina slida

24

24

14

17

15

Vaselina filante

10

30

20

17

24

85

86

Parafina lquida

60

- 40

60

60

45

IO

Lanolina

10

Colesterol

..

lcool cetilico

Cera branca -

_ O

__

lcool estearlico

.7

__

__

__

__

(*) Estas frmulas podem preparar-sc por fuso dos constituintes, aghando-sc ate arrefecimento.

324

Tabela Lll. Nmero de ml de gua incorporados por 100 g de excipiente contendo ou seus lcoois (')

lanolina

Excipiente

ml de gua incorporados em 100 g de excipiente Aspecto Aspecto A frio 24 h lano Aquente 24 h 80 100 75 50 200 150 100 Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom 70 60 50 200 150 100 100 75 50 Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom Bom

ano

Pomada cetlica

Bom

(lanolina 10, vasel i n a 86, l cool cetlico 4) Unguentam alcoholicutn lanae (B.Ph.) Petrolatum hydrophilicum (U.S.P.)

50 40

(") Segundo FAUL! TRJLLO Circular Farmacutica 21, 147 (1963).

No comrcio e fornecida pela casa Dehydag, encontra-se uma base dermatolgica absorvente, constituda pela mistura de leos vegetais, colesterol e outros esteris, que designada por Amphocerine, de que existem algumas variedades, sendo a mais conhecida a Amphocerine K. Trata-se de um produto que se apresenta sob a forma de uma massa esbranquiada, que s se altera por ranamento quando conservada cm condies muito deficientes. Tcm-se utilizado na preparao de pomadas de sulfamidas, xido amarelo de mercrio, ictiol, etc. Alm destas bases absorventes e das j citadas nas pginas anteriores, existem no comrcio muitos outros excipientes registados, entre os quais assinalamos os seguintes:
Almatone (Almay) base no alergizante, contendo derivados da lanolina, espermacete e vaselina; Lanolor (Squibb) lanolina anidra, purificada; Aquaphor (Duke) base absorvente contendo 6 partes de lcoois da l e 94 partes de hidrocarbonetos alifticos.

No queremos terminar este subcaptulo sem fazer uma aluso a diversos produtos patenteados que so constitudos por lanolinas dotadas de menor viscosidade. VERBLHN, em 1950, registou uma frmula em que empregou o palmitato de isopropilo que, dissolvendo a lanolina, lhe diminua a sua excessiva viscosidade: 35 g de lanolina, 53 g de palmitato de isopropilo, 10 g de parafina lquida e 2 g de cera. Outras formulaes ds-

325

tinadas ao mesmo efeito tm aparecido, entretanto, sendo de salientar as associaes de lanolina (20-60 %) com lcoois gordos insaturados, como o olelico e o linolelico (10.%), e leos vegetais ou minerais, bem como os produtos registados com o nome de Ucon lublificants (10 a 50 % de lanolina, 10 a 75 % de leo mineral e/ou vegetal e 2 a 65 % de teres poiioxietilnicos oleossolveis). 12.1.1.4.2.2. lcoois alifticos superiores
Entre os lcoois alifticos superiores, particularmente empregados na preparao de pomadas, citamos o cetlico, o estearlico e o olelico. No comrcio aparece, com o nome de lcool cetostearlico, uma mistura de lcoois cetlico e estearlico.

12.1.1.4.2.2.1.

lcool cetlico

Julgamos que foi AXELROD quem teve pela primeira vez a ideia de aplicar as misturas de lcool cetlico e vaselina como substituto da lanolina, cuja falta se fez sentir durante a guerra de 1914-18. Este lcool foi esquecido aps o conflito e s anos mais tarde foi redescoberlo, tendo recebido especial aceitao no meio farmacutico, depois da incluso da pomada cetlica na Farmacopeia Helvtica. O lcool cetlico, de frmula CII3(CH2)]4CH2OH, um corpo slido que, quando puro, funde a 591>C, e tem uma densidade de 0,811. insolvel na gua, mas dissolvese no etanol e nos lquidos apoiares. A Tabela LIII indica algumas das principais caractersticas dos produtos comerciais.
Tabela LIII. lcool cetlico (caractersticas)

Ponto de fuso ndice de saponificao ndice de iodo ndice de hidroxilo ndice de acidez

46-54C 0,2 1-5 215-235 0,5-2

O valor terico do seu ndice de hidroxilo de 232,0 o que leva frequente correco, com lcool laurlico (I0 = 301,6), das amostras pouco refinadas de lcool cetlico. Do mesmo modo, por vezes adicionado de lcool estearlico, para que se eleve o seu ponto de fuso (56-60C). O lcool cetlico um bom emulgente de A/O, comunicando certo poder de absoro de sua aos excinientes com aue seia misturado. Rntretanrn. sal irntf imn <i n farm

326

desta substncia, adicionada exclusivamente vaselina (5:95), no promover a fixao de 50 % de gua. ARBUSS, ensaiando a absoro de gua, a quente, por misturas de lcool cetlico, encontrou os seguintes resultados (Tabela LIV).
Tabela LIV. ndices de gua de excipientes contendo lcool cetlico (')

Vaselina Lanolina lcool cetlico

95 5
>50
ARBUSS

87,5 10 2,5

ndice de agua (a quente)


(*) Segundo J. M. SuS

75

Galn. Acta, 7, 77 (1955).

Ainda segundo ARBUSS, h certo antagonismo entre o lcool cetlico e a lanolina, o que se manifesta pela perda de gua das emulses mantidas a 37"C. Este antagonismo especialmente evidente se a incorporao de gua no excipiente for conduzida a frio, recomendando-se, por isso, a incorporao de gua, aquecida a 60C, ao excipiente mantido mesma temperatura.

12.1.1.4.2.2.2. lcool estearlico Embora o lcool estearlico corresponda frmula


CU3(CH2)16CH2OH(

as suas propriedades so idnticas s do lcool cetlico, excepto no que se refere ao ponto de fuso, 56-60C (o produto puro funde a 59,4-59,8C), e ao ndice de hidroxilo, forosamente mais baixo (I0 = 207,8). Na Tabela LV indicamos as caractersticas principais do lcool estearlico segundo a U,S.P. XVI, bem como os valores habitualmente registados em amostras comerciais.
Tabela LV. Caractersticas do lcool estearlico

Caractersticas

Amostras comerciais

U.S.P. XVI

* Ponto de fuso
ndice de saponificao ndice de iodo ndice de hidroxilo ndice de acidez

50-59C
1-2 0,5-2 200-220

56-60C 2 200-220 2

327

327

Tal como o lcool cetlico, utilizado em associaes com a vaselina, lanolina, etc., com o fim de constituir bases absorventes, de que j citmos a vaselina hidrfila da U.S.P. (petrolatum hydrophilicum). 12.1.1.4.2.2.3. lcool cetosearlico Com este nome vem mencionada, na B. Ph., uma mistura de lcool cetlico com lcool estearico, que pode ser obtida tanto por reduo adequada dos cidos gordos correspondentes, como por extraco dos leos de cetceos. Trata-se de uma massa branca ou ligeiramente corada, que funde acima de 43C e insolvel na gua, mas se dissolve nos solventes apoiares e menos no lcool de 96. Na Tabela LVI indicamos as principais caractersticas do lcool cetostearlico.
Tabela LVI. Caractersticas do lcool cetostearlico segundo a B. Ph. (1953).

Ponto de fuso ndice de acetilo ndice de acidez ndice de saponificao ndice de iodo

43C 170-194 0,1 0,5 3

No comrcio aparece com o nome de Cera Lanette O (Dehydag Deutsche Hydrierwerk A. G., Dusseldorf, Alemanha), um produto constitudo, fundamentalmente, por lcool cetostearlico, o qual, quando associado vaselina, constitui a base de Haiden. Serve, tal como os lcoois cetlico e estearico, para a preparao de bases absorventes, como o ungitentiim parafini da B. Ph. (1953), cuja frmula a seguinte: Cera branca ........................................................ Parafina slida.................................................... lcool cetostearlico .......................................... Vaselina.............................................................. ou o unguentum simplex (pomada simples): Lanolina............................................................. Parafina slida .................................................... lcool cetostearlico .......................................... Vaselina.............................................................. 5 g 5 g 5 g 85 g 2g 3g 5g 90 g

Qualquer das duas preparaes citadas pode obter-se por simples fuso dos constituintes e subsequente mistura.

328

A Fig. 37 um diagrama que estabelece as relaes entre o nmero de tomos de carbono de um lcool aliftico saturado e o seu ponto de fuso.

12

14

16

IS

20

22

Nmero de tomos de carbono


Fig. 37. Relao entre o ponto de fuso dos lcoois alifaticos saturados e o nmero de tomos

de carbono das suas molculas

12.1.1.4.2.2.4. lcool olelico

Corresponde seguinte frmula CH3(CH2)7 CH = CII (CH2)7 CH2OH, podendo ser extrado dos leos de peixe. O produto comercial obtido por mistura de lcoois insaturados entre C e C I B , com predomnio destes ltimos. Lquido amarelado temperatura de 20C, mostra-se insolvel na gua e dissolve-se no lcool e no ter. Entre os produtos comerciais mais puros cita-se o Satol, o N ato l e o Eutanol. A Tabela LVII reporta as principais caractersticas fsico-qumicas do lcool olelico.
Tabela LVII. Caractersticas do lcool olelico

Caractersticas

Produtos comerciais 2-5C(*) <0,05 <0,1 88-91 207-211

N. f-'. IX

Ponto de nebulosidade ndice de acidez ndice de saponificao ndice cie iodo ndice de hidroxilo
(") Ponto de solidificao. (**) Ponto de fuso.

13-19C(**) 2 74-80 210-230

329

As propriedades do lcool olelico fazem com que tenha um emprego semelhante, embora menos difundido, ao dos lcoois anteriormente citados. Tm-se ainda empregado os lcoois rcinolelico (Adol 40), linolelico (Unadol 400) e linolenlico (Unadol900).

12.1.1.4.2.3.

Esteres dos lcoois bi e tri-hidroxiiados

A esterificao, por cidos gordos diversos, do glicol ordinrio, do propilenoglicol, do dietilenoglicol e da glicerina conduz obteno de steres dotados de fraco poder emulsivo de A/O, podendo constituir bons materiais absorventes, usados na preparao de cremes de fase oleosa externa. Sc bem que existam numerosssimos produtos deste tipo, so especialmente os monosteres os que mais se empregam, j que a presena de um ou mais hidroxilos livres lhes confere maior poder de reteno de gua. Trata-se de materiais lquidos ou slidos, mais ou menos consistentes, que so solveis nos leos e se no dispersam em gua. Rntre eles so de citar o monoestearato de glicol, de frmula C17H35COO(CH2)2OH, que se apresenta como uma cera amarelada, que funde entre 57 e 60UC, se dissolve no lcool e solventes apoiares e insolvel na gua. Tem sido empregado na preparao das chamadas estearovaselinas, que so vaselinas hidrofilizadas contendo cerca de 6 0 % de gua (estearato de glicol10 g; gua 60 g; vaselina 20 g; parafina lquida 10 g), as quais se tm utilizado em substituio da vaselina, na preparao de algumas pomadas oficinais em Frana. Do dielenoglicol podem usar-se os seguintes steres leo-solveis e no dispers-vcis em gua: monolaurato, monoestearato, monorricinoleato e diestearato. A frmula geral destes produtos a seguinte: RCOOCH2-(CH2OCH2)-CH,OH, sendo R um radical de cido orgnico. Usa-se tambm o diestearato de dietilenoglicol. Entre os steres do propilenoglicol citam-se os dos cidos lurico, mirstico, esterico, oleico e ricinoleico (monosteres). So, como os anteriores, solveis em leos e no se dispersam em gua. Finalmente, como steres da glicerina empregam-se, de preferncia, os monosteres, que tm mais elevado ndice do hidroxilo e, portanto, maior capacidade de reteno de gua: monolaurato, monoleato e monoestearato de glicerilo. O diestearato tem sido, tambm, utilizado. , porm, o monoestearato de glicerilo o ster da glicerina a que mais se recorre entre ns. Apresenta-se como uma cera branca, solvel nos leos a quente, tendo o ponto de fuso de 56-57C. Geralmente, emprega-se associado vaselina, na percentagem de 5 %. A mistura fica consistente e as suas propriedades so semelhantes s apresentadas plos excipientes contendo lcoois alifticos superiores. A capacidade de absoro de gua de cerca

330

de 40%, mas essa propriedade atenua-se, desfazendo-se a emulso quando lhe so adicionados tensioactivos contrrios. Entretanto, tem sido associado ao colesterol e a leos vegetais, originando uma boa base dermatolgica, como a seguinte: Vaselina .............................................................. Colesterol ............................................................ Monoestearato de glicero .................................. leo vegetal ........................................................ 77 g 3 g 10 g 10 g

Entre os produtos comercializados citamos o Tegin 5/5 (Goldschmidt), o Estax 5 (Walfort Chem.), o Abracol S.L.G. (Boak Roberts) e os Arlacels 161 e 169 (Atlas Powder).

12.1.1.4.2.4

Esteres do sorbitol com cidos gordos

Como j atrs escrevemos (vol. I, pg. 1138), a desidratao parcial do sorbitol d origem formao de compostos heterocclicos de ncleo furansico ou piransico, os quais se denominam sorbitanos. Estes podem ainda sofrer nova desidratao, formando-se os sorbidos. Os steres dos sorbitanos e dos sorbidos com cidos gordos, como o lurico, palmtico, esterico e oleico, apresentam particular interesse como agentes emulsivos de A/O. So diversas as provenincias actuais destes compostos, que a prtica consagrou com o nome de Spans (registado pela Atlas Powder), e, assim, encontram-se no comrcio os Crills (como os produzidos por CRODA, de origem inglesa), os Sorboester P (de Howards of Ilford), os 33 F (de Hefti, Zurich), os Arlacels, semelhantes aos Spans, mas dotados de maior pureza (Atlas Powder), etc. Destes produtos so mais empregados na tecnologia das pomadas os que passamos a citar: 1. Monolaurato de sorbitano (Span 20, Arlacel 20, Crill n. l, Sorboester P 12, ML 33 F). Lquido vermelho mbar, solvel nos leos e corpos gordos. dispersvel na gua temperatura ambiente, pois tem um equilbrio hidrfilo-lipfilo de 8,6. 2. Monopalmitato de sorbitano (Span 40, Arlacel 40, Crill n." 2). Corpo com aspecto de cera, de cor amarelada, solvel nos leos e produtos gordos; dissolve-se na parafina lquida a quente e dispersvel na gua a 50C. EHL = 6,7. 3."Monoestearato de sorbitano (Span 60, Arlacel 60, Crill n." 3, Sorboester P 17, MP 33 F). Lquido pastoso, avermelhado, que solvel nos leos c corpos gordos e se dispersa a quente nos leos minerais. Insolvel na gua fria, dispersa-se a 50C. EHL = 4,7.

331

4." Monoleao de sorbitano (Span 80, Arlacel 80, Crill n. 4). Lquido oleoso, amarelo plido, solvel nos leos e nos corpos gordos. EHL = 4,3. 5." Sesquioleato de sorbitano (Arlacel C). Lquido oleoso, solvel nos leos minerais e menos nos vegetais. Insolvel na gua. EHL = 3,7. Os steres dos sorbitanos e dos sorbidos utilizam-se habitualmente em pequena quantidade, com o fim de tomarem hidrfilo um determinado excipiente. As suas funes na preparao de pomadas so, portanto, anlogas s dos esteris ou dos lcoois alifticos superiores. Em vrias pomadas podem ser associados a agentes emulsivos de Tipo contrrio, isto , leo em gua desde que o EHL do sistema seja adequado ao fim em vista. Tal como os restantes excipientes deste grupo, podem formar bases de absoro com elevado poder de fixao de gua, as quais so utilizadas como cremes, em que a fase aquosa est dispersa na fase gorda (A/O). Assim, por exemplo, pode preparar-se uma base absorvente, para creme A/O, com a seguinte constituio:
Parafina lquida ................................................ Cera branca ...................................................... Arlacel 60 ........................................................ Arlacet C .......................................................... Polissorbato 80 ................................................ 74,4 g 4 g 8 g 6,8 g

6,8 g

Esta base, obtida por fuso, contm um agente emulsivo de O/A, empregado como estabilizante, podendo absorver mais de 150 ml de gua ou de solues aquosas. Com frequncia so adicionados steres dos sorbitanos ou dos sorbidos aos silicones, com o fim de os hidrofilizar. Um excipiente absorvente deste gnero o seguinte: Arlacel C ............................................................ Cera de carnaba................................................ Silicone 200, 200 000 cSt.................................. Silicone 200, 1000 cSt ...................................... Lanolina.............................................................. 6g 20 g 24 g 40 g . . , 10 g ^

.
b:

Ao lado destes agentes emulsivos de A/O, que a prtica consagrou, h numerosos outros produtos dotados de baixo equilbrio hidrfilo-lipfilo, que, igualmente, podem usar-se na preparao de excipientes absorventes. Entre eles recomendamos (ver I volume, pg. 1140) os Spans 62 e 65.

332

12.1.1.4.2.5.

steres da sacarose

Se bem que a sntese dos steres da sacarose e de cidos gordos tenha sido realizada, pela primeira vez, por BERTHELOT, em 1860, s 96 anos mais tarde a sua produo foi assegurada na prtica, devido aos trabalhos de OSEPQW e colaboradores. Alguns anos depois ANDERSON e MELSTAD (1959-1960) registaram uma patente para obteno de steres de cidos gordos e da sacarose propoxilada (2-hidroxipropilsacarose). Tanto os steres da sacarose, como os da propilsacarose, so empregados em cosmtica e farmcia na obteno de emulses fluidas e de cremes de gua no leo ou de leo na gua. Como j foi assinalado em outro lugar (vol. I, pg. 1153), alguns steres da sacarose so emulgentes auxiliares A/0 ou O/A, dependendo o poder emulsivo e o tipo de emulso do grau de esterificaco e da lipofilia do cido gordo csterficante. De uma maneira geral, os monosteres so hidrossolveis e emulsionam o leo na gua, enquanto que os di e tristeres se dissolvem nos leos e so emulgentes de gua no leo. Neste ponto estudaremos os di e tristeres da sacarose, pois estamos tratando de excipientes aquo-oleosos. Entre eles interessam, na preparao de cremes, o dilaurato, o trilaurato, e o diestearato de sacarose, cujos pontos de fuso variam entre 40 e 60C. Utilizam-se em concentraes de l a 5 %, muitas vezes associados a outros emulgentes, como o lcool estearlico, a lanolina, etc. So fornecidos ao comrcio com a designao de Sucrodets (Berkeley Chem. Co.) que, alis, geral para todos os steres da sacarose e de cidos gordos.

12.1.1.4.3.

Excipientes leo-aquosos

Este grupo de excipientes caracterizado pelo facto de originarem boas emulses de leo em gua, a qual constitui, portanto, a fase externa da pomada {creme O/A). Pela referida circunstncia so facilmente removveis da pele ou das mucosas, o que leva a que sejam tambm designados por excipienlcs lavveis. Ao contrrio dos excipientes hidrfobos, que so congestivos, tm uma aco emoliente, em regra mais intensa do que a apresentada plos cremes A/O. Com efeito, os excipientes leo-aquosos no so oclusivos dos poros, como sucede com as bases gordas ou os excipientes absorventes, quando frouxamente hidratados. Primitivamente empregados apenas em cosmtica, tm ganho progressiva aceitao em dermatologia, j que as referidas propriedades permitem a perspirao cutnea e a eliminao de produtos do catabolismo celular, o que no acontece com os excipientes oclusivos, como a vaselina. Na preparao de um excipiente leo-aquoso composto interessa, em primeiro lugar, o agente ou agentes emulsivos de O/A, os quais podem, eventualmente, ser adi-

333

cionados de emulgentes de tipo contrrio, desde que o EHL da frmula seja favorvel
>

aos primeiros. E, tambm, vulgar a incluso de um agente humectante, como a glicerina, propilenoglicol ou sorbitol, que desempenha a funo de impedir a perda de gua da fase externa, por evaporao. Acessoriamente, estas substncias favorecem, tambm, uma mais ntima disperso das gorduras na gua. Uma vez que a fase externa das pomadas aquosa de esperar a sua fcil invaso por microrganismos, designadamente plos fungos. Toma-se, por isso, aconselhvel adicionar-lhes conservantes, como a mistura de nipagim e nipazol (0,2 %), o cloreto de benzalcnio (0,1 %), os sais de fenilmercrio (0,01 %), a cloretona (0,5 %), etc. Com frequncia, os excipientes compostos O/A contm uma certa quantidade de um lcool aliftico de elevado peso molecular, como o cetlico ou o estearlico. A sua presena explica-se por elevarem a consistncia da base dermatolgica, melhorando a estabilidade da emulso, at porque aumentam a capacidade de absoro de gua. Os excipientes leo-aquosos produzem cremes com boa aparncia que proporcionam, em regra, uma fcil absoro medicamentosa. Devido evaporao da fase externa provocam uma ligeira sensao de frio, aps aplicao, o que lhes confere certa aco sedativa. A volatilizao da gua a que aludimos, provocando frio, deu origem designao de cold-crearns, que era dada aos primitivos produtos de cosmtica que constituam verdadeiras emulses de O/A ('). A escolha do agente emulsivo adequado preparao da pomada deve ser extremamente criteriosa, distnguindo-se em cada caso se ou no possvel ou aconselhvel utilizar um emulgente aninico, catinico, anfotrico ou no tnico. Os agentes aninicos ou de anio activo (sabes e derivados sulfonados ou sulfatados dos lcoois gordos), podem tornar-sc instveis ou inactivos em presena de tampes e de substncias catinicas. Por outro lado, as pomadas com cies preparadas no so estveis a pH muito inferior a 6. Em geral, os agentes no tnicos so menos irritantes para as mucosas do que os aninicos e estes mais do que os catinicos. H vrios agentes anfotricos que se podem empregar sem qualquer inconveniente de sensibilizao da pele ou das mucosas. Se bem que os emulgentes no inicos sejam mais estveis do que os inicos, convm no esquecer que podem reagir com alguns frmacos e at conservantes existentes nas pomadas. Este facto foi assinalado pela primeira vez por BOLLE e MIRIMANOFF (ver vol. l, pg. 1246), tendo sido objecto de numerosos trabalhos por parte de BLAUG et ai. A ttulo de exemplo, recordamos que a U.S.P. XIV inscrevia uma pomada hidrfila (excipiente leo-aquoso) contendo sulfato de laurilo e sdio. Uma vez que se assi-

(') Actualmente, o nome de cold-creatn j no tem o mesmo significado, pois so assim designados certos cremes que representam emulses de A/O.

334

alaram certas sensibilizaes provocadas por este tensioactivo, foi substitudo, na XV edio, pelo estearato de polioxilo 40 (Myrj 52). Pouco depois veio a verificar-se que esta substncia impedia a incorporao de compostos como o fcnol e os cidos benzico ou saliclico no excipiente, que amolecia de modo aprecivel. Daqui resultou que a XVI edio da U.S.P. tomou a oficializar a pomada hidrfila inscrita na XIV edio. No presente subcaptulo iremos estudar algumas das principais substncias que se utilizam na preparao de cremes de leo em gua. Muitos desses compostos j foram considerados ao tratarmos das emulses leo-aquosas, sendo, por isso, aconselhvel ao estudante relembrar os conceitos expostos no respectivo captulo.

12.1,1.4.3.1.

Sabes alcalinos

Se bem que existam numerosos sabes que podem utilizar-se na preparao de excipientes de pomadas, so fundamentalmente os sais de amnio, de sdio e de potssio dos cidos olcico e esterico aqueles que a prtica consagrou. Estes compostos so susceptveis de se empregarem preformados, como acontece com o estearato de sdio que se pode u tilizar em p, numa concentrao de 20 a 30% e no qual se incorpora a gua e depois os restantes constituintes do creme. Muitas vezes, porm, os sabes so produzidos i n loco, custa da reaco do cido gordo com uma base. o caso da preparao do olcato de amnio cm presena de amnia, gua, parafina lquida e ceras, sendo a base dermatolgica obtida denominada pctroxona. O produto comercializado, desde 1893, por E. Pearson e Co., de Hamburgo, e conhecido pelo nome de V aso gene, no mais do que a associao de um leo mineral, cido oleico e amnia, podendo ser fornecido no estado slido ou lquido, consoante o leo mineral a vaselina ou a parafina lquida. As petroxolinas so tambm excipientes semelhantes, compreendendo-se que tenham sido recomendadas para a incorporao de produtos balsmicos, como o blsamo do Peru, em lugar da vaselina, da qual esta substncia se separa com o tempo. Do mesmo modo, os eslearatos de sdio ou de amnio podem conseguir-se fazendo reagir o cido esterico em presena de hidrxido de sdio ou de amnio e de gua, incorporando-se o sal formado numa mistura de leos, ceras, ele. Pode ainda empregarse um excesso de cido esterico em relao base, provocando-se a formao de certa quantidade de sabo, a qual vai emulsionar o restante cido esterico na gua. Este ltimo processo de preparao constitui o mtodo de obteno das diadermi-nas ou cremes evanescentes (vanishing creams) que so bases dermatolgicas facilmente absorvidas pela pele, donde a aluso ao seu rpido desaparecimento. Atendendo facilidade de penetrao cutnea, as preparaes deste tipo tm sido, tambm, designadas com o nome de Penetroles, embora alguns desles produtos sejam bem mais complexos ou diferentes das diaderminas.

335

As propriedades emulsivas dos sabes alcalinos so exibidas, espectacularmente, nas diaderminas. De facto, nota-se que nessas bases existe uma pequena quantidade de sabo, a qual susceptvel de emulsionar, perfeitamente, uma elevada quantidade de gua. Entre os seus inconvenientes figura a alcalinidade conferida ao creme, o que tem levado, alm de outras causas, a serem substitudos por sabes de etanolaminas (ver vol. , pg. 1162), que so menos irritantes para a epiderme. s razes expostas, acresce a circunstncia de as emulses formadas serem mais estveis, em presena de ies metlicos di ou trivalentes, do que as preparadas custa de sabes amoniacais, sdicos ou potssicos.

12.1.1.4.3.1.1.

Diaderminas

Normalmente, um creme evancsccnte (Vanishing cream) contm 10 a 25 % de cido esterico de que apenas 15 a 25 % so transformados em sabo. A quantidade de gua do excipienle varia entre 60 a 80 % da totalidade da frmula. r^q tf . Como exemplo clssico de uma base deste gnero citamos a seguinte preparao, que fica mais nacarada do que quando preparada com hidr xido de sdio: Acido esterico ................................................ Hidrxido de potssio ...................................... 20 1,4 g g

gua ...................................................... q.b.p.100g .

Os carbonatos tm sido tambm utilizados na obteno de diaderminas. Entretanto, de lembrar que a sua reaco com o cido esterico, em meio fortemente aquoso, leva libertao de CO.,, que pode impregnar o creme com bolhas gasosas. por isso que no recomendamos o emprego do carbonato, pelo menos queles que se iniciam na tecnologia das pomadas. O borato de sdio tem igualmente sido utilizado e origina cremes brancos com boa aparncia, mas que, por vezes, formam grumos. A amnia, que entre ns c talvez o reagente mais empregado na preparao de diaderminas, provoca a descolorao do creme e torna difcil a estabilizao dos aromalizatitcs, eventualmente adicionados. Com o nome de creme de estearato foi proposta para a E.P. IV uma diadermina contendo 20 g de cido esterico, 2 g de amnia, um conservante, 15 g de glicero! e cerca de 63 g de gua. Quanto a ns, a amnia ainda o melhor reagente para a preparao de diaderminas, pois as frmulas obtidas so dotadas de melhor aparncia do que as preparadas com sabes sdicos ou potssicos. Para que se consigam bons resultados com os sabes sdicos e potssicos temos tido frequente necessidade de adicionar 1 - 4 % de cido oleico preparao.

336

Algumas diaderminas, que se utilizam de preferncia como cremes de beleza, so obtidas com etanolaminas que se fazem reagir com o cido esterico. A consistncia dos preparados obtidos demasiado mole, o que leva incluso de hidrxido de sdio na frmula. Por outro lado, tendem a apresentar zonas coradas, recomendando-se a adio de isopropanolamina, que atenua o referido facto. Uma boa preparao deste tipo corresponde seguinte frmula: Acido esterico....... lcool cetlico ....... Trielanolamina ....... Hidrxido de sdio Glicerina................ ................................. .................................. ................................. ................................. ................................. gua.............................................................. 20 g 0,50 g l ,20 g 0,36g 8,00 g 69,94 g

Na preparao de uma diadermina recomendvel incluir um agente humectantc, como a glicerina ou o propilenoglicol, cuja concentrao pode variar entre 5 e 15 %.Quantidades de humectantes superiores a estas no so aconselhveis, pois o produto tender a absorver humidade quando aplicado na pele.Ultimamente tem-se acentuado a tendncia para substituir a glicerina pela soluo de sorhitol a 70 %, ou plos lcooisteres, como os carbitois (metilter do dietilenoglicol, etilter do dietilenoglicol e butilter do dietilenoglicoi) e os cellosolves (metilter do etilcnoglicol, ctilctcr do eti-lenoglicol e butilter do etilenoglicol). As diaderminas utilizam-se, lambem, na preparao de cremes para barbear, os quais podem conter uma pequena quantidade de lanolina ou de espermacete, que lhes conferem a opacidade caracterstica. Antes de terminar lembremos que as diaderminas, sendo preparadas com estearatos alcalinos, so incompatveis com os metais pesados, terrosos e alcalino-terrosos, bem como com as substncias que apresentem evidente carcter catinico.

12.1.1.4.3.2. steres de lcoois poli-hdricos


Como se compreende, um agente e,mu!sivo correspondendo a esta constituio tanto pode ser emulgente de A/O como de O/A, tudo dependendo da importncia relativa entre as pores lipfila e hidrfila da sua molcula. O monoestearato de glicerilo, por exemplo, sendo mais lipfilo do que hidrfilo, um emulgente de A/O. Compreende-se pois que, para o mesmo cido gordo esterif-cando apenas um grupo hidroxilo de um polilcooi, a hidrofilia do produto v aumen-

337

tando na medida em que esse polilcool apresente maior nmero de grupos hidrfilos. Os lcoois que se utilizam na prtica corrente so os seguintes:
CH2OH

CH2OH glicol ordinrio CH2OH

CHOH glicerol CH2OH

CH,OH l (CHOH)4 manitol e .sorbitol l CH2OH

CR.OH l HOH2C C CH2OH pentaeritritol l . . CH2OH

CH2OHCH,OCH2CH2OH ~ dietilenoglicol , CH2OH(CII2OCH2)nCH2OH polietilenoglicol


;

As propriedades emulsivas dos steres destes compostos sero mais evidentes se por cada molcula de lcool existir uma molcula de cido esterificante, o que sucede pelo facto dos cidos gordos utilizados apresentarem cadeias fortemente lipfilas, pois tm aprecivel extenso. Com efeito, o cido iurico (C,2) o cido de menor peso molecular que se emprega nestas estcrificaes (h produtos com cido cprico que so muito raros) e corrente a utilizao de cidos em C, t e C, u .
* 11> lB

Resulta daqui que evidente o predomnio de monosteres sendo menos frequente o emprego de disteres e raro o uso de tristeres. Claramente que o grau de esterifica-o ter de se relacionar com a importncia e nmero das cadeias hidrfilas do lcool a esterificar, e, assim, compreende-se que se possam utilizar disteres do sorbitol ou dos polietilenoglicis, que so substncias muito hidrfilas. conveniente, neste ponto, que fique bem claro no esprito do leitor que os produtos habitualmente existentes no comrcio no correspondem a substncias puras, mas a misturas de mono, di e, em alguns casos, tristeres, havendo ainda no raras vezes a existncia de uma pequena quantidade de cidos ou de lcoois livres. Assim, os monosteres comerciais possuem, em regra, 90 % de derivado monoesterificado e cerca de 5 % de lcool livre, c os monosteres do propilenoglicol podem apresentar cerca de 10 % de cidos livres, o que lhes confere elevado ndice de acidez. De tudo o que se disse pode tirar-se a ilao que a maioria dos steres dos poliis se comporta como cmulgente mais ou menos equilibrado de gua no leo. Os steres cmulgentes de O/A apenas se conseguem por esterificao de poliis muito hidrfilos, contendo numerosos hidroxilos ou radicais oxietilnicos. Compreende-se, tambm, que o seu EHL, para o mesmo lcool esterificado, aumente com a diminuio da cadeia carbonada do cido gordo reactivo. Como exemplo do que dissemos, anotaremos que os

338

disteres do sorbitol so emulgentes de O/A e que o monolaurato de polietilenoglicol 400 mais hidrfilo do que o dilaurato e do que o monoestearato. Uma vez que acontece serem emulgentes imperfeitos muitos dos steres de poliis, especialmente quando o lcool pouco hidroxilado, vulgar serem associados a sabes sdicos ou potssicos (5 %), tornando-se emulgentes de O/A e sendo designados por autoemulsionantes. Est neste caso o monoestearato de glicerilo autocmulsionante, a que j fizemos referncia anteriormente (vol. I, pg. 1 137). Estudaremos neste subcaptulo aqueles steres que promovem a formao de emulses de O/A.

12.1.1.4.3.2.1.

Esteres da glicerina

Existem variados produtos comercializados fundamentalmente constitudos por monoestearato, monoleato, monolaurato, monorricinoleato, monolinolcato, monomiris-ticato ou monocaprato de glicerilo, aos quais os fabricantes associaram um emulgenie de O/A, como os sabes alcalinos. Estes produtos comerciais, que so hidrodispersveis, vendem-se com diversos nomes de fantasia c, normalmente, so solveis nos leos. Na Tabela LVIII indicam-se as principais caractersticas dos produtos citados, quando no estado puro.

Tabela LVIII. Caractersticas de vrios steres da glicerina (Forma pura)

Compostos Monoestearato de glicerilo Monoleato de glicerilo Monolaurato de glicerilo Monorricinoleato de giccrilo Monolinoleato de glicerilo Monomiristicato de glicerilo Monocaprato de glicerilo

Aspecto

i.S.

i.A.

/./.

P. F. ou sotidif., C

Cera branca Lquido amarelo Pasta slida Lquido Pasta Cera mole Pasta mole

150-170 150-160 180-195 155-160 155-160 180-190 190-200

5-18 3-18 18 6-18 18 18 5-18

3-4 65-70 , <1 70-75

56-57 10 35 -40

135-140 8-12 8-10

25 43-45 15

339

Na Tabela LIX mencionam-se as caractersticas de alguns dos produtos autoemulsionantes existentes no mercado, "*'
Tabela LIX. Caractersticas de produtos comerciais constitudos por steres da glicerina autoemulsionantes

Principal componente

Aspecto

I.S.

Acidez % (Mx.)

P.F. ou /./. (Mx.) solidif., C

Monolaurato de glicerilo (AE) Monorricinoleato de glicerilo (AE) 50 % Monoestearato de glicerilo (AE)

Slido mole, creme Lquido, amarelo Slido, branco 173-189


1

13

24-29

125-135
147-156

2,5 10

80 1

<-30
56-57

Dos compostos citados mostra-se de maior interesse na preparao de cremes de O/A o monoestearato de glicerilo autoemulsionante (selfemulsifying) de que h vrias marcas comerciais, como Tegin SE (Goldschmidt), Extax 5 S.E, (Watfon Chem.) zAbracol G.M.S. (Boake Roberts), As frmulas seguintes constituem exemplos de bases para a preparao de cremes do tipo O/A. Monoestearao de glicerilo (A,E.)...................... Espermacete........................................................ leo de amendoim .......................................... 15 g 5g : 10 g

Este excipiente susceptvel de absorver 95 g de gua e 5 g de glicerol, originando um creme O/A, onde se podem incorporar variados frmacos; Monoestearato de glicerilo (A.E.)...................... Vaselina.............................................................. Parafina slida.................................................... Parafina lquida .................................................. 14 g 6g 2g
30 g

A mistura citada absorve cerca de 100 g de gua, produzindo-se, neste caso, um bom creme de O/A; ,;.^ Monoestearato de glicerilo (A.E.)...................... Espermacete........................................................ Cera de abelhas.................................................. Parafina lquida .................................................. 12 g 3g 3g
38 g

340

Retm, somente, cerca de 40-50 g de fase aquosa, originando um creme de O/A. "' Como sucedneos do monoestearato de glicerilo {A.E.) na preparao de pomadas podemos citar o monorricinoleato (Abracol GMR) e o monoleato de glicerilo (bracolGMQ).

12.1.1.4.3.2.2.

Esteres dos glicis

Sob esta designao consideraremos, apenas, os steres do propilenoglicol e do dietilenoglicol. Uma vez que os lcoois que originam estes compostos so pouco hidroxilados e que s um deles tem um grupo oxielilnico, hidrfilo, de esperar que os produtos puros sejam apenas fracos cmulgentes de A/O. Entretanto, aparecem no comrcio preparados a que se adicionaram sabes alcalinos em tal quantidade que esses produtos se mostram hidrodispersveis, constituindo variedades autoemulsionantes (AE ou SE). Os derivados do etilenoglicol, como era de esperar, dada a pequena hidrofilia da molcula do lcool, no constituem bons emulgentes de O/A, mesmo quando adicionados de sabes alcalinos. Com interesse, neste captulo do estudo das pomadas, apenas citaremos os cmulgentes O/A, que constituem na prtica variedades autoemulsionantes dos steres do dietilenoglicol ou do propilenoglicol. tambm de esperar que os steres do dietilenoglicol, conhecidos na prtica por steres do diglicol, quando autoemulsionantes, sejam emulgentes mais equilibrados do que os obtidos a partir do propilenoglicol. Na Tabela LX reunem-se as caractersticas dos principais emulgentes puros obtidos a partir daqueles dois lcoois, indicando-se, tambm, as propriedades das variedades autoemulsionantes.

12.1.1.4.3.2.3.

Esteres do pentaeritritol

Apenas se consideram com interesse o monolaurato, o monoleato e o monoestearato de pentaeritritilo (Estax I, Pentamull). Apesar do grau de hidrofilia apresentado pelo pentaeritritol (quatro hidroxilos), a esterificao leva obteno de fracos emulgentes de A/O, fundamentalmente bons absorventes de gua (creme de fase oleosa externa). Podem aparecer no comrcio sob a forma autoemulsionvel, hidrodispersvel.

341

342

12.1.1.4.3.2.4.

steres dos polietilenoglicis

Os compostos que obedecem condio de serem steres tpicos de polietilenoglicis, como sucede com os Myrj, sero estudados em conjunto com os polissorbatos, Brij, e outros produtos, sob a rubrica "Derivados dos polietilenoglicis". Embora tal classificao, agrupando simultaneamente steres, teres e outras substncias, tenha o seu cunho de artificialidade, permite o estudo conjunto de compostos cuja principal caracterstica a existncia de cadeias carbonadas muito longas e fortemente hidrfilas, constituindo excelentes emulgentes, no inicos, de O/A.

12.1.1.4.3.3. Derivados dos polietilenoglicis Por polietilenoglicis ou polioxietilenoglicis entenderemos, fundamentalmente, os compostos correspondentes frmula geral HOCH2(CH2OCH2)nCH^OH. Como atrs se disse (vol. I, pg. 1169), estas substncias apresentam caractersticas tipicamente hidrfilas, sendo a afinidade para a gua tanto maior quanto maior for o grau de polimerizao do radical oxietilnico. Os compostos citados no so agentes emulsivos verdadeiros, pois as suas molculas no apresentam radicais lipfilos. J, porem, muitos derivados dos polietilenoglicis, podendo exibir cadeias carbonadas, lipflas, mais ou menos longas, so susceptveis de constituir excelentes emulsivos de leo em gua, pois apresentam actividade sobre a tenso superficial. Enlre estes compostos citmos j (vol. I. pg. 1138) os polissorbatos, os steres de polietilenoglicis com cidos gordos (Myrjs) e os teres resultantes da eterificao dos polietilenoglicis por lcoois de elevado peso molecular (Brijs).

12.1.1.4.3.3.1.

Polissorbatos

Os polissorbatos so derivados dos steres dos sorbitanos e sorbidos com cidos gordos (Spans), nos quais foi inserida uma ou vrias cadeias polietilnicas (vol. I, pg. 1138), em regra com um total de cerca de 20 unidades de xido de etilcno. Entre os polissorbatos mais empregados na preparao de cremes mencionaremos os seguintes: 1. Monopalmitato de polioxielilenossorbilano (Tween 40 ('), Cril n. 7 (2J, MP 55 F (3)). Lquido oleoso, cor de limo, solvel na gua quente ou fria e nos leos
(') Nome registado por Atlas Power (Delaware). (2) Nome registado por Croda, Ld.' (London). (3) Nome registado por Hefti (Zurich).

343

vegetais, mas insolvel nos leos minerais. Bom emulgente de O/A e dispersante. EHL = 15,6; 20 unidades de oxietileno por molcula; tenso interfacial 7,8 dine.cm"1. 2. Monoestearato de polioxietilenossorhitano (Tween 60, Cril n. 8, Sorboes-ter Q 18 ('), MS 55 F). Lquido oleoso, de cor amarela alaranjada, solvel na gua quente ou fria, mas insolvel nos leos minerais e vegetais. Bom emulgente de O/A e dispersante. EIIL = 14,9; 20 unidades de oxietileno por molcula; tenso interfacial 10 dine.cm-', 3. Monoleato de polioxietilenossorbitano (Tween 80, Crill n. 10, Sorboester Q 17, MO 55 F). Lquido oleoso, de cor amarela citrina, solvel na gua e nos leos minerais e vegetais. Bom emulgente de O/A e dispersante. EHL = 15; 20 unidades de oxietileno por molcula; tenso interfacial 9,1 dine.cm"1. Os polissorbatos tm sido largamente empregados na preparao de cremes, dado o seu elevado poder emulsivo do leo cm gua. Neste particular, o polissorbato 80 ou monoleato de polioxietilenossorbitano revela-se como o mais adequado na maioria dos casos, j que alia a um elevado EHL o facto de ser solvel na gua e nos leos. Entre os inconvenientes apresentados por estes compostos citaremos a sua reactividade com substncias dotadas de carcter fenlico (fenol, cido saliclico, resorcina, metil e propilparabenos, etc.), o que pode ocasionar a separao das fases da pomada-emulso. Tal facto devc-sc, segundo AHSAN e BALUC, reaco com a sua cadeia polioxictilnica. O polissorbato 60, monoestearato de polioxietilenossorbitano, apresenta propriedades cancergenas que foram evidenciadas por BIELSCHOWSKY e por VAN GENDERI-N e colab., que citamos atravs de TRUHAUT. Uma vez que a referida actividade consiste em promover a absoro, por via digestiva, de hidrocarbonetos policclicos cancergenos, que em condies normais no so absorvidos, o emprego de polissorbato 60 na preparao de pomadas s pode estar contra-indicado quando estas contenham aprecivel proporo de leos minerais no purificados ou de alcatroes, e sejam aplicadas para uma aco diadrmica. Ao lado da citada toxicidade potencial destas substncias, no queremos deixar de referir a possibilidade de provocarem dermatites. Este efeito tem sido referido por vrios investigadores que o apreciaram, consequentemente aplicao cutnea de tensioactivos no inicos. ME/EI e S ACER retomaram este assunto, demonstrando que substncias, como o polissorbato 85 e o trioleato de sorbitano, afectavam o contedo em lipdeos fosforados da epiderme de coelhos, quando estes animais eram untados com pomadas de vaselina onde aqueles emulgentes eram incorporados.

Nome registado por Howards of Ilford (Ilford).

344

Um creme hidrfilo que constitui uma boa base para pomadas de penetrao diadrmica o seguinte: Polissorbato 60.................................................... lcool cetlico .................................................... leo de amendoim hidrogenado.......................... Glicerina.............................................................. gua destilada ........................................ q.b.p. 5g 10 g 30 g 10 g 100 g

12.1.1.4.3.3.2.

steres dos polioxietilenoglicis

So compostos que resultam da esterificao dos polioxietilenoglicis por cidos gordos, como o esterico, apresentando diverso comportamento, consoante o grau de polimerizao do xido de etileno. Designados pelo nome de Myrjs (Atlas Powder Co.), que a prtica consagrou, interessa, especialmente na preparao dos cremes, o Myrj 52 (monoestcarato de poioxilo 40) que apresenta 40 unidades de xido de etileno por molcula. Alm deste, usam-se, com frequncia, os Myrj 45, 49, 51 c 53 que so, tambm, monoestearatos de polioxietileno. Todos estes compostos, que se apresentam como corpos slidos, dissolvem-se na gua fria ou quente, podendo constituir bons agentes emulsivos de O/A. Os Myrj 45 e 53 so solveis nos leos minerais e vegetais, enquanto que o 51 e 52 no se dissolvem. A Tabela LX reporta outras caractersticas destes compostos. Os Myrjs podem utilizar-se em vrios cremes, tendo as mesmas incompatibilidades apresentadas pclos polissorbatos. As frmulas seguintes so exemplos de cremes (O/A), em cuja preparao intervm os Myrjs: lcool estearlico ................................................ 15 Cera branca.......................................................... l Glicerina.............................................................. 5 Myrj 52 ..........................................:................... 5 gua.................................................................74g cido esterico....................................................28 g Cera branca..........................................................4 g Parafina lquida ..................................................2 g Myrj 52 ..............................................................10 g Monoestearato de propilenoglicolpolioxietilnico (Atlas G-2162) ...................................................10 g gua ........................................................ q.p.b.100 g g g g g

345

Tabela LXI. Caractersticas de tensioactividade dos Myrjs

Tensioaclivo

EHL

Tenso interfacial
13

(dine.cmr')

Myrj 49 51 52 53

15 16 16,9 17,9

8,8 7,9 7,4

Com os nomes de Crills (n.os 17 e 23) e de Tensovax D 21 so fornecidos ao comrcio produtos idnticos aos Myrjs, respectivamente, pelas firmas Croda (britnica) e Tensia (belga). Com os nomes de Lobi 10 e de Lohi 30 so fornecidos steres polioxietilnicos do cido esterico e do cido oleico, respectivamente (Nomes registados por C. J. M. Laboratori Chimici Milo). i A DAB 6 oficializou o emprego do estearato de polioxietilenoglicol 400 (Cremophore AP, slido).

12.1.1.4.3.3.3.

teres dos polioxietilenoglicis

Obtidos por reaco de lcoois gordos com os polioxietilenoglicis, aparecem no mercado com o nome de Brij s (Atlas Powder) diversos emulgentes de O/A. Os mais importantes so os Brij 30 e 35, cujas caractersticas de solubilidade so um pouco diversas, uma vez que tm EHL muito diferentes (9,5 para o primeiro e 16,9 para o segundo). Efectivamente, embora sejam ambos teres do lcool laurjico e de polioxietilenoglicis, o Brij 30 apresenta apenas 4 unidades de xido de etileno, por molcula, enquanto que o Brij 35 tem 23 desses grupos. A Tabela LXII indica as caractersticas de solubilidade destes compostos.

Tabela LXII. Caractersticas de solubilidade dos Brijs

Nome registado

Composio

EHL

Solub. gua

Solub. leos minerais

Solub. leos vegetais

Brij 30 Brij 33

ter laurco do polioxietilenoglicol

9,5 6,9

Solvel Muito sol.

Solvel Insolvel

Solvel Insolvel

346

A frmula que a seguir transcrevemos constitui uma base que pode substituir a pomada hidrfila da U.S.P.: Brij 30 ...................... Brij 35 ............................................................ 4,5 lcool estearlico ............................................ 21,5 Propilenoglicol ................................................ 12 gua...................................................... q.p.b. 3,5 g g g g 80 g

Ao lado dos B ri j s, podem citar-se diversos outros produtos de condensao: do lcool ocllico tercirio com polioxietilenos (Triton X-100, Triton X-102, OPE 16, OPE 20, OPE 30, OPE 40) c com fenoxipolioxietilenos (OPE l, Triton X-45, Triton X-114); do lcool olelico com os polioxietilenos (Atlas G-3920); do lcool nonlico com fenoxipolioxietilenos (Igepal Co-430, Co-530, Co-710, Co-730, Co-850, Co-880; Renex 648, 697, 688, 678, 698, 690, 650); etc.. A Tabela LXIII rene as propriedades de produtos deste tipo. Finalmente, no queremos deixar de referir ainda dois outros produtos de condensao de lcoois com o xido de etileno. So eles o Cetomacrogol 1000 e o Polawax (Croda), respectivamente obtidos com lcool cctlico e estearlico. O Cetomacrogol 1000 foi oficializado no British Pharmaceutical Codex (1959) e um bom emulgente de O/A que se tem recomendado na preparao de cremes de corticosterides. Uma base considerada adequada para incorporao de l g de acetato de hidrocortisona a seguinte: Cetomacrogol 1000 .......................................... 9g Vaselina filante.................................................. 15 g Parafina lquida ................................................ 6g gua q.b.p.........................................................100 g

O Polawax um produto que se apresenta com a consistncia das ceras, mas que, ao contrrio destas, suporta sem decomposio o aquecimento a 150C, durante duas horas. Emprega-se em cremes O/A, que tm um pH perfeitamente compatvel com as mucosas (6-7). FUMANERI indica a seguinte base para o creme O/A: Polawax .............................................................. 8g Propilenoglicol .................................................... 18 g Vaselina .............................................................. 40 g Parafina slida .................................................... 4g gua destilada ....................................................30 g

347

348

Do mesmo tipo do Polawax o Cremophore A (slido). O Cremophore A (lquido) um produto de condensao do lcool olelico com polioxietilenos.

12.1.1.4.3.4.

Esteres da sacarose

Os monosteres da sacarose, comercializados com o nome genrico de Sucrodets (Berkeley Chem. Co.), so agentes emulsivos, auxiliares, de O/A. Apresentam-se como slidos, solveis em gua quente, etanol, metanol e acetona e insolveis nos leos. Os mais empregados so o monolaurato, monomiristato, monopalmitato, monoleato e monoestearato de sacarose, cujos pontos de fuso variam cnlrc 50-54C (monoleato) e 90-91C (monolaurato). Estes compostos, que se podem obter muito puros e que se apresentam destitudos de cheiro e sabor, so susceptveis de originar geleias por arrefecimento das suas solues aquosas muito concentradas (monoestearato e monopalmitato a 20 %, monolaurato a 30 %). Usam-se na obteno de cremes O/A, em concentraes de 1- 3%, podendo ser associados a emulgentes O/A e A/O, desde que o equilbrio hidrfilo-lipfilo da preparao seja consentneo com o tipo de emulso. Entre os emulgentes A/O a que mais frequente a sua associao cita-se o monoestearato de glicerilo e os Spans. Os cremes preparados com monosteres da sacarose e emulgentes A/O so, em regra, muito estveis. As frmulas propostas por ANCONA, que a seguir se indicam, constituem exemplos da aplicao do monoestearato da sacarose (emulgente O/A) na preparao de bases de fase externa oleosa ou aquosa:
Creme Gordo (A/O)

i,

Cera de abelhas .............................................. 10 g Vaselina .......................................................... 5 g Parafina lquida .............................................. 35 g Lanolina .......................................................... 2,5 g Parafina............................................................ 10,0 g Arlacel C ........................................................ 4,0 g p-Hidroxibenzoato de propilo.......................... 0,2 g Monoestearato de sacarose .............................. l g gua................................................................32,3 g

349

350

350 12.1.1.4.3.5. Compostos sulfonados e sulfatados Tudo leva a crer que, em 1834, foi obtido pela primeira vez um leo sulfonado por reaco do cido sulfrico com o azeite. De ento para c tm sido preparados numerosos leos sulfonados, por intermdio do cido sulfrico, do SO3 ou do cido clorossulfnico. Fundamentalmente, o agente de sulfonao reage com hidroxilos ou com duplas ligaes dos cidos constituintes dos glicerdeos, produzindo compostos de forma geral O O ROS - O H ou RS que correspondem a sulfatas ou a sulfonatos, respectivamente. Entre os leos sulfatados tem tido larga aceitao na Amrica do Norte o leo de rcino hidrogenado, exaustivamente estudado por FIERO, QUIMBT e SHEPARD. Este produto, designado pelas iniciais SHCO (leo de castor sulfatado c hidrogenado), constitui um excipicnte adesivo que, quando isento de impurezas, bem tolerado pela epiderme, podendo associar-se vaselina e gua. So, porm, os alquilarilsulfonatos e os alquilsulfatos os produtos que mais correntemente se empregam na preparao de pomadas, j que se utilizam em pequena concentrao e tm a virtude de tornar lavveis aquelas formas farmacuticas. Julgamos que foi NEKAL quem preparou pela primeira vez um alquilarilsulfonato (1916) que, no entanto, s depois de 1930 se difundiu nos Estados Unidos, com a designao de Nacconol. Hoje em dia empregam-se frequentemente os alquilsulfatos, preparados por sulfonao de lcoois saturados com 12 ou mais tomos de carbono ('). medida que aumenta o peso molecular do lcool diminui o coeficiente de solubilidade na gua do sulfato obtido, razo que leva a empregar, frequentemente, os lcoois contendo entre 12 e 14 tomos de carbono. Trata-se de compostos detergentes, dotados de alto equilbrio hidrfilo-lipfilo, susceptveis de se empregarem a \ - 2 % num creme O/A. O mais representativo destes produtos o sulfato de laurilo e sdio ou lauril sulfato de sdio como designado na F. P. V, que aparece no comrcio como uma mistura de lcoois sulfatados entre C -C , com predomnio de lcool lurico (Texapon, Duponol). Sendo um pouco irritante para as mucosas e pele e podendo conter chumbo e arsnio como impurezas fornecido tambm, em variedades mais puras, como o Duponol C. Embora funcionando como agente emulsivo primrio, o sulfato de laurilo e sdio associa-se, correntemente, aos lcoois cetlico, estearlico ou cetostearlico, j que estas
(') O primeiro sulfato de sdio e alquilo (sulfato de cetilo e sdio) foi obtido por 1836.
DI;/AS e

PEUJGOT, em

351

substncias podem incrementar a estabilidade das emulses preparadas. A pomada hidrfila da U.S.P. constitui um exemplo da referida associao, sendo preparada com lcool estearlico, vaselina e gua, e representando um creme de O/A, facilmente lavvel. PATEL et ai., que ensaiaram 62 variedades de agentes aninicos em pomadas, concluram que o sulfato de laurilo e sdio, a 2 %, era o detergente mais aconselhvel para obter excipientes hidrfilos lavveis, com ptima cedncia dos frmacos incorporados. Na prtica corrente podem utilizar-se numerosos excipientes compostos, do tipo da pomada hidrfila. Entre eles citamos a base de Gibson, a base de Beeler, a base hidrfila do Hospital da Universidade da Califrnia, a Bornibase, etc. Na Tabela LXIV indicamos a composio de alguns destes excipientes.
Tabela LXIV. Excipientes hidrfilos lavveis contendo sulfato de laurilo e sdio

Base Composio Gibson

de Base de Beeler

Pomada Base hidrfila (F. hidrfila P. IV) (H.U.C.)


1 1,5 6,4

Bornibase

Base hidrfila (U.S.P.)


1

Sulfato de laurilo e sdio lcool cctlico lcool estearlico Cera branca Vaselina Parafina lquida Sorbitol a 70 % Propilenoglicol gua destilada

1 16 40 43

2 15 1 10 72

9 5 10

10 n 65

6,4 14,3 21,4 50

12 18 8 5 56

25 25
. j' : . :

12 37

O Usa glicerina em lugar de propilenoglicol.

Estes cremes O/A so obtidos pelo seguinte processo geral: dissolver os constituintes gordos por aquecimento (fuso); juntar o humectante com a gua onde se dissolveu o sulfato de laurilo e sdio (se houver conservante, dissolv-lo na mistura a quente); adicionar a soluo aquosa oleosa aquecida mesma temperatura (60-70C). Na F. P. IV, a pomada hidrfila (creme hidrfilo) conservada com 0,1 % de rnetilparabeno. Do mesmo tipo de associaes a cera emulsiva (emutsifying wax) da Farmacopeia Britnica, cuja composio a seguinte: lcool cetostearlico .............................................. Sulfato de laurilo e sdio ...................................... gua purificada.................................................... 90 l 4

352

352 A cera Lanette N ou SX um produto registado pela firma Dehydag, constitudo por cerca de 90 % de lcoois cetlico e estearlico e 10 % dos respectivos sulfatos (o sulfato de laurilo e sdio). Semelhantes so a Lanette e o Emulgade F, tambm preparados pela firma Dehydag. Ao lado dos alquilsulfatos no queremos esquecer os steres dos cidos dicarbox-licos sulfonados (Aerosols, Anonaid, Decerosols), de entre os quais salientamos o dioctilsulfossuccinato de sdio, a que j anteriormente nos referimos (vol. I, pg. 1166). Trata-se de um produto fortemente lensioactivo, que se emprega a 1-20%, e que resistente aco dos ies clcio c magnsio, em concentraes inferiores a l %, sendo razoavelmente estvel em meios cido e neutro.

12.1.1.4.3.6.

Sais de amnio quaternrio

Como j vimos em outro ponto desta obra (vol. I, pg. 1167), muitos sais de amnio quaternrio, como o cloreto de benzalcnio, so ptimos emulgentes de O/A, apresentando, simultaneamente, propriedades germicidas. Estas duas circunstncias podem advogar o seu uso na preparao de cremes para dermatologia, sendo o poder anti--sptico dependente da solubilidade na gua e, por isso, mais activos os compostos mais solveis. De uma maneira geral, contudo, podem provocar irritaes, especialmente quando aplicados nas mucosas. Assim, mesmo em concentraes to baixas como 2:10000, so susceptveis de produzir irritao na crnea de animais de experincia. Entretanto, lembremos que a sua actividade germicida se manifesta plenamente em concentraes inferiores (1:10000 a 1:100000), mas o poder emulsivo s se revela na concentrao de 1-2 %. Compreende-se, assim, que os sais de amnio quaternrio sejam empregados em cremes, principalmente como anti-spticos c s raras vezes como agentes emulsivos. Entre os seus defeitos figuram as incompatibilidades, que podem originar, designadamente com os emulsivos aninicos, lanolina, xido de zinco, caulino, cidos ctrico e brico, silicatos, corantes cidos, etc. Os ies metlicos inibem, de um modo geral, o poder anti-sptico dos sais de amnio quaternrio, sendo os metais trivalentes e biva-lentes, 1000 e 100 vezes, respectivamente, mais inibitrios do que os monovalentes. Segundo MUELLER, a interferncia no poder gennicida poder scriar-sc, por ordem decrescente, do seguinte modo: Al, Fe"+, Cu, Zn, Ni, Mn, Ba, Fe+*, Mg c Ca. O Na e o Li no inibem a actividade microbiana.

12.1.1.4.3.7. Emulgentes anfotricos


Estes compostos, a que nos referimos a propsito das Emulses (vol. I, pg. 1153), tm ganho especial interesse comerciaPnos ltimos anos. Efectivamente, alm das suas propriedades tensioactivas e at germicidas, cita-se a sua inocuidade e aco emoliente.

353

353

O seu carcter anfotrico manifesta-se pelo comportamento em relao ao pH do meio, funcionando como bases a pH inferior a 7 e como cidos a pH maior do que 7. A grande maioria destes produtos derivada de aminocidos, nos quais se introduzem cadeias lipfilas de cidos gordos de elevado peso molecular. Assim, tm sido empregados na sua manufactura a glicocola, a (3-alanina, o cido p-aminopropinico e o cido p-aminobutrico (betana), alm de derivados destas substncias, como a metilglicocola. A frmula geral dos compostos deste tipo a seguinte:
H3NH

R COO-

Entre os produtos comercializados so de mencionar: a dodecil-p-alanina (C|2H2;NH-CH2-CH2-COOH) registada por General Mills com o nome de Deriphat; o cido dodecil-p-aminobutrico, designado por Armeen Z (da casa Armour); os Miranols (de Miranol Chemical Industries), de que representativo o produto cuja estrutura apresentamos, os Tego,

N II C

C H, CH OH COONo

preparados por Goldschmidl, como o dodecil-diaminoctil-glicocola (C|2H,S-NH-CH2--CH2-NHCH2-CH2-NH-CH2-COOH); as sarcosinas que se obtm a partir da metilgli-cocola, onde se introduziram radicais olelo ou laurolo, etc. Sob a designao de Igepon Tc vendida uma amida sulfonada preparada custa da taurina e do etanossulfo-nato de sdio. Compatveis com os derivados aninicos e cannicos, os tensioactivos anfotricos so bons germicidas tanto para bactrias como para fungos. Assim, as solues a 0,1-0,2% de dodecil-diaminoetilglicocola, esterilizam, em cerca de 10 minutos, uma suspenso de bacilos de Kock, e numa concentrao de 0,05 % inibem o desenvolvimento do Trichophyton mentagrophytes. . .

12.1.1.4.4.
12.1.1.4.5.

Excipientes hidrfilos

Neste grupo estudaremos um conjunto de excipientes hidrodispersveis ou mucilaginosos, como lhes chamou LOPEZ MARTINEZ. Trata-se de produtos lipfobos, de composio qumica bastante heterognea, abrangendo desde polioses (alquilceluloses,

354

alginatos, pectina, agar-agar, amido) a arguas (bentonite, veegum, hectorit, etc.}, polioxietilenoglicis (macrogis, carbowaxes) e gelatinas, etc. As polioses e as arguas, quando dispersas na gua, produzem verdadeiros geles, o que levou a designar por pomadas geleias, ou simplesmente geles, as pomadas preparadas com estes dois tipos de excipientes.

12.1.1.4.4.1. Polioses
As alquilceluloses, o agar-agar, a pectina e os alginatos so substncias que, quando em concentrao adequada, intumescem com a gua, originando massas transparentes, homogneas, viscosas e densas. Efectivamente, formam-se geles, mais ou menos rgidos, que podem prestar bons servios como veculos em dermatologia. De um modo geral, no so irritantes da pele ou mucosas e removem-se facilmente, por lavagem. As pomadas-geleias com eles obtidas tm o inconveniente de perderem gua por evaporao, tal como sucede com os cremes de fase externa aquosa. Este inconveniente pode atenuarse desde que se incluam na pomada substncias humectantes, como a glicerina e outros glicis. A presena destes produtos ainda recomendvel, pois ao cvaporar-se a gua das geleias aplicadas na pele, forma-se uma pelcula que, quando se retira, pode provocar a exfoliao. Por outro lado, so facilmente invadidas plos fungos, o que obriga ao emprego de conservantes (nipagin-nipazol e clorobutanol). As pomadas-geleias destinam-se a uma aco epidrmica, meramente tpica.

12.1.1.4.4.1.1. Alquilceluloses
So a metilcelulose e a carboximetilcclulosc as substncias deste tipo que com mais frequncia se utilizam, em regra em concentraes de 2 a 5 %. A preparao e as incompatibilidades das geleias de metilcelulose e de carboximetilcelulose foram j objecto de estudo (vol. I, pg. 1228), razo porque neste ponto apenas nos limitaremos a completar o que ento ficou dito. Tendo a possibilidade de incorporarem apreciveis quantidades de substncias, como o talco, carbonatos, xidos, cidos, lcalis c sulfuretos, so correntemente empregadas para a preparao de pomadas de aco epidrmica, na composio das quais se incluem glicerina ou glicis. Estes humectantes favorecem, indirectamente, a incorporao dos frmacos no excipiente mucilaginoso, o que pode ser desejvel para o enxofre, dermatol, subcarbonato de bismuto, xido de zinco, etc. CYR e colaboradores referem que a metilcelulose um excipiente tipicamente epidrmico, tendo verificado numa srie de pomadas de iodeto de sdio, preparadas com 52 excipientes diferentes, que a metilcelulose era o que proporcionava menor penetrao cutnea do frmaco.

355

Na Tabela LXV indicamos as concentraes de metilcelulose, dos vrios tipos comerciais, necessrias para obter disperses aquosas, cuja viscosidade varie entre 25 e 10000 centipoise.
Tabela LXV. Concentraes de metilcelulose e viscosidade das disperses aquosas obtidas (*}

Tipos de
metilcelulose

Concentrao aproximada (g %) da metilcelulose para obter disperses de viscosidade igual a 25 cPo 300 cPo 1000 cPo W 000 cPo

15cPo

2,6 2,0 1,2 0,7 0,5

5,9 4,7 2,7 1,8 1,4 1,0

8,0 6,4 3,6 2,6 1,8 1,4

12,8 10,2 5,8 4,2 2,8 2,5

25 cPo lO c P o 400 cPo 1 500 cPo 4000 cPo

03

Segundo G. SINGII Int. Pharm. Ahs. 3, 629 (1966).

Desta tabela ressalta, claramente, que so as metilceluloses de elevada viscosidade (400, 1500 e 4000 cPo) as que mais convm preparao de pomadas-gcleias. Os hidrogeles da metilcelulose apresentam comportamento pseudo-plstico, sendo prefervel prepar-los com gua fria e mante-los na geleira, at ao seu emprego. Quanto carboximetilcelulose , em regra, a variedade dotada de alta viscosidade que tem sido utilizada em vrias geleias de aplicao cutnea, citando-se um bom excipiente estvel com a seguinte frmula, devida a YALINDAG, a qual apresenta uma consistncia semelhante da vaselina: Carboximetilcelulose .........................
f

2g

Agua destilada .................................. 18 g Glicerina ............................................ 80 g Misturam-se cerca de 16 g de glicerina com a CMC, em almofariz. Adiciona-se a gua, mistura-se bem, e, aps repouso de algumas horas, junta-se a glicerina restante. O gel obtido no varia muito de consistncia, a qual semelhante da vaselina, com as alteraes de temperatura e, assim, arrefecido a 5C no endurece, apenas amolecendo quando aquecido a 50"C. GOLDSTEIN props, tambm, a utilizao de um excipiente composto, recomendvel para pomadas protectoras. Esse veculo possui, alm de CMC, um tensioactivo ani-

356

nico (compatvel, portanto, com ela) e polissorbato 20, substncias que lhe propor cionam certo poder emulsivo O/A: Carboximetilcelulose............................... 2, l Soluo a l % de dioctilsulfossuccinato de sdio ......................................... 65g Fenol lquido ......................................... l Polissorbato 20....................................... 0,5
gua destilada .................................... q.b.p. 100g

12.1.1.4.4.1.2.

Alginatos

O que mais se emprega o alginato de sdio, se bem que tambm se utilizem outros derivados do cido algnico (ver vol. I, pg. 1227). Recordemos que os alginatos so instveis em meio cido c que reagem com sais de clcio, originando geles muito viscosos. As disperses de alginatos so dotadas de boa adesividade, o que tem recomendado o seu emprego como geleias de aplicao cutnea (carbonato de clcio, xido de magnsio, etc.).

12.1.1.4.4.1.3.

Pectina

Com o nome de pectina so conhecidas misturas de polissacardeos, steres metlicos do cido poligalacturnico, cujo peso molecular da ordem de 100000. As propriedades dos produtos comerciais dependem, cm larga escala, do grau de esterificao, aumentando com este a solubilidade na gua, a facilidade de gelificao, a estabilidade perante os lcalis e a resistncia precipitao plos electrlitos. No comrcio a pectina aparece em duas variedades principais, consoante o grau de metoxilao, 3 a 5 % e 7 a 8 % de metoxilos, sendo a ltima considerada mais estvel aos agentes acima citados. As geleias de pectina devem preparar-se a temperatura inferior a 80"C, dado que o calor as hidrolisa, perdendo viscosidade. Do mesmo modo, necessrio manter os geles a pH < 5, porquanto a partir desse valor principia a sua decomposio. Na prtica ernprega-se a pectina em concentraes de 2 a 10%, em regra associada a um conservante e a um humcctante: Pectina ........................................................ Glicerina......................................................
f

7,5 g 18 g 0,2 g 100 g

Acido benzico............................................ Soluo de Ringerq.b.p. ............................

357

Os geles de pectina podem absorver grandes quantidades de ps, o que permite empreg-los na preparao de pastas. Por vezes, os geles de pectina, como alis muitos outros geles tais como os de amido, podem sofrer modificaes estruturais por repouso. Estas traduzem-se num incremento de ligaes entre as partculas constituintes, com aparecimento de lquido livre sobrenadante. A este fenmeno d-se o nome de sinrese.

12.1.1.4.4.1.4.
;

Amidos

Os amidos e as fculas podem constituir excipientes utilizveis em pomadas. Efectivamente, so susceptveis de gelificar por aco da glicerina e de outros poliis, produzindo verdadeiros geles, a que costume chamar glicerados. Os amidos mais empregados so o de trigo e o de mandioca, podendo conduzir-se a gelificao a quente, a temperatura inferior a 1400C (para evitar a desidratao da glicerina com produo de acrolena). O propilenoglicol e o sorbitol em soluo aquosa a 70 % podem substituir a glicerina, tendo este ltimo a vantagem de originar um gel mais viscoso e no higroscpico. Estes excipientes podem ser invadidos por microrganismos, j que constituem um bom meio de cultura, recomendando-se adicionar-lhes metil e propilparabenos. Com alguma frequncia podem ocorrer separaes nas fases dos glicerados, o que se manifesta ao fim de algum tempo de armazenagem, sendo aconselhvel a juno de 0,5 % de goma adraganta, que atenua ou evita esse fenmeno.

12.1.1.4.4.2.

Carbopols, gelatinas e outros produtos

Alm dos excipientes atrs mencionados iremos fazer uma breve referncia ao emprego da gelatina, do lcool polivinlico, da polivinilpirrolidona e dos carbopots. A gelatina (ver vol. I, pg. 1134) tem sido, principalmente, empregada em associao com a glicerina e a gua para produzir geleias que se aplicam, depois de fundidas, na epiderme. Utiliza-se na preparao de uma pasta, a cola de UNNA, que consiste numa suspenso de xido de zinco em glicerina gelatinada. A dissoluo de lcool polivinlico ou de polivinilpirrolidona em gua ou em soluo aquosa de glicis (glicerina, propilenoglicol, sorbitol) origina a produo de geles que podem servir como excipientes para dermatologia. Estes tm a propriedade de formar uma fina pelcula sobre a zona de aplicao (pomadas filmogneas), o que pode ser desejvel em muitos casos. A viscosidade das geleias de lcool polivinlico superior s de P.V.P. na mesma concentrao, podendo ainda tornarem-se mais espessas pela adio de boratos, cido brico e silicatos. Tanto o P.V.A. como a P.V.P, podem servir como excipientes para cremes.

358

Sob a designao de Carbopol, registado por Goodrich Chemical Co., conhecem-se vrios polmeros carboxivinlicos que se utilizam na forma cida ou sahficada, no s na preparao de suspenses para uso oral, como na obteno de pomadas-geleias. Estes produtos, a que j fizemos referncia (ver vol. I, pg, 1230), so designados por um nmero que segue palavra Carbopol, sendo mais utilizados os seguintes: 934, 940, 941,960,961. Os Carbopols 934, 940 c 941 so fornecidos na forma cida, podendo neutralizarse at pH 7, durante a preparao das suspenses ou geleias, com solues alcalinas, como a de carbonato de sdio a 10 %, a de trietanolamina, etc. A neutralizao aconselhvel, pois leva obteno de geles dotados de maior viscosidade. Os Carbopols 960 e 961 so produtos comerciais, preparados por neutralizao, respectivamente, do Carbopol 934 e do 941, aprcsentando-se sob a forma de sais amoniacais. Mais facilmente dispersveis na gua do que os anteriores, tm sobre eles a vantagem de originar, rapidamente, geleias mais viscosas. Como, por outro lado, no recomendvel uma intensa agitao sempre que se trabalha com Carbopols (as disperses perdem
Carbopo! 940 Carbopol 934 Carbopol 941 Trao cheio: agitao normal Trao superior da zona sombreada: agitao nula Trao inferior da zona sombreada: agitao violenta
0,1 0 , 2 0,30," 0,50,60,7 0,80,9 1,0

Carbopol por cento


l 000

c a

o a.

Fig. 39. Efeito da agitao mecnica sobre a viscosidade dos geles de carbopol a diferentes concentraes

100

a
6

10

359

viscosidade), os produtos 960 e 96! tornam-se de fcil manuseio na preparao de pomadas-geleias. As substncias citadas originam disperses aquosas que se comportam como lquidos de escoamento pseudo-plstico, com a caracterstica de possurem um valor de cedncia (vol. I, pg. 1205) muito elevado. Esta circunstncia permite que originem geles nos quais a sedimentao das partculas suspensas particularmente demorada, pois o valor de cedncia pode apreciar-se pela resistncia oferecida plos geles sedimentao das partculas dispersas. Um exemplo, que permite compreeender o que se disse, o facto de se manterem, por 24 horas, sem depositar partculas de areia dispersas num gel de Carbopol, enquanto que as mesmas partculas dispersas num gel de goma natural, 10 vezes mais viscoso, sedimentam em cerca de 8 horas, porquanto as gomas tm menor valor de cedncia. A Fig. 39 mostra a viscosidade de geles de Carbopol 934, 940 e 941 a diversas concentraes, quando apreciada num viscosmetro de Brookficld, trabalhando a 20 rotaes por minuto. Acentuemos que a viscosidade aparente aumenta medida que diminui a velocidade de rotao do viscosmetro (uma disperso a 0,5 % de Carbopol 941, neutralizada, tem as suas viscosidades de 2800 cPo e de 90 000 cPo, quando o viscosmetro traba/ha, respecvamene. a 60 rotaes por minuto ou a 0,5 rotaes por minuto). Na Tabela LXVI indicam-sc os valores comparados da viscosidade e do valor da cedncia, de vrios Carbopols, da metilcelulose e da carboximetilcelulose.
Tabela LXVI. Viscosidade e valores de cedncia de Carbopols, metilcelulose e carboximetilcelulose, em diversa concentrao Produto

Concentrao 0,25

Viscosidade cPo (Brookfield a 20 Valor de cedncia r.p.m.)


1 100

236

Carbopol 934

0,1 0,025 0,25 0,1 0,025 0,25 0,1 0,025 2,5 0,5

Carbopol 940

Carbopol 941 Metilcelulose Carboximetilcelulose

2,5 0,5

128 10 37000 4070 27 3570 2410 824 9800 28 40000 333

0,4 0,1 2 100 2 0,2 148 158 9,2 8,0

0
1 480 0,4

360

A Fig. 40 mostra a viscosidade dos Carbopols 960 e 961 em geles aquosos, a vrias concentraes. Entre as vantagens do uso dos Carbopols figura a relativa estabilidade da sua viscosidade em funo da temperatura. Por outro lado, so agentes susceptveis de neutralizao, ou j neutralizados, como os 960 e 961, cujo pH das disperses, a l % em gua, de 6,5.
2 3 4

100,000

1,000

Carbopol por cento Fig. 40. Viscosidade de geleias de Carbopol 960 e 961

Excipientes incuos para a pele, no provocam irritao, alergia e sensibilizaes, pelo que se podem utilizar na preparao de pomadas-geleias. Entretanto, no recomendamos o seu emprego em pomadas oftlmicas, dado que se tm revelado (Carbopol 940) irritantes da crnea. A preparao dos geles feita adicionando-se a gua ao Carbopol (1-1,5 %) e agitando at completa disperso. Neste particular, os polmeros neutralizados so os mais aconselhveis, pelas razes atrs aduzidas. Algumas vezes, recomenda-se deixar o gel em repouso, por uns trinta minutos, em lugar fresco.

361

Lembremos, por ltimo, que os Carbopols so, geralmente, incompatveis com catics pesados, cido benzico, benzoato de sdio, etc. Algumas vezes estas incompatibilidades podem evitar-se, procedendo, previamente, neutralizao e s depois se adicionando o composto incompatvel. o que sucede com o xido de zinco que, segundo LEE e NOBLES, pode juntar-se, sem inconvenientes, aos geles de Carbopol 934, previamente levados a pl igual ou superior a 7.

12.1.1.4.4.3.

Arguas

Sob esta designao queremos referir um grupo de arguas montmorilonticas, como a bentonite, hectorite, veegum e atapulgite, as quais intumescem em presena da gua, originando geleias minerais. Tal como os seus congneres orgnicos (polioses), desidratam-se facilmente, o que obriga a associar-lhes humectantes, como o glicerol. Destas substncias , sem dvida, a bentonite a que mais se tem empregado para preparar pomadas-geleias, se bem que, alm do inconveniente apontado, outros se lhe possam atribuir, como a alcalinidade que confere preparao (ies sdio), o que no recomendvel, designadamente quando a pomada se destina ao tratamento de dermatoses crnicas. Um excipiente composto com base em bentonite, que pode servir como exemplo de veculos para uma pomada-geleia, o seguinte:
Bentonite ............................................ 20 Glicerina.............................................. 10 gua destilada ....................................70

Agita-se a bentonite com a soluo de glicerina em gua. Deixa-se em repouso at gelificar. O gel preparado segundo esta frmula tem pH 7,7-7,8 e pode usar-se em pomadas epidrmicas. Algumas vezes emprega-se a bentonite cida como substituto da bentonite natural e que sobre ela tem a vantagem de originar geles de pH compatvel com as necessidades cutneas. O produto em causa c obtido por tratamento da bentonite com cido actico, seguido de lavagem aquosa. Como exemplo de um excipiente preparado com bentonite cida citamos a mistura de 40 partes desta argila com 10 de glicerina e 50 de gua. As bentonites vulgar e cida tm-se utilizado associadas vaselina, parafina lquida e a agentes emulsivos, como as ecrs Lanette ou o monoestearato de glicerilo. JORDAN patenteou um processo para a obteno de bentonites organoflicas fazendo reagir a bentonite com sais de amnio quaternrio ou sais de amina, o que levou introduo de radicais orgnicos, que substituem o sdio existente na argila. Tais produtos, que so catinicos, ao contrrio da bentonite, que aninica (ver vol. I,

362

pg. 1233), so denominados Bentonas e permitem a disperso e gelificao em lquidos orgnicos, de um modo semelhante ao que sucede com a bentonite em gua. Semelhantes bentonite so o veegum (l a 4 %) e a atapulgite, que partilham de idntico comportamento e interesse tecnolgico. Como aquela, so compostos que em disperso aquosa exibem tixotropia e cujas propriedades reolgicas podem variar, consoante o mtodo de preparao, os aditivos adicionados, o tempo de armazenamento, etc. LEVY estudou com algum pormenor este assunto, observando que a juno de 0,1 % de polissorbato 80 s disperses aquosas de veegum a 3 % diminua o grau de tixotropia e aumentava a viscosidade plstica do sistema. Recentemente, W AI e BANKER demonstraram, claramente, que as arguas montmorilonticas podiam reagir com os frmacos, fixando-os por adsoro, atravs de fenmenos de troca de base. Este processo, que j tinha sido assinalado, pode envolver a fixao l de vrios alcalides, como a brucina. " As arguas de tipo montmorilontico podem associar-se vaselina e a agentes aninicos, como o sulfato de laurilo e sdio. HOLLANDER e MC LANAHAN sugeriram, h uns trinta anos, o seguinte excipiente dermatolgico:
Bentonite ......................... Vaselina .......................... Sulfato de laurilo e sdio gua................................ Metilparabeno..................

13 g 32 g 0,5 g 54 g 0,1 g

O gel de slica, conhecido vulgarmente por hidrogel e cuja introduo na tecnologia das pomadas se deve a PROUT e HARRIS, semelhante no seu comportamento bentonite e s restantes arguas. Em regra, a quantidade de gua fixada anda volta de 33 %, podendo o gel associar-se vaselina, lanolina e leos vegetais hidrogenados, produzindo boas pomadas-geleias de cido brico, cnfora, xido de zinco e iodofrmio. incompatvel com vrios compostos, como o iodo, os polifenis, calomelanos e xido de mercrio. Quando se utiliza oAerosil, a quantidade de produto necessria para produzir geles anda volta de 10-40 %, nos lquidos capazes de formar pontes de hidrognio com a sua superfcie (gua, por exemplo) e de 6-8 % nos outros lquidos (leos, por exemplo). A viscosidade dos geles obtidos no primeiro caso pode aumentar-se por adio de substncias alcalinas. Os geles oleosos de aerosil so facilmente destrudos pela adio de lquidos polares, pois ao contactar com dois lquidos no miscveis o anidrido silcco procura concentrar-se naquele para que tem maior afinidade.

363

12.1.1.4.4.4. Polioxietilenoglicis
Abreviadamente designados por polielenoglicis (PEG), constituem um grupo de excpientes hidrossolveis, no volteis, dotados de consistncia adequada, quando em misturas criteriosamente escolhidas, e estveis em presena de numerosos frmacos. De uma maneira geral, so bem tolerados pela pele, e segundo TURSING e colaboradores so totalmente atxicos quando utilizados externamente. Do ponto de vista qumico, obtm-se por polimerizao a partir do xido de eti-leno, que se faz reagir com o glicol ordinrio: HOCH2 CH2OH + n (H3CX~ZCH2) > HOCR, (CH2OCH2)n CH2OH O

Podem apresentar-se como corpos slidos ou lquidos mais ou menos viscosos, o que depende do grau de polimerizao do radical oxietilnico. Efectivamente, medida que cresce a polimerizao e, portanto, o peso molecular, aumenta a viscosidade, o ponto de fuso e de solidificao e a densidade, diminuindo a higroscopia c a solubilidade nos dissolventes orgnicos e na gua. De um modo geral, so solveis na gua, no lcool, na acetona e no clorofrmio e insolveis no ter, nos leos, nas gorduras e na parafina. So classificados por nmeros que do uma ideia aproximada do peso molecular e, assim, existem no comrcio os seguintes polietilcnoglicis mais importantes: 200, 300, 400 e 600 que so lquidos, o 1000 que tem a consistncia da vaselina filante e o 1540, 4000 e 6000 que so slidos, semelhantes s ceras. Em todos os casos os polietilenoglicis no podem ser considerados como produtos puros, mas antes como misturas com ntida predominncia de um dado polmero. O composto conhecido por PEG 1500 trata-se de um caso particular de composio, pois obtido por mistura, em partes iguais, de PEG 300 com PEG 1540. Desta circunstncia deriva o facto do seu peso molecular constituir uma excepo regra enunciada (P. M. 500-600), embora a sua viscosidade seja prxima da do polietilenoglicol 1000. Nos Estados Unidos da Amrica do Norte encontram-se comercializados, com o nome de Carbowax,, os polietilenoglicis slidos. Entre ns hbito designar todos os polietilcnoglicis por macrogis, nome tambm adoptado na Gr-Bretanha. Em Itlia fabricam-nos com a designao de Idropostal e em Frana com a de ScuroL Na Tabela LXVII indicam-se algumas caractersticas desses produtos. O polietilenoglicol 1500 apresenta um peso molecular compreendido entre 500 e 600 e tem uma consistncia semelhante da vaselina filante. Devido ao seu baixo peso molecular mais solvel na gua e nos solventes apoiares do que o PEG 1000. Compreende-se, tambm, que a penetrabilidade cutnea do Carbowax 1500 seja maior do

364

Tabela LXV1I. Caractersticas dos polietilenoglicis

Polietilenoglicis Caractersticas

200

Lquidos 300 400

600

1000

1540

Slidos 4000

6000

Ponto de fuso ou solidificao C Densidade a 20"C Viscosidade em centistokes, a 10C Solubilidade em gua, (g %) Higroscopia (glicerina = 100) Peso molecular aproximado DL50 (g/kg) ratazana
-15 1,12 4,3 Total 70 190-210 34,0 -15a8 1,13 5,8 Total 60 285-315 38,9 4a8 1,14 7,3 20-25 1,14 10,5 Total 40 570-630 37-40 1,14 17,4 70 5 950-1050 42,0 42-46 1,15 25-32 70 53-56 1,2 75-85 62 1 3000-3700 59,0 56-63 700-900

Total 55 380-420
43,6

50 1 6000-7500
50,0

5 1300-1600
51,2

que a dos restantes polietilenoglicis slidos, uma vez que o seu coeficiente de partilha O/A mais elevado. Sendo compostos solveis em gua constituem excipientes facilmente lavveis que no mancham a roupa. Entre os seus inconvenientes salientamos a elevada higroscopia que exibem, a qual pode levar remoo da gua das camadas cutneas mais profundas da pele dos doentes. Tal circunstncia leva a restringir o seu uso em dermatoses, como o eczema, acne e psorases, doenas em que, segundo BACH, esto contra-indicados. Este inconveniente pode remediar-se associando-os gua (5 a 15 %) e lanolina, como recomenda BCHL As bases dermatolgicas preparadas com os polietilenoglicis tm, em regra, pH 67, facto que advoga o valor da sua tolerabilidade local. Em termos gerais, so pouco invadidos plos fungos e evitam as hidrlises de muitos frmacos. Entretanto, mostramse incompatveis com numerosas substncias, que frequentemente reagem com eles pelas funes alcolicas primrias. o caso das penicilinas ('), da bacitracinaedo cloranfenicol, que so destrudos plos polietilenoglicis. O feno!, resorcina, barbitricos, taninos, cido saclico, iodo, crisarobina, pirocalequina, cido undecilnico, sulfatiazole muitos outros compostos so incompatveis com os polietilenoglicis.

{') Ensaios conduzidos por Prista et ai. demonstram que a meticilina sofre uma degradao acentuada em soluo a 10 % de polieiilenoglicol 400 como em meio aquoso simples.

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Associam-se, com frequncia, a outros excipientes, designadamente agentes tensioactivos, como o sulfato de laurilo e sdio. Uma mistura de polietilenoglicis muito utilizada (pomada de polietilenoglicis) consiste na associao de 40-50 partes de PEG 4000 com 60-50 partes de PEG 400. A mistura citada, que est inscrita na U.S.P. e que foi proposta para a nossa Farmacopeia, apresenta uma consistncia de vaselina filante e altamente hidrossolvel, no permitindo, por isso, a adio de elevadas quantidades de gua. A fim de melhorar a reteno da gua, sem liquefaco, ou mesmo criar condies de fixao de solues etanlicas, tem-se proposto a adio de lcool cetlico:
PEG 4000 ........................................................ 47,5 g PEG 400 .......................................................... 47,5 g lcool cetlico .................................................5g Esta frmula absorve 10 % de gua c 5 % de lcool etlico. A juno de estearato de zinco, emulgente de A/O, permite melhorar as condies de fixao da agua. A seguinte preparao absorve at 22 g de gua, mas a pomada obtida apresenta uma dureza demasiada: PEG 4000 .......................................................... 45 g PEG 400 ............................................................ 10 g Esteararo de zinco ..............................................22g
MEYERS, NADKARNI e ZOPF propuseram,

tambm, o emprego de Span 40, como emulgente

A/O, nas misturas de polietilenoglicis:


PEG 4000 .......................................................... 50 g PEG 400 ............................................................ 40 g Span 40 ..............................................................l g

A referida mistura fixa, perfeitamente, pelo menos 9 % de gua. Recentemente, CHANDRANONDNAIWINIT e SOMMERS propuseram a associao de carboxipolimetilenos (Carbopol 934) s pomadas de polietilenoglicis. A pomada obtida por mistura de PEG 4000 (40 %} e PEG 400 (60 %) com 0,5 % de carhopol 934 no neutralizado, passando a reter cerca de 30 % de gua. A Fig. 41 mostra, segundo os autores, a capacidade de hidrofilia comparada entre a pomada de polietilenoglicis (U.S.P.) e a mesma comendo 0,5 % de carbopol 934. Anotemos, como curioso, que estes autores cifram em 19,6% a capacidade de reteno de gua pela pomada de polietilenoglicis, valor que no est de acordo com a literatura anterior, que referia a

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Teremos, pois, neste grupo as pomadas hidrfobas ou lipftlas, caracterizadas pelo fraco poder de absoro de gua, nas quais se empregam excipientes como a vaselina, parafina, parafina lquida, leos, gorduras animais, glicerdeos sintticos, ceras ou polialquilsiloxanos lquidos. No mesmo grupo cita a nossa actual Farmacopeia as pomadas absorventes de gua, cujos excipientes so os mesmos que citmos para as pomadas lipfilas, mas aos quais se adicionaram agentes emulsivos ,A/O, como a lanolina, lcoois da l, steres do sorbitano, monoglicerdcos e lcoois alifticos. Finalmente, e ainda neste grupo, fala-se em pomadas hidrfilas cujos excipientes so miscveis com a gua, tais como os macrogis (polietilenoglicis) lquidos ou slidos, podendo ainda conter quantidades apropriadas de gua. Outro grupo de pomadas da Farmacopeia Portuguesa V o dos cremes de A/0 (hidrfobos) ou O/A (hidrfilos), que em nada difere dos cremes inscritos no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV. O terceiro grupo de pomadas da Farmacopeia Portuguesa V constitudo plos Geles que so lquidos gelificados com auxlio de gelificantes apropriados e que podem ser hidrfobos ou oleogcles (habitualmente os seus excipientes contm parafina lquida associada ao polietileno ou leos gordos gelificados pelo SiO2 coloidal ou por sabes de alumnio ou de zinco). O plastibasc, j citado, um gel deste tipo. Os geles podem ainda ser hidrfilos ou hidrogeles tendo ento como excipientes a gua, glicerina ou propilenoglicol gelificados com substncias como a goma adraganta, amido, derivados da celulose, silicatos de magnsio-alumnio, polmeros carboxivin-licos, etc. Os geles correspondem, portanto, s pomadas-geleias da edio anterior da Farmacopeia Portuguesa. Finalmente, o lti mo grupo de pomadas constitudo pelas Pastas cuja definio idntica do Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV. Esta classificao oficial no est inteiramente de acordo com a que adoptada. Com efeito, em dermatologia corrente, diramos mesmo geral, empregar-se a palavra pomada, para referir apenas as preparaes anidras, em regra congestivas, que so obtidas com excipientes gordurosos, como a vaselina. Mais uma vez sentimos, neste ponto, a preocupao da comisso que elaborou a F.P. em criar uma situao conciliatria, pois a esse tipo de frmulas chama pomadas propriamente ditas, no grupo das quais inclui as preparadas com polietilenoglicis. Por razes j mencionadas, adoptmos a classificao da F.P., embora estes nossos comentrios tenham o intuito de alertar o farmacutico em relao aos pedidos formulados plos dermatologistas, que quando desejam uma pomada referem aquilo a que ns chamaremos pomada propriamente dita. No que diz respeito penetrao dos frmacos incorporados em excipientes de pomadas natural que um dos primeiros cuidados a ter seja o da seleco dos excipientes, conforme se pretenda uma aco epidrmica, endodrmica ou diadrmica. No

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estudo feito no captulo precedente sobre os excipientes, verificmos que alguns deles eram dificilmente absorvidos por via cutnea, enquanto que outros atravessavam com certa facilidade a barreira constituda pela epiderme. Se bem que o excipiente no desempenhe um papel fundamental na absoro dos frmacos, pois o coeficiente de partilha destes ltimos que condiciona, principalmente, a absoro, no nos podemos abstrair da sua presena quando preparamos uma dada pomada. Efectivamente, alm da penetrabilidade do excipiente favorecer a absoro do frmaco, preciso no esquecer que aquele deve libert-lo com facilidade, para que possa desempenhar a sua aco medicamentosa. Dentro dos tipos de pomadas mencionados, verificmos que os cremes O/A (de anio activo) so, dum modo geral, os que promovem melhor penetrao, ao lado das pomadas preparadas com excipientes gordurosos naturais, como a banha e a lanolina; pelo contrrio, as pomadas-geleias, as pastas e as pomadas obtidas com silicones ou vaselinas, mesmo quando em emulso de A/O so, em regra, tipicamente epidrmicas. Os leos vegetais, alguns ceratos e unguentos, e as pomadas constitudas por emulses O/A (no inicas ou catinicas) ou A/O, com leo vegetal ou animal, tm uma penetrao do tipo endodrmico (ver vol. T, pg. 588). , portanto, assunto de ponderao a escolha do excipiente apropriado, de acordo com a aco medicamentosa pretendida, pois se assim no se fizer pode comprometer-se a actividade teraputica do preparado. Em muitos casos til recorrer aos excipientes compostos a que fizemos referncia no captulo anterior, lembrando as diaderminas, a Lanette N, as associaes dos polietilenoglicis com tensioactivos (diadrmico.s); a pomada hidrfila, o cold-cream, a base de Gibson (endodrmicos ) ; as misturas de vaselina com lcool cetlico, os geles orgnicos e minerais, as emulses dos siliconcs A/0 (epidrmicos). Se passarmos uma vista de olhos sobre o captulo Medicamentos tpicos e locais (vol. I, pg. 526), compreendemos imediatamente que, conforme a aco desejada, assim os frmacos devero actuar superficial ou profundamente. Os anti-inflamatrios, por exemplo, podem ser veiculados at s camadas drmicas, pois a sua actividade exerce-se, quer por vasoconstrio local e coagulao das albuminas adstringentes (compostos metlicos, taninos, etc.), quer por abrandamento dos tecidos e activao da circulao local emolientes (poiiis, leos vegetais, glicerado de amido, mucilagens, etc.), quer ainda por efeito anti-hialuronidsico (corticosterides, etc.). Os rcvulsivos, que actuam devido a uma aco irritante local, provocando uma chamada de sangue ao ponto de aplicao, carecem, em regra, de uma penetrao menos profunda do que os anti-inflamatrios. Do mesmo modo, os custicos, os queratoplsticos, os queratolticos e os protectores devem incorporar-se em excipientes epidrmicos sem qualquer possibilidade de originarem aco mais profunda. Os frmacos anti-spticos e parasiticidas podem obrigar, consoante as circunstncias, a uma penetrao superficial ou profunda. Normalmente veiculam-se em excipientes endodrmicos, o que se explica pela facilidade de, assim, actuarem sobre vrias camadas celulares infectadas ou parasitadas. Em muitos casos, porm, at porque a estabilidade do frmaco a isso obriga ( o que acontece com alguns antibiticos), so incorporados em excipientes epidrmicos.

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No s para proporcionar ao frmaco a sua mxima potncia que deve haver rigoroso critrio na seleco dos excipientes. Com efeito, h frmacos que se podem tornar txicos quando incorporados em veculos mal escolhidos. O alcatro, por exemplo, no deve ser veiculado em bases emulsivas de O/A, j que a sua absoro sistmica poderia acarretar efeito cancergeno; os cidos brico e saliclico esto contra--indicados em pomadas diadrmicas, pois so dotados de aprecivel toxicidade, etc. Ao lado do problema que acabmos de anunciar h o da libertao dos frmacos dos excipientes em que esto incorporados e, ainda, a importncia do pH da frmula na sua absoro (coeficiente de partilha O/A). Na realidade compreende-se que quanto maior for a afinidade do frmaco para o excipiente, mais difcil se tomar a sua cedncia e, assim, se o frmaco for complexado ou solvel no veculo, de esperar que a preparao apresente menor actividade medicamentosa do que a suspenso ou emulso correspondente. Com efeito, se o frmaco originar complexos solveis com o excipiente, apresentar um pequeno coeficiente de actividade, mas, pelo contrrio, se tiver fraca afinidade para ele exibir elevada actividade termodinmica. Quer isto dizer, que, para uma dada concentrao do frmaco, possvel obter pomadas mais ou menos activas farmacologicamente (cem e at mil vezes mais potentes), consoante o excipiente escolhido para a preparao. Quando o frmaco se "liga" ao excipicnlc haver uma cedncia muito lenta, sucedendo o oposto quando no apresentar grande afinidade para aquele. As circunstncias referidas permitem compreender, por exemplo, que o cido saliclico apresente pequena actividade termodinmica quando incorporado em pomadas de polietilenoglicis, que o complexam, resultando da serem muito baixos e lentamente obtidos os nveis sanguneos do cido em animais de experincia, como referem STOLAR et ai. e PLEIN e PLEIN. O mesmo composto, quando incorporado numa pomada hidrfila (emulso de O/A, com 37 % de fase aquosa), exibe uma elevada actividade termodinmica, o que justifica a rpida penetrao e alta salicilmia obtidas em animais de laboratrio. Considerando estes dois casos extremos, lgico que se esperem salicilmias intermedirias (em tempo e concentrao) quando se administra o cido saliclico em excipientes hidrfobos (vaselina) ou aquo-oleosos (vaselina colesterinada), o que a prtica tem confirmado. Factos semelhantes foram observados com a sulfanilamida incorporada em vrios excipientes, de acordo com o que referem PLEIN e, tambm, GEMMEL e MORRISON. Ns prprios observmos, muito recentemente, que a dexametasona incorporada a 0,05 % num creme (sistema termodinamicamente instvel) penetrava atravs da pele num quantitativo semelhante ao conseguido com pomadas-soluo preparadas a 0,1 % (sistema termodinamicamente estvel). Ao lado destes aspectos, ilustrados plos exemplos dados, no queremos esquecer a importncia de que se reveste o coeficiente de difuso do frmaco no veculo, relem brando que quanto mais viscoso este se apresentar, menor ser o coeficiente de difuso (ver pg. 286) e a actividade termodinmica do frmaco. ;

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Assim, os excipientes muito viscosos no so aconselhveis quando se deseja a penetrao percutnea dos frmacos, ao passo que o seu uso pode recomendar-se em pomadas de aco epidrmica, especialmente protectoras. Tomando como exemplo a dexametasona, pode calcular-se o seu coeficiente de difuso num creme a 0,01 %. Com efeito, segundo a lei de Einstein-Stokes (ver pg. 286), o coeficiente de difuso K 6 dado por:
RT

k=-

Em que:

R = 8,314 x 107 erg-1 grau"1 mole"1 T = 273 + 37UC = 310C N = 6,02 x IO23 r = 0,0005 cm (grau de diviso obtido com o frmaco) T) = 30 P (viscosidade determinada com o creme)

12.1.1.6.2.

Pomadas obtidas por suspenso

A maioria das pomadas prepara-se por disperso de ps medicamentosos em excipientes nos quais so insolveis. Em regra, os ps adequadamente divididos so suspensos num lquido, que pode ser o prprio excipiente fundido, o lcool, a glicerina, etc. Quando numa pomada se vo incluir vrios princpios activos insolveis, deve proceder-se sua homogeneizao prvia. Os ps empregados devem encontrar-se num estado de tenuidade adequado, isto , serem suficientemente finos para que as suas partculas no apresentem dificuldades de disperso, mas no tanto que tendam a formar aglomerados fofos, dificilmente homogeneizveis. H, contudo, casos em que a tenuidade do p se reveste de extrema importncia, como sucede com as pomadas de uso oftlmico. Nessas circunstncias, os ps devem porfirizar-se, o que se leva a efeito com uma parte do excipiente da pomada, ou com a prpria gua. A incorporao dos ps nos excipientes pode fazer-se fundindo uma pequena parte destes e misturando-bs com os ps, at formar uma pasta homognea. Obtida uma interposio perfeita, adiciona-se o restante excipiente, em pequenas pores, batendo e triturando at homogeneizao. Se existirem dois ou mais ps incompatveis entre si, devem preparar-se, parcialmente, tantas misturas quantos os ps incompatveis, s depois se homogeneizando o conjunto das preparaes obtidas. Noutros casos dispersa-se o princpio medicamentoso em lcool ou em glicerina, incorporando-se depois a disperso no excipiente. Nas pomadas obtidas a partir de extractos, como a de Belaona da F.P. IV, comea-se por amolecer o extracto com glicerina (3-5 %) e s depois se incorpora esta mistura no excipiente. Quando se trabalha em pequena escala a aparelhagem utilizada reduz-se ao almofariz e espatuiao em pedra-mrmore. Em escala industrial recorre-se aos aparelhos descritos a propsito das pomadas-soluo, como os almofarizes mecnicos e os mistu-radores planetrios. Preparada a mistura, deve proporcionar-se o "amadurecimento" da pomada, seguin-do-selhe a operao de homogeneizao completa. Efectivamente as pomadas-suspenso so mais difceis de serem homogeneizadas do que as anteriores,visto no serem siste-

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excipientes que satisfaam s exigncias postas e que, alm disso, no provoquem incompatibilidades fsico-qumicas ou farmacolgicas com os frmacos que veiculam. Para finalizar, acentuamos que as consideraes feitas tm apenas um carcter geral e que, na prtica, frequente termos de resolver as dificuldades de cada caso em particular. Assim, entre as chamadas vitaminas lipossolveis que so, em regra, bem absorvidas pela pele, faz excepo a vitamina E, cuja absoro incerta, A vitamina B, passa com facilidade a barreira cutnea, o que j no acontece com a vitamina C; as hormonas sexuais atravessam sem qualquer dificuldade a epiderme, mas a desoxicorticosterona s o consegue quando associada ao eucalipto!. A hidrocortisona bem absorvida quando incorporada em excipientes anidros, como a mistura de vaselina com lanolina anidra, mas a prednisolona carece de um creme como veculo. Verifica-se que a maioria dos anti-histamnicos mais rapidamente absorvida quando em pomadas-geleias do que em excipientes constitudos por eucerina e lcool cetostearlico. Por vezes pode incrementar-se a difuso dum frmaco no tecido cutneo associando hialuronidases aos excipientes anidros. Na realidade, as hialuronidases diminuem a viscosidade da derme, favorecendo o aumento da zona de difuso de vrios frmacos, como alguns antibiticos. Resumindo o que foi dito, a escolha do excipiente extremamente importante, havendo trs tipos principais de pomadas consoante o local de actuao: epidrmicas (pomadas de aco superficial), endodrmicas (pomadas penetrantes) e diadrmicas (pomadas absorvveis). As de aco superficial so, em regra, protectoras, custicas, revulsivas, queratoplsticas, queratolticas. As pomadas penetrantes destinam-se a des empenharem aces na derme, sem contudo passarem circulao. So predominantemente nutritivas (contm vitaminas ou hormonas), anti-inflamatrias, anti-spticas e parasiticidas. ;.. As pomadas absorvveis podem utilizar-se para a administrao de anestsicos locais, analgsicos, anti-reumatismais, etc., sendo absorvidos sistemicamente os princpios veiculados. A Tabela LXVIII indica, esquematicamente, de acordo com uma classificao de W. MERX, o tipo de pomada a aplicar, consoante o gnero de pele (seca ou gorda) do paciente.

12.1.1.6. Preparao de pomadas


Neste captulo apenas indicaremos as generalidades necessrias compreenso da tcnica a seguir com o fim de preparar pomadas. O estudo especfico da preparao de cada tipo de pomada ser feito mais adiante. A natureza do frmaco e as caractersticas fsico-qumicas do excipiente so os factores que condicionam a tcnica utilizada na preparao das pomadas, que podem

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excipientes que satisfaam s exigncias postas e que, alm disso, no provoquem incompatibilidades fsico-qumicas ou farmacolgicas com os frmacos que veiculam. Para finalizar, acentuamos que as consideraes feitas tm apenas um carcter geral e que, na prtica, frequente termos de resolver as dificuldades de cada caso em particular. Assim, entre as chamadas vitaminas lipossolveis que so, em regra, bem absorvidas pela pele, faz excepo a vitamina E, cuja absoro incerta, A vitamina B, passa com facilidade a barreira cutnea, o que j no acontece com a vitamina C; as hormonas sexuais atravessam sem qualquer dificuldade a epiderme, mas a desoxicorticosterona s o consegue quando associada ao eucalipto!. A hidrocortisona bem absorvida quando incorporada em excipientes anidros, como a mistura de vaselina com lanolina anidra, mas a prednisolona carece de um creme como veculo. Verifica-se que a maioria dos anti-histamnicos mais rapidamente absorvida quando em pomadas-geleias do que em excipientes constitudos por eucerina e lcool cetostearlico. Por vezes pode incrementar-se a difuso dum frmaco no tecido cutneo associando hialuronidases aos excipientes anidros. Na realidade, as hialuronidases diminuem a viscosidade da derme, favorecendo o aumento da zona de difuso de vrios frmacos, como alguns antibiticos. Resumindo o que foi dito, a escolha do excipiente extremamente importante, havendo trs tipos principais de pomadas consoante o local de actuao: epidrmicas (pomadas de aco superficial), endodrmicas (pomadas penetrantes) e diadrmicas (pomadas absorvveis). As de aco superficial so, em regra, protectoras, custicas, revulsivas, queratoplsticas, queratolticas. As pomadas penetrantes destinam-se a des empenharem aces na derme, sem contudo passarem circulao. So predominantemente nutritivas (contm vitaminas ou hormonas), anti-inflamatrias, anti-spticas e parasiticidas. ;.. As pomadas absorvveis podem utilizar-se para a administrao de anestsicos locais, analgsicos, anti-reumatismais, etc., sendo absorvidos sistemicamente os princpios veiculados. A Tabela LXVIII indica, esquematicamente, de acordo com uma classificao de W. MERX, o tipo de pomada a aplicar, consoante o gnero de pele (seca ou gorda) do paciente.

12.1.1.6. Preparao de pomadas


Neste captulo apenas indicaremos as generalidades necessrias compreenso da tcnica a seguir com o fim de preparar pomadas. O estudo especfico da preparao de cada tipo de pomada ser feito mais adiante. A natureza do frmaco e as caractersticas fsico-qumicas do excipiente so os factores que condicionam a tcnica utilizada na preparao das pomadas, que podem

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374

constituir sistemas monofsicos (homogneos) ou polifsicos (heterogneos). Teremos, assim, essencialmente, pomadas do tipo soluo, suspenso ou emulso, as quais se obtm mediante as operaes respectivas.

12.1.1.6.1.

Pomadas obtidas por soluo

Quando o frmaco ou frmacos so solveis no excipiente, procede-se preparao da pomada por fuso, o que corresponde a dissolver os princpios activos no excipiente fundido a banho de gua. clssico principiar por fundir o componente de maior ponto de fuso, incorporando os restantes constituintes por ordem decrescente daquele valor. Quando toda a mistura dos excipientes estiver lquida e homognea, adicionam-se os frmacos, agitando-se fora do banho-maria, at completa solidificao da pomada. Este modo de proceder, embora tradicional, apresenta o inconveniente de exigir o aquecimento at uma temperatura igual ou ligeiramente superior ao ponto de fuso do excipiente mais consistente. PRICE e OSBORNE, baseando-se em que os constituintes mais fluidos podem funcionar como dissolventes dos de maior ponto de fuso, aconselham a que se proceda fuso conjunta dos excipienes, sem se atender s diferenas dos seus pontos de fuso. O processo muito mais lgico e permite, por vezes, trabalhar a temperaturas mais baixas. tambm mais rpido e necessita de menor ateno por parte dos operadores. Quando os princpios activos sejam volteis, como acontece com as essncias, ou pouco estveis ao calor, recomenda-se que, aps a mistura dos excipientes, por fuso, se proceda incorporao daqueles, a frio, homogeneizando em almofariz ou em batedeiras mecnicas. Em todos os casos importante que a agitao seja eficiente e que se processe at que toda a mistura solidifique, pois assim se evita a formao de cristais de produtos de ponto de fuso mais baixo, no seio dos ingredientes mais dificilmente fusveis. A preparao de pomadas por fuso, que conduz obteno de frmulas homogneas representando sistemas monofsicos, sempre aconselhvel para os compostos lipossolveis, como hormonas sexuais, algumas vitaminas, essncias, cnfora, fenol, ceras, resinas, etc., empregando-sc excipientes hidrfobos. Quando se trabalha com pequenas quantidades, a fuso pode levar-se a cabo numa cpsula de porcelana, que se aquece a banho-maria, e a homogeneizao final pode ser executada num almofariz e, posteriormente, por espatulao em pedra-mrmore. O fabrico industrial deste tipo de pomadas obriga fuso em aparelhos providos de aquecimento regulvel, sendo a mistura de excipientes agitada mecanicamente, at homogeneidade, e filtrada por gaze, pano ou estopa. Na prtica deixa-se, depois, arrefecer at cerca de 30C, s ento se lhe adicionando os princpios activos. A aparelhagem empregada para a mistura dos excipientes com os princpios activos pode ser constituda por misturadores planetrios, misluradores de hlice dupla, almofarizes mecnicos, etc.

375

Quando no necessrio manter o excipiente fundido durante toda a laborao e a produo no muito elevada, podem utilizar-se almofarizes mecnicos como o de TRUTTWIN, que est representado na Fig. 42. Este almofariz construdo em porcelana, muito dura, e o seu pilo est fixado num brao excntrico, sendo animado de movimento de rotao, de velocidade regulvel. Por seu turno, o almofariz tambm gira em redor de um eixo e estas duas caractersticas facilitam a homogeneizao da pomada, que vai aderindo parede. A casa ERWEKA fabrica um misturador deste gnero, cujo recipiente construdo em ao inoxidvel (Fig. 43).

Fig. 42. Almofariz de Truttwin

Fig. 43. Misturador Erweka, para pomadas

Quando so elevadas as quantidades de pomada a preparar e o excipiente se deva manter fundido durante a preparao, aconselhvel recorrer a misturadores de parede dupla, onde circula vapor de gua ou gua quente, sendo a homogeneizao conseguida mediante agitadores mecnicos. Um dos modelos mais difundidos o misturador planetrio. Consiste num cuba de dupla parede e possui um agitador, que uma espcie de hlice ou uni molinete animado, simultaneamente, de movimento de rotao e translao. A cuba, geralmente construda em ao inoxidvel, tem uma capacidade varivel de modelo para modelo, cm regra de 10 a 100 litros. A hlice ou molinete, tambm de ao, animada, por um lado, de movimento circular por meio de um pinho (roda dentada que engrena em outra), cujo eixo se confunde com o eixo da prpria cuba, e, por outro lado, por intermdio de um eixo excntrico em relao quele, o que obriga a descrever outro movimento circular. Se designarmos por R (Figura 44) o comprimento do pinho que provoca a rotao da hlice em relao ao eixo da cuba, e por r o raio de rotao da hlice sobre o seu prprio eixo, cada ponto da hlice desloca-se no seio da massa segundo uma trajectria curva, desde que r no seja um submltiplo exacto d e R ( R = 2rn).

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Compreende-se que este sistema de agitao seja muito mais perfeito do que o anterior, pois no h zonas de imobilidade durante a mistura. Para cubas de grandes dimenses toma-se necessria a existncia de duas ou trs hlices, de forma a homogeneizar eficazmente. Tal como no caso dos almofarizes mecnicos, aconselhvel que estes misturadores sejam providos de uma esptula, que destaque a massa que vai aderindo s paredes da cuba.

Fig.44, Misturador planetrio A esquema ao modo de movimentao do agitador B fotografia de um misturador planetrio (Planet, modelo SV 60/30)

A velocidade do agitador num misturador planetrio , geralmente, susceptvel de regulao (em regra tem 4 velocidades diferentes). Depois de terminada a mistura dos excipientes com os princpios activos hbito, na indstria, deixar a pomada em repouso durante algumas horas ou mesmo alguns dias, temperatura ambiente. Esta operao (amadurecimento) aconselhvel a fim de que a preparao encontre o seu equilbrio e consistncia definitivos e c extensiva s pomadas preparadas por suspenso e por emulso.

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Ao lado da preparao por fuso, que acabmos de descrever nas suas linhas gerais, h algumas pomadas que se obtm por soluo extractiva conduzida por macerao e/ou por digesto com solventes volteis, como o lcool e o benzeno. O processo pode consistir numa extraco por macerao da droga no lcool ou no benzeno (se a droga contiver alcalides deve adicionar-se amnia), seguida de digesto com os excipientes. Em regra, esta digesto processa-se a 70C, devendo prolongar-se at que todo o dissolvente voltil se tenha evaporado. Pode ser aconselhvel executar a digesto sob refluxo, s depois se eliminando o solvente por destilao. A pomada populea (unguento populeo) da F.P. IV constitui um exemplo representativo deste tipo de pomada.

12.1.1.6.2.

Pomadas obtidas por suspenso

A maioria das pomadas prepara-se por disperso de ps medicamentosos em excipientes nos quais so insolveis. Em regra, os ps adequadamente divididos so suspensos num lquido, que pode ser o prprio excipiente fundido, o lcool, a glicerina, etc. Quando numa pomada se vo incluir vrios princpios activos insolveis, deve proceder-se sua homogeneizao prvia. Os ps empregados devem encontrar-se num estado de tenuidade adequado, isto , serem suficientemente finos para que as suas partculas no apresentem dificuldades de disperso, mas no tanto que tendam a formar aglomerados fofos, dificilmente homogeneizveis. H, contudo, casos em que a tenuidade do p se reveste de extrema importncia, como sucede com as pomadas de uso oftlmico. Nessas circunstncias, os ps devem porfirizar-se, o que se leva a efeito com uma parte do excipiente da pomada, ou com a prpria gua. A incorporao dos ps nos excipientes pode fazer-se fundindo uma pequena parte destes e misturando-bs com os ps, at formar uma pasta homognea. Obtida uma interposio perfeita, adiciona-se o restante excipiente, em pequenas pores, batendo e triturando at homogeneizao. Se existirem dois ou mais ps incompatveis entre si, devem prepararse, parcialmente, tantas misturas quantos os ps incompatveis, s depois se homogeneizando o conjunto das preparaes obtidas. Noutros casos dispersa-se o princpio medicamentoso em lcool ou em glicerina, incorporando-se depois a disperso no excipiente. Nas pomadas obtidas a partir de extractos, como a de Belaona da F.P. IV, comea-se por amolecer o extracto com glicerina (3-5 %) e s depois se incorpora esta mistura no excipiente. Quando se trabalha em pequena escala a aparelhagem utilizada reduz-se ao almofariz e espatuiao em pedra-mrmore. Em escala industrial recorre-se aos aparelhos descritos a propsito das pomadas-soluo, como os almofarizes mecnicos e os mistu-radores planetrios. Preparada a mistura, deve proporcionar-se o "amadurecimento" da pomada, seguin-do-selhe a operao de homogeneizao completa. Efectivamente as pomadas-suspenso so mais difceis de serem homogeneizadas do que as anteriores, visto no serem siste-

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mas monofsicos. Esse cuidado imprescindvel sempre que se trate de pomadas oftlmicas. A homogeneizao completa tem por fim reduzir ao mnimo as dimenses das partculas dispersas, preconizando-se a laminao para atingir esse objectivo. Esla consiste em exercer uma forte presso entre dois corpos duros (ao, prfiro, mrmore, granito,

Fig. 45. Trituradores com cilindros A (fotografia); B (esquema) 1 Lanamento da pomada

2 Plano inclinado de sada

porcelana, etc.), entre os quais passa uma delgada pelcula de pomada. O aparelho mais utilizado (refinador, triturador com cilindros) consiste num conjunto de trs cilindros que se movem sobre si prprios em sentido inverso e cuja distncia relativa susceptvel de ser regulada. A pomada lanada de um funil sobre um dos cilindros e esmagada, sucessivamente, como se depreende da figura junta (Fig. 45). No comrcio existem variados modelos de laminadores, como os de marca ERWEKA e HAMMONIA, para pequenas produes, e os modelos MOLTHNI cujos cilindros, bastante grandes (250 x 500 cm), so adequados produo industrial.

379

12.1.1.6.3.

Pomadas obtidas por emulso

As pomadas obtidas por emulso cremes so do tipo A/O ou O/A. Tecnicamente, recomenda-se este tipo de preparao quando um ou mais princpios medicamentosos sejam insolveis nos excipientes ordinrios, dissolvendo-se, porm, em meio aquoso. Algumas vezes a substncia suspende-se em gua e esta suspenso emulsionada com os excipientes. Outras vezes preparam-se emulses, mesmo quando um ou mais frmacos sejam solveis nos leos. Nas suas linhas gerais a preparao destas pomadas consiste em dividir em dois grupos os constituintes hidro e oleossolveis (frmacos e excipientes), aquecendo, independentemente, as duas fases a 50-70C (no convm ultrapassar 75C, pois, alm de se incrementarem hidrlises e oxidaes, pode perder-se gua por evaporao). Logo que os constituintes oleosos estejam fundidos e que as duas fases estejam mesma temperatura, procede-se adio, lenta, de uma fase outra, agitando-se sempre. Esta agitao pode ser manual ou mecnica, sendo muitas vezes conduzida a quente e noutras subtraindo a preparao ao aquecimento. Em todos os casos importante que se no verifiquem diferenas bruscas de temperatura que poderiam ocasionar a formao de grumos no seio da massa. No caso do frmaco ser insolvel nas fases aquosa e oleosa pode proceder-se sua adio ao excipiente j emulsionado, procurando-se homogeneizar o melhor possvel a preparao. A preparao em escala laboratorial no oferece qualquer dificuldade, excepto quando se pretende fazer a emulso em almofariz, por mistura das duas fases aquecidas. , ento, importante aquecer previamente o almofariz a uma temperatura prxima da atingida pelas fases aquosa e oleosa da pomada. Em escala industrial recorre-se, principalmente, aos misturadores planetrios com cubas de dupla parede, susceptveis de aquecimento. Os cremes obtidos so ento submetidos a uma homogeneizao mais perfeita, o que pode ser efectuado com o triturador de cilindros, com moinhos coloidais, por turbulncia e por cavitao. Destes homogeneizadores j foi considerado o lannador e tambm j anteriormente (vol. I, pg. 201) descrevemos o moinho coloidal. Acentuemos aqui que este aparelho est munido de um invlucro que permite no s o aquecimento da massa, mas tambm o arrefecimento do sistema, o que mais vulgarmente necessrio. A tcnica da turbulncia baseia-sc no emprego de turbo-agitadores, de hlice imersa, e tem o inconveniente de poder originar cremes com muito ar aprisionado 0). A cavitao um estado vibratrio capaz de exercer uma fora de diviso sobre as partculas constituintes da preparao. Para se produzir este fenmeno o creme
(') H certas preparaes que retm muito ar na massa, o que toma os cremes com aspecto pouco recomendvel. A fim de se eviiar este contratempo h batedeiras que trabalham em regime de vazio parcial.

380

aspirado e lanado sob presso numa passagem estreita. No caso da presso exercida ser superior tenso do vapor do excipiente, provoca-se uma limitada vaporizao no momento exacto em que se d a passagem do creme, seguida de uma condensao. Este fenmeno fsico, repetido regularmente, ocasiona um verdadeiro estado vibratrio, que favorece a homogeneizao da pomada. Considermos, de um modo geral, as operaes conducentes preparao das pomadas. conveniente acentuar, neste ponto, que algumas pomadas no constituem verdadeiras solues, suspenses ou emulses, podendo ser consideradas como sistemas intermedirios dos referidos. Isto acontece, por exemplo, quando os frmacos se dissolvem numa pequenssima quantidade de gua, que no chega a ser emulsionada no excipiente, mas apenas fixada por ele. o que sucede com pomadas, como a de iodeto de potssio, em que o frmaco dissolvido em gua (cerca de 10 % do peso total da pomada), que absorvida pelo excipiente, o qual pode ser constitudo por banha. No houve, portanto, uma verdadeira emulso de gua no leo, mas antes uma pseudo-emulso. Exemplos semelhantes a estes podem encontrar-se em pomadas cm que se faz a soluo de um frmaco em outro que seja lquido, misturando-se a soluo obtida com o excipiente. Analisemos a preparao da pomada de salicilato de metilo com mentol da F.P. IV (blsamo de Bengu). Nesta preparao dissolve-se o mentol no salicilato e a soluo obtida misturada com o excipiente, constitudo por lanolina. No fundo, a preparao da pomada pode ser considerada por soluo, mas as farmacopeias referem o termo mistura para a operao de incorporar a soluo na suarda, o que sugere a ideia de disperso. Outros exemplos como estes podem ser lembrados, mas frizemos que a obteno de uma pomada pode faz.er-se no s por um nico processo (soluo, suspenso ou emulso), mas tambm por tcnicas mistas, que envolvem as duas ou at as trs operaes fundamentais que citmos.

12.1.1.7.

Tipos de pomada Pomadas propriamente ditas

12.1.1.7.1.

Dentro da definio atrs dada, as pomadas propriamente ditas so preparadas com excipientes gordurosos ou com polietilenoglicis e apresentam-se moles e untuosas. So preparaes praticamente anidras ou com muito pequena quantidade de gua incorporada. Em regra, so congestivas, pois no permitem a perspirao cutnea. Efectivamente, a eliminao do vapor de gua e dos produtos do catabolismo celular s se verifica em pomadas com aprecivel quantidade de gua (cremes) ou naquelas em que haja ps suspensos, como acontece nas pastas. Funcionando as pomadas propriamente ditas como pelculas superficiais, podem oporse perspirao cutnea, tomando-se congestivas, ao contrrio dos cremes, que so antiinflamatrios.

381

A pele um rgo regulador do metabolismo da gua, constituindo como que um freio sua evaporao excessiva. Todas as peles (gordas, secas ou normais) se desidratam espontaneamente, funcionando a camada lipdica como um atenuador deste fenmeno, que pode ser reduzido ao essencial. Em princpio, as pomadas que obturam os poros originam, por isso, diminuio da transpirao, favorecendo os edemas. Como diz FANTUS, as pomadas causam a reteno das secrees, que constituem um meio de cultura, favorecendo, por isso, a proliferao dos microrganismos e a consequente irritao da superfcie cutnea pelas toxinas que segregam. Na Tabela LXIX indicam-se vrias pomadas propriamente ditas, seus excipientes mais vulgares e modo de preparao.

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Tabela LXIX. (Continuao)

Pomada

Princpios activos

Excipientes Banha 60 g, gua destilada 10 g Banha 30 g

Preparao

Enxofre alcalina (pomada de Helmerich) (l) Enxofre e sabo composta (pomada de Wilkinson) (2) Fenol (vaselina fnica) lodeto de chumbo lodeto de potssio iodado Mercurial (unguento napolitano) (3)

Enxofre sub limad o 20 g, carbonato de potssio 10 g Enxofre sublimado 15 g, carbonato de clcio 10 g, leo de cade 15 g, sabo mole 30 g Fenol liquido 2,2 g ou fenol cristalizado 2 g lodeto de chumbo 10 g lodeto de potssio 8 g, iodo 2 g Mercrio 30 g

Dissolver o carbonato na gua, juntar a banha e o enxofre Misturar a banha, o sabo e o leo; incorporar o enxofre e o carbonato

Nitrofurazona

Nitrofurazona 0,2 g

xido de mercrio xido de mercrio, composta rubro 5 g (pomada de Rgent Acetato de chumbo 5 g ou da Viva Farnier) (4) xido de zinco xido de zinco 10 g

Suspenso, ou fuso, consoante o princpio activo Suspenso Banha 90 g Banha 80 g, gua desti- Dissolver o iodeto e o iodo na gua e incorlada 10 g porar na banha Banha benzoinada 35 g; Fundir o excipiente; triturar o mercrio em suarda 35 g gral de pedra com parte do excipienie; incorporar PEG 1540, 45 g; PE Fundir os PEG 4000 e 1540, juntar o PEG 4000, 5 g; PEG 3000, 300 e, a 70"C, incor49,8 g porar a nitrofurazona Porfirizao e susVaselina 90 g penso Vaselina 98 g

Vaselina 90 g ou sili- Suspenso ou fuso e suspenso cone (200) 350 cSt 30 g, lcool cetlico 10 g, vaselina 60 g

(') Esta pomada tambm conhecida por antipsrica, recomendando algumas farmacopeia^ seja preparada extemporaneamente. (2) J. Garth Wilkinson, nascido em Londres, foi mdico homeopata (1812-1899). t1) Esta pomada pode utilizar-se em frices, como anti-sifiltica, razo do subttulo napolitano (sfilis = mal de Npoles). (4) A verdadeira pomada de Rgent continha cnfora, e a manteiga constitua o sen excipiente A pomada da Viva de Farnier (conhecida por pomada da Viva] no possua cnfora e tinha uma concentrao dupla de xido de mercrio e de acetato de chumbo (uso oftalmolgico).

383

Pela anlise da Tabela LXIX podemos concluir que a grande maioria das pomadas propriamente ditas obtida por suspenso, ou, em alternativa, por fuso. Naturalmente que, quando os princpios so solveis no excipiente, a fuso o processo recomendvel. Em alguns casos til proceder fuso dos excipientes slidos, incorporando-se o princpio activo num excipiente lquido que se dispersa, depois, nos excipientes fundidos. Assim, a pomada de etacridina preparada triturando o lactato de etacridina com parafina lquida e suspendendo-se a mistura obtida em vaselina homogeneizada com lcool cetlico, por fuso. Acentuemos que, na generalidade, as pomadas propriamente ditas conservam-se bem, no carecendo de agentes anti-spticos. Algumas, no entanto, obrigam incorporao de substncias antioxidantes, como o benjoim, que se associa banha (banha benzoinada). A sua aco pode ser estritamente epidrmica (pomada de c. brico, c. saliclico, bacitracina, etacridina, fenol, xido de mercrio e xido de zinco) ou mais profunda, como nas restantes pomadas inscritas na Tabela LXIX. Dentro das pomadas propriamente ditas chamamos a ateno para aquelas que contm ceras e que podem designar-se por ceratos. O termo cerato ou ceroio provm da designao dada, em latim, s preparaes untuosas que apresentavam elevada quantidade de ceras. Encontra-se, deste modo, a designao de ceratum infrigidans para uma pomada introduzida por GALENO e que era constituda por cera, gua de rosas e essncia de rosas. Sob o mesmo ttulo a preparao referida aparece no Dispensatorium Valerii Cordi, de 1546, mas em 1564 a Pharmacopeia Augustana j a menciona com o nome de Unguentam Infrigidans Galeni, o que significa que o grupo dos ceratos perdeu importncia, a ponto de o considerarem includo entre as pomadas. Esta tendncia tem vindo a acentuar-se, progressivamente, no sendo raras as farmacopeias que consideram os ceratos como pomadas propriamente ditas, apenas com uma consistncia ligeiramente mais dura, mas no tanto que haja necessidade de os aquecer antes da aplicao. Segundo a F.P. IV, denominam-se ceratos ou cerotos as pomadas que contm aprecivel quantidade de ceras. Quanto a ns, consideraremos sob esta rubrica as preparaes de consistncia semelhante das pomadas propriamente ditas, tendo como excipientes ceras e gorduras animais, vegetais ou minerais, no constituindo sistemas emulsionados. Nestas circunstncias, no incluiremos neste captulo os cremes com ceras, como os cold-creams. Consideraremos como ceratos as pomadas com 20 % ou mais de ceras (cera branca, cera amarela, espermacete, etc.), podendo possuir uma pequena quantidade de gua mas que, todavia, no formam emulses verdadeiras mas pseudo-emulses. A F P. IV inscreve um cerato (cerato simples) que pode servir para excipiente de diversos princpios medicinais. A sua composio a seguinte:
Cera branca ...................................................... 300 g leo de amendoim .......................................... 700 g

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Este excipiente prepara-se por fuso, seguida de homogeneizao em almofariz ou em batedeiras mecnicas. Tem a propriedade de absorver gua e solues aquosas (10%, ou mesmo ligeiramente mais), o que leva a utiliz-lo para incorporar solues medicamentosas, como a de subacetato de chumbo, constituindo, neste caso, o cerato de chumbo (ceroto de Saturno, ceroto de Goulard), que tem propriedades adstringentes, mas que actualmente quase no se utiliza. A pomada de cnfora da F, P. IV , quanto a ns, outro exemplo de cerato, visto conter 10% de cera branca e 10% de espermacete, os quais se associam a 60% de banha. A cnfora incorporada, por fuso, no excipiente fundido e confere propriedades rubefacientes preparao. De uma maneira geral, os ceratos so preparados por fuso, devendo haver o cuidado de agitar a massa fundida at completo arrefecimento e solidificao, para que no se observem cristalizaes das ceras de elevado ponto de fuso. Se se trabalhar com cera amarela de abelhas (que segundo parece mais estvel) conveniente coar o produto, fuso, por um pano, a fim de serem relidas as impurezas. A consistncia firme dos ceratos no permite a sua manipulao directa com ps, obrigando fuso, antes da incorporao. Uma vez que ranam com certa facilidade (mesmo assim, bastante menos do que a banha), aconselhvel nunca adicionar ceratos recentemente preparados a restos de preparaes antigas. OLIVER e SUN, que estudaram o comportamento oxidativo dos ceratos, verificaram que o I.I. diminui e se eleva o I.A. medida que avana o processo de auto-oxidao. Esta ltima alterao particularmente ntida nos ceralos a que foi adicionada gua. Os ceratos constituem frmulas epidrmicas que, em regra, desempenham uma aco protectora nas epidermes irritadas. Podem apresentar outras propriedades, como efeito adstringente, rubefaciente, etc. Com interesse quase exclusivamente histrico podem mcncionar-se as pomadas propriamente ditas que contm resinas. Era hbito design-las por unguentos. O termo unguento provm da palavra latina ungere ( = untar) e hoje tomado no sentido lato, significando qualquer tipo de pomada. , pois, aceite como sinnimo de pomada, o que a F.P. confirma, de certo modo, ao designar as pomadas pelo nome latinizado de unguenta. Entretanto, como foi suficientemente acentuado, a F.P. IV refere, de modo especfico, com a designao de unguento aquelas pomadas que contm resinas, o que tem sido tradicionalmente aceite entre ns. Tomados nesta acepo, os unguentos so preparaes de consistncia firme, mais espessa do que a dos ceratos, que alm de ,conterem compostos de natureza resinosa, podem apresentar percentagens, por vezes elevadas, de ceras. Os produtos resinosos constituintes so variados, desde a terebintina de pinheiro, aguarrs, pez resina, elemi, etc.

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Trata-se de preparaes obtidas por fuso (a 60-80C) e se contiverem matrias volteis estas sero adicionadas aps ou durante o arrefecimento da massa fundida. Aplicam-se, em regra, como revulsivos. Na Tabela LXX indicamos os unguentos inscritos na F.P. IV. Estas preparaes so hoje muito pouco utilizadas.

Tabela LXX. Composio dos unguentos da F.P. IV

Unguento

Composio

Preparao

Cantridas com eufrbio (untura forte)

Pez louro ...................... Azeite .......................... Cera amarela ................ Cantridas em p fino... Eufrbio, em p fino ..

20 Fuso da cera e do pez no 35 azeite. Adio das cant15 ridas e do eufrbio. Agi20 taco at arrefecimento. 10

Elemi (Blsamo de Arceu) (')

Elemi............................ 20 Fundir, coar e agitar at Cera branca .................. 20 arrefecimento. Banha .......................... 50 Terebintina de pinheiro 10 leo de loureiro .......... 70 Fundir a cera no leo; coar Cera branca .................. 20 e juntar a aguarrs, agiAguarrs ...................... 10 tando at arrefecimento. 25 Fundir, coar e agitar at 25 arrefecimento. 50

Loureiro (unguento nervino)

Resina Cera amarela ................ (unguento amarelo ou Pez resina .................... unguento de basilico) (2) leo de amendoim ......

(') ARCEU, relativo a F. Arcaeus, clebre cirurgio espanhol, denominado o Ambroise Pare de Espanha (1494-1575). Publicou um tratado de cirurgia, que foi traduzido em vrias lnguas, e props diversos medicamentos, de entre os quais o unguento referido. (2) Basilico (do grego basilikos. rgio, real) era uma designao com que se referiam, antigamente, as substncias a que se atribuam grandes virtudes.

12.1.1.7.2. Cremes
A utilizao de cremes dermatolgicos remonta a GALENO, que no sculo II teve a ideia de preparar uma pomada contendo azeite, essncia de rosas, cera branca e gua. Este creme, que foi divulgado no sculo XIII por Mesu, o Jovem, foi posteriormente

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modificado, mas para todos os efeitos representa o antepassado remoto dos actuais cold-creams. As preparaes farmacuticas designadas por cremes so emulses semi-slidas contendo substncias medicamentosas dissolvidas ou suspensas nas suas fases aquosa ou oleosa. A maioria dos cremes so emulses de leo em gua, embora se preparem numerosos cremes de A/O. Na preparao de um creme (A/O ou O/A) ha a considerar, alm das fases oleosa e aquosa, a presena de um cmulgente (aninico, de catio activo, no inico ou anfotrico). Por vezes, a prpria fase gorda pode apresentar poder emulsivo, como acontece com a lanolina que emulsiona a gua no leo. A escolha do emulgente ou emulgentes extremamente importante, sendo de relembrar que o equilbrio hidrfilo-lipfilo uma propriedade aditiva, podendo eleger-se dois ou mais emulsivos de sinal contrrio, desde que a sua mistura proporcione o EHL adequado emulso O/A ou A/O. Lembremos, neste ponto, que as pomadas emulso A/O devem ter um EIIL compreendido entre 6 e 8 e que nas do tipo O/A esse ndice estar compreendido entre 10-15, mais especificamente entre 12-15. A Fig. 46 c um diagrama que situa, em funo da hidrofilia ou lipofilia das pomadas, os valores do EHL de cada frmula. Pomadas de polietilenoMeios de solubilizao Vaselina lipfila Emulso
A/O glicol. solveis na gua

Emulso
O/A 12
15

l 18
Zona de substncias fortemente lipfilas
Zona de transio

Zona hidrfila Mucilagens

Espectro das pomadas


Fig. 46. Equilbrio hidrfilo-lipfilo das pomadas (Segundo Czetsch-Lindenwald)

A natureza dos emulgentes , ainda, extraordinariamente importante pelas incompatibilidades que estes podem originar. Recordemos que os agentes aninicos so incompatveis com os produtos que se comportam como caties, que o pH pode influir na sua estabilidade, que muitos emulgentes no tnicos reagem com os conservantes, etc. Por outro lado, os emugentes de anio activo reagem, facilmente, com os metais, como o chumbo, sendo prefervel acondicionar os seus cremes em bisnagas de estanho ou de alumnio, metais menos reactivos do que o chumbo.

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Os cremes O/A apresentam, geralmente, elevado poder de penetrao na pele, em especial se contiverem emulgentes de anio activo. De facto, estes cremes tm propriedades molhantes, que lhes permitem atravessar a barreira lipdica cutnea que emulsionam. Esta propriedade favorece o contacto com a superfcie do tecido epitelial e permite, ainda, a mistura, por emulsificao, com o contedo dos sacos pilo-sebceos. Sendo fortemente hidrfilos, os cremes de O/A de anio activo favorecem a migrao inica, por fenmenos de osmose. Quanto mais fina for a diviso das partculas emulsionadas, mais fcil se torna a sua passagem entre as clulas do tecido cutneo. Estes cremes combinam-se, plos seus constituintes emulsivos (aninicos e catinicos), com as protenas celulares, sendo mais intensa a fixao quando os emulgentes sejam catinicos. As emulses preparadas com tensioactivos no-inicos apresentam uma penetrao mais difcil, tendo um mais fraco poder molhante. Os cremes de O/A so geralmente bem tolerados nas epidermes ss, podendo ser irritantes, em especial os de anio activo (anies sulfricos libertados por hidrlise dos sulfonatos; vestgios de caties alcalinos provenientes da hidrlise dos sabes), quando a pele apresenta solues de continuidade. Nestes casos, tem-se procurado reduzir a irritao provocada adicionando sais tampes ao creme. Uma das principais vantagens dos cremes O/A o facto de serem facilmente removidos da pele ou das roupas por simples lavagem (cremes lavveis). Outro ponto a seu favor a miscibilidade com os exsudados cutneos, o que pode ter interesse na veiculao de substncias bacteriostticas ou bactericidas. Os cremes de gua no leo podem conter emulgentes aninicos (sabes alcalino-terrosos ou terrosos) ou mesmo sabes sdicos, desde que contenham outros emulgentes A/O, que baixem o EHL daqueles. So, porm, geralmente obtidos com emulsivos no inicos. Menos penetrantes do que os anteriores, tm, em regra, aco endodrmica ou epidrmica, sendo, especialmente neste ltimo caso, utilizados como protectores cutneos (cremes protectores ou de barreira) e, graas ao seu elevado teor em gua, no so desidratantes e espalham-se facilmente na pele. Em geral, so bem tolerados pela epiderme, so emolientes, e no tm qualquer aco nefasta nas leses eritematosas ou pruriginosas. Os cremes de gua no leo so muito utilizados como veculos para frmacos anti-splicos e parasiticidas (leos essenciais, blsamos, derivados mercuriais, enxofre, blsamo do Peru, etc.). Enquanto que os cremes leo-aquosos se conservam mal, quer por invaso de microrganismos, que podem segregar esterases, quer por evaporao da fase aquosa, os cremes de gua no leo no sofrem facilmente inquinaes e a gua da sua fase interna no est demasiado acessvel evaporao. Nestas circunstncias necessrio incluir, na frmula dos cremes O/A, um conservante, de preferncia fungicida (cido srbico a 0,2%, cloreto de benzalcnio a 0,1%, sais de fenilmercrio a 0,01%, nipagin e nipazol a 0.1-0,2%, clorobutanol a 0,5%, sulfato de orto-oxiquinolena a

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0,025-0,05 %, etc.)- A Tabela LXXI indica as solubilidades de vrios conservantes, a 25C. Do mesmo modo, a fim de relerem a gua da sua fase externa, estes cremes devem conter um humectante (glicerina, propilenoglicol, sorbitol, etc.), cuja concentrao varia entre 5-15 %.
Tabela LXXI. Solubilidade de vrios conservantes (g/100 ml de dissolvente; 25C)

Conservante

gua 0,1 0,2 0,02 0,0025 0,25 0,06

Parafina lquida
0,01

Propilenoglicol

Ac. de-hidroactico Ac. srbico Butilparabeno Cloroxilenol Metilparabeno Propilparabeno

1,7 5,5 110 1,5 22 26

ss

(*)

0,03

S = solvel SS - pouco solvel ; (*) Em glicerina Adaptado de L. Lachman et ai- The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, pg. 508, 1970.

A preparao dos cremes consiste na obteno das emulses respectivas. Por isso misturam-se, por fuso, os componentes solveis nos leos, dissolvem-se na fase aquosa os produtos hidrossolveis, adicionando-se lentamente uma fase outra. As duas fases devem encontrar-se mesma temperatura (50-70C) e, durante a adio, deve agitar-se a mistura. Aps juno total dessas duas fases, continua-se a agitao at arrefecimento. O creme , posteriomente, homogeneizado. A gua utilizada na preparao dos cremes pode ser obtida por destilao ou por permutao com resinas trocadoras de ies. Trata-se, pois, de gua purificada, no sendo de aconselhar o emprego da gua comum, porque tem sais em soluo. Na prtica emprega-se com frequncia, a aqua conservans, ou seja, gua purificada que contm em soluo um conservante (para-hidroxibenzoato de metilo 0,7 g e para-hidroxibenzoato de propilo 0,3 g, em 1000 g de gua). Esta soluo deve obter-se a quente, de preferncia ebulio, pois os coeficientes de solubilidade do metil e prpilparabeno a 25C so, respectivamente, 0,25 % e 0,06 %, aumentando, cerca de 10 vezes, quando a 100C. Frequentemente apenas se utiliza o nipagin dissolvido em gua ( 0,2 %). Na preparao dos cremes , tambm, corrente empregar-se um antioxidante, nas concentraes citadas, podendo recorrer-se a uma soluo-me, o que facilita as pesagens quando se preparam pequenas quantidades de creme.

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Entre as solues mais acessveis e que do bons resultados citamos a de galhato de propilo: Galhato de propilo ...................................... 1,5 g cido ctrico ................................................. 0,5 g Propilenoglicol................................................8 g em que o cido ctrico desempenha a funo de catalisador negativo. Foram atrs citados alguns dos excipientes compostos que se podem utilizar para a preparao de cremes medicamentosos. Acentuaremos, ainda, que os excipientes A/O, quando anidros, podem servir de bases dermatolgicas para pomadas propriamente ditas e que alguns desses excipientes podem originar cremes de O/A pela simples adio de agentes emulsivos de alto EHL. Entre os excipientes compostos para cremes A/O citamos os seguintes: Vaselina hidrfila; vaselina + lanolina; vaselina + lanolina + lcool gordo (cetlico, estearlico, cctostearlico); vaselina + cera + lanolina (unguentam lbum ou flavum); eucerina; vaselina -t- colesterol + monoestearato de glicerilo + leo vegetal; parafina lquida + cera + Span -f Tween 80 (o EHL deve ficar compreendido entre 6 e 8); silicones + ceras + Spans + lanolina. As frmulas que passamos a descrever so muito usadas para cremes medicamentosos A/O. lcoois da l.................................................... 6g Vaselina filante ................................................ 10 g Parafina slida .................................................. 24 g Parafina lquida ................................................ 60 g gua ................................................................100 g Misturar os componentes slidos, dissolvendo-os por fuso a banho de gua (60C). Aquecer a gua mesma temperatura, juntando a fase gorda gua, agitando at arrefecera homogeneizando, posteriormente. lcool cetlico .................................................. 4g Lanolina............................................................ 10 g Vaselina filante ................................................ 86 g gua ................................................................66 g Procede-se como para a frmula anterior, incorporando a gua na fase gorda. Deve dcixar-se repousar por 24 horas, espatulando aps esse repouso. lcool cetlico .................................................. 2g Espermacete...................................................... 10 g leo de amendoim hidrogenado ...................... 88 g gua ..............................................................140 g

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Esta preparao obtida por fuso dos constituintes lipfilos, seguindo-se a adio de gua, aquecida mesma temperatura. Cera .................................................................. 8 Espermacete ...................................................... 10 leo de amendoim ............................................ 57 leo de rcino .................................................. 5 gua ................................................................20g g g g g

Este creme do tipo dos actuais cold-creams (cremes frios), sendo designado por unguentum refrigerans (Ph. Helv. V). Durante muito tempo os cold-creams foram cremes O/A, pelo que a sua aplicao originava frio, ao evaporar-se a fase externa aquosa. Posteriormente, tm sido obtidos sob a forma de emulso gorda (A/O), de que exemplo a preparao referida. A maioria das formas actuais de cold-creams preparada com ceras (com alto ndice de acidez), s quais se adiciona borato de sdio. Forma-se um sabo sdico, in loco, que actua como estabilizante da emulso A/O, j que faz elevar para valores convenientes o EHL da preparao (se o I.A. de 17-23 so necessrios 5-6 % de borato de sdio). A F.P. IV inscreve, com o nome de Pomada rosada benzoinada ou pomada alvssima, uma frmula de cold-cream, sem borato de sdio. As F.F., U.S.P. c outras preconizam a juno daquela substncia. Observemos a composio dos dois tipos de preparaes:
leo de amendoim ............................ Cera branca ........................................ 560 80

Espermacete ...................................... gua de rosas .................................... Tintura de benjoim ............................ Essncia de rosas

160 160 40 0,5 g

leo de amendoim .......................... 570 Cera branca ........ Espermacete ........ gua .................... Borato de sdio .. Essncia de rosas

g
130 g
110 g

184 g 5,5 g 0,5 g

Fundir a cera e o espcrmacete no leo; coar para almofariz aquecido e agitar at arrefecimento; juntar a essncia e depois, a pouco e pouco, a mistura da gua com a tintura, previamente coada.

Procede-se como na preparao da frmula sem borato, adicionando-se esta substncia em soluo na gua.

Os cold-creams preparados com borato mantm-se em emulso mais estvel do que os que s possuem emulgentes de A/O ('). Estas preparaes podem conter um antioxidante e at um conservante que evitam o ranamento. No caso da frmula da F.P. IV o antioxidante a tintura de benjoim (benzoato de coniferilo).
0) As frmulas de cold-cream habituais correspondem a emulses de A/O, podendo incorporar at 35 % de gua. A partir de 45 % de gua as emulses invertem-se, como demonstrou SAUSIUKY et ai, originando-se cremes de fase externa aquosa.

391

Tm sido propostos outros antioxidantes, como o cido nor-dihidroguaiartico, a mistura em partes iguais de butil-hidroxianisol e butil-hidroxitolueno, e o galhato de propilo em concentraes de 0,05 %. Segundo OLIVIER e SUNE, as frmulas que contm borato de sdio no necessitam da adio de antioxidantes, mas aconselhvel junt-los sempre que no esteja presente o borato de sdio. O facto verificado por estes autores talvez encontre explicao em que se serviram da determinao do ndice de acidez para observar a oxidabilidade. Sendo assim, parecem-nos razoveis duas explicaes: ou houve apenas transformao do pH do meio pelo borato, ou parte daquele actuou como anti-sptico, impedindo o desenvolvimento da flora hidrolisante. MENCZEL e MEL estudaram a possibilidade do emprego de anti-spticos includos nos cold-creams. Das suas experincias concluram que o clorocresol, o cloroxilenol e o sulfato de 8-hidroxiquinolena poderiam ser adicionados, em concentraes exageradas (at 50%), sem que se alterasse a estabilidade das emulses. J o fenol, o hexaclorofeno, o cloreto de benzalcnio e o acido srbico no so de aconselhar, visto diminurem a estabilidade da preparao. Para a preparao de cremes O/A mencionaremos os seguintes excipientes compostos: diadermina; monoestearato de glicerilo (AE) + ceras + parafinas; polissorbatos + + ceras + leos vegetais (ou parafina); myrjs + lcool estearlico + ceras; monoestearato de sacarose + cera + vaselina + parafina lquida; pomada hidrfila; base de Beeler; base de Gibson; bornibase, ctc. Passamos a transcrever algumas frmulas que, correntemente, se utilizam como veculos para cremes medicamentosos, ou que constituem preparaes cosmticas de O/A. As diaderminas ou cremes cvanescentes constituem cremes de O/A, altamente penetrantes. Eis algumas frmulas para a sua preparao:
cido esterico ................................
Trictanolamina .................................. Glicerina............................................

24,0 g
1,2 g 13,5 g

Acido esterico ..............................


Amnia ..........................................

20
2

g
g

Agua destilada .................................. /j-hidroxibenzoato de metilo ............

61,3 g 0,1 g

Glicerina ........................................ gua destilada........................q.b.p. p-hidroxibenzoato de metilo ........

15 g 100 g 0,1 g

Dissolver o metilparabcno na glicerina, a quente, ajuntar o cido e aquecer fuso; adicionar a soluo de trietanolamina ou de amnia na gua, a pouco e pouco, agitando sempre; homogeneizar.
cido esterico .............................................. Borato de sdio .............................................. Carbonato de sdio (cristalizado) .................. Amido de trigo .............................................. Glicerina ........................................................ gua destilada ...................................... q.b.p. 15,0 g 0,5 g 2,5 g 1,4 g 20,0 g

100 g

392

Fundir o cido; ajuntar a soluo aquosa, feita a quente, do carbonato e do borato de sdio; adicionar o amido que deve intumescer na mistura quente; juntar a glicerina e agitar at arrefecimento; homogeneizar. Recordemos, finalmente, que se podem preparar cremes evanescentes com cido esterico, associado aos monosteres da sacarose. As pomadas hidrfilas (cremes hidrfilos) constituem outro tipo de excipiente O/A, extremamente usado, depois de 1940. O emulgente O/A empregado , em regra, o sulfato de laurilo e sdio (1-2%), podendo conterem leos vegetais ou minerais na sua composio. De um modo geral, as pomadas hidrfilas que possuem leos minerais (vaselina, parafina lquida) so menos penetrantes e perdem menos gua do que aquelas cujo excipiente no contm leos minerais. Este ltimo facto toma dispensvel a incorporao de humectantes, pois as preparaes com base em parafina lquida e vaselina no secam muito rapidamente. Aos cremes hidrfilos em cuja composio entram leos minerais, vulgar dar-se o nome de pomadas hidrfilas minerais. A base de Gibson, a bornibase e as pomadas hidrfilas da P.P. IV e U.S.P. so do tipo mineral. A frmula que passamos a transcrever, retirada de Praescriptiones Magistrales, de BGUIN, constitui um exemplo de uma pomada hidrfila sem leos minerais:
lcool cetlico .................................................... Manteiga de cacau .............................................. leo de amendoim hidrogenado.......................... Sulfato de laurilo e sdio.................................... gua destilada ........................................ q.b.p. 8g 6g 20 g lg 1X) g

A base de Beeler, cuja composio j atrs foi mencionada, um creme hidrfilo do mesmo tipo. O sulfato de laurilo e sdio, que geralmente o emulgente mais utilizado nestas preparaes, pode substituir-se pelo polissorbato 60 (5 %) ou pelo esterato de polioxilo 40 (Myrj 52), a 5 %, o que pode trazer inconvenientes a que j aludimos. Os emulgentes comercializados podem prestar bons servio, como no seguinte creme hidrfilo:
Lanette N ........................ Cetiol V .......................... Vaselina .......................... Glicerina .......................... Acua ................................

................................ 10 g ................................ 15 g 5e ................................ 10 g .................... a.b.D. 100 e

claro que a Lanette N pode substituir-se pela mistura de 9 g de lcool cetlico (ou cetostearlico) com l g de sulfato de laurilo e sdio. O cetiol V o oleato de olelo, que tambm se pode substituir pela parafina lquida.

393

Como exemplo de um creme contendo silicone, mencionamos a seguinte preparao, um pouco do tipo das diaderminas:
Silicone (fluido) 350 cSt.................................. cido esterico ................................................ Trietanolamina.................................................. Vaselina filante ................................................ Parafina lquida ........,...'.........,..,................... gua destilada................................................. 30 g l\g 4g 10 g 24 g

100 g

um creme ligeiramente gordo que pode desempenhar funes de proteco.

12.1.1.7.3. Pastas
O termo pasta ou pasta drmica foi introduzido, nos princpios do sculo XX, por c LASSAR, para designar preparaes de aplicao cutnea que contm aprecivel quantidade de substncias pulverulentas. Esta designao tem-se mantido, embora alguns autores prefiram o termo pasta drmica para evitar confuso com as pastas de uso interno, que ns considermos como pastilhas (vol. I, pg. 1017). Abstraindo-nos do excipiente empregado, que pode ser muito diverso, desde a vaselina gelatina-glicerinada, as pastas caracterizam-se pela existncia de uma percentagem de ps em suspenso, superior a 15-20%, sendo vulgares pastas com 50% de ps. Compreende-se que a consistncia do excipiente dever variar consoante a quantidade de p a incorporar e, assim, as pastas com mais de 50 % de ps podem ser veiculadas cm leos vegetais ou minerais, pouco viscosos. Os ps utilizados na preparao das pastas devem ser finamente tamizados (128 a 180 \ de dimetro de partcula), pois c difcil a homogeneizao de partculas grosseiras. A presena de elevadas concentraes de ps torna as pastas completamente diferentes das pomadas propriamente ditas, pois apresentam um ligeiro efeito secante, absorvendo os exsudados cutneos, o que se deve adsoro ou capilaridade, no causando congesto dos tecidos, como sucede com as pomadas. Os dermatologistas receitam-nas em doenas da pele em que haja tendncia para a formao de crostas ou de vesculas. As paslas so utilizadas para aces estritamente epidrmicas, j que a penetrabilidade dos frmacos que transportam diminuta. Nestas circunstncias so especialmente empregadas como veculo de frmacos anti-spticos e adstringentes. Podem utilizar-se para superfcies cutneas hmidas ou molhadas, estando indicado, neste caso, o emprego de pastas formadas por excipientes hidrfilos que sejam miscveis com as secrees da pele (geles hidrossolveis).
UNNA

394

Considerando as pastas em relao aos excipientes que se podem utilizar' na sua preparao, podemos dividi-las em dois grupos principais: 1.Pastas preparadas com excipientes gordurosos (vaselina, parafina lquida, lanolina, ceras, banha, silicones, etc.); 2. Pastas preparadas com excipientes hidrfilos (geles de pectina, de gelatina-glicerinada, etc.). Na Tabela LXXII indicamos a composio de algumas pastas obtidas com excipientes gordurosos. Na preparao das pastas a operao mais difcil a Icvigao dos ps, frequentemente conduzida com produtos como os leos vegetais, a parafina lquida e o prprio excipiente pastoso fundido. Entretanto, a operao pode ser relativamente trabalhosa,

395

havendo casos especiais em que se recomendam substncias especficas para preparar os ps para a incorporao nos excpientes gordurosos. GOETTSCH e ZOPF estudaram as relaes entre as dimenses das partculas dos ps e os agentes de levigao utilizados. Este trabalho tem extrema importncia, pois pode dizerse que cada composto tem um levigador especfico. Assim, para o enxofre tm sido recomendados os polissorbatos 20, 60 e 80, o Myrj 52 e a lanolina; para o alcatro mineral preconiza-se o polissorbato 20 e para a resorcina props-se o PEG 600 ou o propilenoglicol. O miristato de isopropilo, tal como o leo de rcino, parece ser eficaz na incorporao do xido de zinco. A Farmacopeia Britnica de 1958 aconselha o seu emprego, se bem que a quantidade de xido de zinco a incorporar no excipiente seja assaz diminuta (7,5 %), no se podendo considerar a frmula como uma verdadeira pasta. Geralmente, as pastas de excipiente gorduroso conservam-se bem, embora se possa assinalar um ou outro caso de oxidao dos seus componentes insaturados. J a conservao das pastas preparadas com excipientes hidrfilos bastante precria, sendo invadidas por fungos e necessitando da adio de agentes conservantes (parabenos, cido benzico, etc.). Estas pastas sero, de preferncia, preparadas no momento do pedido, podendo ser conservadas, por pouco tempo, em recipientes hermeticamente fechados. As pastas preparadas com excipientes hidrfilos podem ser obtidas com diversas consistncias, padronizando-se a sua viscosidade por um ensaio muito simples. Consiste em introduzir 60 ml da preparao num frasco de forma quadrangular, determinando-se o tempo necessrio para que a pasta fique com a superfcie horizontal quando se faz repousar o frasco sobre urna das suas faces laterais. Uma pasta fina leva, aproximadamente, uma hora a realizar o fenmeno citado, denominando-se geleia horizontal. E possvel, tambm, referir a consistncia em funo do ngulo que a superfcie de uma geleia forma com a vertical ao fim de uma hora de repouso. Deste modo, as geleias espessas podem originar ngulos de 40, 50, etc., mensurveis nesse tempo. Entre os excipientes hidrfilos mais utilizados na preparao de pastas de citar a pectina, podendo empregar-se, ainda, a metilcelulose e a goma adraganta. Em regra, o hidrocolide tratado por uma pequena quantidade de glicerina e, posteriormente, adicionado de gua quente. Os ps medicamentosos a incorporar devem ser triturados com a restante glicerina (nalguns casos dispensa-se a molhagem prvia do hidrocolide com glicerina), at que formem uma massa mole que, depois, se adiciona s disperses dos hidrocolides. As pastas de gclatina-glicerinada com xido de zinco so tambm conhecidas por colas de Unna ('), podendo apresentar-se mais ou menos duras, consoante a quantidade de gelatina utilizada. Comportam-se como geles rgidos que se devem aquecer a

(!)

PAUL UNNA, dermatologista alemo (1850-1929).

396

banho-maria, a 40-45C, antes da aplicao. conveniente, como com Iodas as pastas hidrfilas, adicionar um conservante (metilparabeno a 0,1 %, cido benzico a 0,2 %, etc.). Na Tabela LXXIII indica-se a composio de duas colas de Unna.
Tabela LXXIII. Composio de colas de Unna

Componentes

Consistncia branda

Consistncia
dura

xido de zinco

15 g 15 g 35 g 35 g 0,1 g

15 g 30 g 30 g 25 g 0,1 g

Gelatina Glicerina Agua Metilparabeno

Para preparar estas colas principia-se por embeber a gelatina na gua fria, adicionando-se, ento, a glicerina c aquecendo-se, a banho-maria, at dissoluo. Completa-se o peso de 85 g com gua, se necessrio, e incorpora-se o xido de zinco finamente dividido. Estas pastas empregam-se, correntemente, no tratamento das varizes. Quando haja lceras varicosas convm proceder esterilizao da gelatina que, dada a .sua origem. pode comer esporos do bacilo do ttano. A esterilizao deve ser conduzida em auto clave, temperatura de I12C, pois o aquecimento a temperaturas mais altas pode prejudicar a solidificao da gelatina ao dar-se o arrefecimento. As pastas de pectina, que foram estudadas por MACLAV e colaboradores, preparamse misturando a pectina com glicerina e ajuntando, depois, a gua ou o veculo aquoso, que se misturam por agitao:
Pectina .............................................................. 5g Glicerina .............................................................. 10 g Soluo de Ringer .................................... q.b.p.60 g

Mistura-se a pectina com a glicerina e, agitando sempre, vai-se adicionando a solu co de Ringer aquecida a 80C. A frmula citada pode constituir um veculo para a incorporao de ps medicamentosos. A sua conservao precria, pois acaba por se liquefazer ao fim de algum tempo de armazenagem, o que pode dever-se hidrlise enzimtica da pedira, provocada pelo desenvolvimento de fungos. Este fenmeno pode evitar-se por adio de nipagin ou de cido benzico.

397

Ao lado das pastas citadas no queremos esquecer as chamadas pastas de gua, de consistncia mole, que se preparam pela simples incorporao de ps numa mistura de gua com glicerina. exemplo destes medicamentos a pasta de Darier (') (pasta zn-cica de Darier): xido de zinco .................................................. 25 g Carbonato de clcio............................................ 25 g Glicerina ............................................................ 25 g gua destilada ..................................................25 g Os ps, convenientemente tamisados e misturados, incorporam-se na soluo hidroglicrica, agitando-se at disperso o mais perfeita possvel. As frmulas referidas so sempre preparadas por incorporao dos princpios activos (quando no estado de p, este deve ser finamente dividido) em glicerado de amido, quanto baste para 100 gramas.

12.1.1.7.4. Geles ou Pomadas-geleias


Segundo a F.P. consideram-se como geles ou pomadas-geleias as que so constitudas por geles minerais ou orgnicos. Os excipientes utilizados nestas pomadas so de variados tipos, tendo como caracterstica comum as suas propriedades coloidais, originando, em contacto com a gua, geles mais ou menos espessos de consistncia pastosa, que permitem a integrao de substncias nas suas malhas. Os geles classificam-se em hidrfobos ou oleogeles e hidrfilos ou hidrogeles. No primeiro caso os seus excipientes so gordurosos, como a parafina lquida e leos diversos. A gclificao destes produtos consegue-se por adio de poiietileno, anidrido silcico, sabes de alumnio ou de zinco, etc. J os geles hidrfilos tm como exci-picnte a gua ou diversos glicis com a glicerina e o propilenoglicol. Estes lquidos so gelificados por intermdio de vrias substncias, tais como a goma adragante, a goma de caraia, o amido, derivados da celulose, silicatos de alumnio e magnsio (arguas, bentonite, veegum), pcctina, alginatos, carbopols, lcool polivinlico, etc. Quando os hidrogeles contm glicerina, sorbitol ou propilenoglicol e amido tomam o nome particular de glicerados. Sem dvida os geles hidrfilos so mais utilizados, sendo relativamente pequena a quantidade de preparaes apresentadas como oleogeles. Entre estes so, contudo, de salientar o plastibase ou jelene e a osmodermina, tendo esta ltima tido largo emprego farmacutico. Trata-se no fundo de dois preparados similares em que derivados do
(') A.
DAKJIK, dermatologista francs (1856-1938).

398

petrleo, lquidos, sofreram gelificao por mistura com hidrocarbonetos como o polietileno. De uma maneira geral, os excipientes para as pomadas-geleias so bem tolerados plos tecidos e possuidores de aco epidrmica. Alm das incompatibilidades que descrevemos a propsito de cada um, as pomadas com eles obtidas esto sujeitas a dois tipos de alterao: a) Representam um meio favorvel para o desenvolvimento de microrganismos, designadamente bolores, sendo indispensvel a adio de um fungicida (cido benzico ou para-hidroxibenzoato de metilo e propilo); Secam rapidamente, sendo obrigatrio conserv-las ao abrigo do ar, em embalagens hermticas.

b)

As pomadas-geleias tm, em geral, um efeito emoliente e refrescante, mas a sua rpida secagem transforma-as, muitas vezes, numa pelcula quebradia quando aplicadas na epiderme. , por isso, frequente a incluso de glicerina, que faz com que as pelculas formadas fiquem elsticas e protejam melhor a pele. Por outro lado, estas pomadas so susceptveis de no apresentar poder de penetrao cutnea, j que os seus excipientes, formados por grandes molculas coloidais, no podem atravessar a epiderme intacta e, tambm, no mostram qualquer espcie de afinidade para as protenas da pele, no originando absoro bioqumica. Entretanto, alguns geles, como os que contm carbopols, so dotados de boa penetrabilidade cutnea. Por outro lado, pode incrcmentar-se a penetrao desde que se adicionem substncias como a trietanolamina, lcool isoproplico, propilenoglicol e polietilenoglicol. A preparao das pomadas-geleias pode dividir-se em duas partes: preparao do excipiente e incorporao dos princpios activos. Ao tratarmos dos excipientes indicmos vrios veculos compostos, adequados a diversas formulaes medicamentosas. Por vezes, como sucede com a metilcelulase, aconselhvel misturar os frmacos pulverulentos com a glicerina do excipiente, o que facilita a homogeneizao do preparado. Assim, por exemplo, a preparao de uma pomada-geleia, contendo 10 % de xido de zinco, cujo excipiente seja um gel de mctil-celulose (5-10%), pode decorrer nos seguintes moldes: prepara-sc o gel de melilcelu-lose em gua, na qual se dissolveu, previamente, o conservante; incorpora-se o xido de zinco na glicerina e adiciona-se esta mistura ao gel, homogeneizando-se em seguida. Uma frmula de excipiente para uma preparao deste gnero a seguinte: Metilcelulose (Cellogel C) .......................... Glicerina........................................................ gua destilada .................................... q.b.p. Metilparabeno................................................0,1 4-6 20 100 g g g g

Dissolver o conservante na gua, tratar a metilcelulose por cerca de metade da soluo aquecida, previamente, fervura. Ajuntar a gua restante e a glicerina (que

399

pode conter o xido de zinco), arrefecidos a temperatura baixa. Agitar e deixar repousar na geleia, por duas horas. Os geles de carbopols (1-1,5 %), de carboximetilcelulose, de pectina e de alginatos so obtidos em condies semelhantes, j anteriormente descritas. Uma frmula de gel misto de metilcelulose com carbopol, a qual originou uma boa preparao lubrificante, a seguinte:
Methocel 90 H.C. 4000 .................... 0,8 % Carbopol 934...................................... 0,24 % Propilenoglicol.................................... 16,7 % Metilparabeno .................................... 0,015 % Soluo de hidrxido de sdio .......... q.s. para pH 7 gua desmineralizada .......................q.s.p. 100%

Dispersar a metilcelulose em 40 ml de gua a 80-90C. Deixar esta disperso no frigorfico de um dia para o outro. Dispersar o carbopol em cerca de 20 ml de gua. Ajustar o pi I a 7 com soluo de hidrxido de sdio a l % (devem ser necessrios cerca de 12 ml). Completar o volume de 70 ml com gua. Dissolver o nipagin no propilenoglicol e completar o volume, agitando com cuidado para evitar a incorporao de ar. Os geles de arguas podem preparar-sc triturando-as com glicerina e gua e deixando em repouso at gelificao. PROUT e HARRIS sugeriram o emprego da associao de cido silcico lanolina, vaselina e parafina lquida. A preparao deste oleogel corresponde seguinte frmula: Acido silcico .................................................. 45 g Lanolina............................................................ 5 g Parafina lquida ................................................ 15 g Vaselina q.b.p..................................................100g Pode ser executada misturando a lanolina com a parafina e triturando o cido com a mistura: s depois se incorporam na vaselina, triturando juntamente. Dentro dos geles hidrfilos so de considerar os glicerados. Em 1858, o farmacutico SCHACHT verificou que o aquecimento do amido com a glicerina originava um gel, que recomendou como excipiente de pomadas. Esta mistura foi inscrita em vrias farmacopeias com o nome de Unguentum glycerini, Glycerinum amyli e Glycerium amyli. O emprego deste veculo tem sido bastante difundido at aos nossos dias, havendo numerosas farmacopeias que o prescrevem como excipiente para pomadas. s preparaes obtidas d-se o nome de glicerados (adoptado entre ns), glicerolados e gliceritos, rermo que consideramos imprprio, uma vez que o sufixo ito se emprega para designar as solues completas.

400

Na Farmacopeia Portuguesa IV definem-se os glicerados como uma variedade de pomadas (noo instituda por Demarquay), cujo excipiente constitudo por glicerado comum. Estas preparaes so bem toleradas plos tecidos e s possuem um muito fraco poder de penetrao cutnea. Sob esta forma tm-se utilizado pomadas contendo cido tnico, fenol, cido saliclico, xido de zinco, subnitrato de bismuto, tanino, etc. Com certa frequncia, incorporam-se no glicerado comum quantidades muito elevadas de ps (30-33 % de ZnO, 16 % de tanino, etc.), o que torna as preparaes anlogas s pastas. Para obteno de um bom glicerado comum deve partir-se do amido de trigo ou de mandioca, no sendo aconselhveis os amidos de arroz ou de milho, cujos gros, mais duros, no so facilmente gelificveis a temperaturas que no promovam a desidratao da glicerina, com formao de acrolena (irritante e alergnica). A glicerina utilizada deve ser isenta de cidos, j que a presena destes, alm de tomar o glicerado irritante, provocaria o desdobramento do amido em amilodextrina, dextrina e glucose. O aquecimento deve conduzir-se a uma temperatura inferior que origina a formao da acrolena (140C), podendo considerar-se dois tipos fundamentais de preparao: aquecimento a calor brando por interposio cuidadosa do amido em gua e posterior adio de glicerina, ou aquecimento a 110C, ou mesmo mais, da mistura de amido, gua e glicerina. Qualquer dos processos citados obriga agitao enrgica e continuada das misturas. O primeiro processo leva obteno de um bom glicerado, embora tenha o inconveniente de ser mais demorado do que o segundo. Quando se opera por este llimo mtodo, deve haver o cuidado de no deixar elevar a temperatura a valores crticos, o que por vezes difcil, j que se trabalha a fogo directo. Um processo, que nos parece prtico e com o qual temos tido bons resultados, consiste em agitar a mistura com o prprio termmetro, o que permite um controlo constante da temperatura. Entretanto, anotemos que esta tcnica s realizvel com pequenas produes, como 100 g de glicerado, no sendo praticvel em escala industrial. As propores relativas do amido, gua e glicerina para preparar o glicerado comum (glicerado de amido) so variveis de farmacopeia para farmacopeia, indicando-se na Tabela LXXIV algumas das frmulas preconizadas.
Tabela LXXIV. Composio do glicerado comum, segundo vrias tarmacopeias

Componentes

Ar g.

Brit.

Amido gua Glicerina

10 g

8,5 g 17,0 g 74,5 g

Farmacopeia^ Codex Chil. 10 g 10 g

Mex.

U.S.P. XV

2,5 g
q.b.

10g
20 g 70 ml

15 g 80 g

lOg 130 g

10 g 90 g

30,0 g

401

A F.P. IV inscreve a seguinte preparao: Amido de mandioca .......................................... 5g gua .............................................................. 10 g Glicerina ......................................................85 g Mistura-se o amido com a gua, junta-se a glicerina e aquece-se temperatura de 60-80aC, agitando-se at que o gel formado fique translcido. O glicerado assim preparado apresenta-se como um gel translcido, solvel em gua, com reaco neutra ao tomasol, cheiro amilceo e sabor adociado. As frmulas do glicerado de amido, que possuem elevada quantidade de gua, tendem a ficar menos viscosas e a originar uma separao de fases ao fim de algum tempo de armazenagem. Esta ocorrncia pode minimizar-se adicionando-lhes 0,5 % de goma adraganta. Quantidades de gua demasiado pequenas (menos do que 10%) tomam o glicerado seco ao fim de alguns dias de preparao. Com o nome de sorbitolado de amido foi descrita uma preparao em que se substituiu a glicerina pelo sorbitol aquoso (a 70 %). GON/ALES LANUZA, autor do processo, aconselha o aquecimento, por 5 minutos, de 6 gramas de amido de trigo com 12 gramas de gua e 42 gramas de sorbitol a 70 %. Este sorbitolado pode substituir o glicerado de amido em casos especficos, no se recomendando a sua adio vaselina lquida ou lanolina, j que as bases preparadas secam rapidamente. Os glicerados podem ser invadidos por fungos, pelo que se recomenda sejam preparados extemporaneamente, ou, em caso contrrio, sejam adicionados de nipagin a 0,1 % ou cido benzico a 0,2 %.
Tabela LXXV. Composio de vrios glicerados medicamentosos

Glicerado

Princpios activos em excipiente constitudo por glicerado comum

cido brico cido tnico Alcatro Fenol composto leo de cad

xido de zinco

Acido brico, a 10 % cidot nico, a 10 % ou cido tnico, a 16 % (Codex) ou cido tnico, a 20 % (Fonseca e Alves) Alcatro, a 10 % Feno l, a 1,64 % Ac. saliclico, a 1,64 % e Ac. tartrico, a 4,84 % (Farm. Venez.) leo de cade, a 15 % e Extracto fluido de quilaia, a l % (Fonseca e Alves) xido de zinco, a 33 % (Codex) ou xido de zinco, a 10 % (F.P. IV)

402

A F.P. IV inscreve dois glicerados medicamentosos o de xido de zinco e o de subnitrao de bismuto, ambos preparados por mistura de 90 gramas de glicerado comum com 10 gramas de cada um daqueles frmacos. Outras preparaes medicamentosas no oficinais entre ns mas correntemente empregadas so os glicerados de leo de cade (glicerado cdico), que se emprega no tratamento das psorases, de tanino, de alcatro, de cido brico e de fenol composto. Na Tabela LXXV indicam-se as composies desses glicerados.

12.1.1.7.5. Pomadas oftlmicas


As pomadas oftlmicas ou de aplicao ocular (oculcntu) preparam-se assepticamente, com excipientes de baixo ponto de fuso, ou de fcil difuso, previamente esterilizados. As substncias incorporadas no excipienie devem ser finamente divididas, de modo a assegurar-se uma perfeita homogeneidade do produto que no poder irritar a conjuntiva ou a crnea oculares. A preparao destas pomadas pode ser conduzida por dois processos fundamentais: 1. Se o frmaco hidrossolvel, deve dissolver-se em gua estril, incorporandose a soluo no excipiente fundido e agitando at solidificao. O volume de gua empregado deve ser o menor possvel; 2. Se o frmaco insolvel ou dificilmente solvel em gua, aconselhvel porfiriz-lo, recorrendo a uma pequena quantidade de excipiente, naturalmente lquido ou fundido no momento do emprego. Os excipientes so, habitualmente, bases gordurosas (vaselina, parafina lquida com vaselina, lanolina com parafina lquida e vaselina, pomada amarela ou branca da U.S.P., etc.), que se misturam por fuso, se filtram e se esterilizam a 150C, durante uma a duas horas. Uma das misturas mais utilizadas constituda pela associao seguinte:
Lanolina .............................................................. 10 g Vaselina purssima .............................................. 80 g Parafina lquida ...............................................10g

Em alguns casos pode substituir-se a parafina lquida por igual peso de vaselina purssima mas, em regra, a pomada fica demasiado consistente (uma pomada oftlmica deve difundir-se facilmente quando aplicada, o que atesta a favor do seu baixo ponto de fuso, se considerarmos a temperatura do corpo como prxima de 37C).

403

Algumas farmacopeias, como a Helvtica, aconselham o emprego da vaselina amarela que, no tendo sido refinada por oxidantes poderosos, tem menos probabilidades de ser irritante para a mucosa ocular. A Farmacopeia Dinamarquesa inscreve um outro excipiente, a que chama Oculentum simplex: Vaselina purssima .......................................... lcool cetlico .................................................. Lanolina........................................................... Parafina lquida ................................................ 65,5 g 0,4 g 4,6 g 30,0 g

o qual tem a vantagem de poder incorporar maior quantidade de gua do que o anterior (30%). Usa-se, ainda, a vaselina hidrfila (U.S.P.) como excipiente, j que tem, igualmente, a possibilidade de absorver apreciveis quantidades de gua ou de solues aquosas. Da mesma forma se explica a presena da lanolina (emulgente A/O), que possui ainda certo efeito emoliente. Se bem que se possam utilizar alguns excipientes com propriedades emulsionantes de leo em gua, o seu uso no est muito difundido, pois so irritantes da mucosa ocular, em parte pela presena de tensioactivos. O mesmo se diz em relao aos excipientes hidrodispersveis, como os polietilenoglicis. A metilcelulose e a CMC podem, todavia, ser utilizadas cm geles, que no oferecem o perigo de injuriar os rgos visuais. GOLDSTEIN sugeriu um gel de carboximetilcelulose, o qual tido como no irritante, mas que nos parece pouco de aconselhar, dada a sua concentrao em humectante: Carboximetilcelulose (mdia viscosidade)........ Glicerina (ou sorbitol)...................................... Clorobutanol .................................................... gua esterilizada .............................................. 6,0 g 12,5 g 0,5 g 90,0 g

Pelas razes apontadas, a maioria das pomadas oftlmicas obtida com excipientes gordurosos ou emulsivos de A/O, o que tem o inconveniente de s originar uma cedncia muito lenta dos frmacos incorporados. MIRIMANOFF e KANAWATI chamaram a ateno para este facto, que foi tambm considerado plos autores japoneses HAGIWARA e SUGIURA, os quais preconizaram o uso de um excipiente O/A, prprio para rpida aco medicamentosa e constitudo pela associao de 10 partes de polissorbato 80 com 90 partes de leo de rcino. Entre os frmacos que se empregam na preparao de pomadas oftlmicas so de citar os sais de alcalides, o xido de mercrio, algumas sulfamidas, como a sulfacetamida, vrios antibiticos, corticosterides e anestsicos locais.

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Nem todos os frmacos que se incorporam em excipientes para pomadas oftlmicas se encontram esterilizados, embora essa precauo seja sempre desejvel. Assim, quando possvel, o farmacutico dever recorrer a ps ou at a solues j esterilizadas, mas tem de se aceitar que, em alguns casos, se seja compelido a empregar frmacos no estreis. A incorporao ^dos ps nos excipientes esterilizados deve fazer-se empregando material tambm estril (almofarizes, esptulas, ele.), o que se consegue por autoclavao. As pedras-m armo r s e os prfiros devem tornar-se asspticos por lavagem com solues de desinfectantes, como o lcool de 70, Estes cuidados tm uma excepcional importncia, especialmente se a pomada se destinar a ser aplicada em pacientes que apresentem leses da crnea. Em alguns casos pode adicionar-se um conservante prpria pomada, como o cloreto de benzalcnio a 1:5000. De preferncia, todas as operaes inerentes preparao devem ser levadas a cabo em cmaras asspticas. Quando as substncias medicamentosas so hidrossolveis, como acontece com os sais de alcalides, sulfacetamida sdica, etc., a homogeneizao da pomada no oferece qualquer dificuldade. Entretanto, , mesmo assim, aconselhvel homogeneiz-la num laminador. As pomadas oftlmicas preparadas com frmacos insolveis nos excipientes gordos e que se no possam dissolver na gua obrigam a uma homogeneizao mais trabalhosa (porfirizao), seguida de apreciao do tamanho das partculas suspensas. Em regra, os ps micronizados satisfazem mais facilmente aos requisitos enunciados, pois considera-se que, numa boa pomada oftlmica, as partculas suspensas tenham dimetros mdios de 20 a 25 (i, no devendo existir partculas com mais de 50 p. de dimetro. Muitas vezes difcil conseguir tal perfeio, sendo correntes pomadas cujas partculas so maiores do que este limite (270 mesh. = 53 jo., da escala de Tyler). A Farmacopeia Portuguesa V especifica que quando se observa ao microscpio uma quantidade de pomada correspondente a 10 iig de substncia activa no mais de 20 partculas podero exibir dimenso superior a 25 |i e s duas delas podem ultrapassar 50 (l. Nenhuma partcula dever ter dimenso mxima superior a 90 (i. Em todos os casos til empregarem-se ps extremamente finos, obtidos, em regra, por micronizao e, menos vezes, por cristalizao controlada. Est neste ltimo caso o xido amarelo de mercrio que se pode obter, no estado muito dividido, por reaco entre o cloreto mercrico e o hidrxido de sdio em presena de gua:
2NaOH

+ HgCl2 -> 2NaCl-K)Hg l + H2O

Alguns corticosterides, como o acetato de cortisona, so pulverizados por cristalizao em meio acetnico ou etanlico. Na indstria, as pomadas oftlmicas contendo partculas slidas em suspenso sofrem uma homogeneizao no laminador e podem, seguidamente, ser sujeitas a outra

405

homogeneizao que consiste em as obrigar a passar, sob presso e a quente, entre cilindros canelados que a esmagam ainda mais eficazmente do que os laminadores. Ao lado do problema das partculas de frmacos slidos em suspenso tem-se hoje, repetidamente, chamado a ateno para a presena de detritos metlicos nas pomadas oftlmicas. Segundo CAVATORTA e colaboradores, as partculas metlicas provm, em regra, dos bucais das bisnagas de estanho ou de alumnio em que so acondicionadas. Os referidos autores encontraram em vrias amostras de tubos metlicos, revestidos interiormente por vernizes, ou no, abundante percentagem relativa de partculas de 50/150 (J,. Estas partculas podem ser retidas por uma rede de Nylon de 20 (i de abertura de malha, mas se forem filiformes atravessam-na facilmente. A fim de reduzir estes acidentes, aconselhvel proceder lavagem dos tubos antes do uso no os esterilizando pelo calor, mas com uma soluo anti-sptica, como o lcool de 70. Para isso, recomenda-se a imerso das bisnagas no lcool, pelo menos durante 24 horas. A Farmacopeia Portuguesa V estipula a este respeito que as pomadas oftlmicas sejam acondicionadas em pequenas bisnagas, providas de cnula ou com aplicador anexo, contendo no mximo 5 g de preparao. Considerados os dois processos fundamentais de preparao das pomadas oftlmicas, passamos a dar exemplos de pomadas obtidas por dissoluo em gua dos frmacos e incorporao subsequente nos cxcipientes (Tabela LXXVI).

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Entre as pomadas obtidas por porfirizao dos frmacos com os excipientes figura a de xido amarelo de mercrio, que a F.P. (1946) prepara do seguinte modo: xido amarelo de mercrio ...................... 2 g Parafina lquida ........................................ 5 g Suarda ...................................................... 15 g Vaselina purssima ....................................78g Porfirize o xido com a parafina; junte, a pouco e pouco, a suarda e por fim a vaselina, de modo a obter um produto homogneo. Esta pomada pode preparar-se de forma mais correcta e eficaz pelo processo indicado no Suplemento quela F.P.: Cloreto de mercrio................................. 2,52 g 3,8 g Soluo de hidrxido de sdio lcool cetico .................................................... .0,8 g Suarda .................................................... 2 g
Vaselina purssima ................................80,2 g Dissolva o cloreto, com o auxlio do calor, em 150 ml de gua; deixe arrefecer. Dilua, em cpsula tarada, a soluo do hidrxido com 100 ml de gua e junte, a pouco e pouco, agitando, a soluo de cloreto, em temperatura que no exceda 15C; mantenha ao abrigo da luz, durante l hora, agitando frequentes vezes. Deixe depositar o precipitado, decante o lquido sobrenadante; lave o precipitado, usando 200 a 250 ml de gua de cada vez, at que as guas de lavagem sejam neutras c isentas de cloretos. Elimine, a pouco e pouco, a ltima poro de gua de lavagem at que o resduo pese 17 g. Funda a calor brando o lcool cetico e a suarda; deixe arrefecer e junte ao resduo; incorpore a vaselina. A pomada assim obtida fica mais homognea do que a anterior. Por outro lado, a qualidade do xido de mercrio superior, dado que no contm impurezas, como pode acontecer com o xido de mercrio comercial (lcalis, oxicloreto, etc.). Em qualquer das frmulas salientamos a presena da lanolina que, alm da aco emoliente, tem interesse neste caso, pois o xido de mercrio, reagindo com o cloreto de sdio do lquido lacrimal, pode produzir lcalis e cloreto de mercrio, ambos custicos. A lanolina, plos seus cidos gordos, neutraliza a alcalinidade e origina sabes de mercrio, melhor tolerados do que o sublimado. A pomada ocular de penicilina preparada por porfirizao de penicilina G com o excipiente, constitudo por lanolina + vaselina + parafina lquida (10:80:10). Embora a penicilina G (sal potssico ou sdico) seja solvel em gua, no se recorre ao processo de dissoluo neste veculo, dada a sua instabilidade em meio aquoso (hidrlise).

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As pomadas oftlmicas podem considerar-se medicamentos de aco lenta e prolongada. Efectivamente, mantm o frmaco em contacto demorado com o saco conjuntival, pois so preparadas com excipientes gordurosos que dificilmente se misturam com as lgrimas. Mesmo com excipientes emulsivos de A/O, uma vez que o frmaco se encontra na fase aquosa, carecem de algum tempo de contacto com o lquido lacrimal para que possam desempenhar a sua aco.

12.1.1.8.

Incompatibilidades

Segundo VAN ARKEL, sempre que se fala de incompatibilidades em farmcia, trata-se de reaces provocadas por substncias que, associadas numa mesma forma farmacutica, sofrem modificaes imprevistas e desvantajosas, indesejveis do ponto de vista tcnico, e desfavorveis quanto aco pretendida pelo mdico. Estas modificaes no se devem, unicamente, s reaces entre os vrios frmacos, mas podem ocorrer, e esse o caso mais geral, por reaces entre os princpios activos, os excipientes e adjuvantes, entre os excipientes e adjuvantes, ou, finalmente, por influncia de certos constituintes dos recipientes sobre as preparaes que acondicionam. Com frequncia, as incompatibilidades so detectadas por simples observao visual das preparaes (aparecimento de coloraes, formao de grumos, ruptura das emulses), mas h casos em que se traduzem em fenmenos mais subtis, como a perda ou a diminuio da actividade dos frmacos. H situaes em que os princpios activos, em presena de determinados excipientes, no so difundidos com facilidade, outras ainda em que os conservantes perdem o seu poder anti-sptico, por se terem complexado com os veculos ou com os frmacos. A propsito de cada excipiente, considermos, nos captulos anteriores, as incompatibilidades que mais correntemente surgem durante a preparao ou a armazenagem das pomadas. Parece-nos de interesse sistematizar, nesta altura, o que a literatura actual menciona a esse respeito, procurando citar exemplos de incompatibilidades entre os excipientes, frmacos e adjuvantes. Os hidrocarboneios saturados (vaselinas e parafinas), sendo corpos apoiares e inertes em relao maioria dos frmacos, no criam dificuldades de monta na tecnologia das pomadas. Entre as incompatibilidades mais vulgares, assinalamos a separao de fases com o blsamo do Peru (o que se evita adicionando uma quantidade de leo de rcino igual de blsamo, ou juntando um tensioactivo lipfilo, como os Spans) e o aparecimento de cor acastanhada quando se lhe incorpora o fenol, o que se deve aos resduos peroxdicos existentes nos hidrocarbonetos.

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A suarda incompatvel com as essncias, sais de prata, mercrio e chumbo e com a glicerina. A presena de perxidos leva a rejeit-la na obteno de pomadas de penicilina e de neomicina (perda de 8 % ou 20 % de actividade se anidra ou hidratada, ao fim de 8 dias). Para BARR e GUTH a lanolina impede a aco anti-sptica de vrios frmacos (cido brico, sulfatiazol, fenol). A pomada de lcoois da l (lcoois da l, vaselina, parafina slida e parafina lquida, na proporo de 6:10:24:60), quando hidratada com peso igual de gua (emulso A/O), incompatvel com vrias substncias, como os alcatroes, o enxofre, o calomelanos, o fenol e o salicilato de metilo. Segundo CLARK e KITCHEN, esta alterao pode atenuar-se desde que os lcoois da l se encontrem isentos de produtos de oxidao. A vaselina hidrfila (vaselina colesterinada) compatvel com numerosos frmacos, mas h ruptura das emulses aquosas (A/O), a que pode dar origem, quando se lhe associa a cnfora. Os sabes alcalinos, que apresentam numerosas incompalibilidades a que j fizemos referncia, no permitem a adio de resorcina ou de cido saliclico que ficam corados. Do mesmo modo, no aconselhvel, por ser difcil, a incorporao de essncia de terebintina ou de clorofrmio numa diadermina. Os steres dos polietenoglicis, como os Myrjs, podem favorecer o desenvolvimento de fungos e de Pseudomonas aeruginosa, microrganismos que produzem esterases hidrolisantes dos steres estericos. Nestas condies, a pomada-emulso pode desfazer-se, pois o agente emulsivo foi destrudo. De modo semelhante so destrudos os Spans e Tweens pela aco das esterases de P. aeruginosa. Os emulgentes sulfurados, como o sulfato de laurilo e sdio, so incompatveis com produtos catinicos. Aquele sal destri, rapidamente, a bacitracina, e, mais lentamente, o sulfato de neomicina. A pomada hidrfila, quando adicionada de KI3 ( 4 %), apresenta uma ligeira separao da fase aquosa ao fim de 24 horas de repouso. Os polietilenoglicis formam complexos, que foram estudados por HIGUCHI, com o iodo, os fenis, o nipagin e o nipazol. Entretanto, a complexao dos parabenos inferior do fenol. Com as sulfamidas contendo radicais sulfatioureia, os PEG produzem libertao de H2S e com as restantes sulfamidas originam coloraes diversas. Trata-se de fenmenos de reduo, devidos a aldedos existentes nos PEG, os quais se minimizam quando essas impurezas esto ausentes. Desta forma se explica, tambm, a incompatibilidade dos polietilenoglicis com os oxidantes, como a cloramina a 0,1 g por grama de pomada (10 % de cloro activo so consumidos imediatamente; ao fim de 24 horas h uma destruio de 20 %, s depois se estabilizando o processo). A metilcelulose incompatvel com os fenis (fenol, resorcina e clorocresol) e origina complexos com o nipagin. Este ltimo facto verifica-se, tambm, em geleias de

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CMC, o que tem impedido de utilizar os parabenos como conservantes. Relembremos, por ltimo, que a carboximetilcelulose incompatvel com os compostos catinicos. Numa tentativa de resumir, num quadro, as mais importantes incompatibilidades dos excipientes das pomadas com os diversos frmacos, apresentamos a Tabela LXXVII que foi baseada num trabalho de OSLET.

Tabela LXXVII.

Incompatibilidades de alguns excipientes de pomadas

Frmaco

Pomadas de lcoois da l (A/0)

Pomada emulsiva (O/A)

Pomada hidrfila com tensioaciivo no inico

Pomada de PEG

Antibiticos Penicilina Cloranfenicol Tirotricina Sulfato de neomicina Bacitracina


Esterides Hidrocortisona Prednisolona

+ -f +

Fenis Resorcina Pirogalhol Fenol Ac. saliclico Sufamidas Sulfatiazol Sulfatioureia Sulfisomidina

colorao colorao

Alcatroes Alcatro mineral Coaltar saponinado Ictiol

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Tabela LXXVII. (continuao)

Frmaco

Pomada de lcoois da l f A/ O)

Pomada cmulsiva (O/A)

Pomada hidrfila com tensioactivo no inico

Pomada de PEG

Compostos metlicos ZnO


TiO ClHgNH2 HgO, vermelho Ag NO, Anestsicos locais Anestesina Novocana, HC1 Cocana, HC1 Anti-spticos Hexaclorofeno Tripaflavina Rivanol Iodo e iodetos

colorao

colorao

Diversos Ac. brico Ac. undecilnico Ac, tnico Enxofre Cnfora

+ -r + -t-

-t- + + ++ + ( )

O princpio activo, nas concentraes habituais, compatvel. Boa compatibilidade, nas concentraes habituais. S compatvel em pequena concentrao. Incompatvel. Diminuio parcial da actividade do princpio activo.

particularmente curioso o que sucede com o metil e propilparabeno em relao a um considervel nmero de substncias que se empregam correntemente em muitas pomadas. Com efeito, estes conservantes podem ser fixados por vrias macromolculas numa aprecivel extenso. A Tabela LXXIX d ideia do grau de ligao entre os parabenos e uma srie de macromolculas.

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Tabela LXIX. Grau de fixao dos metil e propilparabenos por vrias macromolculas

Macromolcula (2 %)

M culpar abeno livre

Propparabeno livre

Gelatina Metilcelulose Carbowax 4000 PVP Myrj 52 Polissorbato 20 Polissorbato 80

92

89 87 81 64

91 84 78 55 43 43

16 U
10

Segundo E. BERKI.EY Am. Perf. Aromat., 73, 33, (1959).

, portanto, de admitir que em pomadas contendo aqueles conservantes o efeito bacteriosttico e fungisttico fique largamente comprometido, desde que se encontre presente qualquer das macromolculas assinaladas. Por este facto os dois produtos citados so, muitas vezes, substitudos pelo cido srbico.

12.1.1.9. Acondicionamento e conservao das pomadas


O acondicionamento e a conservao das pomadas no podem considerar-se isoladamente, pois, em larga medida, a estabilidade das preparaes depende da sua forma de acondicionamento. Vimos j, a propsito dos excipientes, que muitos destes veculos tendem a oxidarse, a hidrolisar-se ou a perder gua por evaporao. Vimos, ainda, que muitas pomadas, como os cremes de leo em gua e as pomadas-geleias, so facilmente invadidas por microrganismos (bactrias e fungos), responsveis por numerosas alteraes, designadamente a perda do equilbrio fsico do sistema. A ruptura das emulses e a modificao da consistncia de uma pomada so algumas das consequncias mais frequentemente observadas. Compreende-se, assim, que na indstria farmacutica seja conveniente manter em repouso, por alguns dias, as pomadas, depois da preparao, s posteriormente se acondicionando de forma definitiva. Este "amadurecimento" das preparaes tem a vantagem de poderem ser detectadas, precocemente, as mais flagrantes alteraes, muito em especial aquelas que se traduzem por uma modificao do equilbrio fsico da pomada. Assim, as pomadas, depois de homogeneizadas, so conservadas em recipientes de mdia capacidade, construdos em cobre, alumnio ou ao (cujas paredes internas so revestidas por lacas de resinas

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plsticas), ou, ainda, em ao inoxidvel (ao cromo-molibdnio), soluo que consideramos prefervel, do ponto de vista tcnico, mas que tem o inconveniente do seu elevado preo.

Procede-se, ento, ao acondicionamento, para o que se podem utilizar botes (vidro, porcelana, materiais plsticos) ou tubos de material plstico, ou de metal.
O uso dos boies est em franco declnio, pois, embora se prestem ao acondicionamento automtico, apresentam srios inconvenientes: obrigatoriedade da colocao da sua tampa, individualmente, adaptada mo, o que no permite ultrapassar uma cadncia semi-industrial; presena de ar entre a superfcie da pomada e a da tampa; falta de estanquicidade, o que favorece os fenmenos de alterao. Por outro lado, compreende-se que no de advogar o uso de boies para acondicionar pomadas de fase aquosa externa, dada a grande superfcie de exposio que apresentam. Pela mesma razo no servem para acondicionar pomadas contendo frmacos ou excipientes eminentemente oxidveis ou redutveis. O xido amarelo de mercrio, por exemplo, seria facilmente reduzido pela aco da luz, enegrecendo a pomada, se esta estivesse acondicionada em boies. Alguns materiais plsticos podem ceder constituintes dotados de certa toxicidade, outros, como a baquelite, libertam amonaco (que reagiria com o HgO, resorcina, cido saliclico, etc.), e todos estes factos tm levado a limitar o emprego dos boies. Entretanto, compreende-se que na pequena oficina de Farmcia se continuem a empregar boies como forma de acondicionamento das pomadas, j que o seu enchimento muito simples e que o recipiente recupervel. Em certos casos, mesmo, achamos legtimo o emprego destes recipientes na indstria, como acontece quando a pomada dispensada em quantidades elevadas e se destina a ser aplicada em grandes superfcies do corpo (cold-creams, diaderminas, etc.). O acondicionamento em tubos (bisnagas), , sem dvida, a forma mais racional de dispensar a maioria das pomadas, sendo este o processo a que quase sempre se recorre quando se trabalha em escala industrial. Os tubos de estanho, que so inertes quimicamente, so dotados de elevada plasticidade, mas pouco acessveis do ponto de vista econmico. Como substitutos mais baratos empregam-se, s vezes, os tubos de chumbo estanhado que, ao contrrio dos anteriores, j no mostram uma inrcia qumica to grande (numerosos sais podem reagir com os seus componentes metlicos). Por este facto, algumas das farmacopeia vigentes rejeitam o emprego dos tubos de chumbo estanhado, ordenando a Ph. Heh. uma pesquisa de chumbo (ensaio limite sobre um fragmento do tubo pesando 0,1 g, que tratado por HNO3, pesquisando-se o chumbo com iodeto de potssio; a quantidade de Pb tolerada inferior a l % do peso total). Os tubos de chumbo estanhado tm a vantagem de no serem elsticos, o que permite uma evacuao de pomada proporcional presso manual exercida.

Os tubos de alumnio so leves, baratos e apresentam relativa inrcia qumica quando revestidos, internamente, por vernizes (resinas polivinlicas) endurecidos peio

413

calor, ou por silicones. Este revestimento pode aplicar-se, tambm, aos tubos de chumbo estanhado e, at, a bisnagas de zinco. A presena dos vernizes atenua ou elimina as possveis reaces entre os constituintes das pomadas e o metal de que so feitas as bisnagas. Importa, para isso, que o revestimento no apresente quaisquer falhas, isto , solues de continuidade. Na prtica podem fazer-se ensaios para verificar a boa distribuio do verniz, como os que foram preconizados por NILON, em 1942: Ensaio qumico: humedece-se o interior do tubo, que, para o efeito, se secciona longitudinalmente, com uma soluo de cloreto mercrico a 10 por cento, observando-se o eventual aparecimento de cristais brancos nos pontos no protegidos; Ensaio fsico: aplica-se um circuito galvanomtrico no interior do tubo, verificandose se h passagem de corrente.

Utilizando uma tcnica semelhante descrita para o ensaio qumico, pode fazer-se a apreciao da qualidade do revestimento de estanho, nos tubos de chumbo estanhado. Para isso trata-se a parede interna dos tubos em ensaio por uma soluo actica de iodeto de potssio, rejeitando-se a amostra sempre que se observem pontos de cor amarela, indicativos da presena de chumbo. Os tubos de plstico tm tido, ultimamente, grande aceitao, j que o seu preo acessvel, so leves e tm uma elasticidade que lhes permite expulsar mesmo os cremes muito fludos. Em regra, so fabricados em polietleno, embora a permeabilidade deste material no seja aconselhvel para pomadas que contenham cetonas, essncias, lcoois, terpcnos c gua. Os tubos metlicos com revestimento interno de vernizes, ou os de polietileno, podem esterilizar-se por intermdio do xido de etileno ou por tratamento com radiaes ionizantes. As tampas das bisnagas, quando constitudas por resinas plsticas derivadas da ureia, alm de serem esterilizveis peles processos anteriores so susceptveis de aquecimento a 120C, na autoclave. O enchimento dos tubos pode fazer-se manual ou mecanicamente, principiando-se, sempre, pelo seu fecho na extremidade afilada (tampa de rosca metlica ou de plstico, contendo um vedante de cortia, de polietileno, de cloreto de polivinilo, etc.). A operao de carga executada pela abertura mais larga, correspondente ao fundo do tubo. No processo manual introduz-se a massa de pomada desejada numa espcie de cartucho de papel vegetal, a que se deu a forma de um cilindro, cujo dimetro e altura sejam levemente inferiores aos do tubo. Por expresso desse cartucho no tubo, consegue-se o enchimento, tornando-se, em certos casos, necessrio aquecer previamente a pomada. O enchimento mecnico efectuado por mquinas de variado tipo de rendimento (400 a 6000 tubos por hora), a que vulgar dar-se a designao de entubadoras. Fun-

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damentalmente, so constitudas por um recipiente metlico, susceptvel de aquecimento e de agitao, no qual lanada a pomada. Em virtude do prprio peso, ou impulsionada por um pisto, esta obrigada a sair por uma espcie de funil, passando a encher os tubos. Um sistema muito simples, do tipo das seringas, permite dosear a quantidade exacta de pomada para cada tubo. As Figs. 47, 48 e 49 mostram os dois tipos de entubadoras. Feito o enchimento, procede-se ao fecho do tubo, o que pode conseguir-se por dobragem (manual, por intermdio de alicates apropriados; mecanicamente, por meio de pinas adequadas, na prpria mquina de enchimento) ou por soldadura (correntes de alta frequncia, aquecimento, etc.). Tal como para outras preparaes, a estabilidade de uma pomada funo do tempo de armazenagem, sendo factores a considerar a temperatura, o ar presente na massa, o grau de humidade, a inquinao bacteriana ou fngica e, tambm, as incompatibilidades entre os seus constituintes ou entre estes e as substncias cedidas plos recipientes que a acondicionam. Assim, as gorduras dos excipientes podem sofrer ranamento por auto-oxidao, formando-se perxidos capazes de oxidarem determinados constituintes activos: H H R C = C R' H R CO

H R'

H l R C l O

H l C l O

R'

Este fenmeno, que extensivo a outros constituintes insaturados, como as vitaminas A e F, pode atenuar-se com a adio de antioxidantes e catalisadores negativo. Como se compreende, a oxidao exalta-se sempre que a massa da pomada contenha aprecivel quantidade de ar, o que acontece quando aquela foi demasiadamente batida em mquinas dotadas de alta velocidade de agitao. A inquinao bacteriana ou fngica pode originar aumento de acidez da pomada, mediante hidrlises provocadas por enzimas daqueles microrganismos. Esta alterao, que se combate com a incluso de conservantes, pode tornar a frmula irritante (variao do pH), dotada de mau cheiro e susceptvel de separao das fases constituintes, como acontece com as emulses. A absoro ou a perda de gua de uma pomada 6, tambm, um fenmeno que deve procurar evitar-se, quer conservando-a em recipientes estanques, quer, no segundo caso, adicionando-lhe compostos humectantes. Muitos dos excipientes utilizados cm pomadas so facilmente alterados, modificando a sua consistncia (geles de celulose, de pectina, etc.) ou amarelecendo, como acontece aos glicerados. A modificao da consistncia e, de um modo geral, do comportamento reolgico da pomada um fenmeno que pode considerar-se habitual,

415

ajustamento rigoroso.

ajustamento aproximado p i s t o -,.. t

do

vlvula sada de V c i l ! ^ d r o ^cabea do pisto enchimento''


Fig. 47. Entubadora semi-automtica (esquema) A mquina representada baseia-se no processo de enchimento volumtrico e recorre ao princpio do cilmdro-p<sto

Fig. 48. Entubadora semi-automtica (conjunto) Fig. 49. Entubadora automtica rotativa

416

tornando-se, por isso, necessrio um perodo de repouso, aps preparao e acondicionamento, para que se restabelea o devido equilbrio. Em face do que se exps, compreende-se a obrigatoriedade de serem executados ensaios de controlo, a que, seguidamente, faremos referncia.

BIBLIOGRAFIA
Livros e artigos de carcter geral
BANKER, G. e RMODIS, C. Modern Pharmaceutics, Mareei Dekker, 1979, New York, USA. BAKKY, B. Dermatological Formulaons, Mareei Dekker, 1984, New York, USA. DENOL, A. Ob. cit. GUICHARD, C. Technologie Pharmaceutique, Ed. Flammarion, Paris, 1967. HARRY, R. Cosmetologia Moderna, trad. Ed. Reverte, S. A., Barcelona, 1954. NAVARRE, MAISON G. -- The chemistry and manufacture of cosmetics, Ed. Nostraiid Comp., New York, 1962. PRISTA, L. "Algumas consideraes subre pomadas" in Tecnologia Farmacutica, Sociedade Farmacutica

Lusitana, Lisboa, 1963. PRISTA, L. e FONSECA, A. Trab. Soe. Dermatol. e Venerai., 11, 111, 1970. FONSECA, A. e PRISTA, L. - Manual de Teraputica Dermatolgica e Cosmetologia, Rocca, 1984, So Paulo, Brasil.

Artigos de carcter especializado


AHSAN, S. e BLAUG, S. Drug Standards, 28, 95, 1960. ANCONA, A.

Boll. Chim. Farm., 97, 401, 1958.

ANSEL. H. e CARRH, G. - J. Pharm. Sei., 59, 478, 1970. AXELRD, $. ind. Eng. Chem.,9, 1123, 1917. BARNF.TT, G. Drug and Cosmetic Ind., 83, 292, 1957. BAKR, M. e GUTH, E . J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 44, 275, 1955. a BGUEN, J. Praescriptiones magistrales, Soe. Suisse de Pharmacie, 2. Ed., 1957. BLAUG, S. et ai. Drug Standards, 25, 137, 1957; idera, 28, 95, 1960; J. Pharm. Sei., 50, 441, 1961, BLAUG, S. e EBERSMAN, D. J. Pharm. Sei., 53, 35, 1964. BRAECKMAN, P. J. Pharm. Belg., 45, 137, 1963.

BCCHl, J. Pharm. Acta Hdv., 25, 137, 1950.


CASPARIS, P. e MEYER, E. Pharm. Acta Helv., 10, 163, 1935. CAVATOKTA, L., ROMANIELLO, E. e ALLIERI, R. Boll. Chim. Farm., 107,721, 1968. CHANDRANONDNAIWINIT, W. e SOMMERS, E. ./. Pharm. Sei., 55, 1221, 1966. CLARK, W . Am. J. Med. Sei., 212, 523, 1946.
CLARK, E. e KITCHEN, G. 7. Pharm. PharmacoL, 12, CRAN-R, J.

227, 1960.

Chem. Eng. News, 24, 1233, 1946.

CYR, G., SCAUEN, D., CHKISTLAN, J. e LEE, C. J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 38, 615, 1949 e 38. 61K.

1949.
FAULI ,

T. Circular Farmacutica, 21, 147, 1963. FA YAND, A. eRjviRA, S. J/td. Prfxm., S, 379, )953. FUMANERI, E. Boll. Chim. Farm., 100, 257, 19621. FIERO, G. et ai. J. Am. Pharm. Assoe., Se i., Ed., 29, 18, 187, 458, 502, 1940; 30, 145, 1941; 32, 157,

1943.

417

FOSTER, W. J. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 40, 123, 1951. GANCBER, A. J. Pharm. Belg. t 45, 321, 1963. GRE-N Medicamenta, 11, 224, 1959. GIMMKLL, D. e MORRISON, J. J. Pharm. PharmacoL, 9, 641, 1957. GOLDSTETN, S. J. Am. Pharm. Assoe., Pract., Ed., 13, 550 e 710, 1952. GONZALES, M. e ISIQUILI.A, Z. Rev. Farm. (Buenos Aires), 106, 161, 1964.
GU-ITMAN, D.

e HIGUCHI, T. y. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 44, 669, 1955.

HAENNI, T. e LACH, J. J. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 43, 92, 1960. JACOB, S. et ai. Current Therap. Rs., 6, 193, 1964. JONES, E. e LIWICKI, B. J. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 40, 509, 1951.
JORDAN, LIVIN, R.

J. J. Phys. Colloid. Chem., 53, 294, 1949. The Pharmacy of silicones, Ed. The Chemist and Druggist, London, 1958.

LII, J. e NOBLES, N. J. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 48, 92, 1956. LEVY, G. J. Pharm. Sei., 51, 947, 1962. MENCZBL, E. e MF.L, S. Drug Standards, 28, 40, 1960.
MEZII, M. e SAGF.R, R. J. Pharm. Sei., 57, 1604, 1968.

Mi RI M A NO FF, A. e KANAWATI, E. Schw. Apoth. Ztg., 91, 765, 1953. MUNZEL, K . Pharm. Acta Helv., 28, 320, 1953. MUNZEL, K. e FULLRR, F. Boll. soe. tal. Farm. Ospitai, 3, 175, 1957. NADKARNI, M., MEYERS, D. e ZOPF, L. Arch. Dermat. Syph., 64, 294, 1951.
Ou VER, J. e SUN, J. Ars Pharm., 7, 111 e 215, 1966.
OSLE, J. J. Pharm. Betg.,45. 121, 1963. PATIL, K., BANKER, G. e DEKAY, G. J. Pharm. Sei., 50, 294, 1961.
PRRONCITO, G. Boll. Chim. Farm., 92, 37, 1953. PLEIN, J. e PLEIN, E. J. Am.

Pharm. Assoe., Sei., Ed., 42, 79, 1953 e 46. 705, 1957.

PRICE, J. e OSBORN, W. J. Am. Pharm. Assoe., Pract. Ed., 19, 680, 1958. PROUT, W. e HARKIS, R. J. Am. Pharm. Assoe., Pract., Ed., 2, 432, 1941, PKUT, W. e HARRIS, R./. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed.,29, 372, 1940. SALISBURY, R. J. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 43, 117, 1954. SANDELL, E. Farmaceutisk Revy, 55, 311, 1956. STEINBERG, G. Chemist Analyst, 48, 20, 1959.
SOLAR, M.,

Rossi, G. eBARR, M. 7. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed., 49, 144, 1960.

TRABUCCHI, E. Ind. Parfum., 8, 380, 1953.

TRUHAUT.R . y. Pharm. Belg.,4Q, 167, 1958. VALDEZ, C., ISAACSON, E. eGoscRAVR, F. y. Pharm. Sei., 57, 2093, 1968. V A N ARKBL, C. Ann. Pharm. Fran., 18, 73, 1960.WAY, K. e BANKR, G. J. Pharm. Sei., 55, 1215, 1966.

418

12.1.1.10. Verificao das pomadas


So extremamente diversos os ensaios que podem executar-se sobre uma pomada, abrangendo o emprego de tcnicas fsicas, fsico-qumicas, qumicas e biolgicas. Assim, desde a apreciao dos caracteres organolpticos identificao e dosagem dos princpios activos, h um sem nmero de verificaes a fazer para cada tipo de pomada. Para lembrarmos apenas alguns dos pontos mais importantes do controlo da forma citamos a determinao da consistncia (dureza, espalmabilidade, plasticidade, viscosidade}, do pH, do poder de absoro de gua, da tenso interfacial, da facilidade de cedncia medicamentosa, da esterilidade, etc. claro que nem todas estas verificaes so obrigatrias ou possveis de executar em todas as pomadas e, de um modo geral, as farmacopeias apenas se preocupam com o controlo da frmula, mandando identificar e dosear os frmacos presentes. Todavia, na indstria, muitos dos ensaios acima referidos constituem trabalho de rotina, pois cada laboratrio deve preparar os seus produtos de uma forma estvel, sendo idnticos de lote para lote. Os caracteres organolpticos constituem o indicativo mais acessvel para se avaliar a qualidade de uma pomada c para detectar alteraes. De facto, o simples exame visual pode dar uma ideia, por vezes perfeita, da homegeneidade de uma pomada. Esta pode apreciar-se, com mais rigor, ao microscpio, permitindo a determinao do tamanho das partculas dispersas. A F. P. descreve um ensaio fcil de executar para apreciao das dimenses tias partculas. A cor e o aroma constituem, do mesmo modo, dois ndices seguros para elucidar quanto ao estado de conservao da pomada: uma mudana de cor, um cheiro diferente, mais acentuado ou menos pronunciado, so indcios de que houve alterao. Mas se a apreciao dos caracteres organolpticos sintetiza, em regra, o controlo que se pode fazer numa pequena oficina de farmcia, a indstria farmacutica c compelida, pelas circunstncias atrs referidas, a executar um ensaio muito mais completo.

12.1.1.10.1.

Avaliao do pH

A determinao do pH no executada, sistematicamente, em todas as pomada^ que contenham gua. O seu conhecimento pode, no entanto, constituir um ndice extremamente importante, no s para o farmacutico, como para o dermatologista. Como sabemos, cada pomada deve apresentar pH compatvel com a regio do corpo onde st1 aplica e, assim, as pomadas para administrao na mucosa nasal devem ter um pH entro 6-7,6, as de uso ocular 7,4-8 e as de emprego vaginal entre 3,5-5 (a mucosa vaginal pode apresentar oscilaes de pH consoante a altura do ciclo ovrico ou a idade da paciente

419

Vimos, tambm, que em certas pomadas se toma til a incluso de sais tampes, que ajustem o pH a valores menos sujeitos s flutuaes acidentais. Ora, compreende-se que esta prtica possa ser desejvel em cremes O/A e A/O, especialmente nos primeiros, cujo aumento de acidez (hidrlise enzimtica, por exemplo) pode acarretar a ruptura da emulso. A determinao do pH executada numa fase aquosa obtida pela tcnica de FIEDLER, que consiste no seguinte: fundir 5-10 g de pomada, a b.m., num copo; juntar 30 ml de gua neutra, aquecida a 70C> e agitar; deixar separar as fases; filtrar a fase aquosa por papel molhado em gua neutra (intumescimenlo das fibras e diminuio consequente do poro), deixar arrefecer e avaliar o pH, A determinao do pH da fase aquosa pode ser executada por potenciometria, com indicadores corados (BRP, por exemplo), com papel indicador, ele., sendo, porm, mais rigoroso o primeiro processo citado. Quando se trate de um creme O/A, que possa absorver gua, basta adicionar-se-lhe gua neutra, agitar ligeiramente e proceder determinao potenciomtrica, mergulhando o elctrodo de vidro na fase aquosa. Esta tcnica no serve para os cremes de tipo contrrio, onde o elctrodo ficaria recoberto por uma pelcula gorda. Em casos mais raros, como refere HAVEMHYHR, pode depositar-se uma gota de um indicador de pH sobre a pomada observando-se a viragem. Aquela autora recomenda o uso do azul de bromotimol que amarelo a pH 5,5, vira, depois, para verde-azulado e, finalmente, para azul, a pH 7,2. Pode servir para o efeito o indicador BRP (azul de bromotimol + vermelho de metilo + fenolftalena) que proporciona uma gama maior de cores e permite determinar o pH com mais exactido.

12.1.1.10.2.

Determinao da consistncia

Por reologia entende-se o captulo da Fsica que estuda as condies de fluidez e de deformao da matria, as quais se acham condicionadas por numerosos factores. Desde 1929, data em que a palavra reologia aparece pela primeira vez, at hoje, mltiplos e variados aparelhos tm sido produzidos para a efectuao de ensaios que envolvam a determinao de caractersticas complexas das substncias, como a viscosidade, a consistncia, a plasticidade, a elasticidade, etc. As propriedades referidas, e outras de que adiante falaremos, tm especial interesse na tecnologia e na aplicao das pomadas. No se trata, propriamente, de propriedades independentes umas das outras mas, pelo contrrio, estas caractersticas esto intimamente ligadas entre si. Assim, por exemplo, a consistncia no uma propriedade fcil de definir, dependendo de vrios factores e podendo apreciar-se pela viscosidade, pela plasticidade, etc.

420

Nenhuma espcie de forma farmacutica reflecte to intensamente os efeitos da importncia da consistncia como as pomadas. De facto, a sua consistncia est ligada elegncia apresentada pelas preparaes e afecta, directamente, a facilidade com que a pomada se remove do tubo ou do boio em que se acondiciona, bem como a facilidade com que se espalha e com que adere zona de aplicao. Por outro lado, a consistncia influi, ainda, no grau de cedncia do frmaco e, consequentemente, na sua absoro cutnea. Por consistncia poderemos entender, embora exprimindo-nos em termos pouco precisos, a propriedade apresentada plos corpos de resistirem s deformaes permanentes que uma dada carga tende a provocar-lhes. No caso dos corpos fluidos (gases ou lquidos neutonianos) esta resistncia deformao depende da viscosidade do fluido, grandeza fsica definida e exactamente mensurvel. Se considerarmos o extremo oposto destas condies, teremos os corpos slidos, cuja resistncia deformao s pode avaliar-se pela grandeza emprica a que chamamos dureza. Como caso intermedirio entre os dois exemplos citados so de considerar os lquidos no-neutonianos (ver vol. I, pg. 1205) e os corpos semi-slidos, como as pomadas. A consistncia dos materiais deste tipo deriva da soma e da interferncia recproca de diversos factores, como as foras de adeso e de coeso, elasticidade, viscosidade, tixotropia, estrutura micclar, etc. Sendo difcil, seno impossvel, determinar a grandeza destes factores e as influncias recprocas exercidas, resta-nos a certeza de que a consistncia constitui a sua resultante. As circunstncias citadas tm levado a aceitar que a determinao da consistncia, se bem que extremamente importante na prtica, no leva ao conhecimento de uma propriedade fsica, exactamente mensurvel, o que equivale a dizer que a consistncia no se exprime ern unidades bem definidas. antes referida a ndices arbitrrios e avaliada por mtodos empricos. Como adiante veremos, esta noo, ainda divulgada, j no corresponde, inteira.mente, ao conceito actual, pois hoje possvel, graas a DELONGA, DOLIQUE e BARDET (1966), exprimir a consistncia em unidades com significado fsico, perfeitamente definido.

12.1.1.10.2.1.

Determinao da consistncia por viscosimetria

Uma vez que existem estreitas relaes entre a consistncia e a viscosidade c natural que a medio desta oriente quanto ao valor daquela. As substncias consideradas como corpos semi-slidos apresentam uma estrutura semelhante das disperses coloidais, sendo constitudas por partculas slidas, dispersas numa fase lquida muito viscosa. So verdadeiros geles e por isso no de estranhar a diviso das pomadas em geles de vria ordem, que foi proposta por MON/EI,

421

Sendo assim, aceitvel que, tanto para as disperses coloidais, como para os corpos semi-slidos, se possa determinar a viscosidade aparente, caracterstica que, portanto, pode elucidar em relao consistncia das pomadas. Os lquidos no neutonianos e os corpos semi-slidos podem classificar-se, quanto s suas propriedades reolgicas, em trs grupos fundamentais, estabelecidos de acordo com o tipo de escoamento que apresentem quando submetidos a uma determinada fora externa: plsticos, pseudo-plslicos e dilatantes. As Figs. 50, 51 e 52 permitem compreender as modificaes operadas na estrutura dos corpos semi-slidos por efeito de uma presso actuante. A Fig. 324 (vol. I, pg. 1205) representa, graficamente, as curvas de escoamento de vrias substncias. Presso Externa
B Fig. 50. Produto com comportamento no-neutoniano A Quando em repouso, as partculas dispersas encontram-se agrupadas, o que se deve s foras de floculao B As partculas deslocam-se, entre si, quando submetidas a uma presso externa
H2Q

H2o
A B

Fig. 51. Material pseudo-plstico A Quando em repouso, as partculas dispersas dispem-se, num arranjo casual, entrelaadas e ligadas com as molculas da fase externa. Os polmeros, como a CMC, dispem-se, habitualmente, deste modo BQuando submetidas a uma presso, as partculas alinham-se, estreitando as distncias entre si e diminuindo entre elas a quantidade de lquido constituinte

da fase externa. Nestas circunstncias, a viscosidade do sistema diminui,


proporcionalmente, com o aumento da presso

Presso
Externa

oo

Fig. 52. Material com comportamento dilatante


A Quando em repouso, as partculas formam um sedimento agregado B Sob a aco de uma fora externa, as partculas expandem-se, resultando num aumento de resistncia ao escoamento

422

Os escoamentos do tipo plstico, pseudo-plstico e dilatante esto muitas vezes associados a um gnero de estrutura interna a que se d o nome de ixotropia. Este termo (mudana pelo toque) foi dado para designar a propriedade que certos materiais apresentam de modificar a sua estrutura interna por agitao, retomando-a por repouso, e foi definido por FREUNDLICH, em 1935, como uma transformao isotrmica, reversvel, de sole-g ele. As substncias, como as arguas, os hidrocolides e certas pastas viscosas, apresentam tixotropia, mais ou menos marcada (grau de tixotropia), a qual se deve estrutura geliforme e desaparece por agitao. O grau de tixotropia corresponde rea existente entre as curvas ascendente e descendente, obtidas para velocidades de escoamento em funo da presso exercida. E um dos mtodos mais convincentes e acessveis para se exprimir o valor da tixoiropia, bastando avaliar o comportamento do material, medido em velocidade de escoamento (tanto maior quanto menor for a viscosidade), a valores diversos de presso. Para a sua determinao, o material em estudo colocado num viscosmetro rotativo e submetido a presses cada vez mais fortes, at que se obtenha o que se chama o ponto superior da curva (Fig. 53). Passa, ento, a diminuir-se a presso, importando agora os valores das velociPresso dades de escoamento obtidos a presses Fig. 53. Reogramade um material pseudo-plstico e sucessivamente menores, cujo conjunto permite dilatante mostrando tixotropia determinar a curva decrescente. A rea entre as duas curvas representa o grau de tixotropia. Na prtica opera-se, algumas vezes, avaliando a evoluo da viscosidade aparente no decorrer do tempo e conservando constante a velocidade de escoamento durante toda a determinao. Muitos cremes farmacuticos apresentam comportamento pseudo-plstico, ou plstico, consoante os seus componentes e a sua concentrao. Assim, HEINRICH e CLEMENTS, que citamos atravs de MARTIN, BANKER e CHUN, mostraram que diversas emulses cosmticas tinham escoamento do tipo pseudo-plstico e que as emulses mais concentradas (como alguns cremes) se comportavam como materiais plsticos. A maioria das emulses que exibem escoamento plstico so tixotrpicas e apresentam elevado valor de cedncia. Algumas emulses pseudo-plsticas exibem, igualmente, certo grau de tixotropia. Estes factores so de interesse, se considerarmos que a pomada deve sair facilmente do tubo que a acondiciona e espalhar-se com facilidade na regio onde aplicada. Ora, os produtos tixotrpicos tornam-se mais fluidos quando submetidos a uma presso externa e, por isso, de desejar a sua incluso nas pomadas.

423

Uma anlise rpida dos diversos tipos de pomadas mostra-nos que, na generalidade, apresentam comportamento reolgico com tixotropia: plstico (pomadas com vaselinas, parafinas, ceras, arguas, anidrido silcico), paeudo-plstico (pomadas com metilcelulose, carboximetilcelulose, carbopol, alginatos). Algumas pastas muito viscosas mostram escoamento do tipo dilatante, enquanto que as menos consistentes so verdadeiros materiais ps eudo-plstico s. Certos destes produtos, como as pomadas preparadas com base em hidrocarbonetos, acusam variaes pronunciadas na viscosidade aparente quando submetidos a oscila es trmicas. Outros, pelo contrrio, como os cremes, so pouco influenciados pelo aquecimento, mas os de O/A tornam-se mais consistentes quando se evapora a fase externa. ' KOSTENBAUDER e MARTIN estudaram os diversos factores que afectam a viscosidade das preparaes semi-slidas, como o calor e a agitao. Verificaram que outras variveis influenciam a consistncia final dos produtos, destacando-se os seguintes pontos mais importantes: 1. A adio de ceras a uma base de pomadas contendo hidrocarbonetos (vaselina, parafina, etc.) aumenta a tixotropia c o valor de cedncia, como ainda, a viscosidade plstica, 2. A adio de pequenas quantidades de ps ( 10%) a uma base de pomadas com vaselina-leo mineral apresenta efeitos pronunciados sobre a tixotropia, valor de cedncia e viscosidade plstica, que se elevam. 3. A adio de gua a um excipiente absorvente, como a vaselina hidrfila, provoca uma diminuio do grau de tixotropia, do valor de cedncia e da viscosidade plstica. 4. Os cremes que foram agitados durante o arrefecimento ficam mais moles do que os que no foram submetidos agitao. Este ltimo processo origina, frequentemente, cremes to duros que se no podem utilizar. O prprio acto de acondicionamento (tipo de enchimento, agitao, calor, ctc.) pode influir nas propriedades reolgicas dos cremes.

Os autores citados classificam as pomadas quanto s suas propriedades rcolgicas, constituindo trs grandes grupos: 1. Grupo Pomadas oftlmicas cuja consistncia pequena, pois, como j vimos, devem apresentar-se muito moles. 2." Grupo Pomadas vulgares, como a de cido brico, que so moles e suficientemente untuosas para que permaneam aderentes ao local de aplicao. 3." Grupo Pomadas de tipo protector, como a pasta de xido de zinco, que deve apresentar-se dura e aderir a locais de aplicao hmidos, como reas ulceradas.

424

Na Tabela LXXX indicam-se as caractersticas reolgicas (valores de cedncia e viscosidade plstica) das pomadas dos grupos n. l e n. 2.

Tabela LXXX. Valores de cedncia e viscosidade plstica de pomadas

Valor de cedncia (dine. cm~2)

Viscosidade plstica (poise) 14-18 20-26

Grupo n. 1 Grupo n. 2

2000-2500 5000-12000

Por seu turno, DELONGA, DOLIQUE e BARDET (1967) procederam medio planim-trica do grau de tixotropia apresentado pela vaselina, lanolina, PEG 600 e PEG 1500. Os resultados obtidos permitem classificar estes excipientes por ordem de tixotropia, como pode ver-se na Tabela LXXXI.

Tabela LXXXI. Grau de tixotropia, expresso em superfcie, apresentado por vrios excipientes

Excipiente

Grau de tixotropia (superfcie em cm2)


3 5,4 7, 2

PEG600(POEG600) PEG 1500 (POEG 1500 S) Vaselina Lanolina

A anlise desta tabela permite verificar, sem sombra de dvida, que a lanolina mais fortemente tixotrpica que a vaselina e esta mais que o PEG 1500. Entretanto, o grau de tixotropia do PEG 600 to diminuto que se pode pr em dvida o seu carcter tixotrpico. PRISTA et ai. determinaram, tambm, as caractersticas reolgicas de vrios excipientes contendo lanolina. A Tabela LXXXII reproduz os valores das viscosidades e tixotropias dessas preparaes. BOYLAN, empregando um viscosmetro Ferranti-Shirley (ver este volume pg. 432), pde determinar, para vrios tipos de pomadas (sistemas plsticos e pseudo-plsticos),

425

Tabela LXXXIII. Viscosidades e tixotropias de excipientes contendo lanolina

Bases (g)

24"C

Viscosidade (cPo) 37C

Tixotropia (rea em cm2) 24C 37C

Lanolina .................. 70 gua destilada ........ 30


Lanolina .................. 75 gua destilada ........ 25 Lanolina .................. 65 gua destilada ........ 20 Azeite...................... 15

Lanolina.................. 70 gua destilada ........ 20 Azeite...................... 10


Lanolina................ 65 gua destilada ........ 20 Parafina lquida ...... 15

Lanolina.................. 62 gua destilada ........ 20 Azeite...................... 15 lcool estearlico.... 3

272 000-(189 200) (*) 7080-(4420) 168 800-(132 200) 4700-(3700) (73360) 3312-(3124) 222400-(133 200) 6000-(4600) 137 000-(96 000) 4500-(3800) (64400) 3280-(3180) 105 200-(62 800) 2200-(H60) 63 400-(43 600) 1540-(l 190) 28,5 34 320-(28 640) 1160-(I028) 21 760 960 136 800-(76 000) 2640-(1880) 79 400-(54 000) 1960-(1600) 37,8 44 640-(36 240) 1528-(I420) 27 880 1372 98 800-(57 200) 2360-(1800) 61 400-(43 200) 17IO-(1510) 20,5 36 720-(31 680) 1400-(1280) 25080 1196 216 800-(84 000) 1260-( 900) 114 000-(60000) 900-( 750) 74,2 52 400-(39 200) 680-( 640) 32 280 570

0,64

0,46

0,49

0,28

(*) Os nmeros entre parntesis referem-se s curvas descendentes. Segundo L. NOGUEIRA PRISTA, R. RAMOS MORGADO, A. LOUIIIRO PINHO e E. A/IDO Caractersticas reolgicas de pomadas: aspectos gerais do problema, trabalho apresentado ao Congresso Luso--Espanhol para o Progresso das Cincias, Lisboa, 1970.

os reogramas correspondentes, a diversas temperaturas (20-35C). Ensaiou a pomada branca 'vaselina 95 % e cem branca 5 %), a pasta de Lassar (vaselina 50 % + amido 25 % + xido de zinco 25 %), um creme de O/A, uma pomada-geleia (comendo derivados da celulose, polissorbatos, gua, glicis, etc.), uma pomada gorda de cido brico (vaselina, cera, parafina lquida), etc. Pde observar que todas as frmulas ensaiadas

426

apresentavam tixotropia e que, a 25C, a consistncia relativa poderia seriar-se da seguinte forma: creme, pomada branca, pomada-geleia, pomada de cido brico e pasta de Lassar. Efectivamente, considerada a presso exercida (dine. cm-2), 100 r.p.m., os valores de deflexo da curva ascendente so os que constam da Tabela LXXXIV.

Tabela LXXXIV.

Reograma de vrias pomadas valores de deflexo da curva ascendente (dine. cm-2} 25'C(100r.p.m.) 35C (100 r.p.m.)

Creme Pomada branca Pomada-geleia Pomada de c. brico Pasta de Lassar

1 500 8 935 12500 12665 21 335

1 335 2 400 10000 3 465 13065

A anlise da referida tabela mostra, ainda, que algumas das preparaes so fortemente influenciadas no seu comportamento reolgico pela temperatura (Pomada de cido brico, Pomada branca c Pasta de Lassar) enquanto que outras, como a pomada-geleia com base em derivados da celulose e o creme, no acusam praticamente alterao no seu comportamento. O facto referido tem especial interesse pois, de um modo geral, para pomadas cujo excipiente constitudo por hidrocarbonetos pode esperar-se que a sua viscosidade se reduza por um factor 0,5 por cada 5"C de subida trmica. A Fig. 54 mostra, comparativamente, as relaes entre a viscosidade (poise) e a temperatura (C) de uma pomada propriamente dita, um creme e uma poma-da-geleia. MORGADO et ai., estudando o cold--cream Temperatura (C) da Farmacopeia Portuguesa IV, observaram as variaes de viscosidade dessa Fig. 54. Eleito da temperatura na viscosidade O preparao em funo do tempo e da temperatura pomada-geleia % pomada de armazenagem (Tabela LXXXVeFigs. 55 e 56). propriamente dita tf) creme

427

Tabela LXXXV. Comportamento reolgico do "Cold-cream" da F.P. IV durante a armazenagem


s temperaturas de 24C e 37C ( 0,5)

Temperatura de armazenagem = 24 Tempo de armazenagem r. p. m.

"C ( 0,50) Viscosidade (cPo)

Temperatura de armazenagem = 37C

Tempo de armazenagem m. 10 20 50 1 dia 50 20 10 10 20 50 2 dias 50 20 10 10 20 50 3 dias 50 20 10 10 20 50 5 dias 50 20 10 10 20 50 6 dias 50 20 10

( 0,50) Viscosidade r. p. (cPo)

54000 23000 9600

100

1 dia

10 20 50 100 50 20 10 10
20

88000 45 000 21 200 12600 17200 29000 42 000 102000 51000 23000 14000 20 000 34000

5600 7600 12000 18000 50000


21000

100

50 2 dias
100 50 20 10 10

8800 5200 7600 13000 20000 78000 38000 14400

50000 110000
53000 24 000 14000

100

20
50

7400 10000 17000

28000 90 000 100


45 000 17200 9 000 13200 25000 44000 66000 39000 14400 7000 10400

3 dias

100 50 20 10 10 20 50 100 50 20 10

1 9 600
34 000

52 000 104000
48000 18800 10200 16000 29000

4 dias

48000

100

22000
38000

Segundo R. MORGADO e E. AZEDO An. Fac. Farm. Porto 31, 51 (1971).

428

429

G
100-

50

20
1 0 10

..**
20
30 50 60 70 80 90 F

Fig. 56. Comportamento reolgico do Cld-cream da F.P. IV durante a armazenagem temperatura de 37C ( 0,5)
1 dia; - - - - 2 dias; - - - - 3 dias; - - - 5 dias; - x - x 6 dias

12.1.1.10.2.1.1. Aparelhagem A viscosidade aparente determina-se por intermdio de viscosmetros rotativos que constam, essencialmente, de um recipiente, onde se introduz a pomada, c de um elemento que nela mergulha, sendo fundamental que o espao anular, que fica entre ambos, seja suficientemente pequeno, de modo a que a camada de pomada se tome laminar. Estes viscosmetros so de dois modelos principais: de recipiente mvel e de recipiente fixo (com elemento submerso mvel), que so os mais utilizados. Entre os viscosmetros de elemento mvel e recipiente fixo citamos o de Rotovisko e o de Brookfield (Brookfield Engineering Laboratories Incorporatcd. Stoughton, Massachussets, U.S.A.). O estudo destes aparelhos referido por MARTIN, BANKER e CHUN, encontrando-.se na literatura uma boa reviso de conjunto da autoria de SUN e CEREXO. A Fig. 57 representa um esquema do viscosmetro de Brookfield. Existem dois modelos deste viscosmetro, designados por RV e LV. O modelo RV tem 7 agulhas numeradas de l a 7, as quais apresentam, na sua pane inferior, discos de diverso dimetro, excepto a agulha n. 7, que constituda apenas por uma simples haste. A escolha da agulha a utilizar no ensaio condicionada pela maior ou menor viscosidade do sistema em estudo, sendo empregadas agulhas com discos de maior dimetro para lquidos pouco viscosos e agulhas com discos menores, ou sem disco, para sistemas slidos muito viscosos. Tal facto est relacionado com a velocidade de rotao a que se pretende trabalhar, por forma a serem possveis as leituras na escala do aparelho.

430

Todas as agulhas tm na haste uma referncia que serve para limitar a sua penetrao no interior do sistema em estudo. A superfcie deste deve coincidir com esse sinal de referncia, de modo a permitir que o ensaio decorra nas melhores condies. Alm desta precauo, dever haver o cuidado de nivelar o aparelho antes do ensaio, mantendo-o sempre nessa posio durante o decurso do mesmo.
Nvel Indicador.. Engate para mudana de vslocidade (r.p.m . )

Sistema de adaptao da agulha ._ Agulha que se imerge na pomada


Fig. 57. Viscosmetra rotativo dQ Brookfield (esquema) O aparelho permite o uso de 4 velocidades, isto , 10, 20, 50 e 100 rotaes por minuto. Possui uma srie de agulhas, cuja escolha depende da consistncia do meio- A agulha escolhida deve mergulhar totalmente na pomada em ensaio, e os nmeros lidos no indicador, a dado nmero de rotaes, permitem, mediante clculo, a converso em valores de viscosidade

Estes aparelhos permitem determinar a viscosidade de um sistema a diferentes velocidades de rotao, as quais, em certas categorias do modelo KV, podem variar desde 0,5 r.p.m. at 100 r.p.m. Permitem, ainda, proceder ao estudo do comportamento reolgico do material em ensaio, para o que apenas se torna necessrio construir o correspondente reograma. A determinao da viscosidade do sistema obriga ao conhecimento de duas grandezas, designadas por velocidade de corte e tenso cortante. A velocidade de corte equivale grandeza a que chammos, anteriormente, velocidade de escoamento (ver volume I, pg. 1205), sendo denominada rate of shear em ingls. A tenso cortante. por seu turno, corresponde grandeza a que demos o nome de presso, quando estudmos a reologia das Suspenses (ver volume I, pg. 1205), sendo designada na literatura inglesa por shearing stress. Existe uma relao cnre a velocidade de corte, a viscosidade e a tenso cortante, <t qual se exprime pela seguinte igualdade:

em que F a tenso cortante, G a velocidade de corte e rj a viscosidade em centipoise. Ora, o valor de G , como se compreende, a velocidade de rotao utilizada, sendo r\

431

calculado por intermdio de uma tabela que acompanha o viscosmetro, da qual se reproduzem os valores dos factores de correco correspondentes agulha n. 6.

r.p.m.

Factores que correspondem velocidade do ensaio

0,5 1
2 2,5 4 5 10 20 50 100
(*) M = 1000.

20 M (*) 10 M 5M 4 M 25 M 2M 1M 500

200 100

Exemplifiquemos o modo de calcular a viscosidade, admitindo que se trabalhou, com a agulha n. y 6, a uma velocidade de 10 r.p.m., obtendo-se, por hiptese, a leitura de 7,5 na escala do aparelho. Procurando na tabela qual o factor correspondente a 10 r.p.m. verificamos ser de l M, c como M - 1000, bastar multiplicar esse valor por 7,5 para obter a viscosidade expressa em cemipoise, a qual ser igual a 7500 cPo. Se, porm, pretendssemos traar o reograma do sistema, tornava-sc necessrio proceder determinao da viscosidade a diferentes velocidades de rotao. Ora o viscosmetro descrito (modelo RV) permite a utilizao de pelo menos quatro velocidades diferentes, designadamente 10, 20, 50 e 100 r.p.m. Assim era apenas necessrio determinar as viscosidades do sistema em ensaio a cada uma das velocidades mencionadas, principiandose a operao pela rotao mais baixa, aumentando-a depois, progressivamente, at ao valor mximo, aps o que se procedia inversamente, isto , diminuindo a velocidade para 50, 20 e 10 r.p.m. aconselhvel que as leituras se faam a intervalos regulares, deixandoas espaadas de l minuto, por exemplo, pois assim haver tempo para que estabilize o sistema em ensaio. A construo do reograma torna-se, portanto, muito fcil, pois bastar inscreverem ordenadas os valores de G (velocidade de rotao) e em abcissas os valores de F, obtidos multiplicando G pelas viscosidades em centipoise. Operando consoante foi indicando obtm-se reogramas de materiais no-neuto-nianos que apresentam o aspecto das curvas que reproduzimos nas Figs. 338, (ver volume I, pg. 1205), 53, 55 e 56.

432

Com efeito, bastaria substituir nas mencionadas curvas os valores das velocidades de escoamento por valores de G (r.p.m.), e os da presso por valores de F (= G n), para termos um traado do componamento reolgico de um material, obtido por meio de um viscosmetro rotativo. Ligeiramente diferente dos modelos citados o viscosmetro de Ferranti-Shirley, conhecido tambm por viscosmetro de cone e placa. A pomada ou o excipiente em anlise colocado sobre a placa, que se faz subir at que contacte com o cone. O cone (parte mvel do aparelho) posto em movimento mediante um motor de velocidade regulvel e a pomada, que se encontra entre o cone rotativo e a placa estacionria, pressionada. As revolues do cone por minuto (equivalente velocidade de escoamento ou, cm idioma ingls, rate of shear = velocidade de corte) podem aumentar-se ou diminuir-se, controlando a velocidade do motor. A presso exercida pelo cone sobre o meio viscoso, neste caso o produto de uma fora tangencial pelo raio da pea giratria (shearing stress = tenso cortante), apreciada por um dinammetro electromecnico. A velocidade giratria do cone pode regular-se manualmente e os valores da presso exercida a cada velocidade so lidos imediatamente. A viscosidade plstica T) dos corpos semi-slidos pode determinar-se aplicando a seguinte equao:
T Tf

em que T a leitura a v r.p.m. e Tf a presso (shearing stress) a que a parle linear, extrapolada, da curva cruza o eixo das abcissas (vol. I, pg. 1205, figuras 338-B e C). O valor de C corresponde a uma constante do aparelho (constante do cone). O valor de cedncia f pode deduzir-se da seguinte expresso: f - C x Tf Para a apreciao da reologia de sistemas semi-slidos conveniente utilizar um cone truncado, cuja constante dependente do seu ngulo, da velocidade angular, do raio, etc. 12.1.1.10.2.2. Determinao da consistncia por penetrometria As provas de penetrao tendem a exprimir a consistncia das pomadas em funo da penetrao nelas exercida por um corpo rgido, de forma e massa determinadas, a uma temperatura estabelecida. Aos instrumentos utilizados d-se o nome de penetr-metros.

433

O sistema mais simples e econmico para realizar esta determinao consiste no emprego de uma vareta graduada, de peso e dimenses conhecidos, que colocada em posio vertical sobre a superfcie horizontal da pomada, tendo a sua extremidade inferior a uma distncia determinada, e que se deixa cair sobre aquela. A profundidade de penetrao da vareta na pomada d uma ideia da consistncia que esta apresenta. Este processo, que foi utilizado por CZETSCH e SCHMIDT (1930) e mais tarde modificado por KISSLING e OTERO (1946), pouco rigoroso para produtos farmacuticos. Outros penetrmetros tm sido empregados, como os de bola, os de agulha e os de coroa cilndrica, mas so sem dvida os de cone que merecem mais ateno, pois melhores servios tm prestado. At h relativamente pouco tempo o aparelho mais utilizado era o de MAHLER, porquanto era economicamente acessvel e de manejo fcil. Segundo MAHLER, a consistncia de uma pomada determinada pelo dimetro da cavidade que nela produz um cone de madeira, com ponta metlica, por aco do seu prprio peso. O cone, cujo ngulo de 90, est munido de uma haste, pesando o conjunto 45 gramas, mas podendo admitir, eventualmente, sobrecargas de massa adequada. A haste, que segura o cone, corre entre duas guias distanciadas de 12 cm, Fig. 58. Penetrmetro de Mahler tendo anexa uma escala graduada, colocada paralelamente (Fig. 58). Segundo uma escala emprica, estabelecida por MAHLER, a gua tem uma consistncia de O, a vaselina de 70, o cold-cream duro de 200, etc., considerando-se como 2000 o limite acima do qual as pomadas no podem sair dos tubos em que se encontrem acondicionadas. A Tabela LXXXVI indica a consistncia comparada de vrios produtos.
Tabela LXXXVI. Consistncia de vrios produtos

Produto
O 20

Consistncia

50
60-65 70 200

300-400 15000-35000
Agua Creme fluido Cold-cream mole Diaderminas (base em etanolaminas) Vaselina filante Cold-cream duro Diaderminas (base em estearato de amnio) Baton labial

434

Muitos outros sistemas para determinar a consistncia por meio de penetr-metros tm sido postos em prtica. Alguns recorrem determinao da profundidade atingida pelo cone em tempos determinados, como na tcnica proposta por VELON: um cone de 90 e com o peso de 150 gramas deixado cair na superfcie da pomada, determinando-se a penetrao, expressa em dcimos de milmetro, obtida ao fim de 15 segundos.

Fig. 59. Cone do penetrmetro ASTM A Esquema com dimenses B Aspecto geral

RICHARDSON props, tambm, o emprego de um cone que foi adoptado, em 1925, pela A.S.T.M. (American Society for Testing Materials) e mais tarde oficializado na Farmacopeia Norte-Americana. Os ensaios com este aparelho so executados a 25C, durante 5 segundos, e os valores de penetrao exprimem-se em dcimos de milmetro. O cone duplo (90 e 30") e pesa 150 gramas, encontrando-se representado na Fig. 59.

435

A Fig. 60 reproduz o penetrmetro ASTM (Fotografia e esquema).

Para trabalhar com este aparelho coloca-se o vrtice do cone menor em contacto com a superfcie da pomada, que foi aplanada. Deixa-se ento cair no seio da pomada, durante 5 segundos, apreciando-se a penetrao, em dcimos de milmetro, num quadrante do aparelho dividido em 360 (cada grau corresponde a mm).

Indicado

Boto que liberta o cone

Cone mergulhador

Fig. 60. Penetrmetro ASTM

Numerosos investigadores tm trabalhado com os penetrmetros ASTM, sendo a lista de publicaes efectuada, no domnio das pomadas e seus excipientes, referida por SUN e CEREZO e por BARRY. A Tabela LXXXVII reporta os valores da viscosidade, tixotropia e penetrometria (penetrmetro ASTM) de vrios cremes O/A, segundo PRISTA e colaboradores. Segundo VELON, embora o mtodo da penetrometria tenha interesse prtico, a determinao isolada do grau de profundidade atingida por um cone numa pomada ou excipiente no suficientemente elucidativa. Assim, VELON props o emprego de uma

436

Tabela LXXXVII. Caractersticas reolgicas de cremes O/A (*} Penetrometria Viscosidades (cPo) r.p.m. 24C Base de 66 400-(41 600) 22,7 Gibson e sdio ................ lcool cetlico ........ Vaselina .................. l 16 40 20 50 100 Sulfato de laurilo 43 000-(30 200) 22 080-(20 400) 17 600 10 16,1 55,0

Bases (g) (mm) 24"C

gua destilada ........


Base Hidrfila H.U.C. Sulfato de laurilo e sdio ................ lcool cetlico ........ lcool estearlico.... Vaselina .................. Parafina lquida ...... gua destilada ........ Sulfato de laurilo e sdio ................ lcool cetlico ........ Vaselina .................. Parafina lquida ...... Glicerina..................

43
10 1,5 6,4 6,4 14,3 21,4 50 10 l 9 5 10 10 81 60-(41 200) 23,9 20 72000-(41 000) 50 41 200-(23 440) 100 71 720

Pomada Hidrfila F.P. IV

34 400-(33 600) 40,6 20 23 800-(23 200) 50 12 800-(12 640) 100 8 240

Praticamente no apresenta tixotropia 12,0

gua destilada ........


Bomibase Sulfato de laurilo. e sdio ................ lcool estearlico.... Vaselina .................. Parafina lquida ...... Sorbitol.................... gua destilada ........ Sulfato de laurilo e sdio ................ lcool cetlico ........ Cera branca ............ Propilenoglicol ........ gua destilada .,,..... Sulfato de laurilo e sdio ................ lcool estearlico.... Vaselina .................. Propilenoglicol........ gua destilada ........

65
10 l 12 18 8 5 56 10 2 15 l 10 72 10 l 25 25 12 37 25 600-(16000) 32,1 20 21 400-(13 600) 50 14 320-(10 720) 100 8 800

Base de Beeler

69 600-(54 000) 29,6 20 48 400-(40 600) 50 28 560-(24 400) 100 16 200

14,5 14,7

Base Hidrfila U.S.P.

73 200-(54 800) 21,3 20 38 000-(27 400) 50 15 920-(13 600) 100 7 720

(*) Segundo L. NOGUI-IKA PRISTA, R, RAMOS MORGADO, A. LOUREIRO PINHO e E. AZEDO ob. rir.

437

equao emprica, exprimindo a penetrao em funo do tempo, cujos parmetros dependiam da consistncia da pomada ou do excipiente em exame: h = a log t + b em que, para qualquer tipo de corpo rgido penetrador, a variao da profundidade h atingida funo do tempo t, sendo a o coeficiente angular e b o valor da penetrao ao fim de l segundo. Aplicando este princpio DELONGA e colaboradores (1965) puderam demonstrar que a relao proposta por VELON se verificava na prtica para qualquer penetrmetro de forma cnica, independentemente da sua massa. Provou-se, pois, que o valor da penetrao era uma funo linear do logaritmo do tempo: h = f (log t) As Figs. 61 e 62 mostram a validade da referida relao, para vrios excipientcs (penetrmetro cnico AS TM) e para o mesmo excipiente, utilizando dois penetrmetros cnicos diferentes (ASTM e MAHLER).

h , 300

1/10 de mm

G l i c e r ado
V*

Vaselin a ^ PEG
*

agitado

Lanolina
.100

PE G em r e p o u s o M a s s a para supositrio s

0.5

1.5

(log

t)

Fig. 61. Relao linear entre penetrao, em dcimos de milmetro (h), e log t. Cone ASTM. Excipientes vrios

O coeficiente b da relao de Velon d ideia da consistncia da pomada, aumentando medida que aquela diminui. O coeficiente angular a no varia, praticamente, com a consistncia, podendo o seu valor servir para diferenciar duas pomadas que apresentem idntica grandeza b.

438

Na Tabela LXXXVIII indicam-se os valores de b para diversos produtos (excipien-tes e pomadas), dispondo-se esses materiais por ordem decrescente de consistncia. Do exame dessa Tabela ressaltam alguns aspectos que nos parecem curiosos. Em primeiro

(h)
200 100

1/10 de M

A.5.T.M.

0,5

1,5

.og(

Fig. 62. Relao linear entre penetrao, em dcimos de milmetro (h), e log t. Cones ASTM e Mahler. Vaselina.

Tabela LXXXVIII. Consistncia de excipientes e pomadas (ordem crescente)

Produto

Valor de b (expresso em dcimos de milmetro)

Glicerado de amido obtido a 100-110C a 120C a 130C Polietilenoglico! 1500 (agitado) Vaselina Vaselinas 10 % de ZnO Vaselina + 20 % de ZnO Lanolina Vaselina + 30 % de ZnO Vaselina + 40 % de ZnO Glicerina gelatinada Polietilenoglicol (em repouso)
(*) Adaptado de DELONGA et ai. Ann. Pharm. Fran. 23, 558-59 (1965).

287-288 272 260 188 169 162 158 154 153 147 108 76

439

lugar observamos que o processo de obteno do glicerado comum influencia a consistncia da frmula, sendo mais consistentes aqueles que foram preparados a temperatura mais alta. A adio de ps vaselina incrementa, como era de esperar, a sua consistncia. O PEG 1500 pode apresentar-se muito ou pouco consistente, tudo dependendo de se encontrar em repouso ou de ser agitado antes da prova de penetrometria. Anotemos, finalmente, que medida que aumenta em 10 % a quantidade de xido de zinco adicionado vaselina diminui de 4 para 6 o valor de b. Tal circunstncia revela, claramente, as relaes lineares entre a consistncia e a percentagem de ZnO adicionado, podendo admitir-se a possibilidade de dosear os princpios activos das pastas pela simples determinao da sua consistncia. DELONGA et ai. (1966), prosseguindo no estudo da relao de VELON, procuraram dar uma definio de consistncia com significado fsico real. Segundo aqueles investigadores, a consistncia a fora que se ope, no seio de um fluido, ao avano de um mvel com l cm2 de seco num plano perpendicular ao seu eixo de deslocamento, sendo animado de uma velocidade constante de l cm por segundo. Nestas circunstncias, a consistncia exprime-se, no em unidades empricas, mas em dine por centmetro quadrado (dine. cm~2). A frmula proposta para esta determinao a seguinte:
Consistncia =

Pa K S Voo

em que Pa Q peso aparente do mvel (penetrmetro cilndrico ('), cnico ou cilindro-cnico), S a superfcie da seco obtida num plano que corta perpendicularmente o eixo de deslocao daquele, A" um factor dependente da forma do penetrmetro e V> a velocidade limite. A velocidade limite (V*) aquela que corresponde ao deslocamento do corpo, em movimento uniforme, e s alcanada quando o peso do corpo igualar a resistncia oposta pelo meio onde mergulha. Uma vez que Pa, S e K so facilmente determinados, tudo se cifra em avaliar a velocidade limite (V<*>), para o que basta conhecer o tempo levado pelo cone a percorrer um espao que corresponde penetrao por ele efectuada (h). A Tabela LXXXIX reporta os valores de penetrao, obtidos a diversos tempos por DELONGA et ai., utilizando a vaselina como meio e penetrmetros de fornia cilindro-cnica de ngulos de vrtice 45, 60, 90 e 180, pesando 26 g e tendo uma sobrecarga de 100 g. Em todos os casos o valor de S foi de 1,51 cm2.

(') Os penetrmetros cilndricos s podem usar-se com produtos pouco consistentes, como vaselina.

Tabela LXXXIX. Relao entre penetrao e tempos

440

Tempos (t em segundos)

Penetraes h, em dcimos de milmetro (cilindros-cones de ngulo de vrtice A) A = 45 A = 60" A = 90 A= 180

5 10 30 60 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200

130 145 182 219 254 315,5 360 393,5 423,5 450

88,5 101 137,5 168,5 197 245 287 313 341 366 390 413,5 435,5

42,5 52 68 98 129,5 175,5 213,5 247 275,5 300,5 323 345,5 366 385 404 422 19.10^

8,5

10,5 14 19 44 62 87 110,5 132 152,5 169 182,5 196 209 222 235 12,5.1o-1

Velocidade limite V c m/se g.

30.19-1

24.10^

(*) Segundo DELONGA et. ai. Ann. Pharm. Fran. 24, 644 (1966).

A Fig. 63 representa as curvas de penetrao obtidas para cada cilindro-cone de ngulos de vnice A, na vaselina. A partir das curvas foi calculada a velocidade limite, como se refere anteriormente. Avaliada a velocidade limite resta-nos, para poder determinar a consistncia, saber qual o valor de K (factor forma). A literatura da especialidade refere as caractersticas geomtricas dos obstculos cilndricos e cnicos, encontrando-se para um ngulo de 180 (cilindros) o valor de K = l ,05. Como, por outro lado, os valores de K so inversamente proporcionais s velocidades limites, fcil proceder sua determinao:
Vc

K' K

V'c

441

Foram assim calculados os valores de K para cada penetrmetro de ngulo de vrtice utilizado na experincia. Acontece ainda que o valor de K proporcional ao seno do semi-ngulo de vrtice, encontrando-se referidos esses valores na Tabela XC. Das consideraes feitas sobressai o facto de th) A-45 que os valores da consistncia (dine. cm""2) avaliados pelo processo mencionado s so reprodutveis trabalhando-se com o mesmo penetrmetro e sendo idntica a relao Pa/S. Nessas circunstncias DELONGA e colaboradores determinaram que a consistncia da vaselina, lanolina e PEG 1500 (repouso) era, 300 respectivamente, de 20 000, 80 000 e 400 000 dine. cm-2. A determinao do valor de V por intermdio 00 de um processo grfico pode efectuar-se marcando num sistema de eixos coordenados os valores de tempo (abcissas) e das respectivas penetraes (ordenadas). Na Fig. 64 apresenta-se um grfico desse tipo. Corno visvel, verifica-se que, com o aumento do valor temporal, a curva tende para uma recta. Tal facto 500 IODO (Tempo em seg) significa que o mvel passa a deslocar-se no meio em estudo com um movimento uniforme. Para essa zona Fig. 63. Curvas de penetrao obtidas rectilnea da curva, ser, naturalmente, h = Vt, Daqui com diversos penelrmetros em vaselina a possibilidade de, por intermdio de um mtodo de cociente de acrscimos, podermos deterAh minar a velocidade limite. Concretamente, ser V = .

At
Tabela XC. Relaes entre ngulos de vrtice dos penetremetros, velocidades limites e valor de K (')

ngulo de Vrtice (A)

A Sen 2
1

Voo

180
90 60

12,5 19
24

x 1CM x 1Q-4 x \Q~*


X IO"4

1,05 0,66 0,54 , 0,44 0,26

45 30

0,70 0,50 0,38 0,26

30 50

x \Q~^

(*) Segundo DELONGA et ai. - Ann. Pliarm. Fran. 24, 645 (1966).

442

Na prtica basta-nos prolongar a parte recta da curva, medir directamente Ah e o valor de At respectivo e estabelecer o cociente. Desde que h se exprima em centmetros e / em segundos, a velocidade limite vir referida em cm. seg~l.

Fig, 64. Determinao grfica da velocidade limite

12.1.1.10.2.3.

Determinao da consistncia por espalmabilidade

A determinao da viscosidade e da penetrabil idade podem orientar um tcnico quanto qualidade da pomada que preparou. Entretanto, os dois ensaios citados so mais frequentemente usados em excipientes ou nas fases de controlo durante a produo das pomadas. A apreciao da consistncia nos produtos acabados mais correntemente feita por outras tcnicas, entre as quais a que designamos por espalmabilidade. Queremos referir, com esta palavra, no s a capacidade de espalmar ou de tomar plana a superfcie duma pomada, quando submetida a determinada fora, mas ainda a facilidade com que ela se espalha e se estende mediante uma traco. por isso que, correntemente, tambm se designa esta verificao por ensaio de extensibilidade. As tcnicas seguidas para determinar a espalmabilidade ou extensibilidade de uma pomada procuram reproduzir, laboratorialmente, as condies de esforo tangencial que so necessrias para a aplicar na pele. Trata-se, portanto, de medir a resistncia,ao movimento relativo entre dois planos paralelos, um constitudo pela superfcie cutnea e outro pela camada da preparao sobre ela aplicada. H, pois, nesta prova, vrios factores intervenientes, como a viscosidade, a consistncia e a untuosidade, o que obriga a exprimir os resultados em unidades empricas, de acordo com o aparelho utilizado. Um dos ensaios de espalmabilidade mais fceis de realizar emprega um instrumento que foi proposto por MUTIMER e colaboradores. Esta investigadora idealizou um

443

sistema constitudo por dois vidros laminares que se colocam sobrepostos em posio horizontal, entre os quais se introduz uma certa quantidade de pomada em estudo. Prensa-se a pomada (para extrair o ar e para que se disponha em camada uniforme) colocando sobre o vidro superior um peso de l kg, durante 5 minutos. O vidro inferior fixo, mas o superior susceptvel de se deslocar, segundo uma linha paralela, quando puxado por um fio que passa numa roldana, o qual pode suspender massas capazes de vencer o peso e a aderncia do vidro pomada. A Fig. 65 auxilia a compreenso do que escrevemos.

Lminas de vidro

L
r*-1 1 V

f] i

ft

Fig. 65. Aparelho de Mutimer A Aspecto geral B Esquema

Os autores do mtodo estabeleceram que o fio fosse solicitado por uma massa de 80 g, determinando o tempo necessrio para que os dois vidros se separassem totalmente um do outro. A Tabela XCI indica, em segundos, o tempo necessrio para a separao dos dois vidros quando entre eles se encontram vrios excipientes de pomadas.
Tabela XCI. Determinao da espalmabilidade pelo aparelho de Mutimer. Massa de 80 g como fora de traco {')

Produtos

Tempo em segundos

Plastibase
Plastibase hidrfila Vaselina colesterinada Vaselina branca (U.S.P.) Lanolina

3,2 5,3 U.l 11 > 180

(*) Segundo MUTIMER et ai. J. Am. Pharm. Assoe. Sei. Ed., 45, 216 (1956)

444

Para avaliar a espalinabilidade, HAVEMEYER preconizou o emprego de um aparelho, um pouco mais complicado que o precedente, cujo esquema reproduzimos (Fig. 66). A pomada colocada numa caixita de plstico, tendo no fundo uma fenda muito estreita. A caixa susceptvel de se deslocar ao longo de um sistema constitudo por uma placa de chumbo ou de alumnio, que est Contactos pra
marcoSo de lempo Antena Papel Caixa de plsfico ^
1

j-*]* J

>

:._ de a In min ,f Placa

i_U, i Q
o {

Aquecimento

aquecida a temperatura constante. Entre a placa de chumbo e a caixa de plstico colocada uma folha de papel especial. A caixa submetida traco por pesos colocados na extremidade de um fio a ela ligado e tem na sua parte superior uma espcie de
, ..

Fig. 66. Aparelho dg Havemeyer (esquema)

antena, a qual, em certo momento, faz accionar um sinal elctrico que inicia a contagem do tempo. Percorrido um determinado espao, a antena acciona um segundo sinal que marcar o fim do ensaio. Uma vez que fixo o espao a percorrer, haver apenas duas variveis tempo e pesos, o que permite construir, para cada pomada ou excipiente, curvas relacionando o peso necessrio para a deslocao e o tempo em que ela se realizou (Fig. 67).

Lanolina
Poinoda de o xi d e de zinco Pomada a ma r el a V a s e l i n a

175

200

ZZ3

230

275

300

325

390

1T5

40O

429

Fig. 67. Curvas de tempo em funo do peso (preparaes ensaiadas aps 24 horas de repouso) Segundo Havemeyer. R. J. Am. Pharm. Assoe., Sei., Ed. 45, 122 (1956)

pde observar, ainda, que a consistncia apresentada pelas preparaes se modificava com o tempo de armazenagem. Este facto frequentemente verificado na prtica e pode dever-se alterao dos constituintes.
HAVEMEYER

445

Assim, a viscosidade e a consistncia das preparaes podem aumentar, devido a terem ranado, por auto-oxidao, os seus componentes insaturados, por se ter evaporado a fase aquosa ou, at, por haver cristalizaes de alguns dos constituintes no seio dos outros. O cold-cream da F.P. IV torna-se mais duro ao fim de algum tempo de preparado. Entretanto, voltando a ser homogeneizado, pode retomar a consistncia inicial. SU publicou um interessante estudo sobre a variao da consistncia de ceratos. Os prprios excipientes simples, como os PEG, sofrem aumento de consistncia com o repouso, pois segundo MEYERS e NADKARNI, cindem-se em vrias fraces, por cristalizao fraccionada, durante o arrefecimento aps fuso. Esta alterao pode evitar-se, na prtica, procurando agit-los at completo arrefecimento. Sob o nome de determinao da extensibilidade, DEL Pozo e SUN avaliaram a consistncia das pomadas por uma tcnica bastante diferente. O processo, proposto anteriormente aos de MUTIMER e de HAVEMEYER, baseia-se na medida do aumento da superfcie de determinada quantidade de pomada quando se submete, progressivamente, a presses crescentes (50, 100, 200 e 500 g), a intervalos de tempo iguais (l minuto). Por este mtodo torna-se possvel representar a extensibilidade sobre um eixo de coordenadas, tomando em abcissas os pesos empregados (em grama) e em ordenadas os valores das reas (em milmetro quadrado). assim aceitvel definir-se uma grandeza caracterstica da consistncia de cada pomada, a dada temperatura, a qual foi designada por ndice de extensibilidade (l). Como, frequentemente, a rea da pomada no circular, mas antes elptica, esse ndice, segundo Suft (1963) "o valor da rea mdia que determina a pomada em ensaios paralelos com 200 gramas de peso", definio que se afasta um pouco das inicialmente consideradas em que se admitia a determinao da rea do crculo ou da elipse para todos os casos, Para efectuar a avaliao da extensibilidade, principia-se por encher com a pomada um tubo oco cilndrico de 15 mm de dimetro (pode servir um micrtomo manual cuja platina superior tenha 6 cm de dimetro), ficando a pomada acima do plano da platina sob a fornia de um cilindro cuja altura de 3 mm. Sobre a platina do micrtomo colocam-se uma lmina de vidro e pesos, medindo-sc a rea da pomada que Fig. 68. Determinao da extensiescorre pelo extremo oposto ao fim de l minuto. Se os bilidade, segundo Del Pozo e Sufl pesos forem colocados por ordem crescente haver aumento da rea, o que permite estabelecer as respectivas curvas entre a extensibilidade (mm2) e os pesos (g). A Fig. 68 auxilia a compreenso do que se disse.

446

A Fig. 69 representa o comportamento de vrias pomadas em relao sua extensibilidade. Observe-se que a linha de partida foi obtida com o peso de uma placa de vidro.

1000

m 900
800 700 6OO 500
de .brico

T
J 300
w 200 100 50 100 200

espermacete

Lassar

500

peso em gramas
Fig. 69. Extensibilidade de vrias pomadas (cido brico, cerato de espermacete, pasta de Lassar), quando submetidas presso exercida por massas crescentes segundo J. Sufl Medicamenta, 15, 184 (1956)

A determinao da extensibilidade, segundo este mtodo, pode aplicar-se a todas as pomadas, independentemente do seu sistema fsico-qumico, sendo, no entanto, aconselhvel para os cremes, designadamente para os O/A.

12.1.1.10.2.4. Determinao da consistncia por plasticidade Por plasticidade entenderemos a palavra no seu significado habitual, isto , a capacidade de se tomar plstico, Os ensaios propostos para avaliar esta caracterstica baseiam-se, em regra, na apreciao da facilidade de sada da pomada do tubo onde se acha acondicionada. por isso que o mtodo , tambm, conhecido por processo de extorso. Efectivamente, o tubo de pomada, aberto num dos extremos, submetido a uma presso at que determinada quantidade de pomada saia do tubo.

447

Estes processos apresentam as suas vantagens, pois permitem apreciar a consistncia do produto acabado, j acondicionado. Isto particularmente importante nos materiais tixotrpicos, em que o tratamento anterior determinao da consistncia influencia os valores desta. O mtodo citado permite, pois, comparar vrias pomadas, considerando a tcnica de enchimento seguida, a armazenagem em vrias condies, a sada a diferentes presses, etc. lgico que uma pomada no deva ser to mole que logo que se retire a tampa do tubo que a acondiciona escorra sem necessitar de presso, e no deva ser to dura que carea de um esforo considervel para sair. MUTIMER et ai. empregaram o aparelho representado na Fig. 70, para avaliar esta caracterstica das pomadas, estabelecendo que a plasticidade fosse expressa pelo peso necessrio para que, em 10 Fig. 70. Aparelho dg Mulimer para segundos, sasse uma fita de pomada de 0,5 cm de avaliar a extorso de uma pomada do tubo que a acondiciona comprimento. Como se compreende, o valor deste ensaio apenas comparativo para um mesmo tipo de tubos, pois que a sada da pomada depender de muitas variveis (formato, tamanho e composio do tubo, dimenses do orifcio de sada, temperatura do ensaio, etc.). FIERO sugeriu, anteriormente, um aparelho deste tipo em que a superfcie de actuao da fora era bastante maior. A Fig. 71 representa, em esquema, o aparelho de FIERO.
1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100

5 10

Plastibas* 20 30

40

xido de zinco por cento Fig. 71. Aparelho de Fiero para avaliar a extorso- de uma pomada do tubo que a

Fig. 72. Efeito da adio de xido de zinco plas-tibase e vaselina na consistncia da pomada
Segundo Mutimer et ai. J. Amer. Pharm. Assoe. Sei.. Ed. 45, 217 (1956)

acondiciona

Segundo MUTIMER e colaboradores a plastibase , por exemplo, menos consistente do que a vaselina, e a adio de ZnO a estes excipientes faz elevar aquela propriedade menos substancialmente no primeiro caso do que no segundo (Fig. 72).

448

12.1.1.10.3.

Determinao da tenso interfacial em cremes

A apreciao da tenso interfacial de vrios etnulgentes foi anteriormente referida (ver pg. 347), usando-se com frequncia o tensimetro de LECMTE DE NOY. A mesma determinao pode ser executada em cremes de O/A ou A/O, o que tem sido objecto de estudo por parte de GSTIRNER e BLESS. Estes investigadores mostraram que, para que um creme fosse estvel pelo menos durante um ano, era necessrio que a tenso interfacial estivesse compreendida entre 8,3 e 9,5 dine. cm~l, a 50C. Valores mais elevados do que estes encontravam-se em pomadas instveis. Os valores da tenso interfacial e superficial diferem entre si para altas concentraes de emulgentes, diminuindo a primeira e elevando-se a segunda. Na Tabela XCII indicam-se as tenses interfaciais de vrias misturas de cxcipientes.
Tabela XCII. Tenses interfaciais de vrios excipientes complexos (dine. cm-')

Emulgente

Proporo relativa Tenso interfacial a 50C

Monostearato de pentaeritritilo +

10,7

Tween 60 Span 80 + monoleato de penaeritritilo lcool cetostearlico + Sulfato de laurilo e sdio Span 40 + Tween 40 lcool cetostearlico + Tween 60

3 4 5 9 1 4 5 9 1

7,9 10,8 8,9 12,1

O exame da Tabela XCII mostra, entre outras coisas, que mais eficaz a associao do sulfato de laurilo e sdio ao lcool cetostearlico do que a do polissorbato 60.

12.1.1.10.4.

Determinao do ndice de gua

Como j anteriormente vimos, a determinao do ndice de gua pode apresentar muito interesse, como caracterstica de excipientes absorventes (A/O). Esta prova consiste em verificar qual a maior quantidade de gua que pode ser incorporada em

449

100 g de excipiente ou de pomada, de forma relativamente estvel, a 20C. A tcnica operatria pode dividir-se, por isso, em duas partes principais: 1. incorporao da gua: 2. determinao do teor da gua fixada. A incorporao pode efectuar-se a quente ou a frio, em regra operando sobre 10 g de produto. O processo a quente consiste em incorporar, no excipiente ou pomada fundidos, a gua aquecida mesma temperatura e adicionada, a pouco e pouco, com agitao. Numa variante deste mtodo funde-se a pomada, passa-se para um almofariz aquecido mesma temperatura e ajunta-se a gua temperatura ambiente, at que no possa ser mais absorvida (tcnica inicial de CASPARIS e MEYER). A tcnica a frio, proposta porGsTiRNER, pode descrever-se assim: sobre o excipiente ou pomada colocado num almofariz vai-se incorporando a gua, por triturao, tendo o cuidado de no juntar nova poro enquanto a anterior no tiver sido absorvida. Este mtodo talvez oferea menos causas de erro do que os anteriores, desde que se observem os cuidados citados e se termine a operao quando o excipiente ou pomada comea a ficar plstico e a agarrar-se ao pilo do almofariz. Em qualquer dos casos a pomada com a gua incorporada deve ser colocada na geleira (l a 6 horas de repouso). A avaliao da quantidade de gua pode ser levada a cabo por destilao azeotrpica, por secagem na estufa a 105C, pelo processo de KARL-FISHIR, etc., compreendendo-se que para o mesmo material variar o ndice de gua conforme a incorporao tenha sido feita a quente ou a frio. Para determinar, rapidamente, mas de forma aproximada, o ndice de gua, pode medir-se com urna bureta a quantidade de gua que se incorporou por qualquer das tcnicas mencionadas. SUN fez um interessante estudo comparativo das tcnicas de incorporao a frio e a quente, determinando os respectivos ndices de gua. Na Tabela XCIII indicamos, para vrios excipientes compostos, os valores encontrados por aquele autor segundo as tcnicas a frio ou a quente e o clssico processo de CASPARIS e MEYER.

Tabela XCIII.

ndices de gua de vrios excipientes

Excipiente
ndice de gua hfl Unguentam lbum (U.S.P. XIV) Lanolina + Unguenum Unguentam alcoholtcum Pelrolatum hidrophylicum (U.S.P.XIV)

Vaselina
(10:19)

celylicum (Ph. Helv. V)

lanae (B. Ph. 1953)

In;o (Casparis) Li,o (frio) IH,O (quente)

10 20 40

50 90 80

90
150 80

275 400 250

50
65 100

Extrado de J. Sun Gal. Acta, 8, 173 (1955).

450

Pelo exame desta tabela verifica-se que a determinao do ndice de gua um ensaio delicado, extremamente varivel nos seus resultados consoante a tcnica seguida. Assim se explica a falta de concordncia dos valores citados na literatura para os mesmos excipientes. Tambm FUMANERI fez um estudo bastante completo do ndice de gua de diversos excipientes. A Fig. 73 representa, graficamente, a absoro de gua incorporada numa mistura de 20 g de vaselina com l g de um dos seguintes tensioactivos: Span 20, 40 Span 60, Span 80, Tween 40, Tween 80, Lobi 10 e Lobi 45. Recentemente SUN e CASTILLO fizeram uma reviso exaustiva dos mtodos de apreciao do ndice de gua, que determinaram 50 - para a vaselina associada a alguns emulgentes. (D T3 Na Tabela XCIV indicam-se os ndices de gua das diversas associaes, i mencionando-se a percentagem mais adequada de emulgente a adicionar 10 l 20i vaselina. Para finalizar este subcaptulo queremos fazer uma ligeira referncia a uma outra determinao. Trata-se da li avaliao da quantidade de gua perdida por 1 2 3 4 5 6 7 evaporao de um creme, especialmente do tipo O/A. 8 Como se compreende, a quantidade de gua Fig. 73. Quantidades de gua (ml) evaporada depende da humidade, da temperatura, da absorvidas por uma mistura de 20 g de corrente de ar circulante e da superfcie de vaselina com 1 g de tensioactivo: (1-Span 20; 2-Span 60; 3-Span 80; 4-Tween 40; 5-Tween exposio do creme, o que obriga a padronizar estes 60; 6-Tween 80; 7-Lobi 10; 8-Lobi 45) factores, de modo a poderem comparar-se resultados. LESSHAFFT e DEKAY procuraram estabelecer condies bem determinadas para estudarem a taxa de evaporao da gua dos cremes e, assim, operaram em recipiente fechado com humidade relativa controlada (32%), temperatura de 391C. Os

.,,1

Tabela XCIV. ndices de gua de associaes de vaselina com alguns emulgentes

Vaselina com:

Concentrao ptima do emulgente

\Hf)

(aproximado) (*}

IH,Q

Lanolina

20%

244 75 32

228 79 30

lcool cetlico Monostearato de glicerilo

5% 10%

(") Por determinao directa do volume de gua lanado de uma bureta sobre o excipieme.

451

cremes encontravam-se acondicionados em boies abertos, tendo a mesma capacidade. Destes problemas o mais difcil de resolver , sem dvida, a obteno de uni grau de humidade constante. Entretanto, isso pode conseguir-se utilizando estufas de humidade controlada, ou na falta delas, uma soluo saturada de MgCl2,6H2O em contacto com um excesso do sal slido. Esta soluo produz uma humidade relativa de 32 por cento,
gua ( g % ) 10
6 di

Fig. 74. Quantidades de gua existentes no Cold-cream da F.P. IV conservado a temperatura de 24"C

- - - - Atmosfera saturada de humidade


f-U

Atmosfera normal

Fig. 75. Quantidades de gua existentes no Cold-cream" da F.P. IV conservado temperatura de 37C Atmosfera normal - Atmosfera saturada de humidade

452

Fig. 76. Quantidades de gua existentes no Cold-cream da U.S.P. conservado temperatura de 24C
Agua (f, %)

9 dias

Fig. 77. Quantidades de gua existentes no Cold-cream da U.S.P. conservado temperatura de 37C Atmosfera normal - - - - Atmosfera saturada de humidade

num recipiente fechado e mantido entre 30C e 40C ('). A perda de gua, em funo do tempo, avaliada por diferena de peso. MORGADO e AZEDO determinaram as variaes do contedo hdrico de cold--creams preparados segundo as Farmacopeias Portuguesa IV e Norte-Americana, quando conservados a 24 e a 37C. As Figs. 74, 75, 76 e 77 mostram, graficamente, as aludidas variaes.
(') E. WASHBURN Internacional Criticai Tables, vol. i, McGraw-Hill Book C.o, Inc., New York, 1962, pg. 67.

453

12.1.1.10.5.

Ensaios de tolerncia local

Em certa medida possvel avaliar a qualidade de um excipiente no que diz respeito sua tolerncia pela pele. Vimos j que alguns tensioactivos, como o sulfato de laurilo e sdio, so irritantes cutneos e tambm referimos que produtos, como a vaselina, podem ser mal tolerados. Embora os ensaios que, habitualmente, se pratiquem para apreciar a inocuidade dos excipientes sejam do foro biolgico e, portanto, saiam do mbito deste livro, entendemos dever fazer-lhes uma ligeira referncia.

12.1.1.10.5.1. Ensaio da acantose A acantose uma proliferao anormal do corpo mucoso da epiderme, que se expande, no por descamao da camada crnea, como na hiperqueratose, mas por engrossamento das suas clulas. Esta alterao aparece em diversas doenas de pele, como alguns eczemas, podendo provocar-se artificialmente, no cobaio, pela aplicao de pomadas preparadas com vaselina e !%> de crisarobina (queratoplstico). Entre os excipientes habitualmente utilizados, a vaselina filante e a parafina provocam acantose forte; a vaselina amarela, a lanolina e a banha s originam ligeira acantose e os polietilenoglicis e os silicones, praticamente, no produzem acantose. Para verificar se um dado excipiente pode provocar acantose procede-se aplicao do excipiente, durante 10 dias, num dos flancos de um cobaio. O outro flanco serve para um ensaio em branco, que consiste apenas em massajar o animal. Ao fim do tempo previsto para o ensaio, sacrifica-se o cobaio e fazem-se cortes histolgicos da pele dos dois flancos, procedendo-sc ao seu estudo comparado.

12.1.1.10.5.2.
LAPIRE

Outros ensaios

sugere um outro ensaio para avaliar a tolerncia local das pomadas. Em ratinhos, a que a pele foi barbeada, procede-se aplicao da pomada em estudo e do seu excipiente (ensaio testemunha). Ao fim de um certo nmero de aplicaes, prolongadas por vrios dias, sacrificam-se os animais e os fragmentos de pele tratada so includos em parafina, executando-se cortes histolgicos. Estes so fixados pelo Zenker-formol (cortes de 5 |i) ou pelo formol salgado (cortes de 20 ji). Coram-se os lipdeos pelo vermelho escarlate e medem-se as modificaes de volume das glndulas sebceas, o tamanho das suas clulas e o nmero de mitoses.

454

12.1.1.10.6. Ensaios de cedncia e difuso


A apreciao da cedncia dos frmacos plos excipientes, o que de certo modo representa a sua facilidade de difuso, tem sido efectuada por processos in vivo e in vitro. 12.1.1.10.6.1. Ensaios in vivo Os mtodos de estudo actuais servem-se muitas vezes da execuo de cortes histolgicos em animais de experincia, a diferentes profundidades da pele, procurando-se, assim, localizar os princpios activos da pomada, com a qual o animal foi untado, ou determinar a presena do excipiente utilizado. A vaselina, por exemplo, pesquisada pelo aumento da taxa do insaponificvel no corte em estudo; a lanolina pelo acrscimo do colesterol que lhe conferiu; no que diz respeito s gorduras, conseguem-se glicer-deos marcados, resultantes da sua hidrogenao pelo deutrio, etc. Outras vezes administram-se elementos marcados tambm com istopos radioactivos. Assim, o estudo da absoro do iodeto de sdio pde ser conduzido, por CYR et ai., em algumas dezenas de excipientes, empregando-se Nal com o istopo 131 do iodo. A pesquisa da absoro foi confirmada pela deteco daquele elemento nus tiri-des dos animais de experincia. Outras vezes o carbono 14 que se utiliza como istopo de marcao, recebendo-se o CO2 libertado pela respirao dos animais em hidrxido de brio. Obtm-se assim carbonato de brio radioactivo, que pode servir como elemento de confirmao de uma absoro geral. Tambm PLEIN e colaboradores estudaram a penetrao do mercrio doce atravs da pele, recorrendo ao 203Hg. Outras vezes aprecia-se a taxa de absoro sangunea dos princpios activos (cido saliclico, sulfamidas, etc.) ou a taxa de eliminao urinria desses mesmos princpios (Kl, cido saliclico, etc.). Nestes ltimos ensaios nem sempre aconselhvel ou prudente recorrer a animais de experincia, j que frequentemente os resultados com eles obtidos no so concordantes com o que se passa no homem. , por isso, hoje mais utilizada a experimentao clnica.

12.1.1.10.6.2

Ensaios in vitro

Os ensaios de cedncia, in vitro, no reflectem necessariamente a actividade das pomadas in vivo, o que significa que este tipo de controlo apresenta numerosas limitaes. So vrias as tcnicas seguidas para a apreciao da cedncia de frmacos mediante ensaios in vitro. Entre elas citamos as que recorrem dilise, extraco e difuso em placas de gelose. Os dois primeiros tipos de ensaio foram estudados e criticados por MUTMER e colaboradores.

455

Os processos mais empregados (embora com maior nmero de limitaes do que os antecedentes) so os que recorrem determinao de zonas de difuso (zonas de inibio), sobre gelose em caixas de Petri, e so especialmente aplicados a sulfamidas e antibiticos. Coloca-se cerca de l g de pomada no centro de uma caixa de Petri contendo meio nutritivo semeado com um agente microbiano, como o estafilococo dourado ou o bacilo subtilis. Depois de incubao a 37C aprecia-se o poder de difuso da pomada, medindo a zona de inibio obtida. Pode ainda empregar-se um processo colorimtrico que foi proposto por HARTMAN e LA ROCA para estudar a difuso dos princpios activos dos supositrios, o qual foi aplicado ao estudo da difuso das pomadas por SPITTLE e HARTMAN. As clulas de difuso tm, tambm, sido bem aceites para se estudar a cedncia das pomadas in vitro. Utilizam, em regra, uma soluo mvel que funciona como receptor e que corresponde ao sangue, e uma fase fixa que funciona como dador e que representa o medicamento aplicado na pele. A poro dadora pode ser fechada para o meio ambiente ou encontrar-se aberta para o exterior. Na Figura 78, retirada de Dermatologi-cal Fig. 78. Clulas de difuso para simulao das condies in vivo. Formulations, d-se uma ideia da constituio Brian Barry Dermatological Formulations, Mareei de clulas de difuso. LEON e FAULI, trabalhando Dekker, 1983, pg. 246 com pele de porco liofilizada e utilizando uma a) Teflon e vidro; b) clula de vidro com suporte em ao cmara de difuso circular recolheram, em soro para a membrana de pele (M); c) clula de ao fisiolgico, o fentiazac cedido de cremes e de proporcionando o fluxo receptor; D ) compartimento dador; R) compartimento receptor; P) ^amostra; BM) geles. Tambm GAUDY et ai. empregaram uma agitador magntico; S) diafragma de polietileno; SS) suporte clula de difuso, preconizada para a Farmacopeia Francesa, cuja membrana semi-sinttica possui uma face hidrfila e outra lipfila. De um modo geral, os excipientes gordos com baixo EHL quase no cedem os seus princpios, o que, porm, se no verifica com pomadas de eritromicina. Os excipientes emulsionveis do tipo O/A e os carbowaxes libertam-nos com muita facilidade. Estes mtodos, que tm a vantagem de ser fceis de executar, esto muito longe de ser rigorosos, j que s de modo muito aproximado se pode comparar a gelose ou membranas sintticas complexidade do tecido cutneo.

456

12.1.1.10.7.

Provas de esterilidade

Estes ensaios devem praticar-se, pelo menos, quando se trabalha em escala industrial na produo de pomadas oftlmicas. Isto no quer dizer que as pomadas oftlmicas no devessem ser controladas mesmo quando a sua produo feita na pequena oficina, mas nesses casos impraticvel o ensaio por antieconmico. A apreciao da esterilidade c feita por trs processos fundamentais: 1. Semeando a pomada, directamente, em placas de geiose que se incubam a temperatura conveniente (32 a 37C), segundo a tcnica desenvolvida por LEHRFELD e DONNELLY. 2. Extraindo os microrganismos da pomada, por agitao com gua, e procedendo sementeira da fase aquosa, para o que se pode recorrer s tcnicas preconizadas por WYK e por BOWMAN. 3. Por dissoluo da pomada num dissolvente estril adequado, c filtrao subsequente por filtro esterilizante, do tipo Millipore, por exemplo, segundo a tcnica proposta por SOKOLSKI e CHIDHSTER. O primeiro processo citado, se bem que seja o mais fcil de executar, no d garantias, visto que os microrganismos podem no proliferar, dado que se encontram englobados em meios de difcil difuso, corno a vaselina, podendo no atingir o meio de cultura. O mtodo da extraco j mais aconselhvel, desde que se siga uma tcnica semelhante que passamos a descrever: os tubos comendo a pomada em exame imergem-se em soluo de cloreto de benzalcnio a 1:1000, durante l hora, operao que se destina a esteriliz-los externamente. Operando com os cuidados necessrios a um exame bacteriolgico, lana-se o contedo do tubo num balo esterilizado e aquece-se a 45C, para fundir a pomada. Adiciona-se gua estril em quantidade suficiente para produzir a disperso da fase gorda e agita-se energicamente, durante l hora. Ao fim desse tempo retiram-se trs pores de gua de l ml cada, usando-sc pipetas esterilizadas, e semeiam-se em placas de Petri, contendo meio de gclose-sangue. Procede-se incubao a 37C, por 24 horas. A contagem das colnias obtidas indica o nmero de microrganismos existentes em I ml de gua. Exprimem-se os resultados em relao a 1 g de pomada. Na prtica, desde que se tenha operado com relativo cuidado ao preparar a pomada, o nmero de microrganismos por g de preparao inferior a 50. Acentuemos, porm, que difcil obter pomadas perfeitamente estreis. WYK, num ensaio que abrangeu algumas dezenas de pomadas oftlmicas, detectou 85 % de inquinaes e BOWMAN, empregando a mesma tcnica, referiu 10% de contaminaes.

457

Como se compreende, esta tcnica de verificao da esterilizao extremamente delicada, dependendo os resultados obtidos da eficcia da extraco aquosa. Por estas razes tem tido boa aceitao o processo de filtrao de Millipore (membranas HA de 0,45 |o. de dimetro de poro). A tcnica a utilizar consiste no seguinte: dissolve-se, a 47C, a pomada em exame (cerca de l grama) em cerca de 100 ml de miristato de isopropilo, previamente esterilizado, por aquecimento a 150C, durante duas horas; filtra-se esta soluo sobre o filtro Millipore HA, fazendo-a passar, previamente, por pr-filtro adequado (tanto o filtro Millipore como o pr-filtro devem ter sido humede cidos com meio de nutrio Difco, adicionado de l % de polissorbato 80, estreis); aps a filtrao da soluo de miristato, lava-se o filtro com o meio de nutrio e remove-se, assepticamente, colocando-o a incubar numa caixa de Petri que contm meio de cultura (a 32-35C, por 24 a 48 horas). A Fig. 79 representa a aparelhagem necessria para a filtrao da pomada. Se a pomada contiver anti-sptico ou antibiticos deve proceder-se sua inactivao, pelo que a lavagem do filtro ser executada com meio de nutrio contendo inactivadores, a