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Manual de Antibiticos Macroldeos Os macroldeos so ATBs que se caracterizam pela presena de um anel lactmico (mas no b -lactmico).

Todos os macroldeos tm mecanismo de ao semelhante, com atividade bacteriosttica por inibir a sntese protica bacteriana. Os macroldeos apresentam atividade contra Gram-positivos, Gram-negativos e anaerbios. Por apresentar concentrao intracelular em vrias clulas, como PMN e macrfagos, podem tratar infeces provocadas por patgenos intracelulares.

Eritromicina Utilizam-se eritromicina bsica, estolato de eritromicina, estearato de eritromicina, etilssuccinato de eritromicina, gluceptato de eritromicina e lactobionato de eritromicina. A eritromicina bsica ainda empregada em solues tpicas no tratamento do acne, em oftalmologia, nas conjuntivites bacterianas, na preveno das conjuntivites gonoccicas e por clamidia em RNs.

Espectro de Ao A eritromicina, como todos os macroldeos, tem ao bacteriosttica. Tambm apresenta ao contra espiroquetas (treponemas e leptospiras), ricketsia, campilobacter, micoplasma, ureaplasma (uretrites), legionela, clamidia, gardnerela, actinomicetes e clera. Apresenta atuao moderada sobre anaerbios, porm Bacteroides fragilis resistente. Os Gramnegativos do grupo das enterobactrias e pseudmonas so resistentes eritromicina. Resistncia de S. aureus e S. epidermidis e estreptococos (viridanse pneumoniae) eritromicina vem sendo observada.

Farmacocintica e Metabolismo A eritromicina metabolizada no fgado, e sua excreo ocorre por via biliar. Passando ao intestino, eliminada nas fezes. Na gestao, no se evidenciaram efeitos nocivos para a me ou feto com a eritromicina. excretada pelo leite materno em at 50% dos nveis plasmtico. Na gestante, evita-se o estolato pela possibilidade de efeitos adversos para o fgado.

Indicaes a 1 opo da teraputica especfica da coqueluche, difteria, legioneloses e infeces por micoplasma. Excelente eficcia nas infeces genitais e plvicas (uretrites, colpites, anexites, prostatites) por clamidias e ureaplasma. A eritromicina indicada nas infeces em que se utiliza a penicilina. o ATB de escolha em pacientes com hipersensibilidade penicilina. Empregada com bons resultados nas infeces estreptoccicas da faringe, pele e PN pneumoccicas e estreptoccicas. Tm sido indicada na sfilis sem envolvimento neurolgico; porm, na sfilis da gestante, no oferece segurana no tratamento da infeco fetal. Utilizada como droga alternativa (alrgicos e penicilina) para profilaxia da MR e endocardite em pacientes que vo se submeter a procedimentos dentais.

Interaes Medicamentosas e Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais GI so os mais freqentes. Ictercia colesttica e de enzimas hepticas tm sido relatadas com o emprego do estolato de eritromicina. Azitromicina Obtida a partir da eritromicina, tambm denominado como azalida, para distingui-lo dos demais macroldeos. Esta variao molecular resultou num ATB com espectro, com nveis teciduais e mantidos por tempo prolongado. Espectro de Ao A azitromicina tem ao bacteriosttica. O espectro de ao semelhante ao da eritromicina, diferenciando-se desta por ter espectro mais amplo, principalmente para Gramnegativos. Mesmo nos patgenos onde a eritromicina tem boa atividade, como em moraxela, legionela, neisseria, a azitromicina melhor, sendo muitas vezes mais ativa contra hemfilos. ativa contra Gram-positivos e Gram-negativos, assim como contra clamidia, micoplasma, treponemas e micobactrias. Considerada o macroldeo mais eficaz contra a toxoplasmose, particularmente ativa contra gardnerela.

Farmacocintica e Metabolismo Deve-se ingeri-la com o estmago vazio, pois o uso concomitante de alimentos e anticidos sua biodisponibilidade em 50%, razo pela qual deve-se toma-la 1h antes ou 2h aps a refeio. Indicaes

A azitromicina indicada nas infeces respiratrias (OMA, sinusite, faringite, bronquite, PN) e dermatolgicas causadas por estreptococos, estafilococos, pneumococos, hemfilos, moraxela, Bordetella pertussis, clamidia, micoplasma e legionela. Apesar da indicao, tem-se relatado ineficcia deste macroldeo no tratamento das infeces respiratrias. eficaz contra vrios patgenos que causam DSTs como treponema, ureaplasma e gardnerela. Tem indicao promissora no tratamento da toxoplasmose.

Interao Medicamentosa e Efeitos Colaterais Deve-se evitar a administrao conjunta com anticidos pois esta associao absoro da azitromicina. uma droga bem-tolerada e os efeitos colaterais so pouco freqentes, de pequena intensidade e geralmente GI. Claritromicina macroldeo semi-sinttico derivado da eritromicina. Como todo macroldeo, apresenta atividade bacteriosttica, tendo seu espectro de ao semelhante ao da eritromicina. Sua potncia maior que a da eritromicina contra pneumococos, estafilococos e estreptococos. Clamidia, moraxela, micoplasma e legionela so particularmente sensveis claritromicina. Mostra-se ativa contra N. gonorrhoeae, Bacteroides fragilis e outros anaerbios. Tem maior ao que a eritromicina contra hemfilos. Age contra Mycobacterium leprae, M. avium intracellularae, H. pylori e Toxoplasma gondii.

Indicaes A claritromicina tem indicao nas infeces das vias areas superiores e inferiores. Tem sido usada em faringite, amidalite, sinusite e OMA causadas por estreptococos, pneumococos e hemfilos. Em infeces pulmonares causadas por micoplasma, legionela e clamidia, tem indicao especial. Em infeces dermatolgicas, como impetigo, furunculose, celulites e ectima, causadas por estreptococos e estafilococos, tem sido utilizada com bons resultados. Apresenta atividade clnica contra H. pylori, toxoplasmose e micobacterioses (Mycobacterium avium-intracellularae). No tratamento de Mycobacterium leprae, tem apresenta resposta clnica adequada. Roxitromicina um macroldeo semi-sinttico, derivado da eritromicina. Apresenta propriedades ATBs semelhantes s da eritromicina, diferenciando-se desta por sua meia vida prolongada. ativa contra Gram-positivos e Gram-negativos. Portanto, tem ao contra estreptococos, pneumococos, estafilococos, corinebactrias, listeria, clostridios, gonococos, meningococos e anaerbios da boca e orofaringe. ainda ativa contra clamidia, legionela, campilobacter, Bordetella pertussis e moraxela. Tem demonstrado atividade contra Toxoplasma gondii e no tem ao contra Bacteroides fragilis.

Indicaes Tem como principais indicaes as infeces respiratrias altas (sinusite, OMA, faringite) e baixas (bronquite e PN) e em infeces de pele (piodermite). Apresenta bons resultados nas infeces odontognicas agudas. Age contra clamidia, micoplasma, ureaplasma, com eficcia comprovada nas uretrites no-gonoccicas. Boa potncia de ao contra legionela e nas diarrias por Isospora belli.

Glicopeptdeos Os glicopeptdeos so ATBs constitudos por grandes estruturas moleculares cclicas e complexas. Tm como mecanismo de ao sua fixao membrana citoplasmtica das bactrias sensveis, alterando sua permeabilidade seletiva e interferindo na biossntese dos peptidoglicanos, constituintes da parede celular. Em virtude do tamanho e complexidade de sua molcula, no atravessam com facilidade a barreira hematoenceflica e so resistentes enzimas proteolticas. Por serem substncias atpicas para a parede intestinal, no so absorvidos VO. Pertencem a este grupo de ATBs: vancomicina, teicoplanina. Vancomicina Age sobre Gram-positivos, gonococos e alguns anaerbios, porm especificamente indicada como opo de tratamento de infeces estafiloccicas resistentes aos b lactmicos e demais ATBs. Constitui tambm droga de escolha em alrgicos a penicilinas ou em infeces por enterococos e pneumococos resistentes s penicilinas. Por via oral, uma alternativa na colite pseudomembranosa por C. difficile. No age contra Gram-negativos, micobactrias e fungos. Resistncia a este ATB vem sendo observada em Enterococos faecalis, Enterococos faecium, Staphylococcus haemolyticus e Staphylococcus epidermidis.

Indicaes As principais indicaes so infeces estafiloccicas graves em alrgicos a penicilinas e cefalosporinas, e infeces causadas por estafilococos resistentes. Portanto, infeces pneumnicas, osteomielites, septicemias, celulites, abscessos, meningoencefalites e endocardites estafiloccicas so as mais preconizadas. Em doentes com endocardites estafiloccicas com prteses intracardacas, em endocardites por Streptococcus viridans (ou estreptococos ou enterococos) ou outras doenas de evoluo bastante grave recomenda-se a associao de vancomicina com rifampicina e aminoglicosdios objetivando efeito sinrgico. Em granulocitopnicos febris, recomenda-se vancomicina associada a cefalosporinas antipseudmonas e aminoglicosdios.

Interaes Medicamentosas e Efeitos Colaterais No se deve aplic-la IM por produzir irritao e dor no local da aplicao. Um efeito colateral freqente devido sua infuso rpida a Sd. do homem vermelho (prurido, eritema, congesto, angioedema do pescoo e trax, choque). No entanto, os efeitos adversos mais importantes so nefrotoxicidade e ototoxicidade, que podem levar insuficincia renal e surdez permanente.

Tetraciclinas As tetraciclinas constituem grupo de ATBs de largo espectro. Na prtica utilizam-se as tetraciclinas de curta durao (tetraciclina) e as de longa durao (doxiciclina, minociclina). Todas as tetraciclinas tm o mesmo espectro, mecanismo de ao, efeitos colaterais e resistncia cruzada. Espectro de Ao As tetraciclinas tm ao bacteriosttica, inibindo a sntese protica. Pela boa difuso no interior das clulas, so ATBs de tima ao contra bactrias intracelulares. So indicadas para as infeces por ricketsia, clamidia, borrelia, micoplasma, campilobacter, ureaplasma e legionela. So eficazes no tratamento de febre maculosa, tifo epidmico, febre Q. Atuam na psitacose, linfogranuloma venreo (clamidias), PN atpicas (micoplasma). Tambm so usadas na brucelose, tularemia, bartonelose, actinomicose, febres recorrentes, clera, donovanose. So indicadas para alrgicos penicilina e portadores de gonorria. As tetraciclinas podem ser utilizadas em infeces causadas por estreptococos do grupo A, estafilococos, pneumococos, Gram-positivos e Gram-negativos e espiroquetoses, apesar de no serem ATBs de 1 escolha nessas situaes. Tambm podem ser utilizadas como 2 opo no tratamento de malria por P. falciparum e na amebase, por E. histolytica.

Farmacocintica e Metabolismo na farmacocintica que as tetraciclinas apresentam suas diferenas. Sua absoro prejudicada quando ingerida com leite, hidrxido de alumnio, Ca, Mg e Fe. As tetraciclinas tambm so eliminadas no leite em quantidade correspondente a 20-90% da concentrao do plasma. Apesar disto, no se contra-indica a amamentao pois, quando em contato com o Ca do leite, formam complexos insolveis que no so absorvidos VO.

Indicaes As tetraciclinas so indicadas para riquetsioses e micoplasma. So usadas nas infeces por clamidia (psitacose, linfogranuloma venreo, tracoma). As tetraciclinas, especialmente a doxiciclina e minociclina, tm sido utilizadas no tratamento da acne, pois apresentam tima ao sobre Corynebacterium acnes. Tambm tm sido empregadas em brucelose, clera, peste e uretrites no-gonoccicas. Outras indicaes: ITUs, bronquites, DIP, prostatite, como opo para alrgicos penicilina.

Interaes Medicamentosas e Efeitos Colaterais Anticidos contendo Ca, Mg ou Al, sulfato ferroso, cimetidina e bicarbonato de sdio absoro VO das tetraciclinas. So relacionadas a superinfeces do trato digestivo, com diarria por crescimento excessivo ou colite pseudomembranosa por C. difficile. Reaes cutneas de hipersensibilidade, como leses eritematosas, maculopapulares e fotossensibilidade, podem ocorrer. No se deve usa-las em gestantes, pois causam deformidades sseas e dentrias no feto. Infiltrao gordurosa do fgado, levando ao coma heptico e morte referida. desaconselhvel o uso em crianas 8 anos por provocar escurecimentos nos dentes, podendo ser associado hipoplasia do esmalte. O escurecimento permanente no ocorre nos adultos. Quinolonas As quinolonas so classificadas como de 1 gerao: ao sobre enterobactrias, sem atividade antipseudomonas ou Gram-positivos, com uso limitado ao trato urinrio. As de 2 gerao ampliam o espectro contra pseudomonas, com atividade limitada para os tratos urinrio e intestinal. Quinolonas de 3 gerao atuam contra Gram-negativos (incluindo pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuao para tratamentos sistmicos. Com o advento das quinolonas de 4 gerao, amplia-se o espectro de ao tambm para estreptococos hemolticos, pneumococos e anaerbios. Primeira Gerao Ac. nalidxico Ac. piromdico Cinoxacina Rosoxacina Segunda Gerao Ac. Pipemdico Norfloxacina Terceira Gerao Ciprofloxacina Pefloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Fleroxacina Enoxacina Difloxacina Amifloxacina Quarta Gerao Temafloxacina Tosufloxacina Esparfloxacina Clinafloxacina

Irloxacina Rufloxacina Trovafloxacina Mecanismo de Ao e Resistncia As quinolonas possuem atividade bactericida, inibindo a ao das subunidades A da DNAgirase, enzima responsvel pela diviso da dupla cadeia do DNA cromossmico.

Espectro de Ao e Farmacocintica As quinolonas so ativas contra enterobactrias, neissrias (gonococo e meningococo) e hemfilos. Com exceo das quinolonas de 1 gerao, as demais so ativas contra pseudomonas, com destaque para a ciprofloxacina. Em relao aos Gram-positivos, as quinolonas fluoradas agem contra estafilococos, inclusive nos meticilinorresistentes, em concentraes mais elevadas. Contra estreptococos e a maioria dos anaerbios, as quinolonas de 3 e 4 geraes mostram-se mais efetivas. A esparfloxacina, ofloxacina e a ciprofloxacina vm demonstrando eficcia no tratamento das micobacterioses atpicas e TB. Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais relacionam-se com o trato GI; trato urinrio (disria, nefrite intersticial, cristalria e creatinina); trato cardiovascular (taquicardia, hipotenso); pele (fotossensibilidade, rash cutneo, urticria); SNC (sonolncia, ansiedade, convulses) e alteraes hepticas ( transaminases). Um dos efeitos colaterais que tm limitado o uso das fluorquinolonas em crianas a observao de artropatia em animais jovens.

Potenciais Indicaes em Pediatria


infeces recorrentes ou crnicas por pseudomonas na fibrose cstica; ITU por germes multirresistentes; otite mdia crnica supurativa com durao 6 semanas, cujo agente provvel seja a pseudomonas; infeces do SNC, como ventriculites e meningites por Gram-negativos; infeces em pacientes imunocomprometidos granulocitopnicos; infeco neonatal, nas situaes de falncia teraputica em infeces graves (sepse, meningite, abscesso cerebral, PN hospitalares) por Gram-negativos;

infeces GI: nas infeces por cepas multirresistentes de salmonela, shigela, clera e E. coli enterotoxignica; infeces osteoarticulares, nos casos de osteomielites subagudas ou crnicas, com a possibilidade de terapia oral prolongada; profilaxia para contactantes de meningite por meningococo ou hemfilos tipo B;

Cefalosporinas Introduo Os primeiros estudos sobre as cefalosporinas datam de 1948, quando um fungo, Cephalosporium acremonium, foi isolado no mar prximo a uma sada de esgoto, na costa da Sardenha. As cefalosporinas atualmente disponveis so compostos semi-sintticos derivados de um dos trs antibiticos isolados do caldo de cultura desse fungo, a cefalosporina C.

Estrutura Assim como as penicilinas, as cefalosporinas pertencem famlia dos betalactmicos, antibiticos que tm em comum um anel betalactmico. A estrutura bsica das cefalosporinas constituda por uma cadeia lateral derivada do cido D-alfaaminoadpico condensada a um anel betalactmico diidrotiaznico, o cido 7-aminocefalospornico. As cefamicinas so compostos similares s cefalosporinas, mas possuem um grupo metxi na posio 7 do anel betalactmico do ncleo do cido 7-aminocefalospornico. Alteraes na posio 7 do anel betalactmico esto associadas a modificaes na atividade antibacteriana; por outro lado, substituies na posio 3 esto associadas a alteraes no metabolismo e nas propriedades farmacocinticas das drogas. A Figura 1 mostra a estrutura bsica das cefalosporinas e cefamicinas. Mecanismo de ao As cefalosporinas esto entre os agente antimicrobianos que inibem a sntese da parede celular bacteriana. Como se sabe, a integridade da parede celular essencial para o crescimento e desenvolvimento bacteriano. Tanto as bactrias Gram-positivas quanto as Gram-negativas apresentam na parede bacteriana camadas de uma substncia chamadapeptidoglicano. O mecanismo principal de inibio da sntese da parede bacteriana ocorre no nvel da reao da transpeptidase, durante a fase final da biossntese do peptidoglicano. Alvos adicionais de ao, tanto de penicilinas como de cefalosporinas, so as chamadas "protenas ligadoras de penicilinas" (PLPs). O mecanismo de ao ao nvel de cada PLP varia, incluindo a alterao em relao forma da bactria e formao de septo durante a diviso bacteriana.

Sabe-se que as bactrias possuem diversas PLPs, com diferentes graus de afinidade para os vrios antibiticos betalactmicos.

Mecanismos de resistncia bacteriana s cefalosporinas A resistncia das cefalosporinas pode ocorrer por:

diferenas estruturais intrnsecas nas PLPs que so alvos dessas drogas; desenvolvimento de PLPs com menor afinidade pelo antimicrobiano; destruio enzimtica do anel betalactmico por enzimas betalactamases. Este, alis, o principal mecanismo de resistncia s cefalosporinas. Tanto bactrias Gram-positivas quanto Gram-negativas so capazes de produzir tais enzimas em diferentes graus. Do mesmo modo, as diversas cefalosporinas existentes apresentam suscetibilidade variada s diferentes betalactamases.

Vale lembrar que nenhuma cefalosporina exibe atividade adequada contra os seguintes microrganismos: Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente, Staphylococcus aureus meticilinorresistente, Staphylococcus epidermidis meticilinorresistente, outros estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Acinetobacter e Candida albicans. Classificao A forma mais utilizada para classificar as cefalosporinas aquela em que os diversos compostos so agrupados em geraes. Essa classificao baseia-se na cronologia da introduo das drogas no mercado e na sua atividade antibacteriana. As cefalosporinas de primeira gerao apresentam boa atividade contra bactrias Grampositivas e ao muito menos expressiva contra os germes Gram-negativos. Exceo feita ao enterococo, Staphylococcus aureus meticilinorresistente e Staphylococcus epidermidis, a maioria dos cocos Gram-positivos suscetvel a elas. Grande parte dos anaerbios encontrados na cavidade oral tambm sensvel, mas Bacteroides fragilis resistente. A atividade contra Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae eProteus mirabilis boa. As cefalosporinas de segunda gerao tm maior atividade contra microrganismos Gramnegativos, embora bem menos intensa que a apresentada pelas cefalosporinas de terceira gerao. Alguns representantes deste subgrupo so ativos contra B. fragilis: o caso da cefoxitina. J as cefalosporinas de terceira gerao geralmente so menos ativas contra germes Grampositivos, se comparadas s cefalosporinas de primeira gerao. Contudo, so bem mais eficazes contra germes da famlia Enterobacteriaceae, incluindo as cepas produtoras de betalactamase. Alguns destes agentes (ceftazidima e cefoperazona) so tambm ativos contra Pseudomonas aeruginosa, embora menos ativos que os outros agentes deste mesmo subgrupo contra cocos Gram-positivos.

As cefalosporinas de quarta gerao tm espectro aumentado de ao quando comparadas s de terceira gerao. Apresentam, alm disso, maior estabilidade diante da hidrlise mediada por betalactamases transmitidas por plasmdios ou cromossomos. A seguir, sero descritas as cefalosporinas de cada uma das geraes que tm ou podem ter um uso na prtica peditrica. Na Tabela 1 esto nome, dose, intervalo e via de administrao das cefalosporinas mencionadas no texto e liberadas para uso em Pediatria.

Gerao

Droga (nome ou nomes comerciais)

Dose em mg/kg/dia

Intervalo das doses (horas)

1a

Cefalexina (Keflex, Cefalexina) Cefadroxila(Cefamox, Cefadroxil) Cefalotina(Keflin, Cefalotina) Cefazolina(Kefazol, Cefamezin)

25-50 30 80-150 25-100

6 12 4a6 8

VO VO IV IV,IM

2a

Cefaclor(Ceclor) Cefoxitina(Mefoxin) Cefuroxima(Zinacef) Cefuroxima axetila(Zinnat) Cefprozil(Cefzil)

20-40 80-160 75-150 20-30 15-30

8 a 12 4a8 8 12 12 a 24

VO IV, IM IV, IM VO VO

3a

Cefotaxima(Claforan, Cefotaxima) Ceftriaxona(Rocefin, Triaxim) Cefoperazona(Cefobid) Ceftazidima(Fortaz, Kefadim) Cefetamet(Globocef)

75-300 50-100 100-150 75-150 10 8 10

6a8 12 a 24 8 a 12 8 12 12 a 24 12

VI, IM VI, IM VI, IM VI, IM VO VO VO

Cefixima(Plenax) Cefpodoxima(Orelox)

4a

Cefepima (Maxcef)

50

12

IV,IM

*IV:intravenosa; IM:intramuscular; VO:via oral.

Primeira Gerao

Cefalexina: disponvel para administrao por via oral, tem espectro antimicrobiano semelhante ao das outras cefalosporinas de primeira gerao, especialmente a cefalotina. Os picos de concentrao plasmtica obtidos so suficientes para permitir a inibio de grande parte dos patgenos Gram-positivos e negativos sensveis cefalotina. A quantidade da droga excretada na urina em sua forma ativa corresponde a 70-100% da dose administrada. Cefadroxila: o anlogo para-hidroxilado da cefalexina, tendo atividade in vitro semelhante desta droga. A presena do grupo para-hidrxi na estrutura qumica da cefadroxila proporciona um perfil farmacocintico mais vantajoso, permitindo-lhe absoro mais lenta e excreo significativamente menor; tais caractersticas implicam maior amplitude da curva de concentrao srica/tempo (rea sob a curva) e elevados nveis sricos e urinrios durante perodo de tempo mais prolongado. A absoro da droga por via oral de praticamente 100%, sendo sua vida mdia levemente maior que a da cefalexina. Alm disso, a absoro e a biodisponibilidade da cefadroxila no so afetadas pela ingesto de alimentos, ou seja, as concentraes sricas mximas da cefadroxila so praticamente as mesmas, em presena ou no de alimentos. A cefadroxila apresenta boa penetrao em grande nmero de tecidos, incluindo amgdalas, pleura, pele, tecidos moles, msculos e fluidos sseos. Como as concentraes plasmticas e urinrias mantm-se adequadas por mais tempo, podem-se tratar infeces mais leves, como de pele e vias urinrias, com esquemas de doses por via oral a cada 12 ou 24 horas, o que vantajoso para o pequeno paciente e sua me. Cefalotina: disponvel somente para administrao parentenal, mas deve ser aplicada somente por via intravenosa, j que pode causar dor se aplicada por via intramuscular. Tem meia-vida curta (30 a 40 minutos) e, por no ter penetrao em lqido cfaloraquidiano (LCR), no deve ser utilizada no tratamento de meningites. Cefazolina: tem espectro antibacteriano similar ao da cefalotina. Embora seja mais ativa contra E. coli e Klebsiella, um pouco mais sensvel ao de betalactamases

estafiloccicas do que a cefalotina. Pode-se administr-la tanto por via intravenosa quanto intramuscular, sendo sua meia-vida mais longa (1,8 hora).

Segunda Gerao

Cefaclor: utilizada por via oral, mais ativa do que as cefalosporinas de primeira gerao contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis, embora certas cepas produtoras de betalactamases possam ser resistentes. Cefoxitina: trata-se de cefamicina produzida por Streptomyces lactamdurans, utilizada por via parenteral. resistente a algumas betalactamases produzidas por bacilos Gram negativos. Embora seja mais ativa do que a cefalotina contra alguns microrganismos Gram-negativos, tem menor atividade do que esta contra bactrias Gram-positivas. eficaz contra gonorria causada por Neisseria produtora de penicilinase. Seu grande mrito consiste na atividade mais intensa contra anaerbios, em especialBacteroides fragilis, quando comparada a outros agentes de primeira, segunda ou terceira geraes (embora o moxalactam tambm atue contra B. fragilis, pode causar sangramentos, razo por que no rotineiramente utilizado na prtica clnica). Em vista disso, a cefoxitina especialmente indicada para o tratamento de certas infeces por anaerbios em cavidade abdominal e em abscessos de pulmo. Cefuroxima: tem meia-vida de 1,7 hora e pode ser administrada a cada 8 horas por via parenteral. As concentraes no lquor so aproximadamente 10% das atingidas no plasma, tratando-se de droga eficaz (embora de eficcia inferior da ceftriaxona) para terapia de meningite por H. influenzae (incluindo cepas resistentes ampicilina), N. meningitidis e S. pneumoniae. H tambm a cefuroxima axetila, ster derivado da cefuroxima, para administrao por via oral. Sua absoro por via oral de 30% a 50% da dose, aps o que a droga hidrolisada para cefuroxima. No entanto, as concentraes plasmticas resultantes so variveis. Cefprozil:

Terceira Gerao

Cefotaxima: altamente resistente a vrias betalactamases bacterianas e possui boa atividade contra muitos aerbios Gram-positivos e Gram-negativos. Sua atividade contraB. fragilis reduzida se comparada de agentes como a clindamicina e o metronidazol. Sua meia-vida plasmtica de 1 hora, devendo ser administrada a cada 6 a 8 horas em casos de infeces graves. eficaz no tratamento da meningite por H. influenzae, S. pneumoniae sensveis penicilina e N. meningitidis. Ceftriaxona: sua atividade in vitro bastante similar da cefotaxima. Sua extensa meiavida de 8 horas possibilita ser administrada a cada 12 ou 24 horas para pacientes com meningite, e a cada 24 horas para outras infeces. Ocorre excreo de 50% da droga na

urina, sendo o restante eliminado por secreo biliar. Entretanto, tal caracterstica de excreo biliar contra-indica seu uso no perodo neonatal, em especial em recm-nascidos prematuros e/ou com hiperbilirrubinemia .

Cefodizima: de uso parenteral, tem atividade equivalente da ceftazidima e da ceftriaxona contra diversos agentes Gram-negativos. Contudo, no mais eficaz que a penicilina contra cepas de S. pneumoniae penicilinorresistentes. Pode ser administrada a cada 24 horas e bem tolerada mesmo em casos de insuficincia renal leve a moderada. Porm, ainda no est liberada para uso em pacientes peditricos. Cefoperazona: menos ativa que a cefotaxima contra germes Gram-positivos e muitas espcies de Gram-negativos. mais ativa que a cefotaxima contra P. aeruginosa, mas menos ativa que a ceftazidima contra esse agente. Entretanto, cepas resistentes podem surgir durante o tratamento. Sua atividade contra B. fragilis semelhante da cefotaxima. Tem meia-vida de aproximadamente 2 horas, sendo excretada, em sua maior parte, por via biliar, razo pela qual a presena de disfuno heptica ou obstruo biliar afeta a sua eliminao. Sangramento por hipoprotrombinemia, reao adversa que apresenta, passvel de correo mediante administrao de vitamina K. Ceftazidima: apresenta 25% a 50% da atividade da cefotaxima contra agentes Gramnegativos. Sua atividade contra Enterobacteriaceae muito similar dessa mencionada cefalosporina. Sua principal caracterstica, entretanto, a boa atividade contra Pseudomonas, melhor que a da cefoperazona ou piperacilina em estudos in vitro. Possui pouca atividade contra B. fragilis. Sua meia-vida de 1,5 hora e a droga no metabolizada. Cefetamet: de administrao oral, no tem ao sobre S. pneumoniae, S. aureus ou P. aeruginosa. Exibe tima atividade contra S. pyogenes e boa atividade contra E. coli. Cefixima: sua administrao por via oral. Comparada s cefalosporinas de segunda gerao com administrao por via oral, menos ativa contra cocos Gram-positivos e mais ativa contra Enterobacteriaceae, H. influenzae produtores de betalactamase e N. gonorrhoeae. Tem pouca ao contra S. aureus. Sua meia-vida de 3 horas, podendo ser administrada a cada 12 ou 24 horas. Cefpodoxima: de administrao por via oral, tem atividade semelhante da cefixima, embora seja discretamente mais ativa contra S. aureus. Sua meia-vida de 2,2 horas, devendo ser utilizada a cada 12 horas.

Quarta Gerao

Cefepima: no tratamento de pacientes peditricos com infeco adquirida na comunidade ou sobretudo em hospitais, a cefepima assegura uma configurao antibitica com trs vantagens principais: a) rpida penetrao na membrana externa das bactrias Gramnegativas, b) alta potncia bactericida contra agentes Gram-negativos e Gram-positivos e c) excelente tolerabilidade tanto por via IM como por via IV. Por ser estvel diante de

diversas betalactamases, ativa contra muitas enterobactrias que se mostram resistentes a outras cefalosporinas. Observa-se tambm que a cefepima particularmente mais ativa contra Enterobacter spp, Serratia spp e S. aureus suscetvel oxacilina. Em relaoPseudomonas aeruginosa, a cefepima to ativa quanto a ceftazidima e 8 a 16 vezes mais ativa que a ceftriaxona; entretanto menos ativa que a ceftazidima diante de outras espcies de Pseudomonas e contra Xanthomonas maltophilia. Em relao cefotaxima, tem maior atividade in vitro contra H. influenzae, N. gonorrhoeae e N. meningitidis. mais ativa que a ceftazidima e to ativa quanto a cefotaxima contra estreptococos e S. aureus meticilinossensveis. No ativa contra S. aureus meticilinorresistentes,pneumococos penicilinorresistentes, enterococos, B. fragilis, L. monocytogenes, M. avium ou M. tuberculosis. Sua meia-vida plasmtica de 2 horas, devendo ser administrada a cada 12 horas. excretada em sua totalidade pelos rins. Tem excelente penetrao no lquor.

Cefpiroma: de administrao parenteral, tem espectro de atividade semelhante da cefepima. Entretanto, mais ativa que essa mencionada cefalosporina de quarta gerao contra S. pneumoniae e menos ativa contra germes Gram-negativos, em especial P. aeruginosa. At o momento no est disponvel para uso em Pediatria.

Indicaes Bsicas De maneira geral, as cefalosporinas constituem um grupo de antibiticos com amplo espectro de ao, fato que, aliado baixa incidncia de reaes adversas, predispe a um uso por vezes abusivo de tais drogas. Entretanto, sua administrao deve ser criteriosa j que: so drogas de preo elevado; para muitas indicaes h similares eficazes e com espectro de ao mais restrito, o que diminui o risco de desenvolvimento de resistncia bacteriana. Assim, em situaes como: faringoamigdalite estreptoccica do grupo A: a droga de escolha ainda a penicilina. As cefalosporinas (cefalexina, cefaclor, cefadroxila, cefuroxima axetila, cefprozil e cefpodoxima) constituem opo de segunda escolha (por exemplo, em casos de alergia penicilina). Estudos controlados no comprovam a superioridade do tratamento com as cefalosporinas, se comparado ao tratamento com a penicilina. otite mdia aguda: a droga de escolha ainda a amoxicilina isolada, reservando-se sua associao com cido clavulnico e cefalosporinas orais para casos refratrios, principalmente os causados por bactrias produtoras de betalactamases. As cefalosporinas orais parecem pouco eficazes no tratamento da otite mdia aguda por S. pneumoniae com sensibilidade intermediria ou resistentes penicilina. pneumonia de tratamento ambulatorial: a droga de primeira escolha em lactentes, prescolares, escolares e adolescentes ainda a penicilina.

celulites da face sem porta de entrada em crianas abaixo de 5 anos: em casos no complicados, a terapia inicial pode ser a ampicilina, associada ou no ao cloranfenicol. Uma segunda opo seria o uso de cefaclor ou de cefuroxima. celulite com porta de entrada: tanto a oxacilina quanto a cefalotina so boas opes para o incio da terapia parenteral. Quando o paciente j puder receber medicao por via oral, a cefalexina ser uma boa alternativa. meningite no perodo neonatal: recomenda-se o uso de ampicilina associada gentamicina. Como alternativa, pode-se utilizar a associao de gentamicina cefotaxima. Contudo, h algumas situaes em que o uso de cefalosporinas impe-se como primeira escolha. Entre elas, podemos citar: meningite alm do perodo neonatal: recomenda-se o uso da ceftriaxona isoladamente. Em casos de suspeita de S. pneumoniae penicilinorresistente, deve-se associar a vancomicina. meningite e outras infeces graves por Pseudomonas: o tratamento de escolha a ceftazidima associada a um aminoglicosdeo. infeces graves com isolamento de Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia ou Serratia: as cefalosporinas de terceira e quarta geraes tm indicao, associadas ou no a um aminoglicosdeo. infeces com a presena de germes anaerbios: utiliza-se geralmente uma associao de antibiticos, sendo a cefoxitina ideal na cobertura de agentes anaerbios. terapia antimicrobiana para pacientes neutropnicos: recomenda-se o uso de uma cefalosporina de terceira gerao associada a um aminoglicosdeo. Para pacientes selecionados, outra opo seria o uso isolado de uma cefalosporina de terceira gerao com atividade contra Pseudomonas, no caso, a ceftazidima.

Efeitos Colaterais As reaes de hipersensibilidade s cefalosporinas constituem o efeito colateral mais comum. Embora reaes imediatas como anafilaxia, broncoespasmo e urticria possam ocorrer, so observados com maior freqncia os exantemas maculopapulares, habitualmente aps diversos dias de terapia. Pode ou no haver febre e eosinofilia concomitantes. Ante a semelhana de estrutura qumica de penicilinas e cefalosporinas, pode-se observar reao alrgica cruzada entre essas duas classes de antimicrobianos. Embora estudos imunolgicos tenham demonstrado reatividade cruzada s cefalosporinas em at 20% dos pacientes alrgicos penicilina, estudos clnicos indicam freqncia bem inferior de tais reaes, ou seja, na faixa de 1%. No h teste cutneo que possa predizer se um paciente manifestar reaes alrgicas s cefalosporinas, razo pela qual pacientes com histrico de reao leve penicilina ou que ocorreu h muito tempo parecem apresentar baixo risco de reao s cefalosporinas. Contudo, a administrao

destes antibiticos a pessoas com histrico de reao grave, imediata e recente penicilina deve ser realizada com o mximo cuidado, recomendando-se sempre que possvel, evit-la. Outras raras reaes adversas so: hemlise; depresso da medula ssea, com granulocitopenia; nefrotoxicidade, embora muito menos freqente em relao provocada por aminoglicosdeos ou polimixinas; diarria, mais associada ao uso da cefoperazona; sangramento grave por hipoprotrombinemia, trombocitopenia e/ou disfuno plaquetria.

Carbapenens Os carbapenens constituem uma nova classe de b -lactmicos. Ex.: Imipenem e Meropenem. Os ATBs carbapenmicos possuem atividade bactericida de amplo espectro e melhor estabilidade diante das b -lactamases, o que os diferencia dos outros b -lactmicos. Ligam-se s protenas fixadoras de penicilina presentes na parede bacteriana, provocando a lise osmtica da bactria. Os carbapenmicos so mais resistentes hidrlise pela maioria das b -lactamases. No entanto, algumas cepas de Pseudomonas cepacia, Aeromonas hydrophila, legionela e bacterides tm-se mostrado resistentes.

Espectro de Ao e Farmacocintica Esse grupo de ATBs possui amplo espectro, agindo contra Gram-positivos e Gramnegativos, aerbios e anaerbios, principalmente em infeces hospitalares. Tem sido o grupo de escolha para as infeces por Acinetobacter baumann, pseudomonas, campilobacter e bacterides. Enterobactrias como E. coli, klebsiela, salmonela, proteus e citrobacter tambm so eliminadas por tais ATBs, mesmo sendo produtoras de b -lactamases. O mesmo ocorre com outros Gram-negativas como o hemfilos, Neisseria gonorrhoeae e N. meninggitidis. Em relao aos Gram-positivas, agem sobre estreptococos (S. pyogenes, S. agalactiae e S. pneumoniae), inclusive cepas resistentes penicilina. So ativos contra estafilococos coagulase-negativos e positivos, com exceo de S. aureus meticilino resistentes.

Efeitos Colaterais Reaes alrgicas com rash cutneo, prurido, febre, reao anafiltica e reao cruzada penicilina podem ocorrer como com qualquer outro b -lactmico. O imipenem relaciona-se com maior neurotoxicidade e convulses em 1% dos pacientes, em lactentes e idosos.

Indicaes Clnicas A principal indicao dos ATBs desse grupo so infeces hospitalares graves, com falncia teraputica a outras drogas decorrente de resistncia bacteriana. Assim, podem-se utiliz-los em infeces PO, principalmente intra-abdominais, septicemias hospitalares, meningites, PN, ITUs, como monoterapia em pacientes neutropnicos febris e, atualmente, para infeces hospitalares por acinetobacter multirresistente.

Monobactmicos Os monobactmicos pertencem tambm aos b -lactmicos. O aztreonam o nico monobactmico disponvel no Brasil. O aztreonam bactericida, agindo na sntese da parede celular. Os monobactmicos so altamente resistentes inativao por b -lactamases, tendo sua principal indicao nas falncias teraputicas com cefalosporinas de 3 gerao, nas infeces por Gram-negativos.

Espectro de Ao e Farmacocintica O aztreonam ativo contra a maioria das enterobactrias, como E.coli, klebsiela, proteus, morganela, salmonela e providencia. Sua atividade contra pseudomonas que a das cefalosporinas de 3 gerao e carbapenmicos. Hemfilo, meningococo e gonococo tambm so sensveis ao ATB.

Efeitos Colaterais Reaes de hipersensibilidade como rash cutneo, febre, prurido e eosinofilia so observadas em 1% dos pacientes. Com menor freqncia so relatados: distrbios GI; alteraes metablicas, com transaminases, fosfatase alcalina e alteraes hematolgicas, com plaquetopenia, leucopenia e TAP. O aztreonam destaca-se por ser isento de nefrotoxicidade e ototoxicidade, podendo ter preferncia, em alguns casos, sobre os aminoglicosdios.

Indicaes Clnicas A indicao do aztreonam limita-se s infeces causadas por Gram-negativos, especialmente para os multirresistentes e indutores de b -lactamases. Este ATB no deve ser considerado como 1 escolha, reservando seu uso para falncias teraputicas, principalmente para infeces hospitalares. Nas infeces graves de etiologia desconhecida, deve-se utilizar a droga em associao com outros ATBs para cobertura de Gram-positivos e/ou anaerbios.

A droga tem se mostrado eficaz nas infeces sistmicas como sepse, PN, ITUs, infeces intra-abdominais cirrgicas e MBAs por Gram-negativos.

Carbacefemas As carbacefemas constituem uma nova classe de b -lactmicos. O loracarbef constitui o representante desse grupo. Como os outros b -lactmicos, atua inibindo a sntese dos peptidoglicanos formadores da parede celular, portanto, como bactericida. Mostra-se estvel diante de algumas b -lactamases. Assim, atua sobre cepas de hemfilos e moraxelas produtoras de b -lactamases, resistentes ampicilina. Em relao ao espectro ATB, este semelhante ao das cefalosporinas de 1 gerao, tendo maior atividade contra hemfilos. ativo contra outros Gram-negativas como E. coli, proteus, klebsiela e gonococo, e ainda contra Gram-positivas como estreptococos, pneumococos, estafilococos (produtores ou no de penicilinase) e moraxela. No eficaz contra enterobacter, providencia, serratia, pseudomonas, bacterides, enterococos e estafilococos meticilinorresistentes.

Efeitos Colaterais uma droga bem tolerada, com poucos relatos de distrbios GI, bem como cefalia e tontura. So raras as reaes de hipersensibilidade como rash cutneo, prurido, eosinofilia, transaminases e trombocitopenia.

Uso Clnico O loracarbef pode ser indicado nas infeces de vias areas superiores e inferiores de pequena e moderada gravidade, nas infeces de pele por estreptococos e estafilococos meticilinossensveis e nas ITUs por E. coli, klebsiela e proteus. Considerando-se sua atividade contra os hemfilos, sua atuao clnica pode ser superior das cefalosporinas de 1 e 2 geraes e da associao amoxicilina-clavulanato.

Inibidores de b -lactamases Logo aps o advento da penicilina, as bactrias j mostraram mecanismos de resistncia mediados pela produo de b -lactamases. Essas so enzimas presentes em bactrias dotadas de plasmdeos. Os plasmdeos que transportam genes de b -lactamases podem ser transferidos para diferentes cepas ou espcies, facilitando a disseminao da resistncia aos ATBs. As b -lactamases ocorrem em uma grande variedade de microrganismos, incluindo Grampositivos. O mecanismo de ao das b -lactamases a hidrlise do anel b -lactmico, com a perda da atividade da droga.

Apesar do desenvolvimento de novos b -lactmicos, continuou-se procura de substncias que pudessem resistir ao das b -lactamases atravs da inativao ou inibio da produo dessas enzimas, pesquisando-se ainda a possibilidade de associao desses inibidores com um ATB b -lactmico para preservar sua atividade. Os 3 inibidores atualmente em uso clnico encontram-se associados com b -lactmicos: cido clavulnico; sulbactam e o tazobactam.

cido Clavulnico O cido clavulnico um ATB constitudo por um anel b -lactmico. Apesar do amplo espectro contra Gram-positivos, Gram-negativos e anaerbios, sua atividade . No entanto, quando associado com a amoxicilina ou ticarcilina, capaz de o CIM desses ATBs, com boa atividade contra produtores de b -lactamases mediadas por plasmdeos, como no S. aureus e S. epidermidis, nas bactrias do trato respiratrio, como hemfilo e moraxela, em algumas enterobactrias como E. coli e klebsiela, gonococo e bacteroides. Germes produtores de b -lactamases mediadas por cromossomos, como pseudomonas, serratia, enterobacter, acinetobacter, algumas cepas de E. coli, S. aureus e S. epidermidis meticilinorresistentes, so habitualmente resistentes a este ATB.

Associao cido Clavulnico e Amoxicilina.

Seu espectro abrange os germes sensveis amoxicilina, incluindo os produtores de b lactamases. A associao amoxicilina-clavulanato est indicada nas infeces de vias areas superiores e inferiores, como otite mdia crnica e recorrente, sinusite crnica e PNs, considerando-se a possibilidade de hemfilo e moraxela produtores de b -lactamases, nos abscessos periamigdalianos ou retrofarngeos com anaerbios e nas ITUs. Nas infeces de maior gravidade como sepse, infeces cirrgicas, infeces sseas e profilaxias em cirurgia, recomenda-se a administrao EV. Quanto aos efeitos colaterais, so mais freqentes os distrbios GI que tendem a desaparecer durante a terapia. So descritas reaes de hipersensibilidade como rash cutneo, febre e eosinofilia, neutropenia transitria, plaquetopenia e transaminases.

Associao cido Clavulnico e Ticarcilina. A associao ticarcilina e cido clavulnico est indicada nas infeces graves como sepse e PNs hospitalares, infeces intra-abdominais, sseas e de partes moles causadas por germes produtores de b -lactamases (E. coli, klebsiela, proteus, enterobacter, pseudomonas, serratia, providencia, bacterides e S. aureus meticilinossensvel).

Sulbactam Apresenta pouca atividade ATB e o mesmo mecanismo de ao do cido clavulnico, funcionando como um inibidor b -lactmico do tipo suicida e irreversvel. O sulbactam um inibidor menos potente que o cido clavulnico. Sua atividade clnica depende da associao com b -lactmicos, resgatando a atividade dessas drogas contra determinados produtores de b -lactamase. Atualmente encontra-se comercializado em associao com a ampicilina.

Sulbactam Associado com Ampicilina A associao do sulbactam com a ampicilina tem sido empregada com bons resultados nas infeces causadas por microrganismos sensveis ampicilina, incluindo os produtores de b lactamases como estreptococos, pneumococos, estafilococos meticilinossensveis, hemfilos, enterobactrias e anaerbios. A associao tem sido indicada com sucesso no tratamento de infeces intra-abdominais, considerando seu espectro de ao contra aerbios Grampositivos, enterobactrias e anaerbios.

Fonte: Manual Merck Luan Diego Marques Teixeira Acadmico de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade ESCS

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