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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Imunologia

Ontogenia B

Ontogenia B
Aula leccionada por Dra Renata Ramalho a 06/10/2006 8 pginas

Como vocs sabem, todas as clulas do sistema imune se diferenciam a partir de uma stem cell, com capacidade pluripotente, e o mesmo se verifica para as clulas B. No que diz respeito maturao destas clulas, ela ocorre ao nvel da medula ssea. formado um nmero astronmico de linfcitos B, mas apenas uma pequena poro destas que vai conseguir atingir a sua maturidade. Mas porque que o sistema imune se d ao trabalho de produzir essa to grande quantidade de clulas B? Isto tem a ver com a capacidade de adaptao, porque, assim, produzimos uma grande quantidade de clulas B, tendo a possibilidade de que, pelo menos uma delas v reconhecer o antignio. Esta seleco que ocorre ao nvel da maturao das clulas B tem a ver com uma srie de caractersticas que a clula tem de ter para poder continuar a progredir no processo de maturao. No que diz respeito maturao vamos ter uma fase antignio-independente. No necessitamos que o antignio esteja presente para que a clula B mature. Esta fase inicia-se na stem cell, esta vai proliferar numa progenitora das clulas B e a partir de agora continuamos com uma clula pr-B. Para que a clula pr-B passe fase seguinte, clula pr-B, necessrio criar um microambiente especial, fornecido pelo estroma da medula ssea e que tem duas funes importantes: por um lado vai promover a interaco directa entre as clulas pr-B e pr-B e, por outro lado, tem a capacidade de produzir IL-7, que vamos ver que essencial para a continuao da proliferao dessa clula. Ento, o contacto inicial ocorre com a ligao de clula pr-B ao estroma da medula ssea e isto faz-se com molculas de adeso, por um lado VLA-4 da clula pr-B e, por outro, VCAM-1 do estroma da medula ssea. O passo seguinte a ligao de c-kit, expresso ao nvel das clulas pr-B, que se vai ligar ao stem cell factor (SCF) do estroma da medula ssea, o que vai promover uma activao do c-kit e, por sua vez, a diferenciao em clula pr-B. Esta clula vai expressar na superfcie o receptor para a interleucina IL-7, que, como disse h bocado, produzida pelo estroma da medula ssea. Esta ligao da interleucina ao seu receptor vai promover a diferenciao da clula pr-B. Ela vai libertar-se do estroma da medula ssea, no vai mais necessitar de estar ligada para que haja diferenciao e progresso para clula B imatura. [ver slide 5, pgina 3] Aqui tm uma imagem de microscopia electrnica para verem de forma mais realista este contacto, de que estivemos a falar, entre a clula pr-B e o estroma. Este contacto vai ser, ento, essencial para que haja progresso para o estadio de clula pr-B. neste estadio que ocorre o rearranjo ao nvel dos genes para a cadeia pesada (1 ao nvel dos segmentos DJ e depois do segmento V para DJ) mas no nos vamos alargar mais sobre isto. Como podem verificar este estadio caracteriza-se, por exemplo, alm do rearranjo completo ao nvel da cadeia pesada da clula pr-B, pela expresso da cadeia leve e do pr-BCR, do qual vamos falar j a seguir. Tambm podemos verificar que as recombinases RAG-1 e RAG-2 esto presentes, o que no de estranhar j que h rearranjos genticos, e esto tanto na clula pr-B como no estadio pr-B. Mas a enzima TdT (terminal deoxyribonucleotide transferase), que cataliza a insero de N-nucleotdeos, est activa apenas no estadio pr-B e inactivada na clula B imatura. Tambm h marcadores de superfcie caractersticos, por exemplo, as clulas pr-B apresentam superfcie CD-45. Ento a clula pr-B apresenta um pr-BCR. Nesta clula temos uma cadeia pesada que vai estar ligada a uma pseudo-cadeia leve, esta constituda por um segmento variable-like Vpre-B e outro segmento constant1/8

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like que o 5. A ligao dessa cadeia pseudo-cadeia leve forma o pr-BCR, o pr-receptor da clula B, que vai estar ligado ao heterodmero Ig/Ig. Este complexo constitui um passo importantssimo para o desenvolvimento da clula pr-B em clula B imatura, porque apenas as que apresentam um complexo pr-BCRIg/Ig efectivo que podem continuar o processo de maturao. E progridem como? Progridem rearranjando os genes ao nvel das cadeias leves e formam um BCR completo. Por excluso allica temos apenas um isotipo de cadeia leve, ou ou e nunca os dois em simultneo. Este rearranjo permite uma maior diversidade. Existem factores de transcrio que tm um papel importante na ontogenia das clulas B. Existem dois tipos de clulas B diferentes: as clulas B1 e as clulas B2, que so as que existem em maior quantidade e expressam BCR. As clulas B1 expressam CD5 e mIgM e constituem 5% das clulas B circulantes, mas ao nvel do desenvolvimento existem em maior quantidade. Aparecem durante o desenvolvimento na medula ssea e tm uma caracterstica importante, como sofrem pouca hipermutao somtica e pouca mudana de classe comparativamente com as clulas B2, ento vo produzir Igs membranares de baixa afinidade. Voltando ao que vos falei no incio, temos vrias clulas B potenciais, mas poucas delas acabaro por maturar. Se eu vos disser que 10% chegam a clula B, ento 90% das clulas fica pelo caminho, porque so seleccionadas negativamente e sofrem apoptose. E porque que isto acontece? Imaginem que superfcie da clula B existe um anticorpo que especfico e reconhece antignios do prprio, portanto temos auto-anticorpos reactivos e no isso que ns queremos. O sistema imune quer-nos proteger de agresses exteriores e no virarse contra ns. Ento deve haver uma forma de lidar com estes anticorpos: fazer uma deleco clonal, ou seja, acabar com eles, fazer apoptose, elimin-los do organismo ou dar-lhes uma hiptese de serem re-editados ao nvel das cadeias leves ou ainda torn-los anrgicos, eles esto l, mas no esto funcionais. At agora falmos da maturao das clulas B que ocorre sem contacto com o antignio e ficmos ento nas clulas B maduras, clulas naive. Estas expressam superfcie IgM ou IgD, que reconhecem antignios estranhos (que o que se pretende) e que vo migrar para os rgos linfides onde podero encontrar o antignio, ser activadas e originar plasmcitos e clulas B memria. De acordo com o tipo de antignio que ns encontramos vamos ter uma activao diferente. Existem dois tipos de antignios: antignios timo-dependentes, que para activarem a clula B requerem o contacto directo com a clula T helper e antignios timo-independentes, que no requerem qualquer tipo de contacto com a clula T helper. Dentro destes ltimos distinguimos 2 tipos: o tipo I e o tipo II. O tipo I , sobretudo, constitudo por componentes da parede bacteriana e o tipo II por molculas repetitivas, como a flagelina. O que distingue estes tipos de antignios? O tipo de activao e o facto dos antignios timo-independentes tipo II, apesar de no requererem contacto directo com a Th, necessitarem de um ambiente de citocinas por elas produzidas. Ao nvel da resposta humoral, a maior diferena entre os dois tipos que os antignios do tipo I, ao contrrio dos antignios do tipo II, tm a capacidade de activar policlonalmente as clulas B, isto , so mitognicos. Contudo, a maioria dos antignios so timo-dependentes. Se eles requerem contacto com a clula T porque esta tem algum papel importante. De facto, o contacto directo com a clula T permite que ocorra mudana de classe, maturao de afinidade, memria imunolgica, todas fases importantssimas para uma resposta humoral eficaz. Mas esta clula foi activada e vamos precisar de dois sinais especficos de activao e necessrio existirem os dois tanto para antignios timo-dependentes como para antignios timo-independentes. O que acontece de diferente que, quando estamos na presena de um antignio timo-independente, tanto o primeiro sinal como o segundo so oferecidos quando h ligao cruzada do antignio com a imunoglobulina de membrana, certo? No entanto, quando temos um antignio timo-dependente o crosslinking com a imunoglobulina de membrana apenas oferece um sinal, o primeiro. Ento, necessrio que haja a contribuio do linfcito T helper para obtermos o segundo sinal da clula. Este segundo sinal obtido pela ligao do CD40 ligando da clula T helper activada com a clula B. Estes dois sinais so extremamente importantes, porque s depois das clulas B os receberem que ficam activadas. At agora alguma dvida? 2/8

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Ento vamos avanar um bocadinho para a activao da clula B por antignios timo-dependentes. Mas como feita a transmisso? Ns h pouco falmos do receptor da clula B e vimos que ele teria alguma importncia para a transmisso destes sinais de activao. Vamos ento ver qual o seu papel. Como vemos aqui, temos uma clula B e os heterodmeros Ig e Ig, que tm os ITAMs, e que vo ser muito importantes na transduo do sinal.

Comeamos, ento, com o antignio que se vai ligar de forma cruzada imunoglobulina de superfcie. [Esta ligao vai permitir que os ITAMs sejam fosforilados por protenas cnases da tirosina.] Portanto, isto vai promover uma afinidade que vai activar directamente o BCR, ou seja, estas cnases da tirosina fosforiladas que esto ligadas aos ITAMs [na sequncia da ligao cruzada do atg] vo activar o BCR. Concomitantemente temos activao de segundos mensageiros, como por exemplo, o IP3 (trifosfato de inositol), que vai libertar clcio intracelular e que por sua vez vai activar e o diacilglicerol. Este vai activar cnases e, tudo isto, vai promover o sinal de activao e proliferao das clulas B.

Este BCR pode ter a possibilidade de ser mais activo, de ter uma resposta mais amplificada, se tiver a participao do co-receptor da clula B. Este co-receptor da clula B, que constitudo por estas protenas CR2 e CD19, vai permitir a amplificao da resposta a vrios antignios Como que isso vai acontecer? Tm, ento, o antignio ligado imunoglobulina de membrana, mas verifica-se aqui a presena de um complemento do sistema complemento C3d, que est ligado ao antignio, e que vai tambm ligar-se ao CR2. Esta ligao do CR2 ao C3d, que por sua vez est ligado ao antignio, vai promover a fosforilao de CD19. Isto vai fazer, tambm, a activao de cnases e vai amplificar o sinal que o receptor da clula B tem para transmitir o sinal de activao. No fundo, vamos conseguir fazer com que haja anticorpos com maior afinidade. Ento, voltando quela parte de activao por antignios timo-dependentes, vamos explorar um pouco melhor essa activao. Aps o contacto inicial com o antignio temos a nossa clula B, CD40 e MHC da classe II. Ento, o antignio ligado imunoglobulina de membrana, promove o primeiro sinal de activao. H insero de 3/8

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MHC classe II e o antignio degradado em peptdeos e apresentado superfcie da clula B. Ora, este sinal de activao vai promover tambm a insero de B7 sua superfcie. Vem ento a nossa clula T helper, que vem ajudar activao. Porqu? Porque estamos na presena de antignios timo-dependentes, e esta clula T helper com o CD28 sua superfcie e o seu TCR vai ligar-se ao complexo MHC-peptdeo. Esta ligao promove a insero de CD40 ligando, o qual se vai ligar o CD40 da clula B, e isso constitui o tal segundo sinal de activao que ns necessitvamos. Para alm deste segundo sinal de activao vamos ter a poliestimulao produzida pela ligao CD28 a B7 e isso vai promover a produo de citocinas por parte da clula T helper, que est agora activada. A partir deste momento, a clula passou de um estadio de G0 para G1, prepara-se para introduzir sua superfcie receptores para as citocinas produzidas pela clula T helper, continuando o seu processo de diferenciao. Chega ao estadio S e, depois de estar activada, ela vai, ento, sofrer mitoses, isto , vai proliferar em vrias clulas B. Portanto, at agora cumprimos esta ontogenia dos linfcitos B. Passamos de uma stem cell, para uma clula progenitora (pro-B), uma clula precursora (pr-B), uma clula B imatura, e uma clula B matura. Depois, a clula encontrou o antignio, ficou activada e ento temos a ontogenia da clula B completa. Mas vamos continuar para perceber porque que h essa ontogenia da clula B e o que ela tem a ver com a resposta humoral, que to necessria para que ns consigamos lidar com antignios do ambiente. Como vem aqui, a localizao das clulas B, bem como das clulas T, est relacionada com locais anatmicos especficos. Aqui ao nvel do crtex temos uma zona claramente B; ao nvel do paracrtex do gnglio linftico uma zona claramente T e depois ao nvel da medula podemos encontrar quer clulas B, quer clulas T. A activao das clulas B ocorre, assim num folculo primrio. Temos aqui nesta imagem uma coisa para a qual vos quero chamar a ateno, que a chegada ao centro germinativo. A transformao do centro germinativo vai ser, ento, muito importante para o contacto, para a diferenciao completa das clulas memria. Temos ento o centroblasto, que uma clula B activada, recebeu o primeiro sinal de activao, prasofre mutao somtica, proliferou A clula B expressa com baixa afinidade. Para ter alta afinidade, ela vai ter que, ao migrar para a zona clara do gnglio linftico, competir com as outras clulas B para se ligar s clulas foliculares dendrticas. A seleco vai ser feita para uma alta afinidade, para os complexos antignio-anticorpo expressos nas clulas foliculares dendrticas. Portanto, isto um passo muito importante, porque s aqueles que se conseguirem ligar vo poder passar fase seguinte e contactar com a clula T helper, certo? Portanto, no tm apenas de competir com as outras clulas B por um local de adeso, como tambm tm de ter alta afinidade. Depois todas aquelas que forem seleccionadas vo entrar em contacto com a clula T. H, ento, um segundo sinal de activao, que ainda na zona clara vai dar origem a clulas que se diferenciam em clula B de memria ou em clulas produtoras de imunoglobulinas, os plasmcitos. Isto ocorre pelo processo de hipermutao somtica, mudana de classe e maturao da afinidade. Muito bem, temos ento uma clula B activada e para que ela prolifere e d origem a outras clulas, necessrio haver algum ambiente especial. , ento, necessrio haver condies especiais para que isso possa acontecer. Desta forma, um microambiente de citocinas extremamente importante para o processo que a clula vai sofrer. Assim, se ns estivermos na presena de interleucina 2 (IL-2), IL-4, IL-5, a clula B activada vai diferenciar-se, proliferar em centros prprios e depois a partir daqui poder dar origem a plasmcitos precursores de imunoglobulinas de classes diferentes. Como que isto acontece? Isto acontece por um processo de comutao isotpica, em que h uma mudana na classe da imunoglobulina. Para isso muito contribuem algumas citocinas, (algumas das quais j ouviram falar), por exemplo o interfero gama (que importante na formao dos vrios subtipos de imunoglobulinas), o TNF- (que poder fazer com que os centrcitos se diferenciem em plasmcitos produtores de IgA e todos os outros, portanto, IgA, IGE, IgG, IgM, enfim, das classes que ns necessitamos para termos uma resposta humoral). Como ns percebemos desde o incio da ontogenia, a importncia no s ao nvel dos plasmcitos. Portanto, a importncia de termos uma clula B que se consegue diferenciar em plasmcitos e clulas B de memria, no est relacionada apenas com a produo de imunoglobulinas em quantidade suficiente. Uma coisa tambm importante ns ficarmos com memria para esses antignios que encontrmos, e isso uma 4/8

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caracterstica especial da nossa resposta secundria a um antignio. Ento, vamos ver qual a diferena entre as clulas B de memria e as clulas B imaturas.

Uma clula B de memria, contrariamente a uma clula B naive, expressa marcadores membranares para as imunoglobulinas IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, ou seja, para diferentes classes de imunoglobulinas, ao contrrio do que acontece com as clulas B naive, que apenas expressam sua superfcie IgM e IgD. No que concerne localizao, temos as clulas B naive essencialmente ao nvel do bao e as clulas B de memria a inserirem-se nos ndulos linfticos e tambm na medula ssea. No que diz respeito ao tempo de vida essencial que as clulas B de memria tenham uma longa vida, no ? Muito mais do que uma clula B naive. Ambas recirculam (diz ali, e verdade), mas expressam receptores de afinidades diferentes. As clulas B de memria tm uma maior afinidade, porque existiu maturao da afinidade, a qual resulta de processos de mutao somtica quando ocorre proliferao no centroblasto seguida duma seleco daquelas que tm maior afinidade. J perceberam isso? Da que, a afinidade seja maior nas clulas de memria que nas clulas B naive. No que diz respeito a molculas de adeso celular tambm temos que as clulas B de memria expressam uma maior quantidade de molculas de adeso, neste caso ICAM-1. Pergunta de uma colega nossa: As clulas B naive so clulas B imaturas? As clulas B naive no encontraram o antignio. igual s clulas imaturas? No bem a mesma coisa (clulas B naive e clulas B imaturas). As clulas B imaturas so aquelas que s produzem IgM e IgD Imaturas um processo antes da maturao, antes de estarem maduras. A clula B naive uma clula B madura, mas que no encontrou o antignio (portanto, no est activada). E pode nunca encontrar, pode morrer no caminho A maior parte das vezes as clulas B naive no encontram o antignio. Ento, a memria imunolgica importante para constiturem, no fundo, uma resposta humoral, uma resposta secundria, mais eficaz Vamos ver:

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Por exemplo: aqui na resposta primria (no primeiro contacto que temos com o antignio) temos um lag bastante largo. A resposta primria no uma resposta muito amplificada e este primeiro contacto caracterizado pela formao de IgM, desenvolvendo-se em pouco tempo. Precisvamos, de facto, quando encontrssemos o mesmo antignio pela segunda vez, que essa resposta fosse: primeiro mais eficaz, mais rpida e mais intensa, porque no fundo vamos encontrar um antignio que j nos foi apresentado e temos que saber lidar melhor com ele. Uma vez que j temos as clulas B de memria, ento (como vem aqui, naquela parte a amarelo) a resposta vai ter um perodo lag muito mais curto, vai ter um perodo de plat muito maior, vai ser muito mais intensa e, alm disso, no conduz apenas a uma classe de imunoglobulinas. Temos a classe de IgG caracterstica e outros subtipos, no ? Porque como vocs viram pela mudana de classe j vamos ter IgA, IgG, IgD, IgE para responder depois ao antignio. Ento, uma resposta secundria muito mais eficaz, muito mais intensa, com um perodo lag muito mais curto e um perodo de plat maior, havendo, portanto, uma maior capacidade de responder ao antignio de forma muito mais eficaz. Isto uma caracterstica muito importante do nosso sistema imune adaptativo. Aqui temos a comparao entre a nossa resposta primria a um antignio e a nossa resposta secundria:

Como vem a resposta primria caracterizada essencialmente pela presena de clulas B naive, enquanto que na resposta secundria, ns j l temos as clulas B de memria que j encontraram antignios. O perodo lag muito mais curto na resposta secundria, o tempo do pico de resposta mais curto (demora muito menos tempo a instalar-se uma resposta eficaz), a magnitude da resposta claramente maior. Os antignios numa resposta primria so tanto timo-dependentes como timo-indepedentes e na secundria os antignios so timo-dependentes (at porque ns falmos que so os antignios timo-dependentes que promovem a memria imunolgica - nenhum dos antignios timo-independentes promove memria imunolgica). No que diz respeito afinidade do anticorpo muito mais alta na resposta secundria. Alguma dvida em relao a isto? Em relao ontogenia? No? Ento, como eu vos falei no incio, se ns temos tantas clulas B (potenciais clulas B) e tantas morrem pelo caminho, j percebem como que isso acontece? Porque que isso acontece? Por exemplo se existirem clulas B que expressam sua superfcie auto-anticorpos contra o antignio do prprio, isso no benfico. H alguma situao que vocs conheam onde o nosso sistema imunolgico tenha falhado e isso tenha acontecido? [Algum d um exemplo] Exactamente. Deste modo, o nosso sistema imunolgico foi, entre aspas, desenhado para que nos pudesse defender das agresses exteriores, mas tambm tem a possibilidade de falhar. E quando falha reflectese em situaes mais de imunopatologia. Assim, necessrio que o nosso sistema imunolgico esteja altamente vigilante para que nenhum mecanismo possa falhar a montagem de uma resposta. Mas tambm pode falhar, certo. 6/8

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Pergunta de um colega nosso: No percebi a noo de antignio timo-dependente e timo-independente, por isso, no percebo porque que? A diferena entre um e outro? Sim Os antignios timo-independentes so antignios que para activarem a clula B no necessitam de contacto com a clula T helper, portanto, fazem a activao da clula B por eles prprios. A ligao cruzada desses antignios com a clula B promove, automaticamente, os dois sinais de activao e fica a clula B activada. Para uma clula de memria A memria imunolgica tem a ver com os antignios timo-dependentes, porque no h antignios timoindependentes que promovam memria imunolgica. A resposta humoral pelos dois tipos de antignio diferente! A memria imunolgica no est presente quando h antignios timo-independentes a activar a clula B! [Interveno do prof. Lus Delgado, a propsito de mais uma pergunta colocada pelo nosso colega, mas que est imperceptvel na gravao.] H antignios, que, como viram ali, activam directamente as clulas B, mas esses antignios (apesar de parecerem vantajosos porque no precisam de outras clulas) indo directos s clulas B levam ao desenvolvimento de uma resposta que relativamente fraca, isto , no uma resposta muito eficaz. Por outro lado, h produo s de IgM. Estas clulas [clulas B activadas por antignios timo-independentes] no conseguem vir a produzir mais tarde outras imunoglobulinas, portanto a resposta relativamente montona. E geralmente dita uma resposta de baixa afinidade, quer dizer que os anticorpos que vo ser produzidos para esses antignios timo-independentes muitas vezes so s IgM. Claro que a IgM tambm tem algumas vantagens, porque uma imunoglobulina grande, mas o facto de ter uma baixa afinidade quer dizer que a resposta tambm no muito eficaz. E isso tem alguma importncia porqu? Porque alguns destes antignios timo-independentes so, por exemplo, polissacridos dos microorganismos e este tipicamente o grupo de antignios microbianos para os quais mais difcil induzir vacinao, por exemplo. H algumas vacinas que demoram muitos anos a desenvolver, e algumas delas s apareceram nos ltimos 10 ou 15 anos (estou a falar a da meningite, a do pneumococos), exactamente porque era difcil induzir uma memria imunolgica. Como vocs sabem, uma das vantagens de ter memria de resposta que ns damos a volta utilizando a vacinao para fazer essa memria. Ora bem, os antignios timo-independentes so daqueles para quem, tipicamente, criar memria uma chatice, de tal maneira que as vacinas demoram mais uns anos a desenvolver e, geralmente, no so to eficazes. Quer dizer que preciso, muitas vezes, combinar antignios diferentes (no podem ter s um ou dois tipos de antignios, tm que ter uma srie deles, por exemplo polissacridos). s vezes tm que ser conjugados com protenas para modificar a resposta e muitas vezes o indivduo tem que receber vrias vacinas, sendo em muitas delas o esquema vacinal mais complicado (passados 3 ou 4 anos o indivduo tem que ser revacinado porque a resposta desapareceu, exactamente por causa desta falta de memria). Portanto, quando se fala da maturao parece vantajoso [o antignio ser timo-independente], mas realmente depois, na eficcia final da resposta, no . Por isso que ns dizemos que, de uma maneira geral, a maior parte dos antignios so timo-dependentes, isto , precisam das clulas T para uma resposta eficaz. Professor, mas ento nos timo-independentes termos sinal 1 e sinal 2 no faz muito sentido, pois no? Repara, h um 2 sinal porqu? Muitas vezes estes antignios actuam atravs de um receptor. O conceito de 2 sinal um conceito mais funcional, isto , a especificidade dada essencialmente pelo 1 sinal (ligao imunoglobulina de membrana) e este um sinal crtico para uma clula ser recrutada, porque se ela no reconhecer o 1 sinal no vai responder quele antignio. Mas o que ns sabemos hoje, que no chega esse reconhecimento. Ns sabemos que h um 1 sinal, porqu? Porque tem a ver com a mobilizao dos anticorpos que esto na membrana, e isso importante. Os anticorpos que esto na membrana da clula, desde que seja a clula naive, so IgMs. E o que que acontece quando h ligao do antignio clula? Esses receptores 7/8

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comeam a mexer-se na membrana e ao mexerem-se na membrana, digamos que, irritam aquela clula. Qualquer coisa est a acontecer. Esse o 1 sinal e crtico para a clula ser activada. Mas o que ns sabemos que, preciso mais qualquer coisa. preciso todas aquelas cnases intracelulares serem mobilizadas. Por isso que as clulas precisam, para uma activao eficaz e para uma proliferao eficaz, de um 2 sinal. Esse 2 sinal muitas vezes nos antignios timo-independentes dado por caractersticas prprias do antignio. Quando ns falarmos nos antignios, numa aula mais adiante, vocs vo ver que uma caracterstica destes antignios , por exemplo, serem muito montonos, isto , tm constituintes muito repetidos ao longo da sua constituio. Mas, o facto de terem esta repetio torna-os vantajosos na activao da clula B, porqu? Porque conseguem cruzar mltiplos daqueles receptores de superfcie. Digamos que ao cruzar mltiplos, funciona como um primeiro sinal, um bocadinho melhor. E depois, alguns deles actuam via outros receptores da clula B, nomeadamente, os lipopolissacridos. Estes, por exemplo, podem ligar-se a alguns toll-like receptors (que so receptores de perigo das clulas imunolgicas e de outras clulas leucocitrias) e essa ligao a outros receptores que funciona como 2 sinal. Portanto, se vocs repararam no diapositivo:

Est ali um 2 sinal, ali a meio, que no est identificado. Enquanto que ns do lado direito temos identificados os segundos sinais primordiais, do outro lado o 2 sinal no est identificado, mas ns sabemos que ele muitas vezes necessrio. Isto , muitas vezes necessrio uma interaco com os receptores, que no so receptores de especificidade, mas que, de algum modo cooperam na activao. O exemplo tpico so os lipolpolissacridos, que s vezes conseguem estimular as clulas at s pelo 2 sinal. Por exemplo, a Renata chamou ateno que alguns antignios timo-independentes podem funcionar como mitognios para as clulas B. O que que isto quer dizer? Eles induzem a mitose das clulas B independentemente da especificidade. Ora bem, e isso acontece quando? Quando eles estiverem em concentraes muito altas, porque eles vo actuar atravs desses outros receptores, receptores, por exemplo, do tipo toll-like receptors. O conceito de 2 sinal tambm vlido para os antignios timo-independentes, mas um 2 sinal que diferente do 2 sinal dos timo-dependentes, pois um sinal mais complicado, como vocs viram (j ali [no slide] esto identificadas vrias molculas) e que funcionalmente tem um outro significado. que quando a ajuda vem das clulas T, estas clulas no mudam a especificidade, mas melhoram-na um pouco no condicionamento deste segundo sinal. Quer dizer que as clulas T vo impor um destino um bocadinho diferente aos linfcitos B e esse destino empurr-los para a memria imunolgica, ok?
Esta a desgravao integral da aula com apenas uma ou outra correco. Esperamos que vos seja til! Bom estudo e muita sorte para as freqncias! Ana Filipa Castro Ana Margarida Balsa Ana Lus

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