NDICE

INTRODUCCIN RESUMEN CHAPERONINA I ESTRUCTURA CHAPERONINA GRUPO I GroEl GroEs GroEl-GroEs-ATP GroEl-GroEs-ATP CHAPERONINA GRUPO II CCT CCT-ACTINA CCT-ATP II FUNCIONES Variedades De Chaperoninas Mecanismos De Defensa Celular Mecanismo Funcional Del GroEl III PATOLOGAS
LA CHAPERONA MOLECULAR INTERACTA CON OTRAS PROTENAS QUE CONSTITUYEN LA DIANA DE DROGAS UTILIZADAS EN TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS. LA REGULACIN DEL TUMOR POR LA PROTENA SUPRESOR VHL MARCADORES DE ARTEROSCLEROSIS Y RIESGO CARDIOVASCULAR LAS CHAPERONINAS Y LOS REBLANDECIMIENTOS CEREBRALES

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CONCLUSIN BIBLIOGRAFA

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INTRODUCCIN
Hasta hace no mucho tiempo atrs, se asuma que la protena una vez elaborada, era capaz de amoldarse a s misma en una estructura activa , y comenzaba su papel funcional en la clula. Este modelo estaba apoyado por la evidencia de que algunas protenas, despus de ser desdobladas (desnaturalizadas), eran capaces de volverse a amoldar espontneamente en la conformacin activa. Sin embargo, haban tambin muchas protenas incapaces de reestablecer su estructura nativa despus de ser desnaturalizada. Qu mecanismo les permita a stas protenas ser producidas en la clula en una forma funcional? La respuesta vino de forma inesperada. En todas las clulas, tanto procariotas como eucariotas , estaban presentes una clase de protenas , cuyas funciones e incluso su existencia haba sido pasadas por alto por mucho tiempo. Estas protenas llamadas Chaperoninas, estn constituidas por conjunto de subunidades mltiples conteniendo anillos de subunidades apilados espalda con espalda. Estos elementos son los responsables de capturar las protenas recin nacidas antes de que stas tengan la oportunidad de adquirir una conformacin estable, y con la ayuda de los ATP, les facilitan para que obtengan una estructura activa en un ambiente protegido. Una vez que las protenas han sido cultivadas en su correcta estructura, son expulsados a la matriz. En general, se puede hablar de dos tipos estructurales de chaperoninas, las de clase I que se fijan preferentemente a zonas hidrfobas de las protenas recin sintetizadas y as evitan posibles procesos de agregacin, y de las clase II que forman enormes estructuras anulares con una cavidad central donde se aloja la protena sustrato. Nuestro conocimiento de la estructura de las chaperoninas ha avanzado con el desentraamiento de GroEL de Echerinchya Coli , un oligmero constituido por 14 subunidades que, juntadas en sendos heptamricos anulares idnticos, conforman un toroide. Observados al microscopio electrnico de transmisin, los anillos del toroide encierran dos cavidades, conectadas a travs de un canal de pequeo grosor. Aunque la morfologa de toroide de doble anillo es compartida por todas las chaperoninas, las eubacterias y de orgnulos eucariotas difieren de las chaperoninas de arqueobacterias y del citosol eucariota forman hexadecmeros u octadecmeros que consta de una o de varias (hasta ocho) subunidades distintas. Podemos reducir a tres las funciones principales de las chaperoninas: impedir la agregacin de los polipptidos parcialmente plegados y liberados de los ribosomas, unirse a pptidos parcialmente plegados aunque atrapados en una conformacin tal que no pueden plegarse de manera espontnea y, por fin, protege a las protenas e la desnaturalizacin debida

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del estrs trmico o facilitar el plegamiento si se ha producido la desnaturalizacin. Compete, pues, a las chaperoninas general las condiciones adecuadas para un plegamiento correcto de las protenas desnaturalizadas. Las chaperoninas por su funcin son inmungenos dominantes, estn implicados en ciertas enfermedades autoinmines y en procesos de biognesis viral, as como en las denominadas patologas chapern, que se caracteriza por un efecto en el plegamiento funcional de una determinada protena, debido a una mutacin en una chaperonina especfica o bien en la propia secuencia proteica de reconocimiento.

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Los integrantes

CHAPERONINAS

RESUMEN
Las chaperonas moleculares son un amplio grupo de protenas involucrado en procesos de asistencia en el plegamiento de otras protenas. Incluida en las chaperonas moleculares hay una familia, la de las chaperoninas o chaperonas moleculares, de peso molecular cercano a 60 kDa (hsp60), que son quizs las mejor caracterizadas. Existen dos tipos de chaperoninas, las de origen procariota y pertenecientes a orgnulos citoplasmticos (grupo I) y las provenientes de arqueo bacterias y en el citosol de eucariotas (grupoII). Ambos tipos de chaperoninas comparten una arquitectura muy parecida pero poseen importantes diferencias en el mecanismo de funcionamiento, en los cambios estructurales que se producen durante aquel y en las protenas a las que asisten en su plegamiento. De los numerosos estudios realizados por difraccin de Rayos X y microscopia electrnica, tenemos una clara de idea de la estructura de GroEl y su cochaperonina GroEs, de cmo interaccionan, y de los cambios mas drsticos que se producen durante su interaccin y durante el ciclo de funcionamiento de GroEl. El monmero de GroEl tiene tres dominios bien definidos: Un dominio ecuatorial, que posee la mayor parte de las interacciones que generan el anillo heptamrico y las que mantienen unidos; este dominio tambin acoge al sitio de unin de ATP, que es el corazn de la maquinaria de GroEl. El segundo dominio es el apical, que se encuentra en la entrada de la cavidad de cada anillo y que posee una agrupacin de residuos hidrfobos involucrados en el reconocimiento de los pptidos desnaturalizados que se encuentren en su entorno. Los mismos residuos estn involucrados en la unin con la chaperonina GroEs, y este hecho es de capital importancia en el mecanismo de funcionamiento de GroEL. El tercer dominio es el intermedio, que ejerce de transmisor de las seales que se producen entre los dominios ecuatorial y apical y funciona como una bisagra para trasladar los grandes cambios conformacionales del producto de la unin de ATP y GroEs, que ocurren en el dominio apical.

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La estructura de GroEs es mucho menos compleja, cada monmero de esta cochaperonina tiene una estructura de barril de laminas . La mayor parte del monmero esta estructurado excepto un gran lazo que se encuentra desordenado, pero que cuando interacciona con el dominio apical de GroEl, se une fuertemente a este y genera en l un gran cambio conformacional. El heptmero de GroES, dependiendo del momento del ciclo funcional de GroEl en que se encuentre, puede unirse a uno de los anillos de GroEl o a los dos, formando lo que se ha denominado respectivamente, complejos asimtricos o simtricos de GroEl y GroES.

El mecanismo plegador de las chaperoninas opera de un modo pasivo. Sostienen algunos que el sustrato se pliega dentro de la cavidad de GroEL; ello exige que el sustrato se una primero al dominio apical de GroEL. Pero, en cuanto GroES interacciona con GroEL, el complejo arroja al sustrato dentro de la cavidad del anillo de GroEL. En ese modelo, la cavidad funciona como una caja de Anfinsen en la cual el polipptido alcanza su conformacin natural ("nativa"). Las chaperoninas podran defender de las infecciones mediante el envo de seales al sistema inmunitario, del que son uno de los ms potentes estimuladores. La estimulacin procede en dos frentes; en un primer nivel, las chaperoninas activan los mecanismos innatos de defensa, puestos en operacin por los fagocitos. En un segundo frente, las chaperoninas actan sobre los mecanismos de defensa adquiridos, mediante la estimulacin de la produccin de anticuerpos y linfocitos T.

La chaperonina GroEl, producida en gran cantidad por bacterias, induce la sntesis de anticuerpos , debido a la alta homologia entre la protena del husped y la de las bacterias generan autoanticuerpo. Esto ha servido de mucho para las ciencias medicas que como por ejemplo la tuberculosis se han descrito procesos de artritis, reumatoide crnica, caracterizado por la produccin de anticuerpos contra determinadas protenas del paciente.

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Figura 1. Papel de las chaperoninas en la clula. El papel de las chaperoninas en el plegamiento de protenas es mltiple. Chaperonas de diversos tipos se unen a los polipptidos recin sintetizados en los ribosomas (arriba a la izquierda), a protenas que atraviesan las membranas de diversos orgnulos (arriba en el centro) o a protenas que se han desnaturalizado debido a cualquier tipo de estrs (arriba a la derecha). Esta unin tiene en un nmero elevado de casos un papel de proteccin para evitar que las protenas alcancen un estado de agregacin irreversible. Las chaperonas en general pueden tener un papel activo en el plegamiento de las protenas, aunque en la mayor parte de los casos parecen transportar los polipptidos desnaturalizados hasta las chaperoninas, donde son plegados (debajo).

I ESTRUCTURA DE LAS CHAPERONINAS

LAS CHAPERONINAS DE GRUPO I
Las chaperoninas ms conocidas y estudiadas hasta la fecha son las que se encuentran en eubacterias y orgnulos de organismos eucariticos (mitocondrias y cloroplastos), que forman parte de las llamadas del Grupo I. Todas las chaperoninas de este grupo tienen una estructura muy parecida, un cilindro constituido por uno o dos anillos heptamricos.

Figura 3. Imgenes medias de GroEL, GroEL-ES y GroEL -ES2. Del promediado de cientos de partculas como las mostradas en la Figura 2 se puede obtener imgenes medias de las distintas confrmeros de GroEL que se pueden obtener

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durante su ciclo funcional. La adicin de ATP induce un cambio conformacional en los dominios apicales de GroEL que se pueden observar en la figura D (apertura de la cavidad), especialmente cuando se la compara con la misma molcula en ausencia de nucletido (Figura B). La unin de ATP a uno o a los dos anillos permite la unin de GroES a stos, formando los complejos asimtricos (Figura C) o simtricos (Figura E) que se observan en la Figura 2.

La protena ms estudiada dentro de esta familia es GroEL de Escherichia coli. GroEL es una protena esencial para la viabilidad de la bacteria y experimentos bioqumicos han mostrado que al menos el 10 % de las protenas celulares interaccionan con esta chaperonina, es indispensable para la morfognesis de bacterifagos, la formacin de una subestructura viral, el conector, que une la cabeza con la cola del fago. El GroEL comenz a ser utilizada por un gran nmero de laboratorios para caracterizar los mecanismos de asistencia en el plegamiento de protenas. Para ello, y en la mayor parte de los casos, se necesita el concurso de dos cofactores: el primero es un pequeo oligmero formado por siete subunidades de una protena llamada GroES, que se une a la boca del anillo de GroEL (ambas estructuras son heptamricas y por lo tanto se ajustan muy bien) para bloquear la cavidad formada por el anillo de GroEL. El segundo de los cofactores es ATP, y su unin y posterior hidrlisis mantendr en funcionamiento el ciclo funcional de la chaperonina.

Imgenes medias de GroEL, GroEL-ES y GroEL -ES2. Del promediado de cientos de partculas como las mostradas en la figura de la pgina anterior se puede obtener imgenes medias de las distintas conformaciones de GroEL que se pueden obtener durante su ciclo funcional. La adicin de ATP induce un cambio conformacional en los dominios apicales de GroEL que se pueden observar en la figura D (apertura de la cavidad), especialmente cuando se la compara con la misma molcula en ausencia de nucletido (Figura B). La unin de ATP a uno o a los dos anillos permite la unin de GroES a stos, formando los complejos asimtricos (Figura C) o simtricos (Figura E).

ESTRUCTURAS DE GroEL, GroES y GroElGroEsATP

De los numerosos estudios realizados por difraccin de Rayos X y microscopa electrnica, tenemos una clara de idea de la estructura de GroEL y su cochaperonina GroES, de cmo interaccionan, y de los cambios ms drsticos que se producen durante su interaccin y durante el ciclo de funcionamiento de GroEL.

Gro EL
El monmero de GroEL tiene tres dominios bien definidos:

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El primero es el dominio ecuatorial, que posee la mayor parte de las interacciones que generan el anillo heptamrico y las que mantienen unidos; este dominio tambin acoge al sitio de unin de ATP, que es el corazn de la maquinaria de GroEL. El segundo dominio es el apical, que se encuentra a la entrada de la cavidad de cada anillo y que posee una agrupacin de residuos hidrfobos involucrados en el reconocimiento de los pptidos desnaturalizados que se encuentren en su entorno. Los mismos residuos estn involucrados en la unin con la chaperonina GroES, y este hecho es de capital importancia en el mecanismo de funcionamiento de GroEL. Finalmente, existe un tercer dominio, el intermedio, que ejerce de transmisor de las seales que se producen entre los dominios ecuatorial y apical y funciona como una bisagra para trasladar los grandes cambios conformacionales que, producto de la unin de ATP y GroES, ocurren en el dominio apical.

Figura 4. Estructura de los atmica

monmeros de GroEL y de GroES. En ambas imgenes se observa la estructura atmica de un monmero de GroEL correspondiente al anillo superior de GroEL, enfrentado a los dos monmeros del anillo inferior con los que interacciona. En la imagen de la izquierda se representa la conformacin abierta y susceptible de aceptar polipptidos desnaturalizados, en la que el dominio apical del monmero superior se encuentra en la posicin basal. La unin de ATP en el sitio de unin de este nucletido (situado en el dominio ecuatorial) y la posterior unin de la cochaperonina GroES (de la que slo se muestra un monmero en la imagen de la derecha) transmite al dominio apical a travs del dominio intermedio una seal para que en aqul se genere un gran cambio conformacional de tal manera que ahora se eleva y apunta hacia arriba, lo que produce un considerable aumento de la cavidad de GroEL.

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GroEL. rastro de la C-alfa de la "visin superior" coloreado por B-factores crystrallographic. El rojo indica alta movilidad; movilidad baja azul. El interior de los dominios apical, donde los substratos revelados se piensan para atar, es el ms mvil.

GroES
La estructura de GroES es mucho menos compleja. Cada monmero de esta cochaperonina tiene una estructura de barril de lminas b. La mayor parte del monmero est estructurado excepto un gran lazo que se encuentra desordenado, pero que cuando interacciona con el dominio apical de GroEL, se une fuertemente a ste y genera en l un gran cambio conformacional. El heptmero de GroES, dependiendo del momento del ciclo funcional de GroEL en que se encuentre, puede unirse a uno de los anillos de GroEL o a los dos, formando lo que se ha denominado respectivamente, complejos asimtricos o simtricos de GroEL y GroES.

GroES. rastro de la C-alfa de la "visin superior" coloreado por B-factores cristalogrficos. Solamente uno de siete lazos mviles es visible en la

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GroES y GroElGroEsATP

GroES y GroEL. "vista lateral" que demuestra el aspecto cuatro-congregado del GroEL "anillo de espuma doble" y GroES en forma de cpula. Cada anillo de espuma de GroEL se compone de un anillo de siete subunidades. Cada subunidad se compone de tres dominios: apical, intermedio, y ecuatorial. Los dominios ecuatoriales se piden bien en el cristal, segn lo indicado por los Bfactores bajos (azules). El ATP ata a los dominios ecuatoriales que accionan un cambio del conformacional en el intermedio y los dominios apicales que eso conduce a la descarga de la protena que dobla. Adems, las interacciones allosteric se transmiten a partir de un anillo al otro. Por ejemplo, cuando GroES ata a un extremo, el atar de GroES al otro extremo llega a ser mucho menos favorable. Cuando GroES ata, sus siete lazos mviles entran en contacto con los dominios apical de GroEL. El un lazo mvil visible no est probablemente en la conformacin GroEL-que ata, sino debe hacer pivotar algo abajo para hacer el contacto con GroEL. La azotea de la bveda de GroES no es muy estable, y es posible que algunos substratos del chaperonin salen del GroEL/GroES derecho a travs de un agujero en la azotea.

CHAPERONINAS DEL GRUPO II

El otro tipo de chaperoninas, aqullas que se encuentran en arqueobacterias y en el citoplasma de organismos eucariticos, es mucho menos conocido, y slo en los ltimos aos se han comenzado a realizar caracterizaciones bioqumicas y estructurales de stas. Por de pronto, y a diferencia de las chaperoninas del grupo I, las de grupo II son muy variables en su grado de oligomerizacin y en el nmero de sub unidades distintas que componen el oligmero. As, la estructura de doble anillo puede constituida por dos anillos octamricos nonamricos, y los anillos formados por uno, dos, tres o incluso ocho protenas diferentes. Este caso ltimo es el de la chaperonina citoplasmtica de eucariotas CCT, que es quizs la chaperonina ms interesante por una serie de razones: adems de poseer ocho sub unidades diferentes (aunque homlogas entre s) en cada uno de los dos anillos octamricos, asiste especficamente al plegamiento de actinas y tubulinas, dos protenas citoesquelticas de vital importancia para la clula.

Los estudios estructurales realizados con CCT y alguna chaperonina de arqueobacterias muestran que stas poseen los mismos dominios (ecuatorial, intermedio y apical) que GroEL, as como sus dos mismas conformaciones bsicas (como en la figura siguiente). Se ha caracterizado una conformacin abierta, que se producen en ausencia de ATP, y en la que la cavidad se ofrece accesible para la interaccin con el sustrato. La unin de ATP genera la conformacin cerrada, pero a diferencia de GroEL, el cierre de la cavidad no se produce por la unin de una cochaperonina, ya que las chaperoninas del grupo II no poseen cochaperoninas, sino que un

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dominio extra que se encuentra en los dominios apicales cierra la cavidad al producirse el cambio conformacional. El sustrato que se ha unido previamente a la chaperonina queda as cerrado en su cavidad.

Las estructuras tridimensionales de los distintos confrmeros de la chaperonina CCT que se muestran aqu se han obtenido mediante microscopa electrnica y procesamiento de imagen, y revelan la tpica estructura de dos anillos comn a todas las chaperoninas, con la particularidad que en este caso el oligmero est constituido por dos octmeros generados por ocho distintas sub unidades (imagen izquierda). La adicin de ATP (imagen derecha) genera un cambio en los dominios apicales de tal manera que stos apuntan hacia el interior y cierran la cavidad (aunque la baja resolucin de la reconstruccin no permite visualizar el cierre completo de aqulla) imitando al confrmero de GroEL en el que se encuentra unida la cochaperonina GroES. La adicin a la estructura libre de actina desnaturalizada permite la unin de sta de dos maneras especficas: en uno de ellos un brazo de actina (coloreada en rojo) se une al dominio apical de la subunidad y otro al de la (imagen central), y en otro caso un brazo de actina se une a la subunidad y otro a la no representado aqu.

Todo parece indicar que CCT apareci en la naturaleza a la vez que los organismos eucariotas (ya que est presente slo en ellos), como evolucin de una chaperonina primigenia y en respuesta a los problemas de plegamiento que plantea la tubulina, protena que apareci en los organismos eucariotas como una evolucin de la ms primitiva FtsZ, presente en procariotas. La tubulina es una protena muy compleja, que forma estructuras enormes llamadas microtbulos como consecuencia de complejos fenmenos de polimerizacin. La formacin de los microtbulos tiene que ver con peculiaridades en la estructura de tubulina, y es posible que la aparicin de aqullas haya dado lugar a la evolucin de una chaperonina especfica para lidiar con un problema muy puntual pero vital a la clula como es el plegamiento de tubulina (y el de actina). El hecho de que FtsZ no interaccione con CCT y su plegamiento se produzca por si sola o con la ayuda de GroEL parece reforzar la hiptesis aqu apuntada.

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En resumen, los resultados obtenidos hasta la fecha nos muestran a las chaperoninas como unas mquinas moleculares con una arquitectura ideada por la naturaleza para tratar un problema general, el del plegamiento de protenas, utilizando para ello un mecanismo que aunque ineficiente desde el punto de vista energtico se adapta a un gran nmero de protenas. Durante la evolucin natural de los organismos, esa misma arquitectura ha sido utilizada por otra chaperonina para tratar de forma especfica y muy eficiente el problema del plegamiento de dos protenas citoesquelticas vitales para la clula como son la actina y la tubulina.

II FUNCIONES
Podemos reducir a tres las funciones principales de las chaperoninas: impedir la agregacin de los polipptidos parcialmente plegados y liberados de los ribosomas, unirse a pptidos parcialmente plegados aunque atrapados en una conformacin tal que no pueden plegarse de manera espontnea y, por fin, proteger a las protenas de la desnaturalizacin debida a estrs trmico o facilitar el plegamiento si se ha producido la desnaturalizacin. Compete, pues, a las chaperoninas generar las condiciones adecuadas para un plegamiento correcto de las protenas desnaturalizadas.

El porcentaje de protenas renaturalizadas in vitro guarda una relacin inversa con la concentracin de protena en el experimento y la temperatura a la que ste se realiza. De ese modo se reduce la probabilidad de interacciones incorrectas. En la clula, sin embargo, la concentracin de protena total es, al menos, dos rdenes de magnitud mayor que en los experimentos de plegamiento in vitro, concentracin que fomenta el "apelotonamiento molecular" y, por tanto, las interacciones incorrectas.

Nuestro conocimiento de la estructura de las chaperonina ha avanzado con el desentraamiento de GroEL de E. coli, un oligmero constituido por catorce subunidades que, juntadas en sendos heptmeros anulares idnticos, conforman un toroide. Observados al microscopio electrnico de transmisin, los anillos del toroide encierran dos cavidades, conectadas a travs de un canal de pequeo grosor. Aunque la morfologa de "toroide de doble anillo" es compartida por todas las chaperoninas, las de eubacterias y de orgnulos eucariotas difieren de las chaperoninas de arqueobacterias y del citosol eucariota en su simetra y composicin.

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Las chaperoninas de eubacterias y de orgnulos eucariotas dibujan tetradecmeros compuestos por una o dos subunidades distintas, mientras que las chaperoninas de arqueobacterias y del citosol eucariota forman hexadecmeros u octadecmeros que constan de una o varias (hasta ocho) subunidades distintas.

La

cochaperonina

GroES

complementa

la

estructura

de

las

cochaperoninas. Est constituida por un heptmero de la protena del mismo nombre. En presencia d GroEL y de algn nucletido (ATP, ADP o incluso algn anlogo no hidrolizable de ATP), el oligmero se une a GroEL y tapa la cavidad de uno de sus anillos.

La cristalografa de rayos X vino en ayuda de la biologa, permitindole descifrar la relacin entre estructura y funcin de las chaperoninas. Los grupos de Arthur Horwich y Paul Sigler, de Yale, han sacado a la luz los dominios funcionales de GroEL. En el monmero de GroEL se distinguen tres regiones definidas. Hay un dominio ecuatorial, donde encontramos la mayora de los aminocidos responsables de la interaccin con las subunidades del mismo anillo y todos los responsables de la interaccin con las subunidades del otro anillo. Reside en ese mismo dominio la zona de unin a la molcula de ATP, molcula que es decisiva para el mantenimiento del ciclo de funcionamiento de la chaperonina. Un segundo dominio, el apical, forma el techo de la cavidad de cada anillo. En la boca de la cavidad se aloja un grupo de aminocidos hidrfobos, implicados en la unin de GroEL con el sustrato desnaturalizado y con GroES. El tercero, o dominio intermedio, pone en contacto el dominio ecuatorial con el apical y a modo de bisagra, permite los grandes movimientos que se producen en el dominio apical durante el ciclo de funcionamiento de la GroEL.

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Muestra en la que se han incubado chaperoninas GroEL y GroES en presencia de ATP. GroEL es un oligmero formado por 14 subunidades de una sla protena, dispuestas en dos anillos heptamricos, y con una estructura cilndrica. Al microscopio electrnico GroEL posee dos tipos de vistas. En una de ellas, la llamada frontal (1), GroEL semeja una rosquilla con una cavidad en el centro de la partcula. En la otra vista, denominada lateral (2), se observan en la partcula cuatro bandas o estras; cada par de las mismas corresponden a uno o dos anillos del oligmero. La vista frontal y lateral de GroEL corresponden al cilindro dispuesto de manera vertical y horizontal, respectivamente, sobre la rejilla del microscopio electrnico, pero detectable cuando est unido a GroEL. En presencia de nucletidos de adenina, GroES se une al extremo de uno de los anillos de GroEL en forma de caperuza (3). El complejo GroEL-GroES se denomina asimtrico. En condiciones fisiolgicas y en presencia de ATP, un oligmero de GroES se une a cada uno de los anillos de GroEL (4) y el simtrico forman parte del ciclo de plegamiento de GroEL. Se ha determinado tambin la estructura atmica de GroES. Ese nivel de resolucin lo ha conseguido el grupo de Johan Deisenhofer en la Universidad de Texas. El heptmero desarrolla una cpula que, al unirse a GroEL, tapa la cavidad del anillo. La regin que interacciona con GroEL est formada por un grupo de residuos hidrofbicos carentes de estructura secundaria. Gracias a los trabajos del grupo de Helen Saibil, del Colegio Birbeck de Londres, y el de nuestro laboratorio, conocemos los cambios conformacionales que experimenta la estructura de GroEL cuando interacciona con ATP o con GroES. Dichos cambios estructurales tienen que ver con movimientos del dominio apical con respecto al dominio ecuatorial. La adicin de ATP a GroEL genera un movimiento del dominio apical hacia el exterior y hacia arriba, que produce una apertura de la boca del anillo y del volumen de la cavidad. Para que GroES se una a GroEL se necesita, como condicin previa, el cambio conformacional inducido por el nucletido. La utilizacin de varios tipos de nucletidos y de diversas concentraciones de stos ha permitido observar los numerosos cambios conformacionales que sufren los dos anillos de GroEL y, con ello, una caracterizacin ms completa de los cambios estructurales ligados al ciclo funcional de las chaperoninas.

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Estos estudios han permitido mostrar que los dos anillos del toroide no se comportan de igual manera ante la unin de nucletidos, sustrato y GroES. Reconstruccin tridimensional de GroEL y de los distintos complejos formados por GroEL y GroES. Cada uno de los dos anillos de GroEL posee una cavidad a la que se accede por su extremo. Este extremo cambia su morfologa cuando se une a l GroES (complejo GroES-GroEL), de tal manera que la cavidad se hace ms grande. La unin de GroES a los dos anillos de GroEL para formar el complejo simtrico GroEL-GroES (GroEL-GroES2) promueve el mismo cambio en los dos anillos. La unin entre nucletidos y GroEL muestra una cooperatividad positiva con el primer anillo y, negativa, con el segundo. Cuando se aade ATP a una solucin de GroEL, el nucletido se une rpidamente a uno de los dos anillos. La unin de ATP a los siete monmeros de un anillo modifica la configuracin de stos de tal manera que el nucletido no se une con la misma facilidad a los siete monmeros del segundo anillo. Adems, la unin de ATP al segundo anillo genera otra seal hacia el primero, que sirve para mantener el ciclo en funcionamiento. Existe, pues, una intercomunicacin entre los dos anillos. La unin entre el nucletido ATP y uno de los anillos de GroEL permite el engarce de GroES en GroEL. De esto resulta un complejo asimtrico, porque slo uno de los dos anillos tiene unido un oligmero de GroES. Durante cierto tiempo se pens que el complejo GroES-GroEL era la nica forma de unin de entrambos. Pero en 1994, y de manera independiente, cuatro grupos, incluido el nuestro, descubrieron que, en presencia de ATP o de AMP-PNP (un anlogo no hidrolizable de ATP), GroES se enlaza simultneamente a los dos anillos de GroEL y forma un complejo simtrico GroEL-GroES. Los complejos simtricos producidos en presencia de ATP son inestables; aparecen y desaparecen continuamente. El nucletido ATP se hidroliza y se libera de GroEL, lo que posibilita el desarrollo incesante del ciclo. De la estructura de muchas otras chaperoninas carecemos de informacin a resolucin atmica. Mediante microscopa electrnica y tcnicas de procesamiento digital de imagen podemos obtener su estructura a baja-media resolucin (20 A). La comparacin de sus secuencias revela que la homologa ms estrecha se concentra en el dominio de unin a ATP, mientras que la regin de mayor variabilidad corresponde al dominio apical. Situacin razonable, si consideramos que las chaperoninas comparten seguramente el mecanismo bsico de funcionamiento, del que forma parte el dominio de unin a ATP, y difieren en el reconocimiento del sustrato a plegar, en el que tiene un papel primordial el dominio apical.

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MECANISMOS MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR

Las chaperoninas protegen, pues, la funcin y la estructura de las clulas a travs de la proteccin de sus componentes. Pero su misin no acaba aqu. En mamferos, las chaperoninas podran defender de las infecciones mediante el envo de seales al sistema inmunitario, del que son uno de los ms potentes estimuladores.

La estimulacin procede en dos frentes; en un primer nivel, las chaperoninas activan los mecanismos innatos de defensa, puestos en operacin por los fagocitos. En un segundo frente, las chaperoninas actan sobre los mecanismos de defensa adquiridos, mediante la estimulacin de la produccin de anticuerpos y linfocitos T. En ese mismo marco de la defensa, las chaperoninas se relacionan con los factores de crecimiento en los mamferos. El factor temprano de la gestacin ("Early-pregnancy factor"), que aparece en el suero materno a las pocas horas de la fecundacin, interviene en la proliferacin celular, posee propiedades inmunosupresoras y regula el crecimiento de todo tipo de clulas, normales o neoplsicas.

Adems, su acumulacin en las plaquetas denuncia su participacin en los procesos de cierre de heridas. Se ha sugerido tambin su implicacin en los mecanismos de inflamacin.

El factor temprano de la gestacin, con tan numerosas propiedades biolgicas, ha resultado ser la cochaperonina mitocondrial mt-cpn 10, ayudante de la chaperonina mitocondrial en el

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plegamiento de protenas. Del estudio del papel de las chaperoninas en los mecanismos de defensa celular podran generarse en el futuro aplicaciones mdicas de este tipo de protenas.

Cambios conformacionales que sufre GroEL durante el ciclo de plegamiento. Comprense las imgenes que se muestran en B, obtenidas por microscopa electrnica y procesamiento de imgenes, con la estructura de los dos monmeros de GroEL mostrados en A, obtenida por difraccin de rayos X. Cada monmero pertenece a un anillo del oligmero de GroEL. Los cambios conformacionales se generan por la unin de ATP al sitio de unin del ATP de los siete monmeros de un anillo a la vez. La seal se transmite desde all en dos direcciones: una hacia al dominio apical a travs del dominio intermedio, la otra va hacia el monmero del otro anillo con el que est interaccionando, a travs de los puntos de contacto 1 y 2. De esta manera, los cambios conformacionales que se producen en un anillo afectan al otro, por lo que ambos anillos actan de manera concertada. Si partimos de un oligmero de GroEL que no tiene nucletido (a), la unin de ATP a uno de los anillos genera un cambio conformacional de ste (b). La unin de GroES a los dominios apicales de este anillo genera un movimiento de los dominios apicales del anillo an mayor (c), con la consiguiente apertura de la cavidad del anillo. Si se aade al oligmero de GroEL una cantidad mayor de ATP, se produce un cambio conformacional de los dominios apicales de ambos (d). La adicin de Groes produce primero un complejo asimtrico GroEL-GroES (e) y luego un complejo simtrico.

MECANISMO FUNCIONAL DE GroEL

Durante los ltimos aos se han realizado multitud de experimentos de carcter bioqumico y biofsico que han permitido tener una idea bastante clara de cual es el mecanismo de funcionamiento de GroEL y por ende, de todas las chaperoninas del grupo I : 1)Los residuos hidrofbicos que forman un anillo alrededor de la boca de la cavidad de cada anillo funcionan como un imn que reconoce y une todos los residuos hidrofbicos que se encuentran a su alrededor. Si se tiene en cuenta que las protenas celulares que se encuentran en solucin mantienen los residuos hidrofbicos en el interior de su estructura, la exposicin de stos significa que esas protenas no se encuentran plegadas correctamente. El mecanismo de reconocimiento utilizado por GroEL es por lo tanto muy simple y muy inespecfico. De ah el amplio rango de protenas a las que asiste en su plegamiento.

En la figura de la pgina anterior mostramos el mecanismo de funcionamiento de GroEL. En el esquema se observa el ciclo alternado que poseen los dos anillos de GroEL. As, mientras que el anillo superior ya posee en su cavidad una molcula de polipptido dispuesta a plegarse por si mismo, el anillo inferior ha reconocido y unido otro polipptido desplegado (posicin 1). La

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unin de ATP a este anillo (posicin 2) permite el cambio conformacional de los dominios apicales que dar lugar a la unin de GroES (posicin 3) y a la seal de liberacin de GroES del anillo superior, con la consiguiente liberacin del polipptido ocluido en este anillo (posicin 4). El anillo superior, en este punto, se encuentra en la misma conformacin que el anillo inferior en la posicin 1.

2) ATP se une a su sitio de unin, en el dominio ecuatorial del monmero de GroEL. La unin de ATP desencadena una cadena de seales en varias direcciones: Existe una cooperatividad positiva entre los monmeros de un mismo anillo, de manera que el resto de los monmeros de ese anillo unen ATP inmediatamente. Se produce una cooperatividad negativa entre las sub-unidades de los dos anillos, de manera que una vez que una molcula de ATP se une a un monmero de los anillos y desencadena la unin inmediata de molculas de ATP a las otras seis sub unidades del mismo anillo, se impide la unin de ATP a las siete sub unidades del otro anillo. Se enva una seal desde el dominio ecuatorial de cada sub unidad que ha unido ATP, a travs del dominio intermedio hasta el dominio apical, en el que se produce un cambio conformacional (elevacin de la punta del dominio apical) que permite la unin de la cochaperonina GroES. 3) La unin del oligmero de GroES induce un levantamiento an mayor de las puntas de los dominios apicales de GroEL y por lo tanto un aumento de la cavidad dentro del anillo. Esta unin genera la formacin del complejo asimtrico descrito en la Figura 3. Por otra parte, la unin de GroES sella la cavidad y es en sta donde se va producir el fenmeno ms importante de todo el ciclo. Los residuos hidrofbicos que hasta ahora interaccionaban con el polipptido desnaturalizado lo hacen ahora con el lazo desordenado de GroES. El cambio conformacional promovido por la unin a la cochaperonina hace que todos los residuos hidrofbicos y cargados que se exponan en la superficie interior de la cavidad, ahora desaparecen y dejan paso a residuos hidroflicos.

El resultado de todo ello es que el polipptido, que haba sido atrapado anteriormente por la boca del anillo, es encerrado en ste y su salida de la cavidad es imposibilitada por la cochaperonina que tapa la boca de sta. En este estado, y libre de las interacciones no deseadas que le acechan en el exterior, (interacciones con los residuos hidrofbicos de otras protenas que dan lugar a agregados irreversibles), y en una cavidad que se ha hecho mucho ms grande por efecto de los cambios conformacionales que han sufrido los dominios apicales, puede el polipptido intentar plegarse por s mismo utilizando la informacin codificada en su secuencia primaria. Algunos experimentos sugieren que durante el cambio conformacional inducido por la unin de ATP y

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GroES, los dominios apicales tiran del sustrato de manera que lo despliegan antes de liberarlo en la cavidad.

4) Las molculas de ATP unidas en todas las sub unidades del anillo se hidrolizan. La hidrlisis del nucletido, adems de relajar la unin de GroES a GroEL en ese anillo, enva una seal al otro anillo para indicarle que ya puede unir ATP. Esta unin se produce, con los consiguientes cambios indicados anteriormente en el punto 2). La unin de ATP permite tambin que otra molcula de GroES se una a este segundo anillo, formando un complejo simtrico, con una cochaperonina unida a cada anillo de GroEL, tal y como se describe en la Figura 3.

5) La formacin del complejo simtrico no es muy estable, porque la unin de GroES al segundo anillo induce la liberacin de la cochaperonina del primer anillo y la salida al exterior del polipptido encerrado en aquel. El primer anillo est dispuesto para recibir otro polipptido desnaturalizado que se encuentre en su entorno. Los pasos 4) y 5) se reproducen ahora en el segundo anillo. Podemos imaginarnos pues al oligmero de GroEL como un motor de dos cilindros (los dos anillos), en el que cada uno de ellos se encuentra en cada momento en posiciones diferentes del ciclo. Mientras un anillo est liberando la cochaperonina y por ende el polipptido encerrado, el otro est uniendo otra cochaperonina. Los dos anillos funcionan de manera alternada, ya que cada uno de ellos controla al otro mediante la transmisin de seales ya mencionada, seales que van desde los dominios ecuatoriales de las sub unidades de un anillo al del otro, y viceversa. La unin y posterior hidrlisis del ATP funciona como el combustible de los cilindros, lo que permite que el ciclo se mantenga funcionando indefinidamente.

III PATOLOGIAS DE LAS CHAPERONINAS

Las chaperoninas que son protenas que participan en un gran numero de procesos celulares fundamentales, tambin en primer lugar inmunogenas dominantes en infecciones bacterianas, en humanos parece estar implicadas en determinadas enfermedades auto inmunes. Por ejemplo la chaperonina GroEl producida en gran cantidad por bacterias, induce la sntesis de anticuerpos, debido a la alta homologia entre la protena del husped y la de las bacterias y generan autoanticuerpo. Esto ha servido de mucho para las ciencias mdicas que como por ejemplo la tuberculosis se han descrito procesos de artritis, reumatoide crnica, caracterizado por la produccin de anticuerpos contra determinadas protenas del paciente.

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Gracias a la funcin de las chaperoninas ya que tienen relevancia clnica patolgica, es posible relacin entre determinadas patologas llamadas enfermedades chaperon como algunas patologas mitocondriales, la deficiencia en humanos de la carritina, palmitil translocacion de cidos grasos hasta la matriz mitocondrial donde sufren la B.Oxidacion. Se caracteriza en su forma adulta , por episodios recurrentes relacionada con la duplicacin del virus pero no con aquellos que afectan la viabilidad de la clula. En la biotecnologa la obtencin por tcnicas recombinantes, de determinados productos farmacuticos de protenas , la funcin de las chaperoninas en el ensamble y plegamiento de las protenas facilita y aumenta la produccin de estas sustancias ya que el principal problema en lograr su optimo plegamiento de las protenas facilita y aumenta la produccin de estas sustancias ya que el principal problema en lograr su optimo plegamiento funcional. Se idean sistemas in Vitro, en presencia de las chaperoninas correspondientes, que facilitan la produccin de protenas activa con un mejor rendimiento biotecnolgico, asi se evitaran los procesos de agregacin y formacin de cuerpos de inclusin. Tambin las chaperoninas desde este punto de vista patolgico han sido asociadas con la artereogenesis a travs de mecanismos de reaccin cruzada entre las protenas del estrs de algunas bacterias y los componentes celulares, creando una reaccin autoinmune contra ellas ; en los estudios de seguimiento, existe una importante elevacin de anticuerpo contra las protenas de estrs en sujeto con Artereoesclerosis demostrando un valor predictivo para la progresin de las lesiones artereoescleroticas de alta mortalidad. El contacto infeccioso con microorganismos con protenas homologas a las chaperoninas podra inducir autorrespuestas de alguna alteracin ,metablica y hacer que otros antgenos extraos induzcan una respuesta inmune mediada por linfocitos B produciendo inmunocomplejos que induzcan una segunda respuesta de linfocitos T.

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Otros factores como, antgenos o microorganismos extraos prohipersores, infecciones por Chlamydia y aspectos psicolgicos pueden aumentar los niveles de chaperoninas. Tambin podemos mencionar que las chaperonas CCT otro tipo de chaperona involucrada en el plegamiento de dos importantes protenas del citoesqueleto y del msculo que son como sabemos la tubulina y la actina , ya que el incorrecto plegamiento de la actina cuya interaccin con la CCT da lugar a ciertas enfermedades coronarias y a otras degenerativas por lo que se sabe la puerta al estudio del tratamiento de las mismas , e incluso el uso de la chaperonina CCT, como diaria entre tratamientos antitumorales no estn correctamente plegados entonces esta protena poda utilizarse como terapia y otra posibilidad de bloquear la actividad de la protena seria interaccionar directamente con la chaperonina que las CELULAS CANCEROSAS SE DIVIDIERAN en la actualidad se han identificado nuevos marcadores de artereoesclerosis y riesgo elevado de mortalidad cardiovascular, los Hsp65 y as las protenas que son para evaluar la reaccin de sus niveles con la presencia de lesiones carotideas en el ultrasonido y otros factores de riesgos cardiovascular, estos tipos de proteinas intracelulares de la desnaturalizacion , y se expresan en la superficie del endotelio vascular, por su parte apolipoproteina uno de los componentes de lipoproteina, muestra similitud con plasminogenica de lipoproteina . El diagnostico de anticuerpos contra Hsp65 en 705 pacientes de 45-75 unts los datos estadsticos mostraron artereoesclerosis progresiva de las cartidas, en especial en aquellas con lesiones mas avanzadas(p=0.039) los ttulos de anticuerpos contra Hsp65 permanecieron elevados y predijeron la mortalidad de 5 anos de aquella poblacin y se dijo que esto dependa por la edad, sexo, hipertensin y tabaquismo en el anlisis multivariado. -Las proteicas supresoras del VHL se ha identificado varias enfermedades en que los efectos del plegamiento son los responsables para este estado patolgico, el TRIC y Hsp70 participa en la biogenesis de la protena de supresor de turnos VHL que se deforma en la mayora de los carcinomas renales, varios tumores que causa las mutaciones produce una interaccin daada con la maquinaria de la chaperonina citosolica, tambin esta aqu, medicando y regulando quizs, la asamblea de complejos oligomerico. Se unen mutaciones en el gen de VHL humano recientemente a un sndrome de cncer hereditario a diagnosticar encima de 20000 americanos cada ano , los individuos afectados desarrollan una variedad de tumores malignos y benignos en varios rganos , por ejemplo: El rinon (los carcinomas celulares renales), Retina(Angiomas) El sistema Nervioso Central (el hemangioblastomas), pncreas (los quistes pancreticos). Glndulas Suprarrenales(el pheo dromocytomas).

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La base molecular por la actividad de supresor de VHL, que liga las protenas celulares By C el VHL A.C, el complejo parece ser la funcin como la parte de una ubiquitina, la degradacin dependiente. Nosotros estamos investigando el papel de la protena que pliega en la regulacin de tipo salvaje la actividad VHL actualmente, y como protena plegar es afectado en varios tumores, causa las mutaciones. Podemos considerar tambin que las chaperoninas acta como defensor contra las infecciones mediante el envo de seales al sistema inmunitario, en primer lugar ellas actan y se activan como mecanismos de defensa y fagocitosis, tambin se relacionan con el factor de crecimiento (en los mamferos) de todo tipo de clula. Su alta presencia en las plaquetas denuncia su participacin en el proceso de cierre de heridas e implicancias en el mecanismo de inflamacin.

El sector alimentario y el farmacutico promueven la expresin de protenas a organismos diferentes a los que se encuentran en la naturaleza, por lo comn, bacterias, levaduras, clulas eucariotas, se consigue este resultado mediante la introduccin del gen que cifra la protena deseada en el organismo husped.
LA CHAPERONA MOLECULAR INTERACTA CON OTRAS PROTENAS QUE

CONSTITUYEN LA DIANA DE DROGAS UTILIZADAS EN TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS Un equipo de investigacin constituido por cientficos de la Universidad de Cantabria, del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (CSIC) y de la Universidad Autnoma de Madrid ha logrado desentraar la estructura tridimensional de una chaperona molecular humana, una relevante protena que interacta con otras responsables de regular la forma de las clulas, el transporte de sustancias en su interior o la divisin celular. La implicacin de estas ltimas en la proliferacin celular provocada por el cncer las ha convertido en la diana de algunas drogas utilizadas en tratamientos antitumorales. La chaperona molecular forma parte de la familia de las tubulinas, unas protenas que componen los microtbulos. Estos tubos cilndricos forman parte de una estructura dinmica ubicada en el citoplasma celular que, a modo de aparato locomotor, garantiza la movilidad y estabilidad de las clulas. En particular, las chaperonas moleculares estn estrechamente relacionadas con el plegamiento de otras protenas, proceso del que depende su correcto funcionamiento. Slo si la cadena de aminocidos que configura una protena est plegada de forma correcta podr realizar su funcin. La alteracin de este proceso constituye la base molecular de diversas patologas, como la fibrosis qustica, algunos casos de cncer y diversas enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, ataxias, Alzheimer, enfermedad de las vacas locas, etc.).

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Las protenas de stress pueden estar implicadas en algunas patologas cardiovasculares :Se han encontrado niveles elevados de anticuerpos contra la Hsp60 homologa bacteriana en miocardiopatias y diabetes ,en estenosis carotideas asintomticas y en ateromas de conejo y humanos. Una hiptesis es que la patologa autoinmune resulta de la reaccin cruzada de peptidos inmunognicos ,derivados de las bacterias y de las chaperonas mitocondriales y Hsp60 y son reconocidos por linfocitos T activados gamma y delta. la respuesta inmune humoral y marcadores seropositivos contra la familia Hsp70,especialmente ER Grp 78 y Hsc 70 del parsito protozoario Tripanosoma cruzi se ha implicado en la patognesis del Chagas.

LA REGULACIN DEL TUMOR POR LA PROTENA SUPRESOR VHL

Se han identificado varias enfermedades en que los defectos del plegado de protenas son directamente responsables para el estudio patolgico . se han descubierto recientemente un TRIC que junto con el HSC70 participan en la biognesis de la protena supresor del tumor VHL que se deforma en la mayora de los carcinomas renales. Por lo tanto ,han encontrado que varios tumores causan las mutaciones ,producen una interaccin daada con la chaperonina y asi el plegado de VHL ,es defectivo. Interesantemente ,el VHL plegado se acopla ,luego se incorpora a un conjunto de oligomeros implicados en la degradacin mediada por ubiquitina. As los resultados indican que la chaperonina citoslica tambin esta involucrada quizs mediando o regulando el conjunto de complejos oligomricos.

MARCADORES DE ARTEROSCLEROSIS Y RIESGO CARDIOVASCULAR

En los ltimos aos han aparecido varios estudios que reporten nuevos marcadores que podran ser tiles en la identificacin de una mayor proporcin de personas con riesgo elevado d enfermedad cardiovascular. Entre ellos se encuentran : la homocistena ,la protena C, la trombina, la interlucina 6 y el fibringeno . Se han descubierto nuevos marcadores de arterosclerosis y tambin en riesgo elevado de mortalidad cardiovascular provocados por la HSP65 y la alipoprotena. Al elevar la relacin de sus niveles con la presencia de lesiones cartidas en el ultrasonido y otros factores de riesgo cardiovascular la protena de estrs 65 pertenece a la familia de las chaperoninas estas dan como respuestas infecciones ,estrs mecnico ,oxidantes y el estimulo por citocinas protege a las protenas de la desnaturalizacin y estas se encuentran en la superficie del endotelio vascular. La

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alipoprotena muestra similitud con el plasmingeno y su tamao parece ser el mecanismo que define la naturaleza trombo gnica de la lipoprotena.

LAS CHAPERONINAS Y LOS REBLANDECIMIENTOS CEREBRALES Diferentes estudios realizados han determinado qu8e una infeccin como la tuberculosis ,debida a una micobacteria puede desencadenar una artritis reumatoide crnica ,pues el suero de los pacientes con tuberculosis contiene anticuerpos, antiprotena de la chaperona GroEL ,la chaperona de la bacteria y anticuerpos dirigidos entre las chaperonas homologas humanas que se han mantenido en el curso de la evolucin. La asociacin de estas enfermedades ,la tuberculosis y la artritis reumatoide ,resultara del reconocimiento cruzado entre la protena chaperona de la micobacteria y la del paciente con tuberculosis.

CONCLUCIONES
1. Estos estudios han permitido mostrar que los nucletidos que los anillos de los dos anillos de toroide no se comporten de igual manera ante la unin del nucletido, sustrato y Groes. 2. De la estructura de muchas otras Chaperoninas carecemos de informacin en resolucin atmica. 3. Consideremos que las Chaperoninas comparten seguramente el mecanismo bsico de funcionamiento del que toma parte del dominio de unin de ATP y difieren en el reconocimiento del sustrato a plegar. 4. Sus principales funciones son impedir la agregacin de polipptidos parcialmente plegados, a s como tambin los desnaturalizados por estrs trmico o por otros factores o a los que se encuentran en proceso de desnaturalizacin. 5. La exactitud y eficacia del proceso del plegamiento de protenas y el mantenimiento de esta estructura correcta es esencial para el funcionamiento de la protena y porlo tanto para la clula.

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6. Recientes estudios macromoleculares nos indican que las Chaperoninas intervienen como molculas transportadoras de grandes protenas del citosol hacia las mitocondrias desdoblndolas y plegndolas, as tambin se ha descubierto su posible interaccin en la respuesta inmune de una clula frente a una infeccin bacteriana, sirvindole como seales extracelulares para la clula. 7. El mecanismo de reconocimiento de la protena incorrectamente plegada cercana a GroEL es muy simple y por lo tanto muy inespecfico, de aqu se debe a que un gran numero de protenas son plegadas por medio de ese mecanismo GROEL y GROES

8.

Las chaperonas moleculares son un amplio grupo de protenas involucrado en procesos de asistencia en el plegamiento de otras protenas. Incluida en las chaperonas moleculares hay una familia, la de las chaperoninas, de peso molecular cercano a 60 kDa (hsp60), que son por lo general mejor caracterizadas. Existen dos tipos de chaperoninas divididas en el grupo I y II. Ambos tipos de chaperoninas comparten una arquitectura muy parecida pero poseen importantes diferencias en el mecanismo de funcionamiento, en los cambios estructurales que se producen durante aqul y en las protenas a las que asisten en su plegamiento.

9.

10. Las Chaperoninas son monmeros que se asocian entre si, formando una

estructura tridimensional denominada Chaperona.

11. En el plegamiento de protenas se utiliza un mecanismo que aunque ineficiente

desde el punto de vista energtico se adapta a un gran nmero de protenas.

12. Esa misma arquitectura ha sido utilizada por una chaperonina del Grupo II

para tratar de forma especfica y muy eficiente el problema del plegamiento de

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dos protenas citoesquelticas vitales para la clula como son la actina y la tubulina.
13. Las chaperoninas son protenas involucradas en procesos de asistencia en el

plegamiento de otras protenas que han perdido su conformacin nativa. Se conocen dos tipos de chaperoninas; las del tipo I, de origen procariota y orgnulos citoplasmticos. Y las del tipo II que se encuentran en eucariotas y arqueobacterias. 14.Las chaperoninas estn compuestas de dos anillos, cada uno de estos tiene una cavidad donde se produce el plegamiento de las protenas desnaturalizadas. El nmero de oligmeros que conforman las protenas vara segn el tipo de las chaperoninas. En el tipo I en la chaperonina GroEL cada anillo es un heptmero compuesto por siete subunidades de protenas, en este grupo las chaperoninas trabajan con una estructura diferente que se denomina cochaperonina, en este caso GroES, un pequeo oligmero formado tambin por subunidades. En el tipo II, tenemos la CCT (chaperonina citoplasmtica de eucariotas) difiere en que cada anillo es un octmero, formado por ocho subunidades de protenas. 15.Entre las principales funciones de las chaperoninas tenemos que se unen a cadenas nacientes de polipptidos a fin de lograr un retardo transitorio en su plegamiento hasta completar la sntesis. Esta unin desempea un papel protector y evita que las protenas alcancen un estado de agregacin irreversible. 16.Las chaperonas son un amplio grupo de protenas, en esta clasificacin encontramos las Hsp (protenas del shock trmico), juegan un papel muy importante en patologas, como varios tipos de cncer causados por la sobreexpresin de estas protenas, el bloque de otras protenas y resistencia a las distintas drogas quimioterpicas. BIBLIOGRAFA REVISTA
INVESTIGACIN Y CIENCIA Jos Mara Valpuesta, scar Llorca y Sergio Marco

MANUAL
Anfinsen, C.B. (1973). Principles that govern the folding of protein chains. Science. Biologa Celular y Molecular de Gerald kartp (Editorial McGraw- Hill

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Interamericana) Willison, K.R. Composition and function of the eukaryotic cytosolic chaperonincontaining TCP1 in Molecular Chaperones and Folding Catalysts (ed. Bernd Bukau) (Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1999). Biologa Molecular de la LA CLULA de Bruce Alberts; Dennos Bray; Julian Lewis; Martn Raff; Keith Roberts y James D. Watson (Tercera Edicin). Braig, K. Otwinowski, Z., Hegde, R., Boisvert, D.C., Joachimiak, A., Horwich, A.L. & Sigler, P.B. (1994) The crystal structure of the bacterial chaperonin GroEL at 2.8 . Nature.