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DROGAS COLINRGICAS

As drogas colinrgicas so drogas que mimetizam o parassimptico. Os estimulantes dos receptores de acetilcolina e os inibidores da colinesterase formam, em seu conjunto, um grande grupo de drogas imitam a acetilcolina (agentes colinomimtricos). SNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAO DA Ach: A acetilcolina de fonte endgena, ou seja, produzida no nosso prprio organismo, provindo de um substrato chamado colina (proveniente dos aminocidos da nossa dieta). A colina se liga a acetil-coenzima A, atravs da enzima colina acetiltransferase, formando, assim, a acetilcolina. Uma vez formada, a acetilcolina vai ficar armazenada dentro dos grnulos a nvel pr-sinptico. Para que voc tenha uma resposta necessrio que a acetilcolina seja liberada dos grnulos de reserva e chegue ao seu local de ao, que o receptor. A liberao da Ach envolve um aumento da permeabilidade ao Ca++ fazendo com que ocorra a liberao de acetilcolina dos grnulos pr-sinpticos. O vesamicol uma droga que evita a entrada de clcio na membrana pr-sinptica inibindo, desta forma, a liberao da acetilcolina. No uma droga usada na teraputica, s utilizada em pesquisa. O botox uma droga extrada da toxina botulnica e muito utilizada na esttica (preveno de rugas). Essa toxina muito comum em alimentos enlatados estragados, latas amassadas e enferrujadas, onde se prolifera a toxina botulnica (palmitos geralmente so tirados dos supermercados por suposio de estarem contaminados pela toxina botulnica). Ela age bloqueando a permeabilidade ao clcio inibindo a liberao da Ach. Por isso, uma intoxicao pela toxina grave. Podendo levar o paciente a morte principalmente por parada respiratria. O botox aplicado localmente, no sistmico. S age no local que voc aplica. RECEPTORES: Os receptores para as drogas colinrgicas podem ser de dois tipos: muscarnicos e nicotnicos. Os muscarnicos so de cinco tipos: M1, M2, M3, M4 e M5. M1 = no gnglio, M2 = no corao, M3 = musculatura lisa, M4 e M5 ainda so interrogaes. O receptor M3 atua via fosfolipase C provocando ativao dos filamentos de actina e miosina gerando a contrao. Esse receptor encontrado no trato gastrintestinal, sistema respiratrio, urinrio e no globo ocular. Os nicotnicos so de dois tipos: N1 ou NG (localizado no gnglio) e N2 ou NM (localizado no msculo terminaes da placa motora). No gnglio predomina N1, ao invs de M1. Quando se diz que determinado receptor est presente em um dado rgo no quer dizer que os demais receptores no esto ali presentes e sim que h um predomnio daquele receptor. Por exemplo, no corao existem vrios receptores, mas o que predomina o M2. METABOLIZAO DA Ach: A Ach metabolizada pela enzima acetilcolinesterase. Essa matabolizao ocorre na ordem de milissegundos, ou seja, muito rapidamente o que inviabiliza o seu uso teraputico. As acetilcolinesterases so de dois tipos: a acetilcolinesterase verdadeira que se encontra na terminao nervosa e a butinil colinesterase ou pseudo colinestarase encontrada no plasma. A acetilcolina ao sofrer a metabolizao, por ao da acetilcolinesterase, forma colina mais acetato. Essa colina formada na metabolizao volta para o terminal pr-sinptico e serve de novo substrato para a produo de nova molcula de acetilcolina. Normalmente 85% da colina, que est sendo formada na terminao nervosa, voltam para o terminal pr-sinptico. Deste modo, se essa volta da colina for interrompida a quantidade de acetilcolina formada diminui. Drogas Hemicolnicas interferem na sntese de acetilcolina ao impedir a volta da colina para o terminal pr-sinptico. No uma droga usada na teraputica, s utilizada em pesquisa.

CLASSIFICAO DAS DROGAS COLINRGICAS: Existem duas classes de drogas colinrgicas: as drogas que agem diretamente no receptor (drogas diretas) e as drogas que agem nas enzimas bloqueando a metabolizao da Ach (drogas indiretas). COLINRGICAS DIRETAS: As drogas diretas so de dois tipos: sintticas e naturais. STERES DA COLINA (SINTTICAS): # Ach (apresenta nitrognio quaternrio*) # Metacolina A acetilcolina apresenta potncia muscarnica na mesma proporo da potncia nicotnica e muito sensvel as colinesterases. Devido sua rpida metabolizao a acetilcolina no aplicada terapeuticamente. Assim, surgiu a necessidade de se ter uma droga sinttica. Atravs de uma metilao (adio de CH3) na estrutura da Ach formou-se a metacolina, potencialmente muscarnica (N2). A metilao da acetilcolina originou a metacolina, que por ser potencialmente muscarnica pode provocar parada cardaca. Por isso, a metacolina no pode ser usada. A metacolina (txica) aplicada potencialmente muscarnica de tudo que lugar no corpo e, principalmente no corao ( mais txica no corao). # Carbacol Resulta de uma alterao na estrutura da acetilcolina atravs da troca de um cido actico por um cido carbacol. O cido carbacol originou uma substncia chamada carbacol. O carbacol potencialmente nicotnico e assim no age potencialmente nos efetores. # Betanecol Originada a partir da metilao do carbacol. uma droga potencialmente muscarnica. O carbacol e o betanecol no so metabolizadas pelas acetilcolinesterases podendo ser utilizadas na teraputica. O betanecol tem sensibilidade no TGI e no trato urinrio. ALCALIDES (NATURAIS): # Muscarina A muscarina uma substncia extrada de um cogumelo e o nome muscarina significa que essa droga age exclusivamente em receptores muscarnicos. Uma intoxicao por muscarina pode provocar parada respiratria. # Pilocarpina (apresenta nitrognio tercirio*) A pilocarpina extrada de uma planta chamada Pilocarpos gaboradim encontrada, principalmente, na Amaznia. Essa droga usada para pessoas com glaucoma, uma vez que ela atua contraindo o msculo circular da ris (miose), aumentando a drenagem do hmor aquoso e diminuindo a presso intraocular. A pilocarpina uma droga colinrgica direta que tem ao localizada no globo ocular. COLINRGICAS INDIRETAS OU ANTICOLINESTERSICOS Anticolinestersico significa contrrio a acetilcolinesteras. Ou seja, essas drogas vo agir impedindo que a acetilcolina seja metabolizada, em outras palavras, as drogas anticolinestersicas bloqueiam as enzimas acetilcolinesterases. Se a acetilcolina no sofre metabolizao, o seu efeito aumenta. Ento as drogas anticolinestersicas so sinrgicas da acetilcolina. Elas no agem no receptor, mas nas enzimas. Por elas agirem nas enzimas elas no apresentam mecanismo direto, apresentam mecanismo indireto.

Os anticolinestersicos, na realidade, no possuem nenhuma ao farmacolgica. A ao farmacolgica dos anticolinestersicos pela no metabolizao da acetilcolina. Quem responsvel pela ao farmacolgica dos anticolinestersicos a prpria acetilcolina. Em um paciente infectado com a toxina botulnica, se voc aplicar um anticolinestersico no vai ter nenhuma resposta, pois a toxina botulnica impede a liberao da acetilcolina e sem ela o anticolinestersico no tem ao. O anticolinestersico s vai bloquear a enzima, mas sem a acetilcolina, o simples bloqueio da enzima no tem resposta farmacolgica. O efeito farmacolgico do anticolinestersico se deve a ao da acetilcolina atuando mais tempo nos seus receptores. REVERSVEIS: # Edrofnio por vezes utilizado como teste diagnstico para a miastenia e tambm para avaliar a adequao do tratamento com os inibidores da colinesterase de ao mais prolongada em pacientes com miastenia grave. # Neostigmina (apresenta nitrognio quaternrio*) Apresenta uma estrutura muito parecida com a molcula de acetilcolina. Como anticolinestersico, a neostigmina no vai ter ao da enzima acetilcolinesterase para que a acetilcolina exera o seu efeito farmacolgico. A neostigmina tem que se ligar igualmente a acetilcolina com a acetilcolinesterase, por isso a semelhana molecular. Isso faz com que a neostigmina simule a ao da acetilcolina (mimetiza a ao da acetilcolina) impedindo que a acetilcolina seja metabolizada. Se eu quiser uma ao de aumentar a motilidade do TGI, eu no vou dar preferncia a uma neostigmina, por qu? Porque, se eu usar o betanecol, vai ocorrer seletividade da droga, a qual ir atuar no TGI e urinrio. Enquanto, se eu usar a neostigmina, ela vai impedir a metabolizao da Ach em tudo que efetor. A neostigmina uma droga de escolha para reverter um bloqueio neuromuscular, porque ela vai impedir a metabolizao da Ach, e esta vai conseguir expulsar o bloqueador neuromuscular dos receptores. A neostigmina, das drogas anticolinestersicas a nica que alm de impedir a metabolizao das acetilcolinesterases, ela tambm tem uma ao agonista nos receptores nicotnicos tipo dois, provocando contrao muscular. # Fisostigmina (apresenta nitrognio tercirio*) # Tacrina (nitrognio tercirio) Foi amplamente utilizada no tratamento do Mal de Alzheimer. Nesta doena o indivduo perde a memria, e geralmente acomete pessoas de idade. A tacrina usada para melhorar a qualidade de vida do paciente tentando manter dentro de nveis normais a Ach no SNC. uma droga com ao anticolinestersica e outras aes colinomimtricas. Atualmente usa-se para o tratamento do Mal de Alzheimer, preferencilamente, o donepezil por ser um inibidor mais novo e mais seletivo da acetilcolinesterase. IRREVERSVEIS: # Isofluorato # Paration (usado como inseticida) # Malation (usado como inseticida) # Soman um componente do gs sarim (gs txico muito utilizado na Segunda Guerra Mundial). O gs sarim letal, pois bloqueia as acetilcolinesterases de forma irreversvel numa velocidade grande.

Desse modo, a acetilcolina no metabolizada, mata os pacientes de parada cardaca e respiratria, devido a Ach em excesso. * Drogas que apresentam nitrognio tercirio (trs ligantes) na sua estrutura atravessam mais facilmente a barreira hematoenceflica do que os nitrognios quaternrios (quatro ligantes), visto que, a sua carga permanente (N quat.) os torna relativamente insolveis em lipdios. O nitrognio quaternrio no vai agir no SNC, s na placa motora, ou seja, tem uma atuao perifrica e no central. O As propriedades farmacolgicas dos colinrgicos diretos so as mesmas dos anticolinestersicos? So. S que os diretos agem diretamente no receptor, provocando o efeito similar ao da Ach, por isso so chamados de colinomimticos ou parassimpaticomimticos. Enquanto que nos indiretos, quem age no a neostigmina, nem a fisiostigmina, eles apenas interrompem a metabolizao da Ach. Quem age a prpria Ach. As propriedades dos anticolinestersicos so as mesmas dos colinrgicos diretos? No. Porque os anticolinestersicos agem de forma indireta e vo aumentar a ao da Ach em todos os lugares onde a Ach estaria sendo metabolizada. E um dos lugares que os diretos no agem na placa motora, pois, no h drogas colinrgicas diretas que seja nicotnico tipo dois. Ento os anticolinestersicos, ao inibirem as acetilcolinesterases, aumentam a ao da Ach em todos os efetores, inclusive na placa motora (musculatura esqueltica). Na musculatura esqueltica, a Ach no sendo metabolizada vai ficar mais tempo nos receptores nicotnicos do tipo dois. Alguns usos teraputicos dos anticolinestersicos seletivos so na miastenia grave. Esta patologia uma destruio dos receptores da placa motora. O paciente que miastnico tem fraqueza, no consegue andar direito, no consegue subir escadas. uma doena auto-imune que no tem cura. Os receptores que so destrudos nesta doena so os nicotnicos do tipo dois. Para voc melhorar a qualidade de vida do paciente, se aplica uma droga (Neostigmina) para que ela possa aumentar o tempo de ao da Ach e a Ach sobrepor a falta de nicotnico tipo dois. Ento, o potencial de placa motora depende do nmero de receptores nicotnicos tipo dois e da quantidade de acetilcolina. Se voc tem pouco receptor e voc pode aumentar a quantidade de Ach na placa, voc vai equilibrar a quantidade de Ach com a quantidade de receptores. No entanto, deve-se utilizar a neostigmina associada com a atropina para que a acetilcolina s tenha ao na placa motora e no em outros locais. A atropina bloquearia o receptor muscarnico do corao, do TGI, do pulmo, do trato urinrio. Portanto, a ao da Ach fica restrita a placa motora. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS: SISTEMA GASTRINTESTINAL: - Contrao - Aumento do peristaltismo (facilita a passagem do bolo alimentar) - Defecao (ocorre relaxamento da maioria dos esfncteres) O betanecol por ser potencialmente muscarnico, no txico e agir no M3 a droga preferencialmente usada quando se quer contrair a musculatura lisa do trato gastrintestinal e contrair a musculatura da bexiga. Um paciente que foi submetido a uma cirurgia est com dificuldade de defecar, urinar. Qual a droga de escolha para voc estimular a motilidade do TGI, a contrao do msculo da bexiga e provocar mico? Betanecol.

SISTEMA URINRIO: - Contrao do msculo destrusor da bexiga (esvaziamento)

- Mico SISTEMA CARDIOVASCULAR: - Bradicardia - Inotropoismo negativo - Cronotropismo negativo A Ach ao agir no receptor M2, ela vai inibir a adenil-ciclase no corao, impedindo a produo de AMPc, diminuindo as quatro propriedades do corao, podendo provocar vasodilatao. Nos vasos a vasodilatao da Ach provocada por liberao do fator relaxante do endotlio. O fator relaxante do endotlio provoca o relaxamento de forma direta e a Ach provoca de forma indireta. Ela libera o fator relaxante do endotlio, que vai provocar o relaxamento do vaso. Embora tenha M3 nos vasos, a sua inervao predominante simptica, assim a Ach no tem ao que desempenhe um papel primordial por si s, ela s estimula a liberao do fator do endotlio. GLOBO OCULAR: - Miose (contrao do msculo circular da ris) SISTEMA RESPIRATRIO: - Broncoconstrico SECREES: - Produo de HCl aumentada. REAES DE ACETILAO, CARBAMILAO E FOSFORILAO: Apresenta dois stios ativos: aninico (COO-) e esterico. A enzima est ativa quando ela tem os seus dois stios livres. Para que a Ach possa ser metabolizada, ela vem e se liga a ambos os stios. Ela se liga e inicialmente o stio aninico liberado, e o stio esterico fica ligado a uma reao de acetilao. Essa reao de acetilao dura milissegundos. A enzima sofreu uma reao de acetilao e liberou novamente o stio esterico, que ficou livre. J a neostigmina vai se ligar em ambos os stios. O stio esterico continua ligado, embora o stio aninico tenha sido liberado. A Ach pode se ligar s se ambos os stios estiverem livres. Isso o que diferencia o tempo de ao da acetilcolina, do tempo da neostigmina. Essa reao se chama de carbaminao. Essa reao dura o tempo necessrio para que a neostigmina possa exercer indiretamente sua ao farmacolgica, para que a Ach permanea mais tempo no seu receptor, aumentando sua ao. Depois, com o tempo, essa ligao se desfaz e, novamente, os stios aninicos e estericos vo estar livres e a Ach pode se ligar e ser metabolizada novamente pelas enzimas. Essas drogas que se ligam dessa forma so reversveis. Ento, nos anticolinestersicos reversveis, a ligao nas enzimas se desfaz por ela s, no precisa de antdoto. Todas as drogas reversveis apresentam reao de carbaminao no stio esterico. No caso da droga irreversvel, ela vem e se liga a ambos os stios. O aninico sempre liberado inicialmente e o esterico vai ficar ligado de uma forma covalente (ligao muito forte). A enzima est ligada por uma reao de fosforilao, a ligao muito forte. As enzimas ficam inutilizadas, faz-se necessrio uma nova sntese de enzimas pelo organismo para que a acetilcolina seja metabolizada por essas novas enzimas. A ao da Ach estimular a motilidade do TGI. USO DE AGROTXICOS E INTOXICAO: O agrotxico ou organofosfato muito lipossolvel e passa atravs da pele, da mucosa pulmonar (via rpida de absoro) e vai bloquear as acetilcolinesterases. Eles so anticolinestersicos irreversveis. Uma intoxicao leva a formao de uma ligao fosfato muito forte. No perodo lento de intoxicao voc tem mais enzimas bloqueadas do que livres a a toxicidade grave e o paciente pode morrer. A intoxicao por organofosfatos pode matar porque quando voc bloqueia o stio esterico por uma reao muito covalente, que no quebra, voc impede que a droga se ligue e sem metabolizao fica muita Ach. A intoxicao vai depender da quantidade de enzimas (colinesterases) bloqueadas de

forma irreversvel. Quanto maior o nmero de enzimas bloqueadas, maior o nmero de acetilcolina sem ser metabolizada, ento aumenta o efeito txico da Ach. Voc pode reverter uma intoxicao por organofosfatos aplicando uma droga para reverter s aes da Ach em excesso (droga anticolinrgica a atropina - ela bloqueia os receptores muscarnicos e a Ach no pode se ligar e, assim, reverte e toxicidade da Ach). Depois se aplica a pralidoxima. Essa droga se liga no stio vazio (aninico) e reconhece o oxignio que est na ligao fosfato e se liga. Quando a pralidoxima se liga ao oxignio de ligao fosfato, se forma um composto que vai ser eliminado e voc tem a enzima restaurada, ela fica livre novamente para que a Ach possa se ligar. Na enzima envelhecida, quando voc demora muito a aplicar a pralidoxima, essa ligao fosfato perde esse oxignio, e a pralidoxima s pode se ligar para quebrar essa ligao fosfato na presena do oxignio. Sem O2 ela no se liga e essa ligao fosfato no quebrada. Com um tempo prolongado, se voc usa o organofosfato diariamente, muitas enzimas vo estar inativadas (bloqueadas) e jamais podem ter a ligao fosfato quebrada, pois j est envelhecida, j perdeu O2, e a pralidoxima no pode mais reconhecer para quebrar essa ligao fosfato. USO TERAPUTICO: Os principais usos teraputicos dos colinomimtricos incluem doenas dos olhos (glaucoma, estropia acomodativa), trato gastrintestinal e trato urinrio (atonia ps-operatria, bexiga neurognica), juno neuromuscular (miastenia grave, paralisia neuromuscular induzida por curare) e corao (certas arritmias atriais). CONTRA-INDICAES: As drogas colinrgicas no podem ser usadas em pessoas que tem asma e lcera, pois provocam broncoconstrico, porque vo agir no M3 ativando a miosina de cadeia leve, provocando contrao. Alm de agirem no M1, havendo liberao de histamina que age no AMPc, que vai produzir mais e mais HCl. TOXICIDADE: Um fator facilmente observvel em um paciente como intoxicao por drogas colinrgicas a pupila puntiforme devido contrao do msculo circular da ris (miose). Numa intoxicao por drogas colinrgicas observamos uma midriase. Estimulantes muscarnicos de ao direta: drogas como a pilocarpina e os steres de colina causam sinais previsveis de excesso muscarnico quando administradas em superdosagem. Esses efeitos incluem nusea, vmitos, diarria, salivao, sudorese, vasodilatao cutnea e constrico brnquica. Todos os efeitos so bloqueados competitivamente pela atropina (droga antimuscarnica) e seus congneres. Estimulantes nicotnicos de ao direta: os efeitos txicos de uma grande dose de nicotina so: aes estimulantes centrais, que provocam convulses e podem progredir para o coma e a parada respiratria; despolarizao da placa terminal dos msculos esquelticos, podendo resultar em bloqueio despolarizante e paralisia respiratria; e, hipertenso e arritmias cardacas. Em geral, a estimulao central tratada com anticonvulsivantes por via parenteral, como o diazepam. O bloqueio neuromuscular no responde ao tratamento farmacolgico e pode exigir respirao mecnica. Casos de intoxicao crnica so comuns devido ao consumo exagerado de cigarro e pode causar doenas vasculares e mortes sbitas coronrias. Inibidores da Colinesterase: a principal fonte dessas intoxicaes consiste no uso de pesticidas na agricultura e no lar. A intoxicao com este tipo de droga j foi falada anteriormente (uso de agrotxicos e intoxicao).

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