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O
S
R
I
C
A
(
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i
c
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o
g
r
a
m
a
s
)
Via Administrao X Biodisponibilidade
IV
VO
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BIOEQUIVALNCIA
Um mesmo medicamento, em
diferentes formas farmacuticas,
(OU IGUAIS)
pode apresentar diferentes
biodisponibilidades
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AVALIAO DA BIODISPONIBILIDADE
OBJETIVO:
- Avaliar quanto de determinada droga
absorvida pelo paciente.
- Avaliar a bioequivalncia de
formulaes farmacuticas
Relaciona-se uma formulao de referncia
administrada VO ou IV, colhendo-se
amostras de sangue ou urina
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AVALIAO DA DISPONIBILIDADE
0
10
20
30
40
50
60
70
1 2 3 4 5 6 7 8 9
TEMPO
C
O
N
C
E
N
T
R
A
O
S
R
I
C
A cpm
AUC
Biodispon.
Taxa de Absoro
ABS cont
(Absoro no
excede a eliminao)
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DISTRIBUIO
DROGAS
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DISTRIBUIO DE DROGAS
a transferncia da droga do plasma
(compartimento central)
para outros rgos, tecidos
e lquidos corporais
(compartimentos perifricos)
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DISTRIBUIO DE DROGAS
Depende:
+ Vascularizao do rgo/tecido
+ Grau de ligao Protenas
Plasmticas
+ pK da Substncia X pH do meio
(Solubilidade)
+ Barreiras Biolgicas
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IRRIGAO DO RGO OU TECIDO
Inicialmente rgos e tecidos
mais irrigados recebem maior
quantidade de drogas
MAS:
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rgos e tecidos menos irrigados,
apesar de receberem menores quantidades de drogas,
tm maior capacidade de reteno da droga,
desde que tenham boa afinidade a ela
Ex.: Chumbo
- 2 horas aps administrao: 50 % Fgado
- 30 dias: 90 % do que permanece no
organismo est depositado nos ossos
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LIGAO AS PROTENAS PLASMTICAS
Dissolvida no Plasma
- Distribuio
- Ao
Ligada as Protenas do Plasma
(Receptores Passivos)
- INATIVAS, desligam-se
a medida em que a parte
livre utilizada
DROGAS
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PROTENAS PLASMTICAS
- Albumina
- Globulinas
- Hemoglobina
LIGAO
- Afinidade entre a droga e a protena
- Concentrao sangunea da droga
- Concentrao da protena no plasma
- Reversveis (Wan der Waals, Pontes H)
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DESLOCAMENTO DA LIGAO
Competio Farmacolgica
Uma droga desloca a ligao de outra, de menor
afinidade, que fica livre para agir no organismo,
at nveis txicos.
Exemplo: Fenilbutazona desloca a ligao
de anticoagulantes cumarnicos
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LIGAO AS PROTENAS E METAIS
NOS TECIDOS
Favorece o acmulo da droga em tecidos e rgos
DDT Tecido Adiposo
- Cloroquina Tecido Heptico ( at 700 > Sangue)
- Tetraciclina, Flor e Chumbo Tecido Adiposo
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Enquanto estiver ligada
as protenas plasmticas as drogas:
- So Inativas
- No So Metabolizadas
- Tm o Clearance Renal Diminudo
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HEPARINA CONCENTRA-SE NO
PLASMA PORQUE A MOLCULA
GRANDE DEMAIS PARA ATRAVESSAR
O ENDOTLIO VASCULAR
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+ SOLUBILIDADE DA DROGA
Hidrossolveis
Concentram-se no plasma
e lquido intersticial.
Muitas no penetram no SNC
Lipossolveis
So melhor distribudas
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BARREIRAS BIOLGICAS
+ Barreira Hematoenceflica
- Antimicrobianos
- Hipnticos, Antidepressivos
+ Barreira Placentria
- Pouco eficiente
- Pode metabolizar as drogas
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VOLUME DE DISTRIBUIO
Volume Real de Distribuio
Volume Aparente de Distribuio (Vd)
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VOLUME REAL DE DISTRIBUIO
0,55 l/Kg peso
o volume total de lquido corpreo,
no qual as drogas iro de distribuir
Lquido Extracelular
(Plasmtico + Intersticial)
12 litros
Lquido Intracelular
28 litros
TOTAL
40 litros
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VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE
(Vd)
o volume no qual a droga teria que se
dissolver, a fim de atingir a mesma concentrao
em que ela se encontra no plasma sangneo,
aps ser distribuda
Descreve a relao entre a
quantidade da droga no corpo inteiro e a
quantidade existente no plasma
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O Volume Aparente de Distribuio expresso
em litros em relao ao peso do corpo
EXEMPLOS
Droga
Furosemida
Penicilina G
Procainamida
Nortriptilina
Vd (l/Kg)
0,1
0,3
2
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Alto Vd = droga com alta concentrao tecidual
Baixo Vd = droga com alta concentrao plasmtica
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Um mesmo medicamento, nas mesmas doses
pode provocar diferentes respostas teraputicas
em pacientes diferentes
Vd depende
Caractersticas fsico-qumicas da droga
Caractersticas individuais dos pacientes
Exemplo:
Insuficincia Cardaca
+ Perfuso Sangnea
+ VD
| Concentrao Plasmtica
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ELIMINAO
DROGAS
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ELIMINAO DAS DROGAS
Eliminao o desaparecimento
da droga do organismo.
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A eliminao compreende
Dois processos:
- EXCREO
- BIOTRANSFORMAO
(metabolismo)
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EXCREO
A droga pode ser excretada
com a mesma estrutura qumica em que foi
absorvida ou aps ser biotransformada
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VIAS DE EXCREO
Urina
Bile
Fezes
Ar Expirado
Leite
Suor
Muco Nasal
Saliva
Lgrima
Outras
Secrees
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EXCREO
A excreo depende das
caractersticas fsico-qumicas
da molcula da droga
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EXCREO
Substncias Lipossolveis:
Facilmente absorvidas
Dificuldade na excreo
So Reabsorvidas
Acumulam-se
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EXCREO
Portanto,
para facilitar sua excreo a
droga deve ser:
Polar
Hidrossolvel
Ionizada no pH do meio
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Como ocorre, ento, a
excreo de drogas apolares,
lipossolveis ?
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BIOTRANSFORMAO
(Metabolizao)
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BIOTRANSFORMAO
OBJETIVO:
Facilitar A Excreo de
Drogas Apolares, Lipossolveis,
Transformando-as em Substncias
Polares e Hidrossolveis
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BIOTRANSFORMAO
toda alterao na estrutura qumica
da droga, devido a sua interao com o
organismo. Compreende uma srie de
reaes qumicas, em etapas
sucessivas, que a transforma em
metablitos com atividade
farmacolgica (bioativas) ou em
metablitos inativos.
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ELIMINAO
E EX XC CR RE E O O: :
A Substncia Expulsa do Organismo
B BI IO OT TR RA AN NS SF FO OR RM MA A O O: :
A Substncia Sofre Alteraes Qumicas,
Mas Seus Metablitos Permanecem No
Organismo.
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EXCREO
Principais Vias de Excreo:
- RENAL (Urinria)
- GASTRINTESTINAL (Fecal)
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EXCREO RENAL
Mecanismos de Formao da Urina:
Filtrao Glomerular
Reabsoro Tubular
Secreo Tubular
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EXCREO RENAL
FILTRAO:
Independe da Solubilidade e/ou
Polaridade da Droga
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FILTRAO:
Poros Capilares Glomerulares = 70nm
Permite a filtrao de todos os
constituintes do sangue, EXCETO:
Elementos Figurados
Macromolculas Proteicas
Drogas Ligadas as Protenas
Plasmticas
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REABSORO TUBULAR
APS A FILTRAO
+ Subst. Hidrossolveis
Excretadas com a urina
+ Subst. Lipossolveis e Peq. PM
Reabsorvidas voltando circulao
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REABSORO TUBULAR
X
pH URINRIO
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Plasma (pH 7,4)
Urina (pH 5 a 7)
AAS molecular
AAS 99%
ionizado
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Alcalinizao da Urina
Plasma (pH 7,4)
Urina (pH > 7)
AAS molecular
AAS 99%
ionizado
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SECREO TUBULAR ATIVA
A PASSAGEM DE SUBST. DO
SANGUE DIRETAMENTE PARA A
URINA, NOS TUBULOS PROXIMAIS.
Ex.: Penicilina com probenicida
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EXCREO BILIAR
Algumas Substncias Metabolizadas no
Fgado Concentram-se na Vescula Biliar
e, Juntamente com a Bile, so
Transportadas para o Duodeno e
Eliminadas pelas Fezes
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CICLO ENTERO-HEPTICO
Substncias j Excretadas com a Bile,
em contato com Microorganismos
Intestinais, so Degradadas e Voltam
Forma Absorvvel, diminuindo sua
Excreo Fecal
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B BI IO OT TR RA AN NS SF FO OR RM MA A O O
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B BI IO OT TR RA AN NS SF FO OR RM MA A O O
toda alterao na estrutura qumica
da droga, devido a sua interao com
o organismo, compreendendo uma srie
de reaes qumicas, em etapas
sucessivas, que a transforma em
metablitos com atividade
farmacolgica (bioativa) ou em
metablitos inativos
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OBJETIVO DA BIOTRANSFORMAO
FACILITAR A EXCREO DE
DROGAS APOLARES, LIPOFLICAS,
TRANSFORMANDO-AS EM
SUBSTNCIAS POLARES E
HIDROSSOLVEIS
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BIOTRANSFORMAO
LOCAIS:
FGADO
BIOTRANSFORMAO HEPTICA
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Biotransformao Extra-Heptica:
- Pulmes
- Rins
- Pele e Mucosas
- Intestino (Flora
Microbiota)
- Placenta
- Medula ssea
- Sangue, etc.
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A A
B BI IO OT TR RA AN NS SF FO OR RM MA A O O
U UM M F FE EN N M ME EN NO O
M MO OD DU UL LA AD DO O P PO OR R
E EN NZ ZI IM MA AS S
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Enzimas na Biotransformao
- Enzimas Microssomais
Retculo Endoplasmtico
- Enzimas No-Microssomais
Lisossomas, Mitocndrias e Plasma
- Enzimas da Flora Intestinal
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Principal Enzima na
Biotransformao
CITOCROMO P-450
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CITOCROMO P-450
Hemeprotena enzimtica
microssomal com um tomo de ferro
( Fe
3+
) em seu ncleo.
a mais importante das enzimas
responsveis pela fase I da
biotransformao
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CITOCROMO P-450
Juntamente com o NADPH Citocromo
P-450 Redutase e o Citocromo b5,
forma o Sistema Oxidase de Funo
Mista, ou Sistema Monooxidase
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FASES DA BIOTRANSFORMAO
FASE I Fase No-Sinttica
FASE II Sinttica
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REAES DA FASE I
So Reaes que Modificam as Drogas
pela Introduo ou Retirada de
Radicais em suas Estruturas
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REAES DA FASE I
TIPOS:
Oxidao ( a mais importante)
Reduo
Hidrlise
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OXIDAO
Catalisada principalmente pelo
Sistema P-450, a mais importante
das reaes no-sintticas
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OXIDAO
Processa-se por mecanismo de
hidroxilao, ou seja, introduo de
oxignio ativado na molcula da
droga
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REAES DA FASE II
Nesta fase ocorrem reaes de
conjugao ou sntese, nas quais as
molculas das drogas so complexadas
com outras molculas endgenas,
formando conjugados polares e
hidrossolveis, bioativos ou no, que
sero mais facilmente excretados
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CONJUGAES MAIS
IMPORTANTES
GLICURONILAO
SULFATAO
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GLICURONILAO
Conjugao com cido Glicurnico
(UDPGA)
Excreo pela bile (via fecal)
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SULFATAO
Conjugao com cido Sulfrico (PAPS)
Excreo pela Urina
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OUTRAS CONJUGAES
+ Metilao
+ Acetilao
+ Conjugao com a Glutationa
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FATORES QUE MODIFICAM A
BIOTRANSFORMAO
Espcie e Raa
Fatores Genticos
Sexo
Fatores Internos
Idade
Estado Nutricional
Estado Patolgico
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SEXO
Pouco importante em humanos
Importante em ratos e camundongos
Uso de anovulatrios pela mulher
pode alterar a biotransformao
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IDADE
Fetos e RN
Produo enzimtica diminuda
(imaturidade anablica)
Idosos
Produo enzimtica diminuda
(falncia do metabolismo)
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ESTADO NUTRICIONAL
A desnutrio leva deficincia
da produo de enzimas, com a
diminuio da biotransformao
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ESTADO PATOLGICO
Doenas Hepticas
Diminui a Biotransformao, porque
diminui a sntese enzimtica
Doenas Cardiovasculares
H diminuio do fluxo sanguneo
heptico, comconsequente diminuio da
concentrao de drogas no fgado para ser
biotransformada
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FATORES QUE MODIFICAM A
BIOTRANSFORMAO
Induo Enzimtica
Fatores Externos
Inibio Enzimtica
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INDUO ENZIMTICA
A biotransformao acelerada por
substncias exgenas, que estimulam a
sntese enzimtica
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Exemplos de substncias indutoras da
Biotransformao
Hormnios Esterodicos
Inseticidas Clorados
Barbitricos
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INIBIO ENZIMTICA
A biotransformao reduzida por
substncias exgenas, que inibem a
sntese enzimtica ou competem com
os substratos pelas enzimas
responsveis pela biotransformao
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Exemplos de Substncias
que SofremInibio Enzimtica
Colinesterases e MAO
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EFEITO DO LCOOL
SOBRE A BIOTRANSFORMAO
Ingesto Aguda
Diminui a biotransformao das drogas
por competio pelas enzimas do sistema
P-450
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Consumo Continuado
Aumenta a biotransformao das
drogas por induo da sntese de
enzimas hepticas
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Hepatopatias Alcolicas
Esteatose, Cirrose, e Cncer
devido ao uso abusivo de lcool,
diminui a funo heptica,
com diminuio da biotransformao
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