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APOSTILA DE FARMACOLOGIA 13.04.

2011

Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: EDILBERTO ANTONIO SOUZA DE OLIVEIRA Mdico e Professor da UCSAL e da FAMAM - www.easo.com.br Ano: 2011 APOSTILA N 01 FARMACOLOGIA GERAL HISTRICO E EVOLUO CONCEITOS DE DROGAS E MEDICAMENTOS ASPECTOS LEGAIS SUBDIVISES DA FARMACOLOGIA ALGUMAS DEFINIES BSICAS EM FARMACOLOGIA BIOENSAIO - ENSAIO CLNICO FARMACOLOGIA GERAL HISTRICO E EVOLUO
Na Antiguidade, a origem das doenas, at os filsofos gregos, era quase sempre atribuda s causas sobrenaturais como castigo dos deuses ou infringida por outrem sob a forma de intenes ruins como mau-olhado ou outros meios semelhantes. A preocupao com a explicao da sade e da doena, sem ser em bases sobrenaturais, nasceu com a filosofia grega, e, sua busca de uma explicao da constituio da natureza. Teorias foram desenvolvidas em vrias escolas mdicas gregas como Knidos, Crotona e Kos. Na escola de Kos, onde Hipcrates seria aluno, desenvolveu-se, pela primeira vez, a idia de uma patologia geral, oposta idia original, que prevalecia anteriormente, de que as doenas eram sempre limitadas a um nico rgo. Segundo esta escola, os processos mrbidos eram devidos a uma reao da natureza a uma dada situao, em que havia um desequilbrio humoral, sendo, ento, a doena, constituda de trs fases: a apepsia, caracterizada pelo aparecimento do desequilbrio; a pepsis, onde a febre, a inflamao e o pus eram devidos reao do corpo, e a crisis ou lysis, onde se dava a eliminao respectivamente, brusca ou lenta, dos humores em excesso. A idia de que espritos animais percorriam os nervos, originada tambm por alguns pensadores gregos, permaneceu corrente at o sculo XVII, quando ficou demonstrada a natureza eltrica na conduo nervosa. Desde seus primrdios, o ser humano percebeu os efeitos curativos das plantas medicinais, notando que de alguma forma sob a qual o vegetal medicinal era administrado (p, ch, banho

e outros) proporcionava a recuperao da sade do indivduo. As plantas medicinais, utilizadas h milhares de anos, servem de base para estudos na produo de novos medicamentos. Estima-se que 80% da populao no Terceiro Mundo faz uso de fitoterpicos, sendo que 85% destes possuem extratos de plantas medicinais A cultura brasileira sofreu srias influncias desta mistura de etnias, tanto no aspecto espiritual, como material, fundindo-se aos conhecimentos existentes no pas. A palavra Farmacologia derivada de pharmakon, de origem grega, com vrios significados desde uma substncia de uso teraputico ou como veneno, de uso mstico ou sobrenatural, sendo utilizados na Antigidade como remdios (ou com estes objetivos) at mesmo insetos, vermes e hmus. Provavelmente, as plantas tiveram influncia importante na alimentao, para alvio, e, tambm para casos de envenenamento do homem primitivo. Algumas plantas e animais com caractersticas txicas, j eram utilizados para a guerra, execues de indivduos, e, para a caa. A Histria registra que Clepatra testou algumas plantas em suas escravas quando decidiu suicidar. Cerca de 4.000 anos a.C., os sumerianos conheciam os efeitos psquicos provocados pelo pio, inclusive tambm para a melhora da diarria. A palavra droga origina do holands antigo droog que significa folha seca, pois, antigamente quase todos os medicamentos eram feitos base de vegetais. Embora em francs drogue 2 signifique erva, relacionada por alguns autores como a origem da palavra droga, a maioria dos autores, fundamentando-se em antigos dicionrios, afirmam que se deve a palavra droog a origem do nome. Embora a Farmacologia tenha sido reconhecida como cincia no final do sculo XIX, na Alemanha, as ervas j serviam para a manipulao de remdios h bastante tempo, e, as drogas de origem vegetal predominaram no tratamento das doenas at a dcada de 1920 quando a indstria farmacutica moderna iniciou o desenvolvimento produzindo produtos qumicos sintticos. Como a Biomedicina uma das mais novas profisses da rea de sade, e, dedica-se ao conhecimento da estrutura e funo do organismo humano, aos mecanismos causais das

doenas, aos mtodos de investigao cientfica e de anlise complementar de diagnstico, anlise qumica e microbiolgica do meio ambiente, visando melhoria da qualidade de vida da populao, ou seja, a Biomedicina investiga as doenas humanas, suas causas, e, a formas de combat-las. A disciplina Farmacologia neste Curso envolve os conhecimentos necessrios para esse profissional de sade, pois, consiste no estudo do mecanismo pelo qual os agentes qumicos afetam a funes dos sistemas biolgicos, portanto, de forma ampla, pois, envolve o estudo da interao dos compostos qumicos (drogas) com os organismos vivos atuando, em maioria, atravs da influncia das molculas das drogas em constituintes das clulas. A Farmacologia utilizada com os objetivos teraputicos (seja para curar ou controlar doenas ou aliviar sintomas), preventivos (por exemplo, vacinas, e, fluorao da gua), e, diagnsticos (por exemplo, gel, contrastes ou outras preparaes usadas em exames diagnsticos). As espcies principalmente vegetais possuem um rico arsenal de compostos qumicos, sendo que muitos desses podem ser ativos como medicamentos, e, um dos fatores que contribui para a larga utilizao de plantas para fins medicinais no Brasil o grande nmero de espcies vegetais encontradas no pas. Nos ltimos anos, tem aumentado a aceitao da Fitoterapia no Brasil, resultando em crescimento da produo industrial dos laboratrios. Acredita-se que a flora mundial contenha 250 mil a 500 mil espcies, e, o Brasil contribui aproximadamente com 120 mil dessas espcies, entretanto, apenas cerca de 10% da flora do nosso Pas tem sido estudada de modo cientifico, assim, a regulamentao da Biomedicina constitui um importante passo tambm para a pesquisa que pode levar s necessrias descobertas, e, produes de novos medicamentos, alm da capacitao do profissional Biomdico para atuar em todos os nveis de ateno sade, integrando-se em programas de promoo, manuteno, preveno, proteo, e, recuperao de sade. Devido ao nmero crescente de novos frmacos, e, as ocorrncias de desastres teraputicos

tornam-se imprescindveis o estudo, e, a atualizao constante dos profissionais de sade que acompanham o uso dos frmacos. CONCEITOS DE DROGAS E MEDICAMENTOS ASPECTOS LEGAIS Atualmente, a droga definida como sendo qualquer substncia que capaz de modificar a funo dos organismos vivos, resultando em mudanas fisiolgicas ou de comportamento. Assim, a droga consiste em qualquer substancia qumica que possui a capacidade de produzir efeito farmacolgico, ou seja, que provoque alteraes funcionais ou somticas. Se estas alteraes forem benficas, podemos denominar de frmaco ou drogamedicamento ou apenas medicamento, e, se forem malficas denominamos de txico ou droga-txico. O frmaco ou medicamento corresponde droga-medicamento de estrutura qumica bem definida, e, tambm tem sido conceituado como a substncia qumica que o princpio ativo do medicamento, portanto, consistindo no produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidades que podem ser profilticas, curativas, paliativas, para evitar a gravidez ou para fins de diagnstico. O princpio ativo corresponde substncia (ou grupo destas), responsvel pela ao teraputica, com composio qumica e ao farmacolgica conhecidas. 3 O remdio qualquer dispositivo que sirva para o tratamento do paciente, incluindo a sugesto, a massagem, o frmaco ou qualquer outro procedimento teraputico, sendo esta palavra muito utilizada pelo leigo como sinnimo apenas de frmaco ou especialidade farmacutica. Os nomes dos medicamentos oficiais em nosso pas, inicialmente, so determinados pelos critrios publicados pela Organizao Mundial de Sade (OMS) com o objetivo de padronizar os nomes genricos dos frmacos atravs de listas conhecidas como Denominaes Comuns Internacionais (DCI) em ingls, e, em espanhol para a posterior adaptao em Portugus ou outro idioma de acordo com o pas. No Brasil, o Ministrio da Sade, atravs do rgo do Governo Federal denominado Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), observando os critrios da DCI, aprova

a denominao do frmaco ou princpio ativo com efeito farmacolgico conhecida como Denominao Comum Brasileira (DCB). A Farmacopia corresponde ao conjunto de drogas-medicamentos oficializadas e de uso corrente consagradas pela experincia como eficazes e teis, sendo publicaes oficiais de cada pas, e, sujeitas a atualizao, assim como de reviso por comisses especiais de cientistas. Quando uma nova substancia qumica sintetizada por uma empresa farmacutica, esta substancia recebe um nome qumico ou designao qumica, por exemplo, cido acetilsaliclico. Durante o processo de investigao oficial da utilidade desta estrutura qumica para ser usada como frmaco, o rgo oficial do pas (no caso do Brasil, a ANVISA e segundo os critrios da OMS) escolhe o nome genrico ou nome farmacolgico (o que no ser confundido com medicamento genrico), independentemente do fabricante, com o objetivo de ser um nome simples, conciso, significativo, e, comum (escrito em letra minscula) pelo qual o frmaco deve ser conhecido como substancia isolada, portanto, conforme orientao oficial. Assim, para o nome qumico cido acetilsaliclico foi escolhido o nome genrico aspirina, e, sendo aprovado pela Farmacopia, pode ser comercializado pelo fabricante que pode utilizar nomes comerciais diferentes ou iguais ao nome qumico ou ao nome genrico, desde que seja devidamente registrado no Ministrio da Sade, e, conste o nome genrico na bula do medicamento. Outro exemplo a substancia qumica 1(25)-3-mercapto-2-metilpropinoil-Lprolina que recebeu o nome genrico bem mais simples que o captopril (frmaco antihipertensivo). Medicamento oficial o frmaco que faz parte da Farmacopia. O medicamento de referncia conceituado como o produto inovador registrado no rgo federal responsvel pela Vigilncia Sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia, segurana e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro. Quando o fabricante registra um medicamento original, o laboratrio

(fabricante) beneficiado pela Lei das Patentes (Lei N 9.279, de 14/05/1996) que inclui todos os produtos comerciais originais, assim como os medicamentos, tornando a frmula do medicamento uma propriedade exclusiva do fabricante, portanto, no podendo ser reproduzida sem a sua licena durante certo perodo de tempo. Aps o vencimento do prazo legal (estabelecido pela Lei das Patentes), a frmula torna-se um patrimnio pblico podendo ser reproduzida por outros laboratrios. A especialidade farmacutica o medicamento industrializado, cuja fabricao regulamentada por normas governamentais, com frmula conhecida e de ao teraputica comprovada, embalado de modo uniforme e comercializado com um nome convencional, sendo, portanto, o produto oriundo da indstria farmacutica com registro na ANVISA, e, disponvel no mercado. O Medicamento Genrico consiste no medicamento semelhante a um produto de referncia ou inovador, que pretende ser com este intercambivel, geralmente produzido aps a expirao ou renncia da proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausncia, pela DCI. 4 No Brasil, os medicamentos genricos para serem comercializados devem ser identificados na embalagem com uma tarja amarela, contendo uma grande letra G, e, a inscrio Medicamento Genrico, conforme a Lei dos Medicamentos Genricos (Lei N 9.787, de 1999), e, a ResoluoRDC N 102 de 30/11/2000 (publicada pela ANVISA) que regulamenta todas as formas de propaganda de medicamentos neste Pas. Os mdicos e os demais prescritores do Sistema nico de Sade (SUS) tem a obrigao legal de receitar pelo nome genrico os medicamentos relacionados na lista publicada pela ANVISA. Quando a ANVISA autoriza que uma especialidade farmacutica possa ser comercializada como medicamento genrico, previamente so realizados testes de qualidade com o frmaco assegurando que a velocidade e extenso de absoro dos dois medicamentos (a especialidade

farmacutica e medicamento genrico) sejam semelhantes, ou seja, tenham a mesma biodisponibilidade. A biodisponibilidade corresponde frao do frmaco administrada que alcana a circulao sistmica, incluindo a sua curva de concentrao, e, de tempo na circulao sistmica (podendo depender tambm da sua excreo urinria). Quando dois frmacos tm a mesma biodisponibilidade so tambm citados como bioequivalentes. Portanto, podendo ser substitudo um frmaco pelo o outro, sendo considerados intercambiveis. A bioequivalncia o estudo comparativo entre as biodisponibilidades do medicamento de referncia (geralmente a especialidade farmacutica), e, do genrico correspondente, sob a mesma forma farmacutica, e, contendo idntica composio qualitativa e quantitativa de princpio(s) ativo(s). Dois frmacos so bioequivalentes quando apresentam biodisponibilidades comparveis e tempos para alcanar picos de concentrao sangneas semelhantes. Medicamento Similar aquele que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou diagnstica, do medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. No registro dos medicamentos similares no so exigidos os testes de bioequivalncia. Assim, segundo a ANVISA, embora apresente as mesmas caractersticas do medicamento de referncia, os similares no podem substituir os medicamentos de referncia ou os genricos, pois, os medicamentos similares no foram submetidos aos testes necessrios para provar a equivalncia. O medicamento oficinal corresponde ao frmaco preparado na prpria farmcia de acordo com as normas e doses estabelecidas pela Farmacopia, apresentando uma denominao uniforme. Portanto, todo medicamento oficinal deve ser oficial (constar na Farmacopia),

mas, nem todo frmaco oficial oficinal. As farmcias autorizadas a manipular medicamentos, inclusive os que contm psicotrpicos ou entorpecentes, cuja atividade requer autorizao especial de funcionamento expedido pelo rgo competente do Ministrio da Sade, so denominadas de Farmcias Magistrais. Existem medicamentos introduzidos antes do sculo XX e que continuam sendo utilizados, por exemplo, a morfina e a atropina (ambos de origem vegetal), enquanto outros medicamentos foram proibidos de serem utilizados devido a diferentes causas, como a toxicidade excessiva, potencial para causar dependncia, falta de comprovao cientfica de eficcia, possibilidade de estimular o aparecimento de micrbios patognicos resistentes. Foram suspensas as fabricaes de algumas especialidades farmacuticas devido a associao irracional e/ou perigosa de dois ou mais frmacos. E, tambm pode ocorrer que um medicamento seja proibido o uso para tratar um tipo de distrbio, e, posteriormente, pode ser liberado para tratar outra doena, por exemplo, foi o que aconteceu com a talidomida fabricada em 1954, utilizada como hipntico (que provoca o sono), foi proibido o uso devido ao efeito teratognico (causando anormalidades no feto), e, 5 recentemente voltou Farmacopia sendo utilizada no tratamento de certos tipos de Doena de Hansen (antigamente conhecida como Lepra). Medicamento Novo o medicamento comercializado no mercado nacional, composto por, pelo menos, um frmaco ativo, sendo que esse frmaco deve ter sido objeto de patente, mesmo j extinta, por parte da empresa responsvel por seu desenvolvimento e introduo no mercado do pas de origem. O medicamento considerado novo durante os primeiros 5 anos de registro para a comercializao no pas (Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio de 2003 modificada). O Ministrio da Sade estabeleceu o Sistema Nacional de Notificaes para a Vigilncia Sanitria - Notivisa para que os usurios, e, profissionais de sade possam comunicar, via internet, ANVISA os casos em que existe uma suspeita de que o dano sofrido pelo paciente

ou usurio tenha ocorrido aps a utilizao de um medicamento (efeito ou evento adverso), o que pode levar alterao na prescrio do medicamento. Por exemplo, no Brasil, os medicamentos que contm a substncia emagrecedora sibutramina passaram a ter um controle maior de prescrio, e, venda no ano de 2010 pela ANVISA (atravs resoluo - RDC 13/2010) remanejando a substncia da lista C1 para a Lista B2 dos medicamentos sujeitos controle especial (Portaria 344/98), aps notificao de casos de efeitos adversos, e, do aumento do risco cardiovascular nos pacientes tratados com essa droga. A agncia regulatria da Unio Europia (conhecida como EMA European Medicine Agency) suspendeu a autorizao de comercializao para a sibutramina em toda a Unio Europia. Conceitos de Farmacocintica e Farmacodinmica A Farmacocintica estuda o movimento da droga atravs do organismo, envolvendo a absoro, a distribuio, a biotransformao, e, a eliminao. Enquanto a Farmacodinmica, embora dependa da Farmacocintica, estuda o local de ao, mecanismo de ao, e, efeitos das drogas no organismo. As investigaes farmacodinmicas pesquisam especialmente os efeitos teraputicos, e, adversos potenciais; tecidos particularmente atingidos; e, os sistemas metablicos envolvidos no respectivo mecanismo de ao. Embora alguns autores no concordem com a comparao, mas, em resumo, tem sido utilizada a seguinte diferena: A Farmacocintica descreve o que o corpo faz com a droga, enquanto a Farmacodinmica estuda o que a droga faz com o corpo. SUBDIVISES DA FARMACOLOGIA Farmacologia geral - estuda os conceitos bsicos e comuns a todas a drogas. Farmacologia especial ou aplicada estuda os frmacos reunidos em grupos de ao farmacolgica semelhante. Farmacognosia estuda a origem, as caractersticas, a estrutura anatmica e composio qumica das drogas no seu estado natural, de matria-prima, sob a forma de rgos ou organismos vegetais ou animais, assim como dos seus extratos, sem qualquer processo de elaborao. A fitoterapia tem sido estudada.

Farmacotcnica estuda a preparao das formas farmacuticas sob as quais os medicamentos so administrados, como em cpsulas, suspenses, comprimidos e outras formas. Antigamente, era funo exclusiva dos farmacuticos bioqumicos, sendo, atualmente, exercida em maioria pela industria farmacutica. 6 Farmacoepidemiologia - Aplicao do mtodo e raciocnio epidemiolgico no estudo dos efeitos - benficos e adversos - e do uso de medicamentos em populaes humanas. Farmacovigilncia - Identificao e avaliao dos efeitos, agudos ou crnicos, do risco do uso dos tratamentos farmacolgicos no conjunto da populao ou em grupos de pacientes expostos a tratamentos especficos. Farmacogentica estuda os efeitos das drogas em relao a gentica molecular, inclusive a natureza gentica das reaes adversas a drogas. Por exemplo, em alguns pacientes com hipertenso arterial no ocorre a diminuio da presso arterial com este medicamento em doses habitualmente indicada para os demais pacientes porque rapidamente metabolizado (por acetilao) reduzindo sua atividade devido a modificao gentica da atividade enzimtica. Farmacogeriatria estuda as variaes da sensibilidade s drogas, absoro, metabolismo, toxicidade, e, excreo das drogas na pessoa idosa, incluindo todos os fatores fisiolgicos e patolgicos. Farmacoeconomia estuda os efeitos das drogas em termos sociais e econmicos, e, surge como nova disciplina importante na orientao de decises governamentais sobre a poltica de prescrio de frmacos e de assistncia sanitria. Farmacoterapia corresponde teraputica medicamentosa. Farmacologia experimental realiza experimentos com medicaes e novas drogas. Farmacologia clnica estuda a aplicao clinica das drogas. Toxicologia estuda os efeitos txicos das drogas no organismo. ALGUMAS DEFINIES BSICAS EM FARMACOLOGIA Aerossolterapia administrao de medicamentos por via inalatria em forma aerossol com a finalidade de obter a concentrao do frmaco no aparelho respiratrio. Agente quelante - frmaco usado no tratamento de envenenamento por metais, pois, se

coordena com os tomos de metais tornando-os biologicamente inativos. O complexo metlico resultante no qual h um anel fechado de tomos formado pela unio de um ligante a um tomo de metal em dois ou mais pontos denominado de quelato. Cpsula consiste na forma farmacutica cilndrica, geralmente constituda de um invlucro de gelatina, contendo um ou mais frmacos em forma slida ou lquida. A apresentao em cpsula tem como objetivos: Eliminar o sabor e/ou odor desagradvel; facilitar a deglutio; facilitar a liberao do frmaco. Centrais Farmacuticas - Almoxarifados centrais de medicamentos, geralmente na esfera estadual, onde so feitas a estocagem e distribuio para hospitais, ambulatrios e postos de sade. Cronofarmacologia tem o objetivo de relacionar os efeitos das drogas no organismo de acordo alteraes diurnas e noturnas, portanto, de acordo com as variaes circadianas, ou seja, relaciona os efeitos das drogas com a cronobiologia do organismo. Por exemplo, alguns 7 estudos indicam que a aspirina (cido acetilsaliclico) alcana maior nvel sangneo durante as seguintes 24 horas quando administrada no incio da manh (7 horas), enquanto os corticosterides (por via oral ou inalatria) apresentam melhor resposta quando administrados tarde (s 15 horas) em dose nica. Colagogo frmaco que provoca fluxo de bile no intestino. Colertico droga que estimula a formao de bile. Comprimido - corresponde ao p que foi submetido compresso, e, em formato prprio. Muitas vezes podem ser divididos em duas ou quatro partes, e, para isso devem ter um sulco ou pequenas reentrncias que facilita a diviso do comprimido em partes de acordo com a dose a ser administrada. Corantes - Substncias adicionais aos medicamentos, produtos dietticos, cosmticos, perfumes, produtos de higiene e similares, saneantes domissanitrios e similares, com o efeito de lhes conferir cor e, em determinados tipos de cosmticos, transferi-la para a superfcie cutnea e anexos da pele. Enquanto o edulcorante corresponde substancia que melhora o

sabor da forma farmacutica, mas, alguns autores afirmam que o edulcorante tambm a substancia que melhora aparncia do frmaco. Concentrao - Quantidade de substncia (s) ativa(s) ou inativa (s) em determinada unidade de massa ou volume do produto. Controle de Qualidade - Conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a produo de lotes de medicamentos e demais produtos abrangidos por Lei, que satisfaam s normas de atividade, pureza, eficcia e inocuidade. Dispensao ato de fornecimento do frmaco ao paciente ou comprador, de acordo com a legislao em vigor, sendo para muitos medicamentos, mediante a apresentao da receita mdica. Distribuidor, Representante, Importador e Exportador - empresa que exera direta ou indiretamente o comrcio atacadista de drogas, medicamentos em que suas embalagens originais, insumos farmacuticos e de correlatos. No se deve confundir distribuio com dispensao, pois, a distribuio de medicamentos corresponde ao envio de frmacos para locais previamente autorizados (empresas particulares ou setores de rgos pblicos), portanto, no significando a entrega direta do medicamento ao paciente ou comprador como pessoa fsica. Dose de ataque consiste na dose nica que suficiente para elevar rapidamente a quantidade do frmaco no organismo atingindo a concentrao teraputica. A palavra dose derivada do grego dosis o que significa ao de dar ou o que pode ser dado. Dose eficaz mediana corresponde a dose necessria para produzir determinada intensidade de um efeito em 50% dos indivduos. Dose letal consiste no efeito observado da morte dos animais de experincia com drogas. Drgea ou comprimidos gastrorresistentes corresponde a forma farmacutica que revestida por substancia que resiste a secreo gstrica (acidez), sendo o frmaco liberado no intestino delgado. Geralmente, a drgea contm um ncleo com o medicamento, e, um revestimento de goma-laca, acar e corante, e, a drgea utilizada, mais freqentemente, para administrao oral de medicamentos irritantes da mucosa gstrica. 8

Efeito adverso ou evento adverso ou indesejado consiste na ao provocada pelo frmaco diferente do efeito planejado sendo uma resposta a um medicamento que nociva e nointencional, e, que ocorre nas doses normalmente usadas em seres humanos.. Efeito colateral corresponde a qualquer efeito no-intencional de um produto farmacutico, que ocorre em doses normalmente utilizadas, relacionadas s propriedades farmacolgicas do medicamento, podendo ser adverso ou no, e, que em alguns casos pode ser til ao paciente. Alguns autores denominam de efeito colateral este efeito imprevisvel, e, que no se encontra relacionado principal ao do medicamento. Elixir consiste na preparao lquida de um frmaco contendo elevada concentrao de lcool, acar, glicerol ou propileno glicol. Equivalentes Farmacuticos - So medicamentos que contm o mesmo frmaco, isto , mesmo sal ou ster da mesma molcula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica, podendo ou no conter excipientes idnticos. Devem cumprir com as mesmas especificaes atualizadas da Farmacopia Brasileira e, na ausncia destas, com as de outros cdigos autorizados pela legislao vigente ou, ainda, com outros padres aplicveis de qualidade, relacionados identidade, dosagem, pureza, potncia, uniformidade de contedo, tempo de desintegrao e velocidade de dissoluo, quando for o caso. Estudos de Utilizao de Medicamentos (EUM) - So aqueles relacionados com a comercializao, distribuio, prescrio e uso de medicamentos em uma sociedade, com nfase sobre as conseqncias mdicas, sociais e econmicas resultantes. Como complemento, existem os estudos de Farmacovigilncia, e, os ensaios clnicos. Farmcia - Estabelecimento de manipulao de frmulas magistrais e oficinais, de comrcio de drogas, medicamentos, insumos farmacuticos e correlatos, compreendendo o de dispensao, e, o de atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistncia mdica. Farmacovigilncia Tem sido conceituado pelo Ministrio da Sade (MS) como o trabalho de acompanhamento do desempenho dos medicamentos que j esto no mercado, sendo que

as suas aes so realizadas de forma compartilhada pelas Vigilncias Sanitrias dos Estados, Municpios, e, pela ANVISA. Assim, a Farmacovigilncia protege as populaes de danos causados por produtos comercializados, por meio da identificao precoce do risco, e, da interveno oportuna. Farmoqumicos - Todas as substncias ativas ou inativas que so empregadas na fabricao de produtos farmacuticos. Forma farmacutica consiste na forma de apresentao do medicamento, por exemplo, em comprimido, cpsula, drgea, suspenso ou outra forma. Lembrando que, alm principio ativo ou medicamento principal, na forma farmacutica existem outras substancias na composio, como o veiculo, o edulcorante, e, outros. Frmula ou formulao corresponde o conjunto dos componentes de uma receita prescrita pelo mdico ou ento a composio de uma especialidade farmacutica. Formulao de depsito consiste em frmaco com forma lentamente absorvida, com o objetivo de reduzir a freqncia da administrao, geralmente administrada por via intramuscular, e, dissolvida em leo ou como suspenso de sal insolvel. Por exemplo, o frmaco antipsictico denominado decanoato de haloperidol (Haldol Decanoato) que produz efeito prolongado devido difuso lenta no msculo. 9 Formulrio Teraputico Nacional - Documento que rene os medicamentos disponveis em um pas e que apresenta informaes farmacolgicas destinadas a promover o uso efetivo, seguro e econmico destes produtos. Guias Teraputicos Padronizados - Colees de roteiros teraputicos preconizados para doenas diversas. Hemoderivados - Medicamentos biolgicos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a processos de industrializao, normalizao e controle de qualidade, que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especificidade. Idiossincrasia - (do grego idio = prprio de, e, synkrasis que significa mistura) significando a suscetibilidade anormal a um agente (que pode ser uma droga) peculiar a um individuo. Por exemplo, a aspirina mesmo em doses teraputicas, pode provocar crise

asmtica como tem ocorrido com alguns homens com idade superior a 30 anos. A palavra idiossincrasia, embora tenha definies diferentes em outras reas do conhecimento, em Medicina, tem sido conceituada como sensibilidade anormal, peculiar a um indivduo, a uma droga, protena ou outro agente, entretanto, em Farmacologia, atualmente, tem sido mais utilizada em situaes em que ocorre a suscetibilidade anormal a um medicamento, desde que no se trate de qualquer erro, seja na prescrio, via de administrao ou dose utilizada. Iatrogenia ou iatrognico ou iatrognese (do grego iatros, iatric = mdico, medicina, e, genein que significa produzir). A palavra iatrogenia, embora seja usada geralmente para se referir s consequncias de ao danosa provocada por mdico, tem sido igualmente utilizada tambm como o resultado das aes semelhantes de outros profissionais da rea de sade (enfermeiros, fisioterapeutas, psiclogos, odontlogos, e, demais trabalhadores especficos da respectiva rea). Insumos Farmacuticos - Qualquer produto qumico, ou material (por exemplo, a embalagem) utilizado no processo de fabricao de um medicamento, seja na sua formulao, envase ou acondicionamento. Interao aditiva Corresponde ao uso associado de dois ou mais diferentes frmacos para o tratamento da mesma doena com a mesma (ou melhor) eficcia, seja em doses menores do que quando usados isoladamente, seja prolongando a durao do efeito ou impedindo ou retardando o surgimento de resistncia bacteriana, podendo ser tambm para aumentar a adeso ao tratamento e/ou com objetivo de evitar ou reduzir a incidncia de efeitos adversos. Interao medicamentosa Corresponde interferncia de um frmaco na ao de outro ou de um alimento ou nutriente na ao de medicamentos. Existem interaes medicamentosas benficas ou desejveis (como a interao aditiva), e, interaes medicamentosas indesejveis que determinam a reduo do efeito teraputico ou resultado contrrio ao esperado, aumento da incidncia de efeitos adversos e/ou no custo da terapia sem benefcio teraputico, portanto, podendo levar ao fracasso da terapia e/ou progresso da doena.

Existem muitos fatores que podem influenciar a suscetibilidade para interaes medicamentosas como: Fatores genticos (predisposio a desenvolver efeitos adversos), idade, condies gerais de sade, funes renais e hepticas, consumo de etanol, tabagismo, dieta, e, fatores ambientais. Algumas interaes medicamentosas podem ser leves no exigindo medidas especiais, mas, podem ocorrer interaes que apresentam potencial para causar danos permanentes provocando deteriorao clnica do paciente, hospitalizaes, e, aumento do perodo de internao. 10 Janela teraputica Significa a rea (ou faixa) entre a dose eficaz mnima, e, a dose mxima permitida. Portanto, corresponde a uma faixa plasmtica aceitvel na qual os resultados teraputicos so positivos. Por exemplo, para crianas com peso inferior a 20 Kg a dose diria do frmaco amoxicilina (antibitico) pode variar de 20 a 40 mg por quilo de peso, portanto, se a criana tiver 10 Kg de peso corporal, a dose diria pode ser no mnimo de 200 mg (dividida em trs doses de 8 em 8 horas), e, no mximo de 400 mg do frmaco (dividida em trs doses de 8/8 horas). Portanto, a janela teraputica (dose recomendada) diria do medicamento amoxicilina para crianas com o peso corporal de 10 Kg varia de 200mg a 400mg. Livro de Receiturio Geral - Livro destinado ao registro de todas as preparaes magistrais manipuladas em farmcias. Manipulao - Conjunto de operaes farmacotcnicas, realizadas na farmcia, com a finalidade de elaborar produtos e fracionar especialidades farmacuticas. Medicamentos de Controle Especial - medicamentos entorpecentes ou psicotrpicos e outros relacionados pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria capazes de causar dependncia fsica ou psquica. Medicamentos de Uso Contnuo - So aqueles empregados no tratamento de doenas crnicas e/ou degenerativas, utilizados de modo contnuo. Medicamentos Essenciais - Medicamentos considerados bsicos e indispensveis para atender a maioria dos problemas de sade da populao Medicamento Fitoterpico - Medicamento farmacutico obtido por processos tecnologicamente adequados, empregando-se exclusivamente matrias-primas vegetais, com

finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. No se considera medicamento fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais. Midritico Medicamento que dilata a pupila. Mitico - Frmaco que contrai a pupila (atravs da contrao da ris). Notificao de Receita - Documento padronizado, acompanhado de receita, destinado notificao da prescrio de substncias e de medicamentos sujeitos a controle especial. vulo - forma farmacutica para aplicao vaginal, geralmente de forma ovide. Prescrio - Ato de definir o medicamento a ser consumido pelo paciente, com a respectiva dosagem e durao do tratamento. Em geral, esse ato expresso mediante a elaborao de uma receita mdica. Pomada forma farmacutica pastosa semi-slida, de consistncia macia e mais oleosa tendo pouca penetrao na pele. O creme embora seja uma forma farmacutica tambm considerada pastosa, difere da pomada porque o creme consiste uma emulso semi-slida de duas fases, leo e gua, bem dispersas, e, com boa penetrao na pele. 11 Posologia - significa o estudo da dosagem ou um sistema de dosagem. Placebo (do latim plahsebo = eu vou agradar) substancia ou preparao inativa administrada para satisfazer a necessidade simblica do paciente por terapia com medicamentos, e, tambm utilizada em estudos controlados para determinar a eficcia de frmacos. Pr-droga substancia qumica que precisa transformar-se no organismo com o objetivo de tornar-se uma droga ativa. Produtos Psicotrpicos - Substncias que afetam os processos mentais e podem produzir dependncia. Soros Hiperimunes - Medicamentos biolgicos contendo imunoglobulinas especificas de origem heterloga, purificadas, que quando inoculados, so capazes de neutralizar seus antgenos especficos. Substncia Proscrita - Substncia cujo uso est proibido no Brasil.

Supositrio a forma farmacutica destinada aplicao retal, geralmente, de formato cnico ou ogival. Tintura soluo alcolica ou hidroalcolica preparada a partir de um frmaco. Uso externo ou local ou tpico indica que a via de administrao do medicamento local, geralmente, com objetivo de que o frmaco atue somente no local da aplicao, no sendo absorvido para a corrente sangnea. Uso interno indica que a via de administrao do medicamento oral. Vacinas - Medicamentos biolgicos que contm uma ou mais substncias antignicas que, quando inoculados, so capazes de induzir imunidade especfica ativa e proteger contra a doena causada pelo agente infeccioso que originou o antgeno. A vacina preparada a partir de microorganismos mortos ou inativos, ou a partir de microorganismos vivos, mas atenuados pelo formol, por uma outra substncia ou pelo calor. Assim, os anticorpos especficos contra o micrbio so formados pelo organismo humano, por exemplo, os anticorpos IgG patgeno-especficos constituem uma importante resposta de defesa do organismo humano, graas a uma enorme diversidade de reconhecimento antignico porque ocorrem rearranjos nos genes das imunoglobinas em linfcitos B, que garantem essa diversidade. A palavra vacina derivada do latim vaccina significando da natureza da vaca porque inicialmente, foi devido ao contgio do ser humano com o gado acometido pela doena chamada vacnia (causada por vrus, e, que forma pstulas nesse animal, geralmente, inofensivo ao homem) que foi verificada imunizao desses indivduos (que lidavam o com o gado) contra a doena varola, sendo o material retirado diretamente das pstulas dos animais, e, passado brao a brao das pessoas levando respectiva imunizao. Segundo historiadores, o mdico ingls Edward Jenner, em 1798, divulgou essa sua descoberta no trabalho Um Inqurito sobre as Causas e os Efeitos da Vacina da Varola. Em Medicina, a palavra vacnia tambm utilizada com o significado de reao cutnea, e, ocasionalmente sistmica associada com a vacinao em que se usou a vacina para varola. Vacina acelular - consiste na vacina bacteriana que apresenta apenas alguns componentes

celulares purificados em vez de bactrias "inteiras", desenvolvidas de modo a apresentar 12 melhor tolerabilidade, com menor incidncia de complicaes anafilticas sem perda da capacidade de imunizao. Vacina Recombinante Corresponde vacina produzida por engenharia gentica, cujo gene do microorganismo responsvel pela produo do antgeno a ser utilizado para produo da vacina isolado, e, clonado por tecnologia de biologia molecular. Esse gene posteriormente introduzido em um microorganismo (normalmente o Saccharomyces cereviesae), o qual passa a produzir e secretar em larga escala o produto protico do gene clonado que ento purificado, e, utilizado para a produo da vacina. Veculo ou excipiente corresponde a substancia mais ou menos inerte de uma formula medicamentosa, que tem o objetivo de conferir consistncia ou forma farmacutica adequada. Atualmente, alguns autores diferenciam o veculo do excipiente, referindo ao veculo como a parte lquida da frmula onde esto dissolvidos ou emulsionados os princpios ativos, tendo a utilidade de facilitar a ingesto ou a aplicao direta no paciente; e, conceituam o excipiente como o ingrediente inerte que facilita o trabalho na dosagem ou na confeco do frmaco, quando misturado aos princpios ativos servindo tambm para dar volume e peso frmula. Xarope consiste na apresentao do medicamento em forma lquida contendo dois teros de acar, com exceo do xarope simples, pois, este consiste apenas em soluo aquosa de acar, no contendo medicamento. BIOENSAIO. Como a pesquisa deve estar fundamentada na experimentao prvia em animais, em laboratrios ou em outros fatos cientficos, so introduzidas mutaes nas clulas germinativas de animais, principalmente o camundongo, que permitem a introduo de novos genes ou a inativao de genes existentes, produzindo, assim, os animais transgnicos. Pois, so pesquisadas alteraes fenotpicas que se assemelham a doenas humanas para que estes modelos de doenas sirvam como testes para frmacos. Na fase inicial de testes em organismos humanos, as drogas so utilizadas em voluntrios

normais, e, posteriormente, em pequenos grupos de pacientes, e, em seguida, se apresentar resultados satisfatrios, em larga escala com pacientes, antes da liberao da droga para a venda. Somente aps esta ultima fase, o frmaco ser liberado para a venda, ainda assim, sob a vigilncia da eficcia e da incidncia de efeitos indesejveis. A toxicidade de novos medicamentos de ao sistmica deve ser avaliada, preferencialmente, em ensaios in vivo, e, in vitro, sendo sugerida a utilizao de testes em duas espcies de animais, uma no roedora. O bioensaio a medida da concentrao ou potncia de uma droga a partir da magnitude do efeito biolgico por ela produzido, ou seja, consiste na estimativa da concentrao ou da potencia de determinada substancia atravs da medida da resposta biolgica produzido pela respectiva substancia. Geralmente, o bioensaio envolve a comparao de uma preparao desconhecida com um padro, no sendo confiveis as estimativas que no se baseiam na comparao com padres. Vrias instituies de ensino e pesquisa utilizam animais para fins didticos ou experimentais. A infeco de animais por microrganismos e vrus patognicos, como modelo experimental, pode levar esses animais morte. Os animais mortos devero ser armazenados em sacos plsticos especficos autoclavados e/ou incinerados. O autoclave consiste em um aparelho esterilizador com base no vapor dgua sob presso a 120 C de temperatura O ensaio clnico consiste no mtodo comparativo da resposta de um grupoteste de pacientes que recebem novo tratamento, com um grupo de controle que recebe um tratamento j existente, chamado tratamento padro. O ndice teraputico corresponde a medida de segurana do medicamento, de onde valores elevados indicam que ampla a margem entre as doses que so efetivas e as que so txicas, 13 determinado atravs de medida de freqncia da resposta desejada, e, da resposta txica com varias doses do frmaco. Alguns pesquisadores consideram o ndice teraputico como uma medida grosseira da segurana de qualquer droga porque baseia-se em dados de

toxicidade animal, que podem no refletir as formas de toxicidade que so clinicamente importantes, e, tambm no leva em considerao as reaes txicas idiossincrsicas. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br).

Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: EDILBERTO ANTONIO SOUZA DE OLIVEIRA Mdico e Professor da UCSAL e da FAMAM - www.easo.com.br Ano: 2011 APOSTILA N 02 ABSORO A PARTIR DO LOCAL DE ADMINISTRAO VIAS DE ADMINISTRAO DE DROGAS DISTRIBUIO DOS FRMACOS E RECEPTORES TOLERNCIA ANTAGONISMO ENTRE FRMACOS
O processamento de frmacos no organismo dividido em quatro etapas: Absoro a partir do local de administrao distribuio no corpo metabolismo ou biotransformao excreo Absoro a partir do local de administrao e vias de administrao. Na maioria dos casos, a droga deve penetrar no plasma antes de alcanar o seu local de ao. A absoro definida como a passagem de uma droga de seu local de administrao para o plasma. Assim, a absoro importante para todas as vias de administrao, exceto a intravenosa. Existem casos especiais em que a absoro para o plasma no necessria para a ao do frmaco, como ocorre com a inalao de um broncodilatador para o tratamento da asma. A absoro do frmaco pode variar de modo significativo dependendo da formulao do medicamento utilizado, e, da via de administrao. As principais vias de administrao de medicamentos so: Oral sublingual retal inalao parenteral ou injeo - aplicao a outras superfcies epiteliais. Via oral. Em sua maioria, os frmacos so consumidos por via oral e deglutidos. Ocorre pouca absoro at que o frmaco alcance o intestino delgado. Cerca de 75% de um frmaco administrado por via oral so absorvidos em 1 e 3 horas, entretanto, existem fatores que podem alterar esta absoro, como a motilidade gastrointestinal, o fluxo sangneo esplncnico, o tamanho das partculas, a formulao, e, fatores fsico-quimicos. As cpsulas so formuladas com o objetivo de resistir ao pH cido do estmago, e, no intestino o revestimento se dissolve no ambiente alcalino liberando o medicamento, assim, pode ser evitada tanto a irritao gstrica, como a destruio do frmaco pelos cidos gstricos, e, a formao de complexos dos medicamentos com os constituintes alimentares. Revisando os processos digestivos Sabemos que os processos digestivos so fundamentais para a reposio energtica. Esses processos envolvem em geral mecanismos secretores, de transporte por membranas e motores, de modo a propiciar os processos de digesto, absoro e excreo. A reabsoro de gua ocorre principalmente no intestino grosso. O peristaltismo depende das propriedades da musculatura lisa em cada nvel e de seu controle neural. A secreo de cido pelo estmago

muito 2 importante no processo digestivo, e, a maior parte da absoro de nutrientes ocorre no intestino delgado. Resumo sobre o Metabolismo de primeira passagem ou metabolismo prsistmico. Quando o medicamento absorvido pelo trato gastrintestinal, antes de entrar na circulao sistmica, passa pelo fgado, podendo sofrer transformao, o que pode alterar a composio ou a concentrao da droga, e, assim, alterar a biodisponibilidade, ou seja, a concentrao da droga pode ser alterada, reduzida ou aumentada (a ao farmacolgica) pelo fgado antes de atingir a circulao sistmica. Geralmente, o fgado o maior e algumas vezes o nico stio de biotransformao de frmacos; A biotransformao tambm pode ser um meio de produo de compostos ativos, por exemplo, no organismo humano, o enalapril (pr-droga ou pr-frmaco) necessita ser biotransformado pelo fgado em enalaprilat que tem a ao anti-hipertensiva. De modo contrrio, a aspirina (cido acetilsaliclico) quando passa pelo fgado, a droga biotransformada pelas estearases hepticas que do origem a vrios metablitos inativos. Via sublingual. Na administrao sublingual a absoro ocorre diretamente a partir da cavidade oral, sendo algumas vezes til, desde que o frmaco no tenha sabor muito ruim, e, h necessidade de resposta rpida, particularmente quando o frmaco instvel no pH gstrico ou rapidamente biotransformado pelo fgado. As drogas absorvidas pela boca passam diretamente para a circulao sistmica sem penetrar no sistema porta (a circulao venosa ligada veia jugular no passando inicialmente pelo fgado). A absoro pela mucosa bucal facilitada devido rica vascularizao, e, a existncia de epitlio estratificado pavimentoso no queratinizado, principalmente na regio sublingual, base da lngua, e, parede interna da bochecha. Temos como exemplo, o trinitrato de glicerila ou nitroglicerina que uma droga antianginosa relaxando rapidamente o msculo liso vascular do miocrdio quando administrada por via sublingual. Via retal. A administrao retal mais utilizada para administrar frmacos antiemticos, em pacientes que estejam com vmitos, mas, tambm utilizada para medicamentos antiinflamatrios na colite ulcerativa, e, tambm no ps-operatrio, quando so incapazes de utilizar a medicao por via oral. A vantagem da via retal e da sublingual em relao via de administrao oral evitar a destruio do medicamento por enzimas digestivas ou pelo baixo pH do estmago. A via retal tambm reduz ao mnimo a biotransformao heptica do frmaco, tendo em vista que cerca de cinqenta por cento da drenagem da regio retal contorna a circulao

porta, ou seja, no penetra inicialmente no fgado, portanto, somente aps cerca da metade da dose administrada (pela via retal) passar pela circulao sistmica provocando os efeitos teraputicos, o medicamento vai chegar at ao fgado onde pode ser biotransformado. Via inalatria. A inalao ou via inalatria, utilizada para anestsicos volteis e gasosos, assim como no tratamento das crises asmticas e/ou DPOC, proporciona rpido contato do medicamento com a grande rea de superfcie das membranas mucosas do trato respiratrio e do epitlio pulmonar, levando a um efeito com a rapidez quanto a da injeo intravenosa. Na dosagem dos frmacos administrados atravs desta via, deve-se lembrar que parte destes sofrem absoro parcial na circulao, podendo levar a efeitos colaterais, como tremores, por exemplo, na administrao de salbutamol que consiste em um frmaco broncodilatador. 3 Via parenteral. A administrao parenteral ou injeo (atravs de agulha) constitui a via mais rpida da administrao de frmaco, sendo as trs principais indicaes da via parenteral: 1) Quando o medicamento de difcil absoro pelo trato intestinal, como por exemplo, a penicilina G benzatina (antibitico conhecido comercialmente como Benzetacil), pois, o pH cido gstrico interfere na absoro do medicamento. 2) Em circunstancias que necessitem de maior rapidez do inicio da ao, como em pacientes inconscientes, por exemplo, a glicose na hipoglicemia (sempre por via intravenosa, se for usar a via parenteral, pois, a via intramuscular provoca a necrose), e, o diazepam em caso do estado do mal epilptico. 3 ) Quando esta for a nica forma farmacutica disponvel que ter o efeito desejado, por exemplo, a insulina deve ser utilizada pela via parenteral tanto pela dificuldade de absoro do trato intestinal em pacientes insulino-dependentes, assim como em emergncia (coma diabtico). Exceto as situaes citadas, o profissional de sade no deve estimular o uso da via injetvel, pois, h riscos como a possibilidade de formao de abscessos, anafilaxia, hematoma, necrose, leses nervosas, e, muitas vezes, o paciente solicita que o medicamento seja administrado por via

parenteral levado pela crena popular sobre os conceitos (ou preconceitos) de doena e eficcia e/ou interesse econmico de profissionais do setor privado e/ou deficincia da comunicao paciente-profissional de sade, como tem ocorrido com pacientes que apresentam apenas o resfriado comum e sugerem o uso do frmaco injetvel. As vias de administrao consideradas parenteral so: Subcutnea, intramuscular, intravascular (intravenosa ou intra-arterial), intratecal ou epidural, intraperitonial, e, raqui. Geralmente, a injeo subcutnea ou intramuscular de frmaco produz um efeito mais rpido do que a administrao oral, porm, a velocidade de absoro depende muito do local de injeo e do fluxo sangneo local. A absoro a partir do local de injeo aumentada pela hialuronidase, que consiste em uma enzima que degrada a matriz intracelular, aumentando conseqentemente a difuso. A via intradrmica no utilizada para administrao de medicamentos com o objetivo teraputico, sendo utilizada para testes alrgicos e outros testes auxiliares para diagnsticos, como teste tuberculnico, mas, pode ser utilizada com objetivo preventivo como a vacina BCG ID (contra a doena Tuberculose) Tem sido recomendada a palavra intravenosa ou intravenoso quando o frmaco administrado no interior da veia, sendo criticado o uso da palavra endovenoso (por alguns autores). A administrao na forma de infuso intravenosa constante evita as incertezas da absoro por outros locais, e, impede as elevadas concentraes plasmticas mximas. A via intra-arterial utilizada para uso de alguns frmacos como antineoplsicos, e, contrastes (para investigao diagnstica especfica). Na via de administrao intratecal ou epidural, o frmaco injetado no espao epidural, atravs de uma agulha de puno lombar, bloqueando as razes espinhais (lidocana, bupivacana) em caso de anestesia. A injeo intratecal tambm utilizada para a administrao de outros medicamentos como o metotrexato, no tratamento de certas leucemias infantis, assim como, de antibiticos em casos de infeces do sistema nervoso, podendo tambm, ser administrada diretamente nos ventrculos cerebrais. Na raqui o frmaco injetado no espao subaracnide, contendo liquido cefalo-raquidiano

(LCR) para atuar sobre as razes espinhais e medula espinhal, como por exemplo, os anestsicos lidocana e tetracana, usada para a cirurgia do abdome, pelve ou membros inferiores. MODOS DE ADMINISTRAO DE MEDICAMENTOS POR VIA INTRAVENOSA: 4 IV bolus (ou EV bolus): Corresponde administrao rpida em at um minuto. IV rpido (ou EV rpido): Infuso rpida compreendendo o perodo de tempo entre um e trinta minutos. IV lento (ou EV lento): Infuso lenta entre trinta e sessenta minutos. IV contnuo (ou EV contnuo): Infuso lenta e contnua acima de sessenta minutos, como por exemplo, de 6/6 horas. IV intermitente (ou EV intermitente): Infuso lenta, acima de sessenta minutos, mas, no de modo continuado, como por exemplo, no perodo de quatro horas (de infuso), uma vez ao dia. Aplicao a outras superfcies epiteliais - pele, crnea, vagina, e, outras mucosas (sem o uso de injeo). A administrao cutnea utilizada quando h necessidade de obter-se efeito local, como por exemplo, antifngico, como clotrimazol. No globo ocular tambm pode ser utilizada o frmaco, seja para dilatar a pupila, como a atropina, ou antibitico local, como o cloranfenicol, em caso de infeco ocular bacteriana. Atualmente, esto sendo tambm muito utilizada a administrao transdrmica, especialmente o estrognio para reposio hormonal, atravs de emplastro com fita adesiva aplicado a uma rea de pele fina. Alguns hormnios, como a calcitonina administrada na forma de sprays nasais, no tratamento da osteoporose. Distribuio dos frmacos no corpo. Para que ocorram a absoro, distribuio e eliminao dos frmacos necessrio que estes atravessem vrias membranas celulares. As molculas dos frmacos movem-se de duas maneiras pelo corpo: por transferncia atravs de fluxo de massa, (ou seja, na corrente sangnea); por transferncia difusional (molcula por molcula por curtas distncias). O sistema cardiovascular proporciona uma distribuio muito rpida atravs do fluxo de massa. Entretanto, as caractersticas difusionais diferem bastante entre diferentes drogas.

Particularmente, a capacidade de atravessar barreiras celulares determinada pela lipossolubilidade. No mecanismo global do transporte, a difuso aquosa tambm faz parte deste mecanismo. A velocidade de difuso de uma substancia depende, principalmente do seu tamanho molecular. Assim, o coeficiente de difuso para pequenas molculas inversamente proporcional raiz quadrada do peso molecular. Muitos frmacos encontram-se na faixa de peso molecular de 200 a 1.000. Consideramos o corpo como uma srie de compartimentos bem ativos interconectados, no interior dos quais a concentrao do frmaco permanece uniforme, sendo o movimento entre os compartimentos que determina onde e por quanto tempo a droga ir permanecer no organismo aps a sua administrao, e, geralmente envolvendo a penetrao de barreiras de difuso noaquosa. Existem quatro maneiras pelas quais as pequenas molculas dos frmacos atravessam as membranas celulares: por difuso direta atravs do lipdio; por difuso atravs de poros aquosos que atravessam o lipdio; por combinao com uma protena transportadora transmembrana (portanto, mediado por transportadores ou carregadores das membranas), que se liga a uma molcula em um dos lados da membrana, modifica a sua conformao e a libera no outro lado; por pinocitose. A difuso atravs do lipdio e o transporte mediado por transportadores so os mais importantes em relao aos mecanismos farmacocinticos 5 O transporte mediado por transportadores ou carregadores das membranas envolve compostos proticos da membrana celular capazes de se combinar com a molcula de um frmaco na superfcie da membrana, e, formam o complexo carregador-soluto (o soluto o medicamento), sendo o soluto transportado atravs da membrana, posteriormente liberado no interior da clula, enquanto o carregador volta superfcie celular onde pode se combinar com outra molcula do soluto. Este transporte mediado por carregadores denominado transporte ativo quando o

medicamento transportado contra um gradiente de concentrao, e, exige o dispndio de energia celular, constituindo o principal responsvel pelo transporte de muitos cidos e bases orgnicas principalmente ao longo dos hepatcitos, e, tbulos renais (ocorrendo tambm em outras estruturas, como no SNC). Embora este processo seja seletivo para algumas configuraes estruturais dos frmacos, este mecanismo de transporte torna-se saturado em altas concentraes do medicamento. Quando este transporte efetuado de forma mais seletiva e saturvel, no exigindo dispndio de energia celular, e, o frmaco no transferido contra um gradiente de concentrao denominado de difuso facilitada (por exemplo, a glicose transportada para o interior das hemcias atravs da difuso facilitada). Estes mecanismos de transporte por carregadores podem ser inibidos tanto por substancias que interferem com o metabolismo celular, assim como pelo transporte de outro frmaco que transportado do mesmo modo. As substancias no-polares, ou seja, substancias com molculas cujos eltrons esto uniformemente distribudos, dissolvem-se livremente em solventes no-polares, como os lipdios. Determinamos o coeficiente de permeabilidade para determinada substncia pelo nmero de molculas que atravessa a membrana por unidade de rea, unidade de tempo e diferena de concentrao atravs da membrana. Assim, a solubilidade na membrana (coeficiente de partio), e, a mobilidade das molculas no interior dos lipdios (coeficiente de difuso) contribuem para o coeficiente de permeabilidade de um frmaco. A ionizao do frmaco afeta a velocidade com que as drogas atravessam as membranas, e, tambm a distribuio no estado de equilbrio dinmico das molculas do frmaco entre compartimentos aquosos, se houver alguma diferena de pH entre eles. A forma da droga ionizada no encontra a mesma permeabilidade do que a forma no-ionizada, pois, a ausncia de cargas eltricas (ons) facilita bastante a passagem da droga atravs da membrana. Determinados frmacos (como os cidos e bases fracos) dissociam-se em formas ionizadas ou no ionizadas conforme o pH da molcula do medicamento e do ambiente (mucosa ou outra

estrutura). Por exemplo, alguns cidos fracos como os salicilatos (como a aspirina) e os barbituratos (como o fenobarbital) dissociam-se na forma no ionizada sendo facilmente absorvidos no estmago, pois, apresentam maior lipossolubilidade. O propranolol, como a maior parte das molculas encontra-se na forma ionizada, tem menor lipossolubilidade, e, consequentemente, menor absoro pela mucosa do estmago sendo a maior parte do frmaco absorvido pelo intestino delgado. O transporte de ons e de pequenas molculas orgnicas atravs das membranas celulares exige, geralmente, uma protena transportadora. A pinocitose envolve a invaginao de parte da membrana celular e a captao, no interior da clula, de uma pequena vescula contendo componentes extracelulares. O contedo da vescula pode ser ento liberado no interior da clula ou eliminado pelo outro lado. Assim, a pinocitose geralmente envolve o transporte de protenas e macromolculas por um processo complexo onde uma clula leva para o interior o medicamento ou outra substancia. Temos como exemplo o transporte de algumas macromolculas, como a insulina (formada por 51 aminocidos) que atravessa a barreira hematoenceflica desta maneira. A protena plasmtica mais importante para a ligao de drogas a albumina, que se liga a muitas drogas cidas, como por exemplo, as sulfonamidas. A protena Bglobulina e a 6 glicoprotena cida, que aumentam na fase aguda da doena, tambm se ligam a algumas drogas bsicas, como a quinina, que um alcalide utilizado no tratamento da doena malria. Quando dois frmacos com grande afinidade as protenas plasmticas so administrados concomitantemente, geralmente, ocorre uma competio entre estes frmacos pela ligao com as protenas plasmticas sendo que o medicamento com maior afinidade vai ligar-se mais as protenas plasmticas, o que resulta em maior quantidade livre do outro frmaco (que possui menor afinidade pelas protenas). Deve-se lembrar que o frmaco ativo no o que se encontra na forma ligada, mas, sim o que est livre no plasma, assim, este frmaco livre pode resultar em maior efeito, e, com potencial aumento de toxicidade.

As drogas que possuem lipossolubilidade muito baixa, geralmente sofrem pouca absoro pelo intestino, e, em todas as barreiras celulares, desde a mucosa gastrintestinal, barreira hematoenceflica, tbulo renal, placenta, e, outras membranas celulares. Enquanto as drogas lipossolveis so absorvidas pelas membranas com maior facilidade. As drogas atravessam as membranas lipdicas principalmente: 1) por transferncia atravs de difuso passiva; 2) por transferncia mediada por transportadores. Assim, o principal fator que determina a taxa de transferncia por difuso passiva atravs das membranas celulares a lipossolubilidade. Enquanto as drogas lipossolveis alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo, as drogas insolveis em lipdios esto principalmente confinadas, ao plasma e ao liquido intersticial, sendo que a maioria dos frmacos insolveis em lipdios no penetra no crebro imediatamente aps a administrao. Os principais compartimentos do corpo humano so: liquido intracelular (35% do peso corporal); gordura (20% do peso corporal); liquido intersticial (16%); plasma (5%); liquido transcelular (2%). Para a distribuio dos frmacos no organismo, so importantes as protenasalvo, pois, em sua maioria, as drogas so eficazes porque se ligam a protenas-alvo particulares. A especificidade recproca, ou seja, classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e, alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas. Nenhuma droga totalmente especfica nas suas aes. Em muitos casos, o aumento na sua dose afeta outros alvos diferentes do principal e provoca efeitos colaterais. Em crianas, a ao farmacolgica, a via de administrao, o volume, e, o tempo de infuso so diferentes, pois, a composio muscular, e, de gordura so menores do que no adulto jovem, alm disso, a quantidade de gua extracelular maior, e, os sistemas enzimtico, renal e hematoenceflico so imaturos. Receptores. Os receptores formam os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo, sendo os mensageiros qumicos

representados por hormnios, substancias transmissoras ou outros mediadores, como as citocinas e os fatores de crescimento. As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas. Os frmacos agonistas causam alteraes na funo celular, produzindo vrios tipos de efeitos. Os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanas. Denominamos de afinidade a tendncia do frmaco em ligar-se a receptores. A eficcia consiste na capacidade de provocar alteraes que produzem efeitos aps a ligao ao receptor. Assim, a potencia de um agonista depende da afinidade e da eficcia. Portanto, para os frmacos antagonistas a eficcia zero. Os agonistas totais so os que podem produzir efeitos mximos, exibindo alta eficcia. Os agonistas parciais produzem efeitos submximos e eficcia intermediaria. 7 Formao dos receptores - As protenas receptoras so sintetizadas no reticulo endoplasmtico, em seguida, os receptores imaturos dirigem-se para o aparelho de Golgi onde sofrem alteraes bioqumicas (glicosilao, acilao por cidos graxos, e, formao de ligaes de dissulfeto), e, os receptores maduros so transportados para a membrana plasmtica. Aps o acoplamento com os ligantes (principalmente, imunoglobulinas, hormnios ou material nutritivo) os receptores se agregam, e, posteriormente, atravs da protena clatrina, situada na face intracelular, ocorre a internalizao, em regies especializadas da membrana plasmtica. Em seguida, o receptor-ligante penetram no citoplasma, formando vesculas circundadas pela claritrina. Aps acidificao e se fundirem aos lisossomas, o ligante separa-se do receptor, e, este pode ser reutilizado por mais de cinqenta vezes, at ser degradado. Embora as protenas-alvo consistam em receptores podendo envolver canais inicos, enzimas, e, molculas transportadoras, e, existam mais de trinta receptores caracterizados, em termos de estrutura molecular e da natureza da transmisso, podemos distinguir quatro tipos de receptores ou superfamlias: a) Receptores ligados a canais. So acoplados diretamente a um canal inico, constituindo os receptores sobre os quais atuam os neurotransmissores rpidos (nAChR = receptor nicotnico da acetilcolina); (receptor GABA); (receptor de glutamato);

Os canais inicos que so conhecidos por canais inicos regulados por ligantes esto diretamente ligados a um receptor e s se abrem quando o receptor estiver ocupado por um agonista. Entretanto, muitos outros tipos de canais inicos tambm atuam como alvos para a ao de drogas. O tipo mais simples de interao envolve um bloqueio fsico do canal pela molcula da droga, como ocorre com a ao bloqueadora dos anestsicos locais sobre o canal de sdio. Entretanto, a interao com canais inicos pode ser indireta envolvendo a protena G e outros intermedirios. b) Receptores acoplados protena G. A protena G tem esse nome devido a sua interao com os nucleotdios de guanina guanosina difosfato (GDP) e guanosina trifosfato (GTP). As protenas G consistem em trs subunidades alfa, beta e gama.e, so difusveis na membrana celular, e, constituem alvos de pesquisas atuais. Nestes receptores esto includos o receptor muscarnico da acetilcolina, e, os receptores adrenrgicos; c) Receptores ligados quinase. Correspondem aos receptores que possuem a protena quinase, sendo, geralmente, a tirosina quinase, em sua estrutura, principalmente os receptores da insulina, de varias citocinas e fatores do crescimento. O receptor do fator natriurtico atrial (ANF), esta ligado guanilato ciclase. d) Receptores que controlam a transcrio de genes ou receptores nucleares. Embora alguns destes estejam localizados no citosol, e, no compartimento nuclear, incluem receptores para os ligantes hormnios esterides, hormnios da tireide, vitamina D e acido retinico. Os receptores tambm podem apresentar disfunes em termos moleculares e revelar a existncia de diversos estados patolgicos, envolvendo dois principais mecanismos: - auto-anticorpos dirigidos contra protenas receptoras - por exemplo, a doena miastenia grave, patologia da juno neuromuscular devido a auto-anticorpos que inativam os receptores nicotnicos de acetilcolina. - mutaes em genes que codificam receptores e protenas envolvidos na transduo de sinais. TOLERNCIA De modo geral, a tolerncia, do latim tolerare (sustentar, suportar), um termo que define o

grau de aceitao diante de um elemento contrrio a uma regra moral, cultural, civil ou fsica. Mas, em Farmacologia, esse termo foi adaptado, e, conhecido tambm como Tolerncia 8 medicamentosa que consiste na diminuio do efeito de uma medicao por exposio excessiva do paciente ao seu princpio ativo. Na prtica, consiste no uso de dosagens cada vez maiores do mesmo medicamento para se obter os mesmos resultados comumente relacionados s dosagens padro. Assim, a administrao repetida ou prolongada de alguns medicamentos resulta em tolerncia que consiste em resposta farmacolgica diminuda. Comumente, os mecanismos responsveis pela tolerncia so: - Diminuio do nmero de receptores ou de sua afinidade pelo medicamento. - Metabolismo da droga (biotransformao) acelerado sendo mais freqentemente causado porque aumenta a atividade das enzimas que biotransformam os medicamentos no fgado. ANTAGONISMO ENTRE FRMACOS O antagonismo entre frmacos (ou antagonismo entre drogas) consiste na diminuio ou ausncia do efeito farmacolgico de um medicamento devido presena de outro frmaco. Este antagonismo pode ser provocado por diferentes mecanismos como: Antagonismo fsico-qumico ou Antagonismo qumico (classificaes usadas por diferentes autores) resulta da combinao qumica entre dois frmacos, podendo ocorrer com os medicamentos antes de ser administrado no organismo ou aps a administrao destes. Pode ser provocado apenas por fatores fsicos (como o efeito da luz sobre o medicamento, por exemplo) ou corresponde interao (ou combinao) de dois frmacos em soluo provocando a ausncia ou diminuio da ao teraputica de um dos medicamentos. Por exemplo, o antibitico cloranfenicol (succinato) no deve ser administrado em infuso venosa juntamente com Complexo B com Vitamina C devido incompatibilidade, o que provoca alterao qumica do antibitico antes da administrao deste frmaco. Aps a administrao dos medicamentos, temos como exemplo de antagonismo qumico o uso do dimercaprol (que um quelante do chumbo) em pacientes intoxicados por chumbo, pois, o dimercaprol reduz a toxicidade deste metal pesado.

Antagonismo farmacocintico tambm denominado de antagonismo disposicional, consiste na diminuio ou ausncia de efeito farmacolgico de um medicamento devido interferncia de outro frmaco na absoro ou distribuio ou metabolismo ou excreo deste medicamento. Por exemplo, a tetraciclina (Tetrex) deve ser administrada antes das refeies, pois, a absoro dificultada quando administrada nas refeies principalmente com a presena de leite e derivados, anticidos (contendo Clcio, Mg ou Al), preparaes vitamnicas (contendo ferro), e, catrticos devido formao de quelatos no-absorvveis de tetraciclina com ons clcio. Sendo recomendado o uso de tetraciclina uma hora antes dos citados frmacos ou trs horas aps a administrao. Como exemplo de antagonismo farmacocintico (ao nvel de metabolismo), tem o frmaco anticonvulsivante denominado fenobarbital (Gardenal) que induz (estimula) a biotransformao da varfarina, o que reduz a atividade deste anticoagulante. Antagonismo competitivo constitui o tipo de antagonismo mais freqente onde dois (ou mais frmacos) competem pelo mesmo receptor, pois, o receptor pode ligar-se somente a uma molcula de um frmaco a cada vez (no podendo ligar-se s molculas de dois frmacos diferentes simultaneamente), o que diminui ou no provoca efeito farmacolgico do medicamento que a molcula deste frmaco no se ligou ao receptor. Este antagonismo pode ser reversvel ou irreversvel. Este antagonismo pode tambm ser benfico como, por exemplo, em pacientes intoxicados por derivados do pio (como a morfina, a herona) quando se utiliza o frmaco naloxona este medicamento se liga ao mesmo receptor do derivado do pio inibindo a ao txica desta droga. 9 Quando o medicamento modifica a atividade farmacolgica ao nvel de receptor ou local de ao alguns autores denominam este mecanismo (ou interao) farmacodinmico. Antagonismo fisiolgico ou funcional corresponde s aes opostas de dois frmacos tendendo a cancelar ou reduzir o efeito de um dos medicamentos, portanto, ocorre quando dois medicamentos produzem efeitos opostos na mesma funo fisiolgica, freqentemente pela interao com diferentes tipos de receptores.

Este antagonismo pode ser til em experincias em laboratrio com cobaias como, por exemplo, enquanto a histamina atua sobre os receptores das clulas parietais da mucosa gstrica estimulando a produo de acido clordrico, o frmaco omeprazol atua sobre os mesmos receptores inibindo a bomba de prtons, o que bloqueia a produo de acido clordrico. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)

Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: EDILBERTO ANTONIO SOUZA DE OLIVEIRA Ano: 2008 APOSTILA N 03 MEIA-VIDA DAS DROGAS BIODISPONIBILIDADE BIOTRANSFORMAO EXCREAO DOS FRMACOS
MEIA-VIDA DAS DROGAS A meia-vida de uma droga consiste no perodo de tempo, a contar do momento da administrao, em que a concentrao da droga fica reduzida sua metade. Atualmente, alguns autores consideram que a contagem do tempo da meia-vida de um frmaco deve iniciar quando este medicamento alcana a corrente sangnea, e, conceituam a meia-vida de um frmaco como o tempo necessrio para que a metade da droga absorvida seja eliminada do organismo. Tambm denominada de meia-vida plasmtica da droga ou meia-vida biolgica da droga. O conhecimento da meia-vida da droga til para se obter a concentrao mxima plasmtica constante, aps doses repetidas em intervalos que representem a meia-vida, com o objetivo de orientar a posologia. Tendo como exemplo o propranolol (utilizado no tratamento da hipertenso arterial e da cardiopatia isqumica), que tem uma meia-vida que varia de 3,4 a 6 horas. Depois de administrado, durante algum tempo, cerca de seis meias-vidas, obtm-se uma concentrao plasmtica constante mdia (para alguns frmacos o estado constante alcanado em quatro a cinco meias-vidas). Se o medicamento for suspenso, 36 horas aps esta suspenso no mais existir o propranolol no organismo porque as seis meias-vidas (6 x 6 horas) da eliminao foram gastas. A meia-vida biolgica pode variar de um individuo para outro, por exemplo, as drogas que so eliminadas pelo rim sem serem biotransformadas dependem do estado funcional do rim, como ocorre com a digoxina, furosemida, gentamicina, e, o atenolol. Quando se avaliam as propriedades farmacocinticas das drogas, alm da meia-vida, devem ser considerados o volume de distribuio, e, o tempo de eliminao. Geralmente, a meia-vida tem um valor varivel de acordo com as condies do paciente, por exemplo, em recm-nascido, e, em idosos as funes hepticas e renais esto diminudas (em relao ao adulto jovem), portanto, pode resultar em aumento da meia-vida do frmaco nestas faixas etrias. BIODISPONIBILIDADE A biodisponibilidade corresponde frao do frmaco administrada que alcana a circulao sistmica, incluindo a sua curva de concentrao, e, de tempo na circulao sistmica (podendo depender tambm da sua excreo urinria). Por exemplo, se 100 mg de um frmaco so administrados por via oral, e, 60 mg so absorvidos inalterados, sua biodisponibilidade de 60%. A biodisponibilidade determinada comparando os nveis plasmticos do frmaco aps ser usada determinada via de administrao, com os nveis desse frmaco atingidos no plasma aps a injeo intravenosa.

Alguns fatores interferem na biodisponibilidade, como: Metabolismo heptico de primeira passagem quando o medicamento absorvido pelo trato gastrintestinal, antes de entrar na circulao sistmica, passa pela circulao porta, assim, se o frmaco metabolizado rapidamente pelo fgado, diminui a quantidade do 2 medicamento inalterado que chega a circulao sistmica. Tambm chamado de metabolismo pr-sistmico. Solubilidade do frmaco; Instabilidade qumica o pH do ambiente gstrico pode alterar alguns frmacos, como ocorre com a penicilina G benzatina (Benzetacil), e, tambm destrudo por enzimas digestivas. Neste ultimo caso, ocorre com a insulina. Natureza da formulao do medicamento a forma farmacutica da droga tambm pode alterar a absoro, e, conseqentemente, a biodisponibilidade, como o tamanho das partculas, a presena de excipientes (aglutinantes ou dispersantes), polimorfismo do cristal. Fatores individuais variados fatores individuais podem interferir tanto na absoro quanto na biodisponibilidade, como: o peso corpreo, a idade, o sexo, caractersticas genticas, ansiedade, estresse, ingesto de gua e pH da urina. Quando dois frmacos apresentam eficcia (ao teraputica) e segurana semelhantes podemos afirmar que existe a equivalncia teraputica. BIOTRANSFORMAO (METABOLISMO) DAS DROGAS O fgado o principal rgo de biotransformao de medicamentos, embora algumas drogas sejam biotransformadas no plasma, intestino (como o salbutamol que biotransformado no intestino) ou outro rgo. Atualmente, tem sido criticados por alguns autores as palavras metabolismo, metabolizado, e metabolizao, referindo que devem ser substitudas por biotransformao e biotransformado. A biotransformao (metabolismo) das drogas que ocorre no fgado envolve dois tipos de reaes bioqumicas, conhecidos como reaes de fase I e de fase II (ou metabolismo I, e, metabolismo II). Freqentemente, elas ocorrem em seqncia, mas, no invariavelmente, e, consistem em reaes enzimticas que normalmente acontecem no fgado. O retculo endoplasmtico da clula heptica degradado em fragmentos muito pequenos. A biotransformao realizada pelo fgado menos importante para as drogas polares (ionizadas), tendo em vista que estas atravessam mais lentamente a membrana plasmtica do hepatcito do que as no polares. Assim, as drogas polares so excretadas em maior proporo pela urina, de forma inalterada. Enquanto os frmacos lipossolveis (ou lipoflicos ou no polares) no so excretados de modo eficiente pelo rim, pois, a maioria reabsorvida pelo tbulo distal voltando circulao sistmica. As reaes de fase I consistem principalmente em oxidao, reduo ou hidrlise, e, os produtos, com freqncia, so mais reativos quimicamente, entretanto, essas reaes qumicas podem resultar na inativao de um frmaco. Aps as reaes da Fase I, alguns medicamentos tambm podem se tornar mais txicos ou carcinognicos do que a droga original. Muitas enzimas hepticas participam da biotransformao das drogas da fase I, incluindo o sistema citocromo P-450 que importncia fundamental. Se o metablito (produto resultante do metabolismo) no for facilmente excretado ocorre a reao da II fase subseqente.

O sistema citocromo P-450 contm um grupo de isoenzimas contendo ferro que ativa o oxignio molecular em uma forma capaz de interagir com substratos orgnicos, e, assim, cataliza uma quantidade diversificada de reaes oxidativas envolvidas na biotransformao do medicamento que sofre reduo e oxidao durante o seu ciclo cataltico (este nome P450 corresponde ao pico do espectro em 450 nm quando este grupo de enzimas interage com o monxido de carbono, e, tanto o citocromo P-450 como a hemoglobina so inativados pelo monxido de carbono). A maioria das interaes medicamentosas que ocorrem na biotransformao est relacionadas com a estimulao (induo) ou inibio do sistema citocromo P-450 microssomial heptico. Por exemplo, o frmaco fenobarbital (Gardenal) (medicamento anticonvulsivante) um potente indutor (estimulador) das enzimas do citocromo P-450 heptico, o que provoca interaes medicamentosas levando reduo das concentraes plasmticas e aumento da eliminao de vrios medicamentos, como do cloranfenicol (frmaco antibitico), da 3 fenitona (anticonvulsivante), e, de outros como os anticoncepcionais orais, e, dos corticosterides, assim, conseqentemente, pode reduzir os efeitos teraputicos destes frmacos. Enquanto a cimetidina (Tagamet) (medicamento que reduz a secreo do cido clordrico no estomago) pode provocar interaes medicamentosas porque pode inibir enzimas (inibio do metabolismo) do sistema citocromo P-450 diminuindo a biotransformao, e, conseqentemente, a eliminao de outros frmacos, o que pode provocar a toxicidade destes medicamentos sendo necessrio o reajuste da dosagem (nestes casos, diminuir a dose), como por exemplo, da teofilina (Teolong) (medicamento usado no tratamento da asma), nifedipina (Adalat), propranolol, diltiazem (Cardizem) (Balcor), (medicamentos anti-hipertensivos), e, de medicamentos anticoagulantes. Recomenda-se que pacientes que utilizem qualquer um dos frmacos a seguir, (que inibem as enzimas P-450), como: Eritromicina (um antibitico), ciprofloxacina (antibitico), anticoncepcionais orais, bloqueadores dos canais de clcio (nifedipina, por exemplo), fluconazol (antifngico) ou cimetidina deva ser considerada a possibilidade de no utilizar ou (se necessria) administrar a teofilina em doses menores devido ao alto risco de elevar os nveis sangneos da teofilina (pois, inibindo as enzimas P-450 a teofilina no biotransformada adequadamente) podendo provocar graves efeitos cardiovasculares, e, do SNC, inclusive provocando crises convulsivas, e, as arritmias que podem ser fatais. As reaes de fase II envolvem a conjugao que, normalmente, resulta em compostos inativos, e facilmente excretveis, embora com excees. A glicuronidao (tambm chamada de glicuronizao) a reao de conjugao mais comum e a mais importante, embora possa ocorrer outra conjugao nesta fase que pode ser acetilao, sulfatao ou amidao. Como os recm-nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, alm de suas funes renais que no esto completamente desenvolvidas, deve ser evitado o uso de alguns

frmacos, como por exemplo, o cloranfenicol que pode se acumular no organismo provocando depresso da respirao, colapso cardiovascular, cianose e morte. Como provoca a cianose, tambm denominada de Sndrome cinzenta do recm-nascido. A induo enzimtica que ocorre na clula heptica, de acordo com a dose administrada pode aumentar ou pode diminuir a toxicidade dos frmacos. Por exemplo, o paracetamol (Dorico) (Tylenol) que um analgsico e antipirtico, com baixo poder antiinflamatrio, inativado no fgado quando conjugado tambm ao sulfato (ou grupamento sulfidrila da glutationa formando uma substancia atxica), alm do cido glicurnico, assim, pode ser utilizado em crianas no primeiro ano de vida em doses adequadas. Entretanto, aps sofrer as reaes da fase I, em caso de doses elevadas, produz metablitos que so responsveis por sua toxicidade. Portanto, se o paracetamol for administrado em doses txicas (duas a trs vezes a dose teraputica mxima) provoca hepatotoxicidade grave podendo causar necrose heptica, e, potencialmente fatal (os sinais precoces de hepatotoxicidade devido a altos nveis de paracetamol so: Nuseas, vmitos, dores abdominais, e diarria, podendo ocorrer tambm sonolncia, excitao e desorientao). Portanto, o metabolismo pode alterar qualitativamente as aes farmacolgicas de um frmaco. Por exemplo, o enalapril, (utilizado no tratamento da hipertenso arterial, inibindo a enzima conversora de angiotensina), tem que ser hidrolisado para a sua forma ativa, o enaprilat. A aspirina, que inibe algumas funes plaquetrias e possui atividade antiinflamatria, tem a sua funo farmacolgica alterada quando hidrolisado para o cido saliclico que, embora possua atividade antiinflamatria, no tem atividade antiplaquetria. Interao do etanol com os frmacos O uso de bebidas alcolicas em pacientes que esto em tratamento com algum frmaco pode provocar diferentes efeitos adversos, e, em alguns casos fatais. O fgado o principal responsvel pela oxidao do lcool etlico ou etanol (a palavra lcool derivada do rabe alkhol que significa essncia sutil), produzindo a enzima lcool4 desidrogenase ou desidrogenase alcolica, que transforma o etanol em acetaldedo, que convertido em acetato atravs da enzima aldedo-desidrogenase. Quando o acetaldedo elevase muito na corrente sangnea, provoca vasodilatao com rubor facial, fogacho, taquicardia, hipotenso, hiperventilao, e, grau considervel de pnico e angstia. O acetaldedo em nveis elevados pode causar leses no fgado, crebro e outros tecidos do organismo. O etanol embora tenha efeitos ansiolticos e sedativos, o potencial txico superior aos benefcios no sendo recomendado como medicamento ansioltico ou sedativo, e, como constitui um txico legal, ou seja, comercializado livremente (freqentemente com consumo abusivo, e, ainda com propaganda pela mdia), entretanto, o abuso tem provocado, alm de doenas que afetam, principalmente, o crebro e o fgado e outros rgos, incluindo o prprio alcoolismo crnico. O abuso de bebidas alcolicas tambm tem sido uma importante causa de graves acidentes automobilsticos, aumento da agressividade e violncia (principalmente em final de festas), estmulo do sexo sem proteo contra o vrus da AIDS, e, a gravidez inoportuna. O tratamento melhor sucedido do alcolatra crnico, geralmente, exige a participao ativa de

membros da famlia, amigos e colegas, com melhor prognstico para os alcolatras que ingressam no programa de tratamento antes do incio dos distrbios. Em alguns casos, pode ser necessria, sob orientao mdica e dosagem adequada, no tratamento do alcoolismo crnico, a administrao da droga dissulfiram que tem a capacidade de inibir a enzima aldedo desidrogenase, produzida pelo fgado, que converte o acetaldedo em cetona. O aumento do nvel sangneo do acetaldedo provoca a vasodilatao, rubor facial, palpitaes, fogachos, e, e, em doses mais altas, pode levar a depresso respiratria, perda de conscincia e morte. O termo efeito dissulfiram utilizado tambm com outros frmacos que, embora no sejam indicados para o tratamento do alcoolismo crnico, como o cloranfenicol, a furazolidona, metronidazol, clorpropamida e outras sulfonilurias ou outros medicamentos, tambm tem a capacidade de inibir a enzima aldedo desidrogenase, produzida pelo fgado que converte o acetaldedo em cetona, aumentando o nvel sangneo do acetaldedo provocando os referidos sinais e sintomas no individuo que ingere o etanol, de modo semelhante ou com leve ao. A associao de sedativos (como o diazepam e outros) com bebidas alcolicas pode ser fatal porque potencializa o efeito depressor sobre o SNC, principalmente provocando a depresso respiratria grave. Com outros grupos de frmacos, como os antiinflamatrios no esterides (como a aspirina, o diclofenaco e outros), a bebida alcolica agrava o efeito adverso da leso mucosa gstrica podendo levar gastrite ou ulcerao com hemorragia. A associao do etanol com outros medicamentos tambm pode provocar aumento da toxicidade heptica pelo frmaco usado, como por exemplo, o paracetamol que aumenta o potencial txico, pois, tanto o lcool etlico como o paracetamol so inativados por enzimas hepticas do citocromo P-450, prejudicando o metabolismo do medicamento. De acordo com o frmaco utilizado, portanto, podem ocorrer diferentes efeitos adversos com pacientes que esto em tratamento mdico e usam etanol, desde do aumento da excreo do medicamento administrado, causando menor nvel sangneo deste, e, conseqente diminuio da ao teraputica, leses em diferentes rgos e at a morte. O etanol utilizado como antdoto do metanol, pois, como o metanol biotransformado atravs da enzima desidrogenase alcolica em produtos altamente txicos como o formaldedo, e, o cido frmico, sendo que com a administrao de etanol (em paciente intoxicado pelo metanol) torna-se til porque o etanol possui alta afinidade pela enzima desidrogenase alcolica, reduzindo, assim, a biotransformao do metanol (os sintomas mais freqentes da intoxicao aguda com metanol consistem em cefalia, vmito, dores abdominais, vertigem, dispnia, e, viso turva). A alcalinizao da urina tambm til, pois, reduz a acidose metablica, enquanto a terapia com cido ascrbico agrava a acidose. 5 De modo semelhante, o etanol utilizado no tratamento de paciente intoxicado pelo etilenoglicol (solvente industrial e usado como anticongelante), pois, o etilenoglicol biotransformado em cido oxlico (que causa nefrotoxicidade) e outros produtos txicos atravs da enzima desdrogenase alcolica. Assim, administrando o etanol neste paciente, ocorre a ligao do etanol com esta enzima evitando a biotransformao do etilenoglicol, o

que levaria a formao e deposio de cristais de oxalato nos rins, e, a produo de outros produtos txicos.

EXCREO DAS DROGAS


A remoo de um frmaco do organismo humano pode ocorrer atravs de varias vias: renal, biliar, intestinal, pulmonar, alm do suor, saliva, secreo nasal, e, leite em mes que amamentam. A via renal a mais importante, mas, alguns frmacos so excretados predominantemente atravs da bile e das fezes. A excreo no tem o mesmo significado do termo eliminao, pois, alm da excreo, os processos do metabolismo e redistribuio da droga nos tecidos tambm fazem parte da eliminao do frmaco. Excreo renal das drogas Os frmacos penetram nos rins atravs das artrias renais, sendo que estas se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Na excreo renal ocorrem trs processos bsicos: - filtrao glomerular; - secreo em tbulos proximais ou secreo ou reabsoro tubular ativa; - reabsoro tubular distal ou difuso passiva atravs do epitlio tubular. Filtrao glomerular A lipossolubilidade, a ionizao, a no-ionizao , inclusive o pH no influenciam a passagem dos frmacos para o filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de drogas de peso molecular inferior a 20.000 no filtrado glomerular. Como a albumina plasmtica possui o peso molecular 68.000, esta quase totalmente retida, enquanto os frmacos livres (com peso inferior a 20.000) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman, como parte do filtrado glomerular. Cerca de apenas 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo. Secreo em tbulos proximais ou secreo ou reabsoro tubular ativa Neste processo, que o mais eficaz para a eliminao da droga pelo rim, o frmaco que no foi transferido para o filtrado glomerular deixa o glomrulo atravs das artrias, que se dividem e formam o plexo capilar em volta da luz do nfron no tbulo proximal. A secreo ocorre inicialmente nos tbulos proximais, quando as molculas da droga so transferidas para a luz tubular atravs de dois sistemas transportadores independentes. Cerca de 80% do frmaco que chega ao rim so apresentados ao transportador. Os dois sistemas de transporte so ativos e dependentes de energia. Um dos sistemas transporta drogas cidas (incluindo vrios cidos endgenos, como por exemplo, o cido rico), enquanto o outro sistema transporta bases orgnicas. Ambos os sistemas podem efetuar uma depurao mxima do frmaco mesmo que este esteja ligado s protenas plasmticas. O transporte ativo tambm leva de volta ao plasma muitas substancias que sofreram a filtrao glomerular, como a glicose e aminocidos. A penicilina, por exemplo, que apresenta cerca de 80% ligada s protenas, enquanto depurada lentamente por filtrao glomerular, quase totalmente removida por secreo tubular proximal com taxa global de eliminao muito alta. 6 Pode ocorrer competio entre os frmacos pelo mesmo sistema de transporte, provocando interaes farmacolgicas, o que pode ser desenvolvido para retardar a excreo de um dos frmacos. Por exemplo, foi desenvolvida a probenecida ou probenecide com o objetivo de competir com o mesmo transportador da penicilina, e, conseqentemente, retardar a excreo da penicilina. Reabsoro tubular distal ou difuso passiva atravs do epitlio tubular O epitlio tubular tem constituio lipoprotica, portanto, os frmacos lipossolveis tm

maior facilidade de serem reabsorvidos pelo tbulo, diminuindo a excreo renal, inclusive as formas no-ionizadas so mais lipossolveis e menos hidrossolveis. Os frmacos polares so mais facilmente excretados porque estes possuem baixa permeabilidade tubular, no so lipossolveis, assim, no sendo reabsorvidos, sendo facilmente eliminados pela urina, inclusive pode chegar a ter 100 vezes mais concentrao do frmaco na urina do que no plasma. Com esta finalidade de facilitar a excreo, as fases I e/ou II da metabolizao modificam os frmacos para se tornarem mais polares (geralmente, os frmacos conjugados so ionizados). Em relao aos cidos fracos, como, por exemplo, a aspirina e o fenobarbital (Gardenal) podem ter sua excreo aumentada ou bloqueada, de acordo com o pH da urina. O pH final da urina varia de 4,5 a 8,0, sendo a urina normal mais cida do que o plasma devido a secreo de H+ no tbulo distal. Assim, na urina normal que cida, estes frmacos tm aumentado a parte da forma no-ionizada, conseqentemente, a lipossolubilidade, sendo reabsorvida atravs do tbulo renal, diminuindo a excreo renal. A penicilina depois de secretada pelos tbulos, apresenta-se altamente ionizada na urina tubular, por este motivo quase totalmente excretada, pois, sofre uma reabsoro mnima. Entretanto, se ocorrer a alcalinizao da urina, por exemplo, atravs do uso do bicarbonato de sdio, (aumentando a quantidade de HCO3- na urina ) estes cidos fracos se tornam mais ionizados, tornando-se mais hidrossolveis, e, menos lipossolveis, portanto, no sofrendo reabsoro tubular, sendo excretados pela urina. Por exemplo, em caso intoxicao por aspirina, a alcalinizao da urina com o bicarbonato de sdio aumenta a forma ionizada da aspirina (e conseqentemente, menor reabsoro tubular) aumentando a excreo atravs da urina, e, menor nvel sangneo da aspirina (os principais sintomas do uso excessivo da aspirina consistem em confuso, zumbido, pulso acelerado, e, respirao aumentada). A droga bsica mais rapidamente excretada na urina cida, pois, o pH baixo no interior do tbulo favorece a ionizao, portanto, inibindo a reabsoro (a ionizao torna o frmaco hidrossolvel, e, no lipossolvel). Os frmacos mais usados que acidificam a urina so: Fosfato de potssio e cido ascrbico (Vitamina C). A acidificao da urina leva ao aumento de prtons do frmaco (no caso, base fraca), e, conseqentemente, ionizao e a excreo renal. Por exemplo, na preveno e tratamento da litase urinria provocada pelo excesso de cido rico na circulao sangnea, provocando a alcalinizao da urina com a administrao de citrato de potssio (Litocit), ocorre a ionizao do cido rico, conseqentemente, torna a droga menos lipossolvel, o que dificulta a reabsoro do cido no tbulo distal, aumentando a excreo renal o que evita a formao a litase (clculo renal) provocada pelo excesso de cido rico. Quanto maior a excreo renal, menor a concentrao da respectiva droga na circulao sangnea, e, pode-se afirmar que a concentrao plasmtica reflete a taxa de excreo do frmaco. Como exemplos de bases orgnicas, temos a anfetamina, e, a morfina que tem a excreo

renal aumentadas com a acidificao da urina, pois, aumenta as formas ionizadas destas drogas, portanto, reduzindo os nveis sangneos. 7 Depurao ou clearance (ou renal clearance) significa a remoo completa pelo rim de determinado soluto ou substancia de um volume especifico de sangue na unidade de tempo (alguns autores afirmam que deve ser utilizada apenas a palavra depurao). Sendo calculada a partir da concentrao plasmtica, da concentrao urinaria, e, da velocidade do fluxo de urina. Assim, os principais determinantes so representados pela taxa de secreo tubular ativa e taxa de reabsoro passiva. A depurao deve ser considerada para um pequeno grupo de frmacos, porm importante, que no so inativados pelo metabolismo, sendo a taxa de eliminao renal o principal fator que determina a durao de sua ao. Como a droga pode ser excretada sem modificaes ou parcialmente metabolizada sob a forma de metablitos, a depurao de uma droga pode ter o mesmo significado de eliminao, ou seja, envolve o metabolismo e a excreo. Denominamos de depurao corprea total a soma das depuraes dos vrios rgos biotransformadores e eliminadores, sendo o rim, o principal rgo de excreo. O fgado tambm contribui para a diminuio do frmaco organismo atravs da biotransformao (metabolismo) e/ou da excreo para a bile. A creatina (composto nitrogenado, que consiste no cido metil-guanidinactico) um aminocido que ocorre, principalmente no metabolismo muscular, combina-se com o cido fosfrico formando a creatina fosforilada ou fosfocreatina, que uma forma importante de fosfato rico em energia. A creatinina, produto final do metabolismo da fosfocreatina (tambm substancia nitrogenada endgena) sofre filtrao glomerular completa, e, sua secreo e reabsoro tubulares so mnimas, constitui um ndice da funo renal a depurao renal desta substancia endgena, sendo utilizado para se comparar com a depurao das drogas que pode ser maior ou menor do que a depurao da creatinina que de 120 ml por minuto, inclusive corresponde mesma do antibitico gentamicina. A medida da depurao plasmtica de creatinina utilizada para avaliar o ritmo de filtrao glomerular renal. O material clnico que deve ser coletado para a realizao da medida da depurao plasmtica de creatinina corresponde ao sangue, e, a urina. Enquanto a depurao do etanol de 1 ml/min, e, o do sulfato de 10 ml/min, a penicilina G apresenta a depurao renal de 550-900 ml/min. O pH urinrio o fator que tem maior influncia na depurao renal das drogas, inclusive mesmo em pessoas com funo renal normal, a mesma droga pode variar de um paciente para outro, dependendo, assim, principalmente, do pH urinrio, e, em menor escala, da ligao com protena plasmtica e do fluxo sangneo normal. Por exemplo, na variao do pH urinrio, pois, pode variar de 5 a 8, a depurao renal do salicilato pode variar de at vinte vezes. A depurao total de uma droga inversamente proporcional meia-vida. Podemos calcular a

depurao total (DT), multiplicando a constante numrica que resulta da transformao logartmica requerida na derivao matemtica que tem o valor 0,693, pelo volume aparente de distribuio (Vd) ,e, em seguida, dividindo o produto pela meia-vida biolgica da droga (t1/2) (DT) = 0,693 x Vd : (t1/2). Comparando-se a concentrao do frmaco no plasma desde o inicio da artria aferente renal, at a concentrao deste frmaco na sada venosa do rim, temos um declnio do respectivo frmaco, que denominamos de razo de extrao. Aumento da meia-vida das drogas devido a situaes clinicas A meia-vida da droga pode ser aumentada nas seguintes em quatro situaes clinicas: - quando ocorre diminuio do fluxo plasmtico renal, como pode ocorrer no choque cardiognico, insuficincia cardaca, e, em hemorragias; - quando se adiciona um segundo frmaco que possa deslocar o primeiro de sua ligao albumina, conseqentemente, aumentando o volume de distribuio do frmaco; 8 - diminuio da razo de extrao, como ocorre nas doenas renais; - diminuio do metabolismo devido a inibio da biotransformao por outro frmaco, por exemplo, na insuficincia heptica, que pode ser devido a cirrose. A hepatopatia que provoque a reduo da massa celular heptica e/ou funcionamento do fgado pode reduzir a velocidade da biotransformao do medicamento provocando grande aumento da biodisponibilidade, principalmente, quando o frmaco administrado por via oral. Portanto, como vrios frmacos so removidos predominantemente por excreo renal, e, tendem a causar toxicidade em indivduos idosos e em pacientes com doena renal, os ajustes posolgicos so importantes nestes pacientes. Excreo biliar Em um adulto normal, a taxa de fluxo sangneo que passa pelo fgado de 1,5 litro/minuto. A droga que tiver total biotransformao heptica ser removida do sangue em passagem pelo fgado, e, se a citada droga for administrada por via oral sua biodisponibilidade sistmica ser zero, tendo em vista o metabolismo de primeira passagem (ou pr-sistmico). O fgado e o intestino, para muitas drogas criam um reservatrio do frmaco circulante que pode atingir cerca de 20% do frmaco total do corpo, alm de prolongar sua ao, constituindo a circulao ntero-heptica (ou reservatrio fgado-intestino) do seguinte modo: O frmaco, aps penetrao no fgado excretado pela bile at o trato gastrintestinal. Posteriormente, este mesmo frmaco absorvido pela corrente sangnea (pois, a bile reabsorvida no curso da digesto), e, volta ao fgado sendo excretado novamente pela bile, repetindo-se o ciclo (isto ocorre com o frmaco que no inicialmente ou posteriormente alterado pelo fgado ou que geram metablitos ativos). Clinicamente, o ciclo nteroheptico resulta em um aumento no perodo de tempo da ao do frmaco. As clulas hepticas transferem diversas substancias, incluindo as drogas, do plasma para a bile atravs de sistemas de transporte semelhantes queles do tbulo renal e que tambm envolvem a glicoprotena P. Assim, vrios conjugados de frmacos concentram-se na bile e so levados at o intestino, sendo reabsorvidos pelo intestino, repetindo-se o ciclo. Ocorrendo patologia heptica e/ou estase biliar, o metabolismo e a eliminao das drogas podem ser alterados, inclusive modificaes do dbito cardaco tambm podem limitar o fluxo

sangneo heptico, alterando o clearance heptico de alguns frmacos freqentemente utilizados na prtica mdica. Existem substancias que so inibidores (ou indutores) enzimticos do fgado, provocando alteraes na depurao (clearance) total das drogas, como o fumo e alguns pesticidas. Assim, estas drogas-txicas inibindo as enzimas que levam a biotransformao de algum frmaco utilizado retarda a depurao total do medicamento biotransformado no fgado. RESUMO SOBRE EQUILBRIO CIDO-BSICO - ACIDOSE METABLICA BICARBONATO - SISTEMA TAMPO O equilbrio cido-bsico corresponde a um conjunto de mecanismos pelos quais mantido um equilbrio entre acidez e alcalinidade dos meios internos do organismo. Nestas condies, o pH do sangue mantido entre 7,35 e 7,45 por ao do sistema tampo do sangue, aparelho respiratrio e rins. A regulao do equilbrio cido-bsico corresponde, portanto, regulao do on hidrognio nos lquidos corporais. Assim, quando a concentrao desse on estiver muito aumentada temos a acidose; lembrando que cido a substancia que possui grande nmero de ons hidrognio livres (H+) quando dissolvidos em gua. Enquanto a base constitui a substancia que contm grande nmero de ons hidroxila (OH-), sendo tambm chamada de lcali (do rabe, al-kali significando potassa, uma das primeiras 9 bases conhecidas, e, constituindo um grupo de compostos de potssio, como o carbonato e o hidrxido). Quando existem quantidades proporcionalmente iguais de substancias cidas, e, de substancias bsicas nos lquidos corporais, os ons hidrognio dos cidos (H+), e, os ons hidroxila das bases (OH-) quase que se neutralizam completamente (cido + base = sal + gua), combinando-se para formar a gua, tornando o respectivo lquido neutro. No organismo humano, os lquidos corporais so quase neutros, embora ligeiramente do lado bsico. O ndice que indica a acidez, neutralidade ou alcalinidade de um meio qualquer, ou seja, o potencial hidrognio inico de um lquido ou substancia conhecido como pH. Assim, a concentrao de hidrognio inico em uma soluo medida a partir de uma escala logartmica inversa, conhecida como escala de pH. que varia de zero a 14, sendo o pH 7,0 considerado neutro. Os valores menores que sete classificam a soluo medida como cida e os maiores que sete, como alcalinos (bases) Esse ndice varia nos lquidos corporais como, por exemplo, no sangue arterial o pH corresponde a 7,40, enquanto no sangue venoso situa-se em 7,35. No lquido intracelular, o pH varia entre 6,0 a 7,40. Na urina, a variao do pH ocorre entre 4,5 a 8,0. Para fins de esclarecimento, no confundir alcalino com a palavra alcalide. Alcalino significa qualquer substancia de carter bsico (com pH acima de 7). Alcalide (do rabe, al-kali significando potassa, associado terminao do grego eidos o que significa semelhante) corresponde a um grupo de substancias orgnicas nitrogenadas com atividade alcalina, e, que so obtidas exclusivamente de vegetais, tendo a propriedade tambm de reagir com cidos formando sais. Como exemplos de alcalides, temos as drogas morfina, codena, atropina, estricnina, e, curare (utilizado pelos ndios nas pontas das flechas para a caa de

animais, tendo como princpio ativo a tubocurarina, um bloqueador neuromuscular encontrado em planta da famlia Menispermaceae) Portanto, todo alcalide uma substancia alcalina, mas, nem toda substancia alcalina alcalide. O sistema renal muito importante na manuteno do equilbrio cido-bsico, pois responsvel pela manuteno dos nveis plasmticos de bicarbonato e pela excreo de cidos no volteis. Esses so tamponados pelo sistema bicarbonato e expelido pelos rins. O bicarbonato reabsorvido com finalidade de dar continuidade ao sistema O grau de acidez uma propriedade qumica importante do sangue e de outros lquidos corpreos. A acidez expressa na escala de pH, na qual 7,0 o valor neutro, acima de 7,0 bsico (alcalino) e abaixo de 7,0 cido. Um cido forte possui um pH muito baixo (prximo de 1,0), enquanto uma base forte possui um pH muito alto (prximo de 14,0). Normalmente, o sangue discretamente alcalino, com um pH situado na faixa de 7,35 a 7,45. O equilbrio cido-bsico controlado com preciso porque mesmo um pequeno desvio da faixa normal pode afetar gravemente muitos rgos. Os bicarbonatos so sais inorgnicos que contm o radical -HCO3, e, tm um papel importante na determinao do pH sangneo, sendo a concentrao dos ons bicarbonatos regulada pelo rim. Seus nveis sangneos so ndices de reserva alcalina, e, capacidade de tamponamento. Tampo - Em qumica, designa toda mistura que quando em contato com outra torna estvel seu pH. Uma soluo-tampo consiste de um par cido fraco/base conjugada que resiste a variaes no pH quando pequenas quantidades de cidos ou bases lhe so adicionadas ou quando ocorre diluio. Os qumicos utilizam tampes toda vez que necessitam manter o pH de uma soluo em um nvel constante e pr-determinado. Os bioqumicos so particularmente interessados em tampes, pois, o funcionamento dos sistemas biolgicos criticamente dependente do pH. Os principais sistemas-tampo que agem no corpo so as protenas (por causa de alguns aminocidos), o fosfato, e, o bicarbonato. 10 O organismo utiliza trs mecanismos para controlar o equilbrio cido-bsico do sangue: 1 O excesso de cido excretado pelos rins, principalmente sob a forma de amnia. (NH3). Os rins possuem certa capacidade de alterar a quantidade de cido ou de base que excretada, mas, geralmente, esse processo demora vrios dias. 2 - O corpo utiliza solues tampo do sangue para se defender contra alteraes sbitas da acidez. Um tampo atua quimicamente para minimizar as alteraes do pH de uma soluo. O tampo mais importante do sangue utiliza o bicarbonato (um composto bsico) que se encontra em equilbrio com o dixido de carbono (um composto cido). medida que mais cido ingressa na corrente sangnea, mais bicarbonato e menos dixido de carbono so produzidos. medida que mais base entra na corrente sangnea, mais dixido de carbono e menos bicarbonato so produzidos. Em ambos os casos, o efeito sobre o pH minimizado.

3 Outro mecanismo de controle do pH do sangue envolve a excreo do dixido de carbono. O dixido de carbono um subproduto importante do metabolismo do oxignio e, conseqentemente, produzido constantemente pelas clulas. O sangue transporta o dixido de carbono at os pulmes, onde ele expirado. Os centros de controle respiratrio localizados no crebro regulam a quantidade de dixido de carbono que expirado atravs do controle da velocidade e profundidade da respirao. Quando a respirao aumenta, a concentrao srica de dixido de carbono diminui e o sangue torna-se mais bsico. Quando a respirao diminui, a concentrao srica de dixido de carbono aumenta e o sangue torna-se mais cido. Atravs do ajuste da velocidade e da profundidade da respirao, os centros de controle respiratrio e os pulmes so capazes de regular o pH sangneo minuto a minuto. Uma alterao em um ou mais desses mecanismos de controle do pH pode produzir uma das principais alteraes do equilbrio cido-bsico: a acidose ou a alcalose. A acidose uma condio na qual o sangue apresenta um excesso de cido (ou uma falta de base), acarretando freqentemente uma reduo do pH sangneo. A acidose metablica a acidez excessiva do sangue caracterizada por uma concentrao anormalmente baixa de bicarbonato no sangue. Quando um aumento do cido supera o sistema tampo do pH do corpo, o sangue pode tornar- se realmente cido. Quando o pH sangneo cai, a respirao torna-se mais profunda e rpida medida que o organismo tenta livrar o sangue do excesso de cido reduzindo a quantidade de dixido de carbono. Finalmente, os rins tambm tentam compensar excretando mais cido na urina. No entanto, ambos os mecanismos podem ser superados quando o corpo continua a produzir cido em demasia, o que acarreta uma acidose grave e, em ltima instncia, o coma. Em uma acidose metablica, observa-se aumento na reabsoro renal de bicarbonato. As causas da acidose metablica podem ser agrupadas em trs categorias principais. 1 - A quantidade de cido no organismo pode ser aumentada pela ingesto de um cido ou de uma substncia que, ao ser biotransformada (metabolizada), transforma-se em um cido. A maioria das substncias que causam acidose quando ingeridas so consideradas txicas. Os exemplos incluem o lcool de madeira (metanol) e os anticongelantes (etileno glicol). Entretanto, mesmo uma dose muito elevada de aspirina (cido acetilsaliclico) pode produzir acidose metablica. 2 - O corpo pode produzir quantidades maiores de cido atravs do metabolismo. O corpo pode produzir um excesso de cido em decorrncia de vrias doenas. Uma das mais importantes o diabetes mellitus do tipo I. Quando o diabetes mal controlado, o corpo degrada as gorduras e produz cidos denominados cetonas. Alm disso, o corpo produz cido em excesso nas fases avanadas do choque, quando ocorre formao de cido ltico atravs do metabolismo do acar. A acidose pode deprimir a atividade mental, e, nos casos graves causar coma, e, bito. 3 - A acidose metablica pode ocorrer em conseqncia da incapacidade dos rins de excretar uma quantidade suficiente de cido. Mesmo a produo de quantidades normais de cido pode acarretar a acidose quando os rins no esto funcionando normalmente. Esse tipo de disfuno 11 renal denominado acidose tubular renal, e, pode ocorrer nos indivduos com insuficincia

renal ou com alteraes que afetam a capacidade dos rins de excretar cido. A alcalose uma condio na qual o sangue apresenta um excesso de base (ou uma falta de cido), acarretando ocasionalmente um aumento do pH sangneo. A acidose e a alcalose no so doenas e sim conseqncias de vrios distrbios. A alcalose pode causar a hiperexcitabilidade do sistema nervoso provocando contraes tetnicas nos msculos, crises convulsivas, e, levar ao bito. A acidose, e, a alcalose podem ser classificadas como metablicas ou respiratrias, de acordo com a sua causa primria. A acidose metablica, e, a alcalose metablica so causadas por um desequilbrio na produo, e, na excreo de cidos ou bases pelos rins, enquanto a acidose respiratria e a alcalose respiratria so causadas principalmente por distrbios pulmonares ou respiratrios. RESUMO SOBRE A CLASSIFICAO DAS SOLUES Em relao ao plasma sangneo, e, a outros lquidos do organismo humano, uma soluo pode ser classificada em: Isotnica, hipertnica, e, hipotnica. A soluo isotnica a que tem a mesma presso osmtica do lquido intracelular, portanto, mantm os gradientes de concentrao inalterados (assim, as clulas mantidas em soluo isotnica mantero seus volumes constantes). Por exemplo, o soro glicosado a 5% (significa que para cada 100 ml da soluo existem 5 gramas de glicose); o soro fisiolgico a 0,9 % (significando que contm 0,9 gramas de cloreto de sdio em 100 ml da soluo); e, o soro glicofisiolgico (contendo em 100 ml da soluo 5 gramas de glicose, e, 0,9 gramas de cloreto de sdio). A soluo hipertnica a soluo que tem a concentrao molecular maior do que a do plasma humano, produzindo a osmose de dentro para fora da clula (assim, as clulas mantidas em soluo hipertnica sofrem desidratao, reduzindo seus volumes). Por exemplo, o soro glicosado a 10, 25 e 50% (contendo, respectivamente, 10, 25 e 50 gramas de glicose para cada 100 ml da soluo), e, todas estas concentraes de glicose so consideradas solues cidas. Outro exemplo a soluo de cloreto de sdio que apresentar concentrao superior a 0,9% passando a ser denominada de soluo salina hipertnica podendo ser utilizada a 3, 5, e, 7,5% que se utiliza na hiponatremia (diminuio do sdio no plasma) grave, e, at concentraes maiores, como a 20% para a administrao intraamnitica para abortar gravidez de segundo trimestre. A soluo salina hipertnica 7,5%, por exemplo, utilizada como expansor plasmtico em situaes como em pacientes com queimaduras extensas (na fase hipovolmica), no choque hipovolmico, na ressuscitao, permitindo restabelecer de modo rpido os parmetros hemodinmicos, inclusive com menor quantidade de infuso de volume do que com outras solues convencionais (para preparar esta soluo, basta adicionar 65 ml de soro fisiolgico 0,9% juntamente com 35 ml de soluo de cloreto de sdio a 20% totalizando 100 ml da soluo salina hipertnica 7,5%, pois, esta concentrao ainda no se encontra disponvel em formulao comercial). A soluo hipotnica corresponde soluo com concentrao molecular menor do que a do plasma produzindo a osmose de fora para dentro da clula (assim, as clulas mantidas em

soluo hipotnica tm seus volumes aumentados devido entrada do lquido para o interior das clulas, podendo levar lise das clulas). Por exemplo, a soluo fisiolgica, geralmente, utilizada variando de 0,11 a 0,45% (mais utilizada com dextrose) administrada para o tratamento de pacientes que no podem ingerir fluido e nutrientes durante um a trs dias. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)

Disciplina: FARMACOLOGIA Prof. Edilberto Antonio Souza de Oliveira www.easo.com.br Ano: 2011

APOSTILA N 04 FRMACOS ANTI-INFLAMATRIOS


Introduo. Enquanto a palavra inflamao derivada do latim in significando "em" associado a flamma que significa "fogacho" (calor e rubor) + o sufixo ao (atividade), no termo antiinflamatrio acrescentado o prefixo derivado do grego anti que significa "contra" a inflamao. Como a inflamao geralmente provoca o edema e outras alteraes que afetam as terminaes nervosas provocando a dor, a melhora da inflamao leve a moderada diminui a sensibilidade dolorosa, tendo os anti-inflamatrios, portanto, tambm ao analgsica. A palavra analgsica (ou analgsico) deriva de analgesia, do grego an que significa "sem", e, de algon, significando "dor". A inflamao desencadeada pela liberao de mediadores qumicos originados nas clulas migratrias e nos tecidos lesados. A inflamao pode ser uma resposta protetora e normal quando causada por agentes microbiolgicos, por substncias qumicas ou por trauma fsico podendo ser benfica. Entretanto, a inflamao pode ser tambm provocada impropriamente por um agente incuo ou por doena auto-imune, como ocorre na Artrite Reumatide, sendo lesiva ou deletria. As doenas auto-imunes so provocadas pelo ataque do sistema imune do organismo a seus prprios tecidos, ou seja, so provocadas por respostas imunes inadequadas. Os mediadores qumicos variam de acordo com o processo inflamatrio. Os fosfolipdios das membranas plasmticas liberados pela destruio das clulas (por exemplo, dos neutrfilos, e, dos moncitos) podem ser transformados no cido araquidnico em seus derivados, quase sempre atravs de enzimas especificas, levando a formao de mediadores qumicos que participam do processo inflamatrio, conforme resumo do esquema no final desta Apostila. A escolha e a via de administrao dos medicamentos analgsicos dependem da natureza e da durao da dor. Geralmente, a dor leve e moderada tratada com os frmacos anti-inflamatrios no esterides denominados como AINEs (por exemplo, cefalia, dismenorria, dor articular e/ou muscular). A dor aguda intensa (devido a queimaduras, ps-operatrias, fraturas sseas, cncer, artrite grave) tratada com derivados da morfina, denominados opiides. A dor neuroptica crnica (por exemplo, devido a amputao de extremidades) que no responde aos opiides tratada com frmacos antidepressivos tricclicos. Mas, devido a possibilidade de efeitos adversos dos frmacos anti-inflamatrios, inicialmente, deve-se considerar as opes no farmacolgicas para o tratamento de problemas musculares, e, esquelticas comuns, como a perda de peso (para pacientes que se encontram acima do peso), e, a fisioterapia. FRMACOS ANTI-INFLAMATRIOS Os antiinflamatrios so classificados em:

Antiinflamatrios no-esterides (AINEs) frmacos teis no tratamento da Artrite (frmacos anti-inflamatrios de ao lenta) - frmacos teis no tratamento da Gota esterides. Os nomes entre parnteses e em itlico correspondem aos nomes comerciais dos medicamentos. 2 ANTI-INFLAMATRIOS NO-ESTERIDES (AINEs) OU ANTI-INFLAMATRIOS NO HORMONAIS. Os AINEs correspondem ao grupo de frmacos que se apresentam quimicamente diferentes, inclusive diferem em suas atividades antipirtica, analgsica e antiinflamatria, inibindo as enzimas da via cicloxigenase, sendo excelentes medicamentos para tratar os efeitos indesejveis causados pela resposta inflamatria. Diminuem o edema, a hiperemia, a febre, a dor e a rigidez; com melhora substancial na qualidade de vida do paciente. Estes antiinflamatrios so utilizados em variadas formas de inflamaes, seja traumticas ou provocadas por diferentes patologias, por exemplo, a Osteoartrite, e, a Espondilite anquilosante. A expresso atividade antipirtica tem sido mais indicada do que antitrmica, porque antipirtica significa que o frmaco controla apenas o aumento patolgico da temperatura, e, os AINEs no tem qualquer efeito sobre a hipertermia fisiolgica, por exemplo, a hipertermia provocada por exerccio violento. Mas, apesar de geralmente seguros, podem levar a vrios efeitos adversos, que variam desde uma simples dispepsia at a morte por uma lcera perfurada ou hemorragia. Seu uso, portanto, deve ser criterioso e bem indicado para que possa proporcionar mais benefcios do que riscos ao paciente. Sua administrao sempre deve ser monitorizada com exames laboratoriais complementares, com especial ateno funo heptica, renal e hemograma. Atualmente, tem sido recomendado o uso de AINE misturado com a refeio para evitar ou reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais. Os frmacos anti-inflamatrios no-esterides so classificados em grupos de acordo com a substancia que levou aos respectivos derivados: DERIVADOS DO CIDO SALICLICO - DERIVADOS DA PIRAZOLONA DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL - DERIVADOS DO CIDO ACTICO DERIVADOS DO CIDO ENLICO - DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO DERIVADOS DO CIDO PROPINICO - INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE-2. DERIVADOS DO CIDO SALICLICO: SALICILATO DE METILA (Calminex H) uso externo SALICILATO DE SDIO (A sade da Mulher) uso oral (em desuso) ASPIRINA (AAS) (Ronal) (Bufferin) (AspirinaPrevent). Origem do nome Aspirina: A corresponde inicial de acetil, enquanto Spir se refere a Spiraea ulmaria, planta que fornece o cido saliclico. Usos: Anti-inflamatrio antipirtico analgsico aumenta ventilao alveolar (doses

teraputicas) diminui a agregao plaquetria preveno da angina pectoris e do infarto do miocrdio preveno do cncer de colo e do reto. O uso externo indicado para hiperqueratoses, calos e erupes causadas por fungos. A aspirina tem sido classificada por alguns autores como droga cardiovascular devido a importante ao antiplaquetria inibindo de forma irreversvel a agregao plaquetria (acetila irreversivelmente a enzima cicloxigenase, nico AINE que inibe a agregao plaquetria, e, a desgranulao de forma irreversvel), diminuindo a incidncia de angina pectoris, e, infarto do miocrdio em pacientes predispostos a estas doenas. Enquanto com os demais AINEs o efeito somente mantido enquanto estes frmacos permanecem no plasma, com o uso da aspirina a recuperao da hemostasia normal depende da produo de novas plaquetas funcionantes, que ocorre aps 7 a 10 dias (fato que deve ser lembrado antes de cirurgias). Estudos recentes tm verificado que doses de aspirina superiores a 325 mg provocam a inibio da sntese de prostaciclinas no endotlio, provocando, portanto, efeito contrrio 3 preveno do infarto agudo do miocrdio, pois, a prostaciclina inibe a agregao plaquetria, e, leva a vasodilatao. A aspirina absorvida principalmente no meio cido do estomago. Efeitos adversos: Desconforto epigstrico nuseas - vmitos em infeces virais pode provocar em crianas < 2 anos a Sndrome de Reye, que consiste em hepatite fulminante associada a edema cerebral que pode levar ao bito. (Usar preferencialmente em crianas o paracetamol). Em jovens e crianas menores de 18 anos, suspeitos ou confirmados de estarem com infeco pelo vrus influenza A (H1N1) de origem suna, no deve ser administrada aspirina ou produtos que contenham aspirina, pelo risco do desenvolvimento de sndrome de Reye. Devido incidncia de casos de pacientes que tem apresentado gastrite, e, esofagite possivelmente relacionadas ao uso de aspirina, tem sido recomendado o clopidogrel (que no classificado com anti-inflamatrio) em substituio aspirina, inclusive os resultados do estudo CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patientes at Risk of Ischaemic Events) de larga escala, que avaliou o uso de clopidogrel em pacientes com infarto cerebral, e, infarto do miocrdio mostrou que clopidogrel foi significantemente mais eficaz do que a aspirina na preveno de eventos isqumicos. O clopidogrel atua como bloqueador irreversivel dos receptores de ADP das plaquetas, levando a antiagregao plaquetria. No pode utilizar aspirina em pacientes hemoflicos ou que usam heparina ou anticoagulantes orais, devido a risco de hemorragias. A ingesto de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito devido a acetilao irreversvel da cicloxigenase plaquetria e conseqente reduo da formao de tromboxana A2. Para a restaurao da agregao plaquetria necessria a produo de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem leses hepticas, hipoprotrombinemia, deficincia de vitamina K, hemofilia ou quando tomam

anticoagulantes orais. A inibio da hemostasia plaquetria pode resultar em hemorragia severa. Devido a possibilidade da trombocitopenia (diminuio da quantidade de plaquetas), e, risco de hemorragia, os salicilatos no devem ser administrados a pacientes que estejam com a suspeita da doena Dengue. Em homens, principalmente com idade superior a 30 anos tem ocorrido alguns casos de idiossincrasia com a aspirina como a crise asmtica, embora ainda seja explicado este mecanismo, possivelmente, pode estar relacionado ao fato das prostaglandinas (principalmente a prostaciclina) sejam potentes broncodilatadores, ao inibida pela aspirina. A aspirina e a doena Dengue A doena Dengue causada pelos quatros subtipos de Flavivrus. A doena pode ser do tipo clssica ou hemorrgica. Esta ltima se caracteriza por hemoconcentrao e trombocitopenia, o que pode levar a um estado de choque e causar a morte do paciente. A forma clssica da doena apresenta um quadro mais leve (cefalia, dor articular, lombalgia, e, outros) mas, tambm pode desenvolver hemorragias, por exemplo, gengivais ou epistaxe. Os salicilatos, como, por exemplo, o cido acetilsaliclico, no devem ser utilizados no tratamento da doena Dengue por possuir propriedade antiagregante plaquetria. O cido acetilsaliclico provoca a acetilao da enzima cicloxigenase plaquetria, inibindo a formao do tromboxano A2, o que leva a uma reduo na formao de plaquetas, diminuindo, assim, a agregao plaquetria, portanto, podendo agravar o quadro de trombocitopenia, potencializando os riscos de hemorragias. 4 DERIVADOS DA PIRAZOLONA: FENILBUTAZONA (Butazolidina) OXIFENILBUTAZONA (Febupen) DIPIRONA ou METAMIZOL (Anador) (Baralgin) ((Novalgina) (Maxiliv). Usos: Potente ao antiinflamatria, mas so discretos como analgsicos e antipirticos. No devendo ser utilizados por mais de uma semana devido aos efeitos adversos. Alguns autores no consideram a dipirona como frmaco com potente ao antiinflamatria, referindo-se a este medicamento apenas como bom analgsico, e, antipirtico (ao de reduzir a febre) devido a ao no SNC. Administrao: oral retal parenteral. Efeitos adversos: Em metade dos pacientes tratados ocorre efeito adverso, pois, a fenilbutazona transformada pelo fgado em oxifenilbutazona, e, ambas so lentamente excretadas pelo rim devido ligao s protenas plasmticas. Provocam reteno de sdio, cloro e gua ao nvel renal, reduzindo o volume urinrio e aumentando o volume plasmtico, o que pode levar a alterao cardaca. Os efeitos adversos mais freqentes so: nuseas, vmitos, erupes cutneas e desconforto epigstrico. Pode tambm ocorrer diarria, insnia, vertigem, viso turva, euforia ou nervosismo, e, hematria. Reduz a captao de iodo pela tireide podendo levar ao hipotireoidismo. Os efeitos mais graves so a agranulocitose, e, a anemia aplstica.

Inclusive tm ocorrido casos de agranulocitose com o uso da dipirona (alguns autores denominam de metamizol) com doses baixas, assim como, aps diversas semanas de tratamento ou quando volta a usar a medicao aps a suspenso durante algum tempo. Tem sido criticado o uso freqente da dipirona como analgsico, recomendando que somente deve ser utilizado em casos de histria de convulses febris em crianas ou em doenas que provoque a febre, e, no seja possvel controlar a esse sinal por outro meio ou frmaco. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL So considerados no-narcticos porque no causam tolerncia nem dependncia fsica. PARACETAMOL OU ACETAMINOFENO (Tylenol) (Drico) (A FENACETINA pertence a esse grupo, mas, considerada em desuso devido toxicidade para o rim). Usos: Analgsico antipirtico. Utilizado em crianas em infeces virais (incluindo a catapora) pois, no provoca a Sndrome de Reye. Pode ser usado em pacientes com a doena Gota. Apresenta fraca ao anti-inflamatria porque em tecidos perifricos tem menor efeito sobre a cicloxigenase (alguns autores no consideram o paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC tem ao efetiva sendo utilizado como analgsico e antipirtico. No apresentam tambm ao plaquetria e nem tem efeito no tempo de coagulao, e, apresenta a vantagem sobre a aspirina de no ser considerada irritante para o trato gastrintestinal. A via de administrao oral. Efeitos adversos: Em doses teraputicas so mnimos os efeitos adversos, como erupes cutneas e reaes alrgicas que raramente ocorrem. A longo prazo pode provocar necrose tubular renal e coma hipoglicmico. O risco mais grave ocorre com doses altas que pode provocar a hepatoxicidade e levar ao bito (devido a reaes bioqumicas reagindo com os grupamentos sulfidrila das protenas hepticas formando reaes covalentes, o que leva a formao do metablito Nacetilbenzoquinona). 5 Os sintomas da toxicidade do paracetamol so: Nuseas, vmitos, dores abdominais, sonolncia, excitao, e, desorientao. Como antdoto do paracetamol (se administrado em casos de uso de doses altas), dentro de dez horas aps a administrao do paracetamol, a administrao de N-acetilcistena pode ser salvadora, pois, a N-acetilcistena contm grupamentos sulfidrila aos quais o metablito txico pode ligar-se. DERIVADOS DO CIDO ACTICO (ou arilactico): INDOMETACINA (Indocid) ACECLOFENACO (Proflam) SULINDACO (Clinoril) DICLOFENACO (Voltaren) (Cataflam). Usos: Potente anti-inflamatrio (mais do que a aspirina) em casos agudos dolorosos como artrite gotosa aguda, espondilite anquilosante e osteoartrite coxo-femural, controle da dor associada

a uvete e/ou ps-operatrio de cirurgia oftalmolgica. Em neonatos prematuros a indometacina tem sido utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso patente. (Geralmente, no deve usado para baixar a febre, exceto quando a febre refratria a outros antipirticos como na Doena de Hodgkin) A via de administrao oral ou retal. Efeitos adversos: Metade dos pacientes tratados apresentam efeitos adversos, como: nuseas, vmitos, anorexia, diarria, e, dor abdominal, podendo levar a ulcerao do trato gastrintestinal (TGI), inclusive perfurao e hemorragia. No SNC pode provocar a cefalia frontal, tontura, vertigem e confuso mental. O uso prolongado de indometacina e fenilbutazona em pacientes acometidos pela osteoartrose no quadril pode levar necrose assptica na cabea femural. Embora raramente, pode tambm ocorrer pancreatite aguda, hepatite, ictercia, neutropenia, trombocitopenia, e, anemia aplsica. Como interaes medicamentosas, a indometacina pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de inibidores da enzima de converso da angiotensina (por exemplo, o captopril), da prazosina, da hidralazina, do propranolol, e, da ao de diurticos como da furosemida e da hidroclorotiaziada. O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a toxicidade da indometacina. DICLOFENACO (Voltaren) (Cataflam). Tambm um derivado do acido actico, e, tem atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria, sendo til para o tratamento de curta durao das leses musculoesquelticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do ps-operatrio e da dismenorria, e, pode ter uso crnico em pacientes com Artrite Reumatide, Osteoartrite e Espondilite anquilosante. Alm da via oral e retal, tambm usado por via oftlmica. Cerca de 40 a 50% do diclofenaco sofre biotransformao na primeira passagem pelo fgado (meia-vida curta) sendo convertido em 4-hidroxidiclofenaco que tem fraca ao antiinflamatria, embora a concentrao nos locais inflamados tenha a durao de 12 a 24 horas. Assim, pela via de administrao intramuscular, o frmaco alcana maior concentrao sistmica, e, no local da inflamao. Alguns estudos indicam que o diclofenaco potssico (sal potssico) tem ao mais rpida (sendo inclusive mais indicado para a dismenorria), e, que o diclofenaco sdico (sal sdico) tem ao mais duradoura. Por via oral, o diclofenaco tem melhor absoro na presena de alimentos. 6 Efeitos adversos: Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos demais AINEs, e, pode provocar aumento dos nveis de enzimas hepticas. Sndrome de Nicolau. A necrose tecidual local induzida pela aplicao intramuscular de certos frmacos, como os antiinflamatrios no esteroidais (incluindo o diclofenaco), e, as penicilinas, denominada Sndrome de Nicolau. Trata-se de uma dermatite de observao pouco frequente, descrita inicialmente por Nicolau em referncia a injeo intra-arterial acidental de sais de bismuto em

suspenso oleosa, na era pr-penicilnica, para o tratamento da sfilis. Posteriormente, foram descritos casos relacionados aplicao de outros frmacos distintos do bismuto. Embora sua etiologia no esteja completamente elucidada, a Sndrome de Nicolau, muitas vezes est associada injeo intra-arterial acidental do medicamento. Os sintomas, e, sinais clnicos da Sndrome incluem dor imediata no local da aplicao, seguida de escurecimento, e, edema; sintomas de embolia arterial ocorrem nas extremidades inferiores, podendo evoluir para necrose; alguns pacientes podem desenvolver complicaes graves, incluindo septicemia, e, coagulao intravascular disseminada. Acidentes isqumicos aps injees intramusculares no so raros e, devido relativa ineficcia das medidas teraputicas existentes, os efeitos podem ser graves, e, mutilantes. Em pesquisa na literatura, foram encontrados 33 casos descritos de Sndrome de Nicolau relacionados ao diclofenaco intramuscular. Destes casos, dezesseis ocorreram no Brasil, 22 aps a administrao de apenas uma dose de 75 mg (uma ampola); 19 envolveram a regio gltea, e, quatro pacientes faleceram em decorrncia da reao. Os prescritores devem avaliar cuidadosamente a relao risco/benefcio antes de indicarem o uso do diclofenaco intramuscular. Este medicamento no deve ser administrado por via parenteral para condies triviais ou quando a administrao oral for possvel. A via retal (supositrios) deveria ser considerada como primeira alternativa, antes da via intramuscular, quando o alvio da dor for inadequado pela via oral. Reaes adversas srias so menos comuns com o uso da via retal. Interaes medicamentosas do diclofenaco: Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais, e, da heparina, e, aumenta a toxicidade da digoxina, do ltio, e, dos diurticos poupadores de potssio. Diminui o efeito teraputico de outros diurticos. Pode aumentar ou diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais. DERIVADOS DO CIDO ENLICO ou OXICAMS: PIROXICAM (Feldene) (Inflamene) TENOXICAM (Tilatil) (Tenotec) (Tenoxen) MELOXICAM (Inicox) (Meloxil) (Movatec) (Leutrol) BETA-CICLODEXTRINA-PIROXICAM (Brexin) (Flogene) (Cicladol). Possui a vantagem de ter a meia-vida mais longa, e, apenas cerca de 20% dos pacientes apresenta efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de coagulao e pode interferir na eliminao renal de ltio. O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa de 30 a 86 horas), o tenoxicam tem a meia-vida plasmtica de 70 horas, e, o meloxicam tem a meia-vida de cerca de 20 horas. Alm de serem usado para o tratamento das doenas inflamatrias, principalmente o piroxicam tambm utilizado no tratamento das leses musculoesquelticas, na dismenorria, na dor do ps-operatrio. O piroxicam, e, o tenoxicam podem levar as interaes medicamentosas semelhantes as que ocorrem com o diclofenaco, mas, o meloxicam no interage com a maioria dos medicamentos que interagem com o diclofenaco, como a digoxina, furosemida e outros. DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO: CIDO MEFENMICO (Ponstan). 7 O principal uso tem sido na dismenorria devido a ao antagonista nos receptores da PGE2

e PGF2alfa. A via de administrao oral. A limitao tem sido a diarria e inflamaes intestinais, e, tem sido relatados casos de anemia hemoltica. DERIVADOS DO CIDO PROPINICO (ou cido fenilpropinico): CETOPROFENO (Profenid) FENOPROFENO (Algipron) (Trandor) FLURBIPROFENO (Ocufen) (Targus) IBUPROFENO (Artril) (Artrinid) (Dalsy) INDOPROFENO (Flosin) LOXOPROFENO (Loxonin) NAPROXENO (Naprosyn) (Flanax) PRANOPROFENO (Difen). O ibuprofeno pode ser encontrado na Farmcia Bsica do SUS sendo distribudo gratuitamente populao. Usos: Apresentam potncia semelhante indometacina como anti-inflamatrio, analgsico e antipirtico, e, a baixa toxicidade leva a melhor aceitao por alguns pacientes, com menor incidncia de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina. O naproxeno sdico absorvido mais rapidamente, e, o pico da concentrao plasmtica ocorre em perodo mais curto do que a forma no sdica. Alteram a funo plaquetria e o tempo de sangramento, especialmente o naproxeno. No alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais. Vias de administrao: oral retal parenteral transdrmica. Efeitos adversos: Semelhantes aos da aspirina, porm em incidncia muito menor. Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de diurticos tiazdicos, de ala (furosemida), de agentes beta-bloqueadores, e, de inibidores de ECA. INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE-2: NIMESULIDA (Nisulid) (Scaflam). CELECOXIB (Celebra). ETORICOXIB (Arcoxia). VALDECOXIB (Bextra). Estes frmacos tm a ao especfica sobre a enzima cicloxigenase-2 (COX-2) sendo tambm conhecidos como coxibes. Usos: Antiinflamatrios analgsicos antipirticos Devido a ao seletiva sobre a cicloxigenase-2, a incidncia de efeitos gastrintestinais inferior a 20% dos casos, entretanto, os coxibes no so mais eficazes como antiinflamatrio e analgsico do que os AINEs convencionais, e, no tem ao plaquetria, portanto, no podem substituir a aspirina na preveno de doena coronariana, pois, no reduzem a produo endgena do tromboxano A2, que o principal produto da enzima COX-1 plaquetria, causando a agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular. No ano de 2004, o fabricante do Rofecoxib (Vioxx) retirou do mercado este medicamento devido incidncia de efeitos adversos tromboemblicos graves (infarto agudo do miocrdio, e, AVC isqumico), e, estudos recentes tm demonstrado que a COX-2 a principal geradora da prostaciclina (uma das prostaglandinas) no endotlio que inibe a agregao plaquetria,

causa a vasodilatao, e, inibe a proliferao de clulas do msculo liso vascular (in vitro). 8 Assim, a inibio da sntese da prostaciclina (provocada por estes inibidores da COX-2) pode levar ao aumento da presso arterial, e, acelerao da aterognese (devido a ao do tromboxano que tem a produo estimulada enzima COX-1 e que no inibida pelo coxibe), sendo recomendada cautela com o uso dos demais frmacos deste grupo. Em resumo, com o uso contnuo dos INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE-2 a produo da prostaciclina (que tem ao vasodilatadora) fica inibida, e, como os frmacos desse grupo no inibem a COX-1 que leva produo do tromboxano (que causa agregao plaquetria, vasoconstrio, e, proliferao vascular), assim, o uso prolongado (ou abusivo) desses medicamentos inibidores seletivos da enzima cicloxigenase 2 pode provocar a hipertenso arterial com as respectivas complicaes como a angina pectoris, e, o infarto agudo do miocrdio. O alto custo tambm tem limitado o uso destes medicamentos. FRMACOS TEIS NO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATIDE. (Frmacos anti-inflamatrios de ao lenta). Quando no se consegue controlar a inflamao ou no so bem tolerados os AINE, usamos outros medicamentos so utilizados os frmacos de ao lenta no tratamento da artrite reumatide. Geralmente, o inicio de ao ocorre depois de 3 a 4 meses de uso, tendo ao protetora e gradual, e, no atuam sobre os derivados do cido araquidnico, portanto, no possuem atividade analgsica e nem so primariamente anti-inflamatrios. Os principais frmacos que fazem parte deste grupo: Sais de ouro cloroquina hidroxicloroquina D-penicilamina metotrexato. SAIS DE OURO: AURANOFINA (Ridaura) com 29% de ouro uso oral AUROTIOGLICOSE (Solganal) com 5% de ouro uso IM TIOMALATO SDICO DE OURO (Myochrysine) com 50% de ouro uso IM So captados pelos macrfagos suprimindo a fagocitose, e, a atividade enzimtica dos lisossomas o que retarda o progresso da destruio articular e ssea. Usos: Na artrite reumatide que no responde aos AINEs, especialmente nos casos de progresso rpida e em fases precoces. Efeitos adversos: Dermatite cutnea ou de mucosa, principalmente oral. Proteinria, nefrose, e, raramente agranulocitose e anemia aplsica. So contra-indicados em pacientes grvidas e/ou com comprometimento heptico ou renal. CLOROQUINA (Palustar)(Diclokin) HIDROXICLOROQUINA (Plaquinol). Inibem a sntese de cidos nuclicos, estabilizam a membrana dos lisossomas, e, aprisionam radicais livres. Usos: Na Artrite reumatide que no respondem aos AINEs isoladamente, podendo ser usados juntamente com AINEs. Retardam o progresso das leses erosivas sseas, podendo proporcionar a remisso dos sintomas. So frmacos utilizados principalmente no tratamento da malria. D-PENICILAMINA (Cuprimine). Consiste em um anlogo do aminocido cistena que retarda o progresso da destruio ssea e da artrite reumatide, inclusive os nveis do fator reumatide (Ig M) diminuem com a sua administrao. Usada quando fracassa os sais de ouro, e, antes de tentar o uso de corticosterides.

A D-penicilamina tambm usada no tratamento de envenenamento por metais pesados. 9 Uso oral. Efeitos adversos: Erupes dermatolgicas, nefrite, anemia aplsica. METOTREXATO (Methotrexate) Trata-se de um imunossupresor (ou imunodepressor) utilizado em Artrite reumatide grave sem resposta adequada aos AINEs, e, a pelo menos uma das medicaes (agentes) de ao lenta. Consiste em um antimetablito, estruturalmente anlogo ao cido flico, que inibe de maneira competitiva a atividade da enzima diidrofolato-redutase, e, considerado quimioterpico especfico da fase S (de sntese) do ciclo celular (utilizado em alguns tipos de neoplasias malignas). A ao mais intensa sobre populaes celulares em fase de crescimento exponencial, o que explica efeito seletivo sobre clulas tumorais, e, ao sobre tecidos em proliferao. A resposta ao metotrexato ocorre em 3 a 6 semanas aps o inicio do tratamento. Uso oral e parenteral. Efeitos adversos: Ulceraes de mucosas e nuseas. Com a administrao crnica pode ocorrer leucopenia, e cirrose heptica, e, pode constituir risco de recidiva da tuberculose. FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA DOENA GOTA Os frmacos mais utilizados no tratamento da doena Gota so: Alopurinol. Colchicina. Probenecida Sulfinpirazona. ALOPURINOL (Zyloric) um anlogo da purina que reduz a produo de cido rico inibindo a ao da enzima xantina-oxidase (enzima fundamental para o catabolismo da hipoxantina, e, da xantina que leva a formao do cido rico), Usos: Na hiperuricemia devido a Gota ou provocada por certas neoplasias ou com doena renal que em ocorrem grande produo de purinas. Na Gota, inicialmente deve associar a colchicina e AINEs. Efeitos adversos: Nuseas, dor abdominal, diarria, e, posteriormente, (no muito freqente) erupes cutneas.. COLCHICINA (Colchis) Consiste em um alcalide que diminui a migrao de granulcitos para a rea afetada (inibe a migrao de neutrfilos), bloqueia a diviso celular, e, inibe a liberao de leucotrienos. A colchicina extremamente txica se administrada de maneira inadequada devido aos seguintes fatores: - Tem a capacidade de inibir as clulas mitticas na metfase, sendo principalmente afetadas as clulas em diviso rpida, como as da pele, do cabelo, e, da medula ssea; - Pode tambm afetar o sistema endcrino, assim como outros sistemas regulados pelo sistema nervoso autnomo devido diminuir a atividade das clulas secretoras, e, inibir o

movimento das substancias secretadas para fora das clulas. Usos: 10 Especfica para a doena Gota serve como teste diagnstico, e, deve ser usada somente no tratamento das crises agudas, no devendo ser utilizada como terapia profiltica. A via de administrao oral. Efeitos adversos: Nuseas, vmitos, dor abdominal e diarria. A administrao crnica pode levar a miopatia, agranulocitose, alopecia, e, anemia aplsica. PROBENECIDA e SULFINPIRAZONA Promovem a excreo de uratos bloqueando a reabsoro de cido rico no tbulo proximal. A probenecida tambm usada para aumentar os nveis da penicilina, e, inibe tambm a eliminao de naproxeno, cetoprofeno e indometacina. Os efeitos adversos so: Dor abdominal e desconforto gstrico. CORTICOSTERIDES OU ESTERIDES. No organismo humano, o crtex supra-renal dividido em trs zonas concntricas classificadas como: Zona glomerulosa, zona fasciculada, e, zona reticular. A Zona glomerulosa (a mais externa) produz hormnios classificados como mineralocorticides, como a aldosterona, responsveis pelo pela regulao do metabolismo hidroeletroltico (e, pelo metabolismo hidrossalino). A produo de aldosterona regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina. A Zona fasciculada (zona mdia, logo abaixo da zona glomerulosa) produz glicocorticides, principalmente o cortisol tambm conhecido como hidrocortisona. Os glicocorticides tm esse nome devido ao sobre a glicose sangunea, embora tambm tenha atividade sobre o metabolismo das protenas, e, lipdios. Os glicocorticides so derivados do colesterol, e, produzidas pelo crtex adrenal em resposta ao ACTH tambm denominado como corticotropina, e, produzido pela hipfise. Para a liberao do ACTH, a hipfise estimulada pelo hipotlamo que produz o Fator de liberao da corticotropina. Os glicocorticides so produzidos continuamente, e, liberados de forma pulstil, em um ritmo circadiano, com nveis maiores pela manh (um dos motivos que aumenta o nvel de estresse pela manh), e, menores noite. Porm, situao de estresse contnuo, este ritmo alterado. A zona reticular sintetiza andrognios supra-renais. Os corticosterides ou esterides ou hormnios esteroidais compreendem os hormnios do crtex adrenal (glicocorticides e mineralocorticides), e, os hormnios sexuais (andrgenos, progestgenos e estrgenos). Entretanto, somente os glicocorticides apresentam atividade anti-inflamatria importante, alm de suprimir a imunidade. Foram desenvolvidos vrios frmacos derivados semi-sintticos dos glicocorticides, e, indiretamente bloqueiam a liberao do cido araquidnico devido estes frmacos estimularem a produo da lipocortina que tem a ao de inibir a enzima fosfolipase A2, responsvel pela transformao dos fosfolipdios em cido araquidnico. Os corticosterides tambm estabilizam a membrana celular do mastcito, e, dos leuccitos evitando ou diminui a liberao de histamina assim como de fatores quimiotxicos, e, de mediadores inflamatrios, o que reduz o influxo de leuccitos para o

local da inflamao. Portanto, a inflamao acentuadamente reduzida com o uso de glicocorticides que tambm tem a ao de evitar que os neutrfilos migrem at o local da inflamao, embora os glicocorticides aumentem o nmero de neutrfilos circulantes. Os glicocorticides ligam-se a receptores intracelulares citoplasmticos especficos nos tecidos-alvos. O complexo hormnio-receptor desloca-se para o ncleo, onde como fator de transcrio ativando ou desativando genes, a depender do respectivo tecido. Usos: 11 Os glicocorticides so utilizados na terapia inflamatria, e, imunossupressora em variadas patologias, como: Doenas auto-imunes, inflamatrias, asma, distrbios alrgicos, do colgeno, dermatolgicos, gastrintestinais, hematolgicas, oftlmicas, orais, respiratrias. Os glicocorticides so tambm utilizados no tratamento do choque, de doenas neurolgicas, da sndrome nefrtica, de alguns tipos de neoplasias, de tireoidite no-supurativa, de tumores csticos de tendo ou aponeurose, reduo de edema cerebral, profilaxia, e, tratamento de rejeio de rgo em transplante. Outra indicao para o uso de glicocorticides consiste em gestante com possibilidade de parto prematuro, e, com maturao inadequada dos pulmes, com o objetivo de acelerar o processo fisiolgico (neste caso, o agente de eleio a betametasona, pois, tem menor capacidade de ligao s protenas plasmticas, e, assim, o frmaco livre atravessa a barreira placentria). As vias de administrao dependem da natureza da doena e da condio do paciente, e, podem administrados por via oral parenteral tpica oftlmica inalatria intraarticular retal. A via retal usada em inflamaes intestinais, e, a via tpica utilizada em distrbios dermatolgicos. De acordo com as potncias, os glicocorticides so classificados em: glicocorticides de ao curta (8 a 12 horas) de ao intermediria (12 a 36 horas) de ao longa (36 a 72 horas). Glicocorticides de ao curta: Hidrocortisona (Solu-Cortef) (Stiefcortil) (Cortisonal). Glicocorticides de ao intermediria: Beclometasona (Beclosol) (Clenil). Metilprednisolona (Solu-Medrol) (Unimedrol). Prednisolona (Prelone) (Predsim) (Prednisolon). Prednisona (Meticorten) (Predicorten). Triancinolona (Omcilon) (Theracort). Glicocorticides de ao longa: Betametasona (Betatrinta) (Celestone) (Diprospan). Dexametasona (Decadron) (Decadronal) (Duo-Decadron). Outros frmacos destes grupos sero estudados com os medicamentos utilizados no tratamento da rinite, e, da asma. O frmaco beclometasona considerado um esteride de inalao altamente potente, e, usado no tratamento da asma, e, de infeces respiratrias superiores.

A dexametasona atravessa facilmente a barreira hematoenceflica (penetrando no SNC, ao contrrio da maioria dos corticosterides) sendo til na profilaxia, e, tratamento do edema cerebral. O clobetasol (Clobesol) (Dermacare) (Psorex) considerado como o corticosteride de maior potencia, sendo usado apenas topicamente como creme ou soluo, e, no recomendado seu uso em menores de 12 anos. Efeitos adversos: Os efeitos adversos so comuns com a terapia a longo prazo, como: lceras ppticas hipertenso arterial (com a hidrocortisona e a cortisona) edema aumento do apetite euforia, entretanto, algumas vezes ocorre depresso ou sintomas psicticos e labilidade emocional aumento da gordura abdominal face de lua cheia com bochechas vermelhas adelgaamento da pele equimoses com facilidade fraqueza muscular e fadiga por perda de massa muscular na regio proximal do tronco e membros - reparao retardada de feridas tendncia a hiperglicemia - supresso da resposta infeco supresso da sntese de 12 glicocorticides endgenos sndrome de Cushing iatrognica catarata glaucoma osteoporose. Os glicocorticides podem provocar a Osteoporose porque: 1 Inibem o crescimento e funo dos osteoblastos; 2 Diminui a absoro do clcio intestinal, e, aumenta excreo do clcio renal; 3 - Inibem a duplicao das clulas sseas e sntese do colgeno I e II. Destinadas a reduzir o perigo da supresso do eixo adrenal, a teraputica sistmica deve ser feita durante o menor tempo possvel e com doses mnimas possveis, e, devem ser administrados de manh e em dias alternados, no devendo ser suspensos bruscamente sempre que a teraputica tenha sido prolongada para mais de trs semanas. 13 Resumo dos derivados do cido Araquidnico Fosfolipdios da membrana plasmtica Acil-PAF Fosfolipase* A2 cido Araquidnico PAF (fator de ativao das plaquetas)*** Lipoxigenase Cicloxigenase ** Hidroperxidos Endoperxidos Leucotrienos Prostaglandinas Tromboxanos Agregam Neutrfilos Agregam Plaquetas 1. Facilita hemcia a atravessar o capilar (devido vasodilatao). 2. Adere neutrfilos. 3. Aumenta atividade de osteoclastos. 4. Efeito pirognico (causa a febre agindo no

hipotlamo). OBS: As aes acima citadas ocorrem principalmente em caso de aumento da produo das prostaglandinas. * Os corticosterides bloqueiam a ao da enzima Fosfolipase A2. ** Os antiinflamatrios no esterides bloqueiam a enzima Cicloxigenase. 14 Existem duas formas de Cicloxigenase: a COX 1, e, a COX 2. A COX 2 corresponde a Cicloxigenase formada principalmente durante a inflamao, enquanto a COX 1, formada fisiologicamente em grandes quantidades na mucosa gstrica, transformando o cido araquidnico em prostaglandinas que protegem a mucosa gstrica. *** O PAF (fator de ativao das plaquetas) um lipdio liberado indiretamente por muitas clulas inflamatrias (neutrfilos, macrfagos, eosinfilos ativados, por mastcitos e basfilos devido interao com antgenos, e, por plaquetas aps a estimulao com a trombina), sendo um mediador em muitos tipos de inflamao principalmente na resposta brnquica (hiperreatividade), e, na fase tardia da asma, provocando a vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, ativao e agregao das plaquetas (provoca mudana da forma e liberao dos grnulos das plaquetas). O PAF considerado quimiottico para leuccitos porque atrai principalmente os eosinfilos para o local da inflamao, alm de provocar espasmos na musculatura lisa dos brnquios. Todos os derivados do cido araquidnico so tambm denominados de eicosanides (o termo eicosa derivado do grego eikosa significando vinte, e, eidos significando forma referindo-se aos vinte tomos de carbono existentes no cido araquidnico). O cido araquidnico tem este nome porque foi inicialmente conhecido como derivado do cido do amendoim (Arachis hypogaea). As prostaglandinas tm esse nome devido ser identificada inicialmente na prstata, onde se acreditava que fosse produzida, e, estocada na vescula seminal. Posteriormente foi constatado que a prostaglandina corresponde a um grupo de compostos produzidos em muitos tecidos do corpo humano sendo derivados dos fosfolipdios da membrana plasmtica de diferentes clulas. Alguns autores usam o termo prostanides referindo s prostaglandinas e aos tromboxanos. A maioria dos AINE bloqueia a produo de todas as prostaglandinas, incluindo as produzidas na mucosa gstrica, predispondo a gastrite. Entre as diferentes formas das prostaglandinas citamos por exemplo : A prostaglandina PGE2 - que aumenta a secreo do muco gstrico; inibe a secreo do acido gstrico; tem maior ao pirognica (provoca a febre); provoca a contrao do tero grvido ( utilizada em Obstetrcia para interromper a gravidez). Assim, como os AINEs inibem a produo de endoperxidos envolvendo as prostaglandinas e prostaciclina, o uso destes frmacos predispe a leses mucosa gstrica. A prostaglandina PGF2alfa provoca a contrao do tero (aumenta no perodo prmenstrual, e, derivada da destruio das hemcias acumuladas, de modo fisiolgico, no tero). Acredita-se que as prostaglandinas PGE1 e PGE2 presentes no smen, facilitam a migrao

dos espermatozides. Entre as prostaglandinas encontra-se tambm a prostaciclina (PGI2) que estimula a secreo de muco gstrico, e, bicarbonato, alm de inibir a secreo de cido gstrico. Estudos recentes tm comprovado que a enzima Cicloxigenase-2 (COX-2) (agindo sobre o cido araquidnico, derivado principalmente dos fosfolipdios das clulas destrudas) a principal geradora da prostaciclina, portanto, esta enzima no formada apenas durante o processo inflamatrio, e, alm da prostaciclina ser formada no endotlio vascular, tem importantes funes, como a proteo cardiovascular, pois, leva a vasodilatao ( o que reduz a presso sangunea) inibe a agregao plaquetria (reduzindo o risco da aterosclerose), alm de previnir a proliferao dos micitos vasculares (clulas do msculo liso vascular). Enquanto a enzima cicloxigenase-1 (COX-1) a principal geradora do tromboxano (formado principalmente nas plaquetas) que causa a agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular. Os leucotrienos apresentam este nome porque foram inicialmente encontrados nos leuccitos, e, possuem trs duplas ligaes na sua estrutura. Os leucotrienos provocam a broncoconstrio (contrao que causa reduo na passagem de ar pelas vias areas), um dos mecanismos que levam crise asmtica. 15 Os pacientes que apresentam maior risco de desenvolverem doena gastrintestinal devido ao uso de AINEs so: Maiores de 65 anos; Brancos; Com histria anterior de sintomas gastrintestinais; Uso de forma inadequada. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional desade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site www.easo.com.br Texto revisado com as mudanas do Acordo Ortogrfico em vigor desde 01.01.2009.