Facultad de medicina campus Gmez Palacio

Laboratorio de farmacologa 2.
Practica No. 5 Relajantes musculare mecanismo de accin
Catedrtico: Dr. Roman Balam
POR:
Karla Isabel Gonzlez Cisneros Mara del Roci Serrano Machado Ana Iveth Herrera Viesca Martha Alicia Mendoza Barron Indira isis ceniceros meja, Sara Isela Delgado Fabela, Barbara Lee Talamantes, David Isai Rosales Molina.

5 Semestre A

Equipo 3
Gmez Palacio Dgo. 22 /Abril/2012

MARCO TEORICO
1.

HISTORIA

La historia escrita del curare comienza a partir del descubrimiento de Amrica. Se sabe que en el siglo XV los indgenas suramericanos de la cuenca del ro Amazonas lo usaban para envenenar las puntas de las flechas para la cacera de los animales que consuman como alimento, puesto que stas no afectaban a las personas que ingeran la carne. El veneno lo transportaban en tubos de bamb de ah el nombre de tubocurarina, en calabazas y en vasijas de barro. En Europa se conoci esta sustancia a travs de los escritos de Sir Walter Raleigh en 1596 en el libro "Discovery of the Large, Rich and Beautiful Empire of Guiana". Alexander von Humboldt identific en 1807 la Strychnos toxifera (Bejuco de Mavacure), aunque despus se comprob que otras especies del mismo y de distinto gnero contenan sustancias txicas semejantes: Strychnos letalis -al este del Amazonas-, Chondodendron tomentosum (Curare o Pereira Brava) -al oeste del Amazonas-, Chondodendron platiphyllum y Erythrina americana [2] . La primera informacin sobre el efecto paralizante del curare sobre los msculos respiratorios fue suministrada por Sir Benjamin Brodie, quien en 1812 experiment con el curare y mostr que la ventilacin artificial mantena con vida a los animales curarizados. En 1825, Charles Waterton describi su experimento con curare en un asno inflando los pulmones del animal con un fuelle mediante un traqueostoma; de este modo lo mantuvo con vida artificialmente mientras el efecto del curare estuvo presente. En 1850 el fisilogo francs Claude Bernard estableci las bases cientficas de los relajantes musculares al mostrar que el curare actuaba sobre la unin neuromuscular bloqueando el impulso de los nervios motores. Inyect curare en el saco linftico de la rana y observ un efecto paralizante del msculo, pero la conduccin nerviosa estaba intacta y la estimulacin elctrica sobre el msculo no estaba alterada. El experimento de Bernard sirvi como base para descubrir que el efecto del bloqueo neuromuscular del curare ocurra en la placa motora terminal. En 1900, Jacob Pal descubri que los anticolinestersicos podan revertir la accin relajante del curare. Rudolf Boehm, de Leipzig, aisl la curarina y entreg la preparacin al cirujano Arthur Lwen, quien la utiliz por primera vez en anestesia en 1912 para una ciruga abdominal utilizando ventilacin con presin positiva. Sin embargo, este descubrimiento cay en el olvido y no fue sino 30 aos despus que se reinici su utilizacin. El siguiente paso importante fue el descubrimiento de la estructura qumica de la d-tubocurarina por King en 1935, de donde derivan los nuevos relajantes musculares. Un ao despus, West us extractos purificados de estas plantas en

el tratamiento de tres pacientes con ttanos. En 1938 Bennet sugiri el uso del medicamento para electrochoques. En 1941 el Laboratorio Squibb produjo una preparacin de curare llamada Intocostrin. En 1942, Griffith y Johnson, dos anestesilogos canadienses, usaron este medicamento en 25 pacientes para investigar los aspectos clnicos del curare. En 1947 Daniel Bovet (Premio Nobel de Fisiologa -1957) obtuvo el primer derivado sinttico que llam gallamina. A sta siguieron pronto otros compuestos. En 1948 se sintetiz el decametonio. En 1949 Bovet sintetiz la succinilcolina y fue utilizada en clnica por primera vez en 1951 en varios pases de Europa [3] . En 1958 se describi el alcuronio, que fue utilizado en el hombre por primera vez en 1961; el pancuronio se sintetiz en 1964 y se us clnicamente en 1966; el vecuronio fue introducido en 1979; el atracurium en 1980, el mivacurium en 1993 y el rocuronium en 1994 [4] .

2.

ANATOMA Y FISIOLOGA DE LA UNIN NEUROMUSCULAR

La transmisin nerviosa tiene lugar en una estructura especializada del msculo esqueltico llamada unin neuromuscular. El mecanismo de la transmisin neuromuscular consiste en la liberacin de acetilcolina, y su unin a los receptores nicotnicos de la membrana postsinptica. El msculo esqueltico est inervado por nervios motores mielinizados. Se sabe que el interior de una fibra nerviosa motora tiene un potencial elctrico de cerca de 70 mV ms negativo que el exterior del nervio, y que si esta diferencia alcanza un valor umbral se genera un potencial de accin que viaja a lo largo del axn y finalmente causa la contraccin del msculo que inerva. A medida que el axn de la neurona motora se aproxima a la placa terminal pierde su placa de mielina y se divide en numerosos filamentos no mielinizados, cada uno de los cuales inerva una fibra muscular. Slo una fibra nerviosa llega una placa terminal (no hay convergencia) sin embargo, puede haber considerable divergencia puesto que varias placas terminales pueden ser inervadas por un mismo nervio. El filamento nervioso no mielinizado se subdivide en botones terminales que se invaginan en los pliegues de la membrana muscular subyacente llamados hendiduras subneurales que incrementan el rea de la superficie en la que acta el transmisor sinptico. El espacio entre la terminal nerviosa y la fibra muscular se denomina hendidura sinptica, que tiene una amplitud de 20-30 nanmetros (nm). Los impulsos nerviosos son transmitidos por medio de un transmisor qumico, la acetilcolina, que es tambin el neurotransmisor de todas las fibras autonmicas preganglionares. La acetilcolina se sintetiza en la mitocondria de la terminal nerviosa a partir de la acetilcoenzima A y la colina en una reaccin catalizada por la enzima colina Oacetiltransferasa (colina acetilasa). La acetilcoenzima A es sintetizada en las mitocondrias y la colina es reciclada de la hendidura sinptica hacia la terminal

nerviosa, tras la hidrlisis de la acetilcolina a colina y acetato, hacindola disponible para la sntesis de nueva acetilcolina.

Las molculas de acetilcolina junto con adenosn trifosfato (ATP), proteoglicanos y iones de Ca2+, Mg2+ e H+, son almacenadas en vesculas de unos 40 nm de dimetro en el Aparato de Golgi del cuerpo de las neuronas motoras de la mdula espinal, que migran hacia la unin neuromuscular por transporte microtubular. Las vesculas estn agrupadas en el axoplasma terminal en forma de bandas transversas llamadas zonas activas. En las terminaciones nerviosas de una sola placa terminal hay aproximadamente 1000 zonas activas donde existen cerca de 300,000 vesculas. Un cuanto representa el contenido de acetilcolina de una vescula presinptica, que almacena 5.000 a 10.000 molculas. Cuando el potencial de accin que viaja por el axn de una neurona motora llega a la terminal presinptica, se produce la apertura de los canales de Ca2+ operados por voltaje y de esta manera se eleva la concentracin de Ca2+en la terminal nerviosa. El Ca2+ que entra a la terminal nerviosa se combina con la calmodulina. La calmodulina es una protena dependiente del Ca 2+, esencial para el proceso de la regulacin de la exocitosis de acetilcolina en la terminal nerviosa. La calmodulina interacta con una de las protenas ntimamente relacionadas con el proceso de exocitosis, la sinapsina I, [5] que en estado desfosforilado inmoviliza las vesculas al unirse con ellas. Las sinapsinas son un grupo de protenas de la vescula de acetilcolina, que las une al citoplasma y evita su movilizacin. La fosforilacin de la sinapsina I por la protena CaM-kinasa II (dependiente del calcio y la calmodulina) anula su afinidad por las vesculas sinpticas e induce el desplazamiento y fusin de las vesculas de acetilcolina hacia la membrana de la terminal nerviosa producindose as la exocitosis de la acetilcolina hacia la hendidura sinptica (Fig 1). El nmero de cuantos liberados se incrementa considerablemente con los impulsos nerviosos aferentes, vara directamente con la concentracin extracelular de Ca2+ e inversamente con la concentracin extracelular de Mg2+. La liberacin de acetilcolina ocurre espontneamente cuando la clula nerviosa est en reposo, liberndose en forma aleatoria uno o ms cuantos de acetilcolina a la hendidura sinptica; este fenmeno produce diminutas espigas de despolarizacin llamadas potenciales miniatura de placa terminal (PMPT), que tienen una duracin de pocos milisegundos y una amplitud entre 0.5 y 1 milivoltio. Adems de la liberacin espontnea que ocurre en forma permanente, la acetilcolina se libera cuando un potencial de accin presinptico alcanza la terminal nerviosa y se liberan 100 a 200 cuantos de acetilcolina, que son los que originan los potenciales de placa terminal (PPT) de 15 a 20 mV de amplitud, capaces de iniciar una onda de despolarizacin en la fibra muscular. El PPT es

generado por la sumatoria elctrica sincrnicamente de las zonas activas.

de

muchos

PMPT

descargados

Una vez que se libera, una molcula de acetilcolina se une a cada una de las dos subunidades de los receptores nicotnicos de la membrana postsinptica. La acetilcolina tiene un grupo amonio cuaternario de carga positiva, que es atrado por el sitio del receptor, de carga negativa. La compuerta de estos receptores es activada por un ligando, en este caso, la acetilcolina. Un ligando es una seal qumica que ocupa un lugar especfico en el receptor. La activacin del receptor por la acetilcolina da origen a un cambio conformacional de ste, que da lugar a la rpida apertura del canal inico por el que entra Na+ y sale K+. Al entrar el Na+ se despolariza la membrana de la clula muscular (Fig. 2). Esta despolarizacin local lleva a la activacin de los canales de Na+ vecinos, que amplifican y propagan los potenciales de accin a toda la superficie de la fibra muscular y hacia los tbulos transversos donde existe una alta densidad de canales de Ca 2+. La liberacin de grandes cantidades de Ca2+ del retculo sarcoplsmico produce la contraccin muscular. La transduccin de la seal elctrica de la superficie de la membrana muscular a la liberacin de Ca2+ intracelular del retculo sarcoplsmico se conoce como el acoplamiento excitacin-contraccin [6] . Cuando se libera, aproximadamente el 50% de la acetilcolina debe ser removida rpidamente para que ocurra la repolarizacin. La hidrlisis es llevada a cabo en menos de un milisegundo por la enzima acetilcolinesterasa, que se encuentra en la terminal nerviosa unida a la membrana postsinptica. La enzima desdobla la acetilcolina en in acetato y colina; esta ltima no acta como transmisor del impulso nervioso. La rpida actividad de la enzima impide que la acetilcolina reaccione ms de una vez con el receptor y evita la acumulacin de la acetilcolina en la unin neuromuscular. La disociacin de la acetilcolina en sus componentes ocasiona el cierre del canal. La acetilcolinesterasa est presente en todos los sitios donde la acetilcolina funciona como neurotransmisor8.

Entre los compuestos que pueden inhibir la sntesis y liberacin de acetilcolina estn el hemicolinio, que inhibe la sntesis de acetilcolina, la toxina botulnica que inhibe la liberacin del neurotransmisor porque bloquea la fusin entre las vesculas del terminal sinptico y la membrana perifrica, los antagonistas del calcio que bloquean los canales de calcio al nivel presinptico necesarios para el movimiento de contraccin, los aminoglicsidos que bloquean la liberacin de acetilcolina por algn mecanismo de interaccin con el proceso de exocitosis o por antagonismo del calcio. 2.1 EL RECEPTOR NICOTNICO DE LA ACETILCOLINA Se han identificado receptores de acetilcolina en msculo esqueltico, el sistema nervioso central y perifrico, y en los ganglios del sistema nervioso autnomo. Se conocen al menos tres tipos de receptores en la unin neuromuscular: los receptores presinpticos que se encuentran en la terminal nerviosa y dos receptores postsinpticos en el msculo, que segn su ubicacin se clasifican en intrasinpticos y extrasinpticos (tambin conocidos como unionales y extraunionales). Se acepta que los receptores preunionales son de tipo muscarnico y nicotnico. La densidad de los receptores es aproximadamente de 50 millones por cada placa motora. 2.1.1Receptores extrasinpticos: Estos sufren una involucin progresiva luego del nacimiento; desaparecen aproximadamente a los 20 meses, siempre que no haya lesiones nerviosas, falta de movimiento o miopatas que determinen su permanencia por ms tiempo. Los receptores extrasinpticos aun cuando no estn usualmente presentes en el msculo de adultos normales, son importantes en la medida en que aparecen en los msculos que reciben una estimulacin nerviosa menor que la normal. Estos receptores inmaduros estn presentes tambin en infantes, neonatos y pacientes con dficit neuronal, son mucho ms sensibles que los intrasinpticos a los agentes despolarizantes pero menos sensibles a los agentes no despolarizantes y por lo tanto estos pacientes pueden tener una respuesta anormal a estos relajantes. 2.1.2 Receptores presinpticos: Hay suficiente evidencia de la existencia de receptores nicotnicos en la membrana presinptica con morfologa diferente a los receptores postsinpticos, pero en vez de proporcionar retroalimentacin positiva y aumentar la cantidad de acetilcolina disponible para ser liberada, es probable que funcionen movilizando los depsitos y aumentando la sntesis del neurotransmisor. Por tanto, la acetilcolina aumenta su propia sntesis y movilizacin. El bloqueo de estos receptores por agentes no despolarizantes es la causa del debilitamiento de la respuesta al estmulo tetnico y al tren de cuatro [7] . Se ha concluido que los receptores presinpticos estn implicados en el debitamiento postetnico porque la postsinptico puro, no lo produce. La liberacin de acetilcolina normalmente disminuye durante la estimulacin de alta frecuencia porque los depsitos disminuyen ms rpido de lo que pueden reponerse [8] . Sin embargo, esto no tiene consecuencias debido al margen de seguridad. Fisiolgicamente, el

requerimiento de acetilcolina para la estimulacin repetida sugiere que hay un gran exceso de neurotransmisor almacenado en la terminal nerviosa, suficiente quiz para 104 estmulos. En otras palabras, la cantidad de acetilcolina liberada durante el estmulo de alta frecuencia es ms que suficiente para despolarizar la placa motora. Durante el bloqueo parcial esta reduccin de la cantidad de neurotransmisor produce debilitamiento, o sea una progresiva reduccin de la respuesta muscular con cada estmulo. Adems, la presencia de RMND acenta la reduccin de la liberacin de acetilcolina con estmulos de alta frecuencia produciendo ms debilitamiento. Este efecto es mediado probablemente por los receptores presinpticos [9] .

2.1.3Receptores postsinpticos: El receptor es un pentmero compuesto por 5 subunidades proteicas dispuestas en forma circular que forman un canal inico en el centro; cada subunidad contiene 4 dominios denominados M1, M2, M3 y M4. El receptor fetal y el extraunional contiene 5 subunidades: dos y una subunidades y una (Fig. 3). Slo las subunidades contienen la secuencia que reconoce la acetilcolina, aunque los mismos sitios pueden ser ocupados tambin por antagonistas reversibles como la dTC, e irreversibles como la bungarotoxina. Todas las subunidades tienen una conformacin geomtrica molecular muy semejante, y vistas en conjunto tienen una estructura en forma de

embudo. Cada uno de los dominios tiene forma helicoidal en algunos segmentos, unidos entre s por cadenas proteicas en forma de asa. Los dominios M2 de cada una de las 5 subunidades se disponen de tal forma que se unen en el centro del receptor para formar el canal inico. El receptor nicotnico de la acetilcolina existe en 3 estados funcionales: cerrado, abierto y desensibilizado; en el estado abierto conduce iones y cuando est cerrado o desensibilizado no los conduce. Durante el ciclo de transicin entre uno y otro estado los receptores, estando en estado de reposo, se unen a dos molculas de acetilcolina y se isomerizan al estado abierto; si continua la unin con la acetilcolina u otro ligando agonista, se desensibilizan y el canal permanece cerrado. El papel de la desensibilizacin en la transmisin colinrgica en condiciones fisiolgicas es incierto, pero es evidente bajo algunas condiciones patolgicas y en la neurotransmisin con otros neurotransmisores. [10] Cada receptor tiene dos sitios de unin para el ligando, que estn ubicados en la conexin de las subunidades - y plia en el vestbulo extracelular y se estrecha hasta tomar dimensiones inicas en su base. Los residuos proteicos esenciales para la selectividad inica se encuentran en las capas ms cercanas al extremo que est en contacto con el citoplasma del segmento M2. La unin de las dos molculas de acetilcolina con los dos sitios del receptor de las dos subunidades ocasiona un cambio en la conformacin geomtrica del receptor, que es responsable tanto de la selectividad por determinados iones como de la apertura de la compuerta del canal despus de la unin con el ligando [11] . Aunque el canal est cerrado en los estados de reposo y de desensibilizacin, la evidencia indica que la estructura en ambos estados es diferente, siendo ms amplia la compuerta en el estado desensibilizado que en el de reposo6. La ausencia de acetilcolina en los sitios de unin hace que las cinco subunidades se acoden para cerrar el canal en la cara interna de la membrana, y la presencia de este ligando hace que las subunidades se rectifiquen para abrir paso a los iones de Na+ y K+.

3.

RELAJANTES MUSCULARES

El trmino de relajante muscular se usa para referirse a aquellos frmacos que producen una parlisis selectiva o relajacin del msculo esqueltico (1). Se puede alcanzar algn grado de relajacin muscular por el bloqueo de interneuronas espinales con frmacos del tipo de los "tranquilizantes menores" (benzodiazepinas, derivados del propanediol, etc.); sin embargo, los relajantes musculares de este tipo no son adecuados para producir una relajacin muscular quirrgica y su uso se limita al tratamiento de espasmos musculares agudos asociados a traumatismos e inflamacin (1).

Por otro lado, casi todos los anestsicos generales pueden inducir relajacin muscular; sin embargo, esto slo se logra durante los estadios ms profundos de la anestesia general (2). De tal forma que, una buena relajacin muscular que sea de utilidad en ciruga y que ayude a las concentraciones usadas de anestsico general ser aquella que interrumpa la transmisin de impulsos en la unin neuromuscular (3). Es bien conocido que la acetilcolina es el transmisor en la placa neuromuscular, por lo que la transmisin a este nivel puede interrumpirse de varias maneras (3): - Inhibicin de la liberacin de acetilcolina, por toxina botulinica, Mg++ y otros agentes. - La despolarizacin de la placa neuromuscular puede evitarse al ocupar, por un antagonista de la acetilcolina, el receptor colinrgico. - Un exceso de acetilcolina, o frmacos con propiedades similares, pueden inducir una despolarizacin prolongada y, despus de una respuesta inicial, la placa neuromuscular no responder a impulsos nerviosos; es decir, permanece despolarizada. El primer mtodo tiene la desventaja de ser difcil de controlar para un uso clnico, pero es de importancia toxicolgica. El segundo y tercero se usan en la clnica, conjuntamente con la administracin de anestsicos generales y a los frmacos empleados se le conoce, respectivamente, como bloqueadores competitivos y despolarizantes (4). El ejemplo clsico del primer grupo es el curare o uno de sus alcaloides, la dtubocurarina. Como resultado de la ocupacin de receptores colinrgicos en la placa neuromuscular por la d-tubocurarina, pocos receptores estn disponibles para interactuar con la acetilcolina; por lo tanto, no es posible el inicio del potencial de accin, a menos que la d-tubocurarina fuera desplazada del receptor por un exceso de acetilcolina. Los frmacos que se usan como antagonistas del curare son los inhibidores reversibles de la colinesterasa. El curare produce una parlisis flcida progresiva que se inicia con los msculos de la cara, despus los de las extremidades y finalmente los respiratorios. El ejemplo clsico de los relajantes despolarizantes es la succinilcolina. Acta como si existiera un exceso de acetilcolina que no es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (verdadera). Su inicio de accin es rpido, pero su duracin es corta, debido a que es destruido rpidamente por la butirilcolinesterasa (pseudo), excepto en los raros casos de deficiencia gentica de la enzima (5). El bloqueo producido por los despolarizantes es precedido por estimulacin, en forma de contraccin muscular incoordinada que se conoce como fibrilacin. La relajacin muscular de este frmaco por sus caractersticas no puede revertirse por inhibidores de colinesterasa y adems aumenta los niveles sricos de potasio (6). El propsito de la presente prctica ser la de aplicar el conocimiento del mecanismo de accin de los frmacos relajantes musculares para establecer la identidad de dos frmacos problema, con base a sus efectos diferenciales en dos modelos animales y utilizando como herramienta de prueba un aceticolinestersico reversible.

3.1 CLASIFICACIN DE LOS RELAJANTES MUSCULARES Los relajantes musculares se clasifican en despolarizantes y no despolarizantes de acuerdo con su accin en los receptores. El nico relajante despolarizante en uso es la succinilcolina. Los relajantes musculares no despolarizantes (RMND) son amonios cuaternarios, que se clasifican en dos grandes grupos: los esteroideos y las benzilisoquinolinas.

3.1.1RELAJANTES MUSCULARES DESPOLARIZANTES

3.1.1.1SUCCINILCOLINA (Suxametonio) Es el relajante muscular de menor tiempo de latencia de 30 a 60 seg; es ideal para facilitar la intubacin endotraqueal y para procedimientos quirrgicos cortos; la duracin de su accin es de 2 a 6 minutos despus de la administracin de 1 mg/kg. La succinilcolina imita la accin de la acetilcolina en la unin neuromuscular pero la hidrlisis es mucho ms lenta. Por tanto, la despolarizacin es prolongada y se produce el bloqueo neuromuscular. A diferencia de los RMND su accin no puede ser revertida y la recuperacin es espontnea, mediante la pseudocolinesterasa plasmtica. Los anticolinestersicos tales como la neostigmina potencian el bloqueo neuromuscular. La succinilcolina se administra en la induccin de la anestesia, despus de que el paciente pierda la conciencia. En adultos, la administracin de una dosis nica puede causar taquicardia, pero con dosis repetidas puede ocurrir bradicardia; en nios la bradicardia se observa con la primera dosis. Con dosis mayores a 2 mg/kg o dosis repetidas puede desarrollarse un bloqueo dual, que se traduce en parlisis prolongada y es causado por la transformacin del bloqueo de fase I en bloqueo de fase II. Para confirmar el diagnstico de bloqueo dual o de fase II se puede utilizar edrofonio. Los individuos con miastenia gravis son resistentes a la succinilcolina pero pueden desarrollar bloqueo dual. La parlisis muscular prolongada puede ocurrir tambin cuando existe colinesterasa plasmtica atpica. La ventilacin mecnica debe continuar hasta cuando se restaure la funcin muscular espontnea. La dosis en de 1-2 mg/kg IV. La administracin de una pequea dosis (10%) de un RMND (pretratamiento) es profilctica de las fasciculaciones inducidas por succinilcolina y, posiblemente, para las mialgias postoperatorias. Un meta-anlisis concluy que el pretratamiento con varios RMND, una benzodiazepina o un anestsico local reducan en un 30% la incidencia de mialgias al administrarse 3 minutos antes de la succinilcolina. El pretratamiento ms usado era con 0.07 mg/kg d-tubocurarina, y que 0.05 mg/kg de rocuronio previenen tambin las fasciculaciones [13] . CONTRAINDICACIONES: quemaduras recientes, trauma medular con paraplejia o cuadriplejia entre los das 2 y 100 despus de la lesin; hiperkalemia, trauma muscular severo, insuficiencia renal, colinesterasa plasmtica atpica e historia familiar de hipertermia maligna. Debe ser usada con precaucin en enfermedades musculares puesto que existe propensin a la hipertermia maligna.

VENTAJAS: el tiempo de latencia es el ms corto de todos los relajantes musculares conocidos hasta la fecha, por tanto es muy til y no ha podido ser reemplazado para la induccin de secuencia rpida en caso de tener que dar anestesia a un paciente con estmago lleno. EFECTOS ADVERSOS: Cardiovasculares: la succinilcolina puede causar bradicardia, especialmente si es la segunda dosis, o ms. Los nios son ms susceptibles a desarrollar esta complicacin. EFECTOS METABLICOS: el nivel de K+ se incrementa en 0.5 mEq/l (1 mmol/l); por tanto, es necesario tener precaucin en los pacientes hiperkalmicos. AUMENTO DE LA PRESIN INTRAOCULAR E INTRACRANEANA: se produce un aumento de estas presiones inmediatamente despus de la administracin de succinilcolina, por tanto, debe evitarse en pacientes con heridas de globo ocular y en trauma o tumores intracraneanos. RELAJACIN MUSCULAR PROLONGADA: en casos de colinesterasa plasmtica atpica o bloqueo dual. HIPERTERMIA MALIGNA: la succinilcolina puede estimular la aparicin de hipertermia maligna en los pacientes susceptibles. Esta entidad es una alteracin autosmica dominante del msculo esqueltico ocasionada por una deficiencia del receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el msculo esqueltico. La presentacin clnica de esta miopata son hipertermia, metabolismo muscular acelerado, acidosis metablica, contracturas, taquicardia y muerte, si no es tratada oportunamente con el relajante muscular postsinptico dandroleno. MIALGIAS: las fasciculaciones producidas por este medicamento antes de la relajacin muscular causan dolor muscular generalizado en el periodo postoperatorio. METABOLISMO: La succinilcolina es metabolizada en 5 a 10 minutos por la colinesterasa plasmtica a succinil-monocolina (cuyas propiedades relajantes musculares despolarizantes son clnicamente insignificantes) y en un paso posterior, sufre hidrlisis alcalina ms lentamente en el plasma a cido succnico y colina, ambos inactivos. Cerca del 10% del medicamento se excreta inmodificado en la orina.

3.1.1.2DECAMETONIO Es un agonista de los receptores colinrgicos postsinpticos, al igual que la acetilcolina, el carbacol y la succinilcolina. No es destruido por la colinesterasa plasmtica, por lo cual tiene un efecto ms prolongado que la succinilcolina. En la actualidad no se emplea en clnica.

3.1.2 RELAJANTES MUSCULARES NO DESPOLARIZANTES Despus de la administracin intravenosa la debilidad muscular progresa rpidamente a parlisis flcida. Los msculos pequeos como los extraoculares y los de los dedos se afectan primero que los de los miembros, el cuello y el tronco. Posteriormente se relajan los msculos intercostales y por ltimo el diafragma. La recuperacin de la funcin ocurre en orden inverso. Los relajantes musculares no despolarizantes se clasifican en dos categoras farmacolgicas: 1. Benzilisoquinolinas: derivados de la d-Tubocurarina. Pueden causar liberacin de histamina a dosis teraputicas. No tienen efectos vagolticos. D-Tubocurarina, Alcuronio, Cis-atracurio, Atracurio, Mivacurio, Doxacurio 2. Aminoesteroides: derivados del pancuronio. No liberan histamina. El pancuronio tiene efecto vagoltico. Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Pipecuronio, Rapacuronio Una segunda clasificacin depende de la duracin de su accin: Muy corta (< 8 min): Rapacuronio Corta (8 20 min): Mivacurio Intermedia (20 50 min): D-Tubocurarina, atracurio, cis-atracurio, vecuronio, rocuronio Larga (> 50 min): Pancuronio, pipecuronio, doxacurio

3.1.2.1 D-tubocurarina: Es el ejemplo clsico de los antagonistas competitivos en la unin neuromuscular. Es una benzilisoquinolina. El bloqueo de los receptores colinrgicos no es selectivo sobre la unin neuromuscular y el bloqueo de los ganglios autnomos simpticos produce hipotensin. Puede liberar histamina a dosis de uso corriente. Produce bloqueo simptico. La aparicin de drogas que no tienen estos efectos secundarios ha limitado el uso de la d-Tubocurarina a la precurarizacin para reducir en un 30% la incidencia de fasciculaciones y mialgias causadas por la succinilcolina. La dosis de precurarizacin es de 0.07 mg/k. Tiempo de latencia: 3 5 minutos. Produce un bloqueo neuromuscular profundo a dosis de 0.3 mg/kg, con una duracin de 70 - 90 minutos. 3.1.2.2 Atracurio: El besilato de atracurio es un relajante muscular del tipo de las benzilisoquinolinas con duracin de accin intermedia. El atracurio experimenta un extenso metabolismo seguido a la inyeccin intravenosa, con menos del diez por ciento excretado sin cambios en la orina. El atracurio es metabolizado por dos mecanismos diferentes: la eliminacin de Hoffman y la hidrlisis ster, siendo la laudanosina el metabolito de ambas

reacciones. Laeliminacin de Hoffman es una degradacin espontnea no enzimtica a temperatura y pH fisiolgicos, que ocurre en el nitrgeno cuaternario del lado aliftico de la molcula de atracurio y cis-atracurio. La hidrlisis ester es mediada por esterasas no especficas no relacionadas con la colinesterasa plasmtica. Ambas vas para la eliminacin son independientes de la funcin renal y heptica, hecho que permite su uso en pacientes con deterioro en la funcin de estos rganos. El atracurio se relaciona con reacciones adversas en un 0.01-0.02 % de los pacientes; la mayora se deben a liberacin de histamina. Los efectos adversos incluyen anafilaxia, hipotensin (2%), vasodilatacin, flushing (5%), taquicardia (2%), disnea, broncoespasmo (0.2%), laringoespasmo, rash y urticaria (0.1%). La laudanosina, de excrecin renal, ocasiona convulsiones a concentraciones altas; por este motivo se deben evitar infusiones por largo tiempo en pacientes con enfermedad renal [14] . Su duracin corta y la escasez de efectos cardiovasculares secundarios hace del atracurio una droga adecuada para pacientes con falla renal y heptica, enfermedad cardiovascular y ciruga ambulatoria. Dosis: 0.3 -0.6mg/kg. Duracin de la accin: 30 minutos. Dosis suplementarias: 5 a 10 mg. Dosis de infusin: 5-10 g/kg/min. Ampollas de 50 mg. 3.1.2.3 Cis-atracurio: El cis-atracurio es uno de los ismeros del atracurio. Pertenece a las benzilisoquinolinas. Produce menos liberacin de histamina que el atracurio, por tanto ocasiona menos efectos secundarios hemodinmicos a dosis elevadas. Es ms potente y la duracin de su accin el ligeramente mayor que la del atracurio. El cisatracurio es metabolizado en el plasma por la va de Hoffman, independientemente de la funcin heptica y renal. La va metablica mediada por las esterasas plasmticas tiene un papel limitado. La vida media de degradacin del cis-atracurio en el plasma es de 29 minutos. Los metabolitos terminales son la laudonosina y un alcohol sin efecto relajante. El cisatracurio es de 4 a 5 veces ms potente que el atracurio. Utilizado en infusin durante 24 horas la concentracin de laudonosina es de 3 a 4 veces menor que con el atracurio a dosis equipotentes. La vida media de eliminacin es de 22 - 25 minutos. A dosis DE95 la liberacin de histamina es muy inferior al atracurio. iniciacin de la relajacin similar al vecuronio y atracurio, pero de mayor duracin. La dos 20 minutos aproximadamente, o en infusin continua a 1.5 [15] . 3.1.2.4 Mivacurio:, es una benzilisoquinolina, tiene duracin de accin corta. Es metabolizado por la colinesterasa plasmtica No se asocia con actividad vagoltica ni bloqueo ganglionar. Puede ocurrir liberacin de histamina, especialmente en inyeccin rpida. La neostigmina acelera la recuperacin de la curarizacin por mivacurio. El mivacurio produce liberacin de histamina, como el atracurio. La dosis en bolos de 100 recomendada es de 150 n de 15-20 minutos. El tiempo de latencia disminuye aumentando la dosis. Infusin: El mivacurio es el curare de eleccin en infusin continua por estar desprovisto de

efectos acumulativos. Las dosis para la infusin son de 6 - 8 monitoreo de la curarizacin. 3.1.2.5 Rocuronio: ejerce su efecto a los 2 minutos; es el RMND de latencia ms rpida. Es un aminoesteroide de accin intermedia. Tiene mnimos efectos de liberacin de histamina y cardiovasculares; a dosis altas tiene moderada actividad vagoltica. Es captado por el hgado para ser eliminado por la bilis no metabolizado. Menos del 30% se encuentra en la orina. La vida media de eliminacin es de 131 minutos. Un metabolito del Rocuronio, el 17-desacetil rocuronio, rara vez se ha encontrado en el plasma o en la orina despus de una dosis de 0.5 mg/kg a 1.0 mg/kg, con o sin infusin subsecuente hasta por 12 horas. Este metabolito tiene una actividad bloqueante muscular aproximada de 1/20 de la del rocuronio. Una dosis de 600 te buenas condiciones de intubacin en 60 - 90 s con una duracin clnica de 30 minutos. Mantenimiento: Bolos de 1/4 de la dosis inicial (150 - 10 monitorizacin de la relajacin. 3.1.2.6Pancuronio: es un relajante muscular aminoesteroideo, no despolarizante de larga accin. Compite con la acetilcolina en los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular. Antagoniza competitivamente los receptores autonmicos colinrgicos y causa estmulo del sistema nervioso simptico y bloqueo vagal cardiaco selectivo. Produce una elevacin del 10 al 15% en la frecuencia cardiaca, la presin arterial media y el gasto cardaco. No libera histamina. En pacientes con isquemia miocrdica se debe evitar la taquicardia. El prolongado tiempo de latencia de 3 - 4 minutos limita su utilidad para la intubacin endotraqueal. Generalmente se usa para la ventilacin mecnica prolongada en las unidades de cuidados intensivos, o en cirugas de larga duracin. Dosis: 0.1 mg/kg. Dosis de intubacin: 0.15 mg/kg. Duracin: 40 60 minutos. La excrecin es renal en un 80% sin cambios en la estructura, y biliar en un 5 10% sin cambios. La degradacin es por desacetilacin heptica en un 10 a 40%. La vida media de eliminacin es 2.4 horas. 3.1.2.7 Vecuronio: El vecuronio es un relajante muscular esteroideo derivado del pancuronio, de duracin intermedia. No produce liberacin de histamina y no tiene efectos cardiovasculares. El vecuronio ha sido propuesto para la curarizacin en el insuficiente renal severo por su eliminacin predominantemente heptica. Es metabolizado en el hgado por desacetilacin. La eliminacin renal tiene un papel menos importante. Se elimina del 20 al 30 % por la orina. La vida media de eliminacin del vecuronio es de 116 minutos con una duracin de accin comparable al atracurio. Debe utilizarse en el shock, pacientes coronarios, hipertensin arterial y en alrgicos. En pacientes con insuficiencia heptica y colestasis debe utilizarse con prudencia y siempre con monitorizacin. La liberacin de histamina es casi nula. A dosis 10 veces superiores a las curarizantes no tiene efectos gangliopljicos. No tiene efectos simpaticomimticos. Los efectos hemodinmicos son discretos. Se

han descritos casos de bradicardia importantes en la induccin posiblemente por la utilizacin de altas dosis de opiceos. Dosis: Adulto: 0.07 0.1 mg/kg. Produce una duracin de unos 40 minutos. Mantenimiento: Bolos de 1/4 de la dosis inicial. Infusin: 1 - 2 recomienda el uso de monitoreo de la curarizacin. El vecuronio es fcilmente antagonizado por la neostigmina. 3.1.2.8 Rapacuronio: es el nico RMND que tiene corto tiempo de latencia y corta a intermedia duracin de accin. Su tiempo de latencia es muy similar al de la succinilcolina, y la duracin de accin es comparable a la del mivacurio. Las reacciones adversas son el broncoespasmo en los adultos, taquicardia en los nios, y la hipotensin en los ancianos. Puede ser revertido precozmente a partir de un bloqueo profundo, lo que le da una duracin clnica similar a la succinilcolina. Aunque ha sido diseado para reemplazar a la succinilcolina, no hay problema para usarlo como agente nico con dosis de repeticin, teniendo en cuenta que se transforma en un relajante con espectro de duracin intermedia. Representa una alternativa verdadera para la substitucin definitiva de la succinilcolina en aquellos procedimientos que requieren de un corto de inicio de accin (estmago lleno, cesrea, heridas perforantes oculares etc.), y para usar como relajante nico en procedimientos que requieren de un corto perodo de relajacin (reduccin ortopdica de fracturas y luxaciones, electroshock, etc.) [16] . La dosis de intubacin recomendada es 1.5 mg/k. El tiempo de latencia es 55 a 70 s. La recuperacin espontnea con T1 del 25% (Primera contraccin: 25% del control) es de 14 min y el intervalo T1 25% - TDC = 0.8 toma 19 minutos. Si se requieren tiempos de recuperacin ms cortos se debe revertir con anticolinestersicos.

OBJETIVOS DE LA PRCTICA 1. Identificar diferencialmente las manifestaciones que induce la administracin de un relajante muscular no despolarizante vs un despolarizante en el ratn y en el pollo. 2. Cuantificar en el ratn el efecto de los relajantes musculares sobre la fuerza muscular.

3. Determinar el tiempo de duracin y recuperacin del efecto farmacolgico de los relajantes musculares en el ratn. 4. Interpretar los datos obtenidos con base a lo ya mencionado y, apoyados en la bibliografa, identificar el tipo de relajante muscular usado para inferir su nombre genrico

HIPTESIS DE TRABAJO 1. La administracin del frmaco A y el frmaco B al ratn y al pollo produce una prdida del tono muscular (relajacin muscular). 2. Las manifestaciones del efecto farmacolgico de los frmacos A y B son diferenciables. 3. El efecto de los frmacos A y B es dosis y tiempo dependiente, slo que en uno de ellos la recuperacin es mas rpida. 4. La fisostigmina antagoniza el efecto de uno de ellos. 5. Uno de los frmacos probados es altamente sensible a la pseudocolinesterasa.

MATERIAL Y METODOS Un cono de tela de alambre Una caja de acrlico Tres jeringas hipodrmicas de 1 mL, tipo tuberculina Un reloj con segundero Una balanza para pesar animales. Un plumn para marcar animales 3 ratas.

DESARROLLO DEL EXPERIMENTO: 1. Se usaron 4 ratas; se pesaron, se les asigno un nmero al asar y se marcaron.

RATA
Control Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

2. Se colocaron en la caja de plstico 3. Las ratas recibieron la dosis del frmaco de acuerdo a su peso.

RATA
Control Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

DOSIS DE VECURONIO
0.1 mL/kg (agua destilada) 0.1g/kg 0.5g/kg 0.1 mg/kg + Dosis 2 (NEOSTIGMINA)

4. Enseguida en el cono de tela de alambre se colocaron las ratas el la punta del mismo y se giro de esta manera se pudo observar el comportamiento de la rata as como determinar el tiempo en el que la rata permaneci colgada. 5. Se determino el efecto del relajante muscular no despolarizarte vecuronio repitiendo el paso 5 en un lapso de 5,10,20 y 40 minutos.

MARCHA DEL EXPERIMENTO

Marcacin de las ratas para su identificacin.

Pesaje de las ratas para dosificar el frmaco segn su peso.

Cono de tela de alambre. Se colocaron las ratas el la punta del mismo y se giro de esta manera se pudo observar el comportamiento de la rata as como determinar el tiempo en el que la rata permaneci colgada.

RESULTADOS:

Rata
Control. Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 123 g 164g 157g 135g

Peso.

DOSIS DE VECURONIO
Control. Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 0.1 mL/kg (agua destilada) 0.1g/kg 0.5g/kg 0.2 mg/kg + Dosis 2 (NEOSTIGMINA)

Rata

Peso.

Dosis mg/kg

Tiempo de administracin
15:45 16:09 16:11 16:14

Tiempo de lectura.
5 2.18 min 36s 11s 1 min 10 2.18 min 6s 15s 1.10 min 20 2.18 min 6s 14s 53 s 40 2.18 min

Control. Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4

123 g 164g 157g 135g

DISCUSION: El efecto del vecuronio se observo en las ratas expuestas a dicho frmaco puesto que tras realizar el experimento observamos la debilidad muscular que presentaron las ratas despus de un periodo de tiempo establecido. En la prueba realizada se tienen como un valor que la rata en condiciones normales puede durar 2 min. Colgada aproximadamente, esto fue comprobado con la rata control, que se le administro solucin salina, al hacer un estudio comparativo con la rata 2 y 3, se pudo observar el efecto del vecuronio ya que las ratas calleron del cono en un tiempo mucho menor segn la dosis administrada. En la rata 4 se le administro neostigmina que es un agonista de receptores colinrgicos, este frmaco se usa para mejorar el tono muscular en pacientes con miastenia gravis, en este experimento se utilizo para revertir los efectos relajantes musculares no despolarizantes que produce el vecuronio y si se logro ver el efecto en la rata 4, cuyo tiempo de resistencia de la rata mejoro bastante, sin embargo no fue completo ya que la rata control duro 2.18 min y la rata 4 duro en promedio 1 min. Colgada, por lo tanto los resultados obtenidos en esta prctica son similares a los reportados en la literatura. El mecanismo de la neostigmina se une reversiblemente al sitio aninico de la colinesterasa. La droga bloquea el sitio activo destinado para la acetilcolinesterasa, de modo que la enzima pierde su capacidad de deshacerse de las molculas de acetilcolina antes de que lleguen a los receptores que se encuentran en la membrana postsinptica. Esto permite que se alcance el umbral que dispara un nuevo impulso nervioso a la neurona distal. En pacientes con pocos receptores de la acetilcolina, como es caso en la miastenia gravis, al bloquear la accin de la acetilcolinesterasa permite que la acetilcolina tenga oportunidad de unirse a sus receptores e impulsar una contraccin muscular.

CONCLUSION: En esta practica realizada nos dimos cuenta el efecto del vecuronio y la neostigmina en las ratas de experimentacin, y pudimos constatar en el caso del vecuronio la relajacin muscular que este provoca, y el efecto agonista de la neostigmina.

CUESTIONARIO
1. Explique el funcionamiento de la placa mioneural (describa los bloqueadores neuromusculares): ANATOMIA BASICA DE LA UNION NEUROMUSCULAR Para entender el modo de accin de los relajantes neuromusculares, es necesario comprender las bases estructurales de la fisiologa neuromuscular. La regin de aproximacin entre una neurona motora y una clula muscular es la unin neuromuscular. Las membranas celulares de ambas estructuras, estn separadas por una estrecha brecha, la hendidura sinptica. La contraccin muscular sigue una secuencia de sucesos que puede resumirse de la siguiente manera: La entrada de sodio ocasiona la despolarizacin de la membrana y la propagacin del potencial a lo largo del axn. El canal de sodio se inactiva espontneamente. Los canales de potasio se abren con retraso y permiten, junto con la inactivacin de los canales de sodio, la repolarizacin de la membrana y la reactivacin de los canales de sodio. En la terminal nerviosa no existen canales de sodio. Cuando un potencial de accin del nervio despolariza su terminal, la influencia de iones de calcio por apertura de canales voltaje dependientes al interior del citoplasma del nervio, ocasiona que haya liberacin de acetilcolina ( AcCo ) almacenada en vesculas en contacto con la membrana presinptica( membrana de la motoneurona ). La unin de vesculas cola terminal presinptica parece ser mediada por una protena llamada sinapsina Ia encargada de reaccionar con la membrana de la terminal y forma un poro que permite la liberacin de la AcCo. Parte de esta AcCo acta sobre receptores colinrgicos nicotnicos ubicados en una porcin especializada de la membrana muscular, la placa motora terminal.La membrana muscular, a nivel de unin neuromuscular ( placa motora terminal ) forma pliegues para aumentar la superficie de contacto. En las crestas de estos pliegues, se encuentran en mayor concentracin los receptores de AcCo ( receptores nicotnicos ) e igualmente mayor porcin de aceticolinesterasa. Cada receptor de AcCo est formado por cinco protenas que alineadas forman una cavidad interna que se piensa es una canal inico. Para activar el receptor, es necesario la ocupacin de dos de estas protenas por molculas e AcCo, con lo cual se logra abrir el canal permitiendo la entrada de sodio y calcio, y a la salida de potasio. Este movimiento inico, genera un potencial de placa terminal que si es lo suficientemente intenso, despolariza las fibras del msculo estriado.y produce una contraccin. El potencial generado, es de respuesta graduada ( no de todo o nada ), cuya magnitud de despolarizacin, es proporcional al nmero de canales abiertos. La AcCo se hidroliza rpidamente en acetato y colina por accin de la enzima acetilcolinesterasa o colinesterasa verdadera que como se mencion, se encuentra cerca de los receptores causando repolarizacin de la placa terminal; esto sucede en uno o dos milisegundos luego de la despolarizacin. Existe otro tipo de receptores, los receptores extrasinpticos que estn fuera de la sinapsis neuromuscular y existen en el feto y cuando el nervio deja de ejercer su

funcin trfica sobre la unin neuromuscular ( lesin de motoneurona ). Las subunidades que los componen son diferentes a los receptores postsinpticos, al igual que su sensibilidad y su tiempo de apertura. Bloqueadores neuromusculares. Bloqueo despolarizante: Semejan fsicamente a la AcCo y por tanto se fijan a sus receptores generando un potencial de accin muscular, sin embargo, al no ser metabolizada por la colinesterasa su concentracin no cae tan rpido a nivel de la hendidura sinptica y produce una despolarizacin prolongada de la placa terminal muscular. La Duracin del bloqueo depende del ritmo de difusin de la succinilcolina de la placa muscular hacia el plasma, donde es metabolizada por la seudocolinesterasa. Al inicio de su accin hay signos de estimulacin lo que clnicamente se evidencia como fasciculaciones. Bloqueo no despolarizante: Actan por bloqueo competitivo con la AcCo a nivel de la membrana postsinptica de tal manera que al ubicarse en el receptor, impiden la accin despolarizante de la AcCo, pero no tienen la capacidad de generar cambios en los canales inicos para su apertura.

2. Diferencias entre acetilcolina y succinilcolina: A diferencia de la acetilcolina que es degradada por la acetilcolinesterasa, la succinilcolina no puede ser degradada por esta y por tanto ocupa los receptores por mas tiempo lo que evita una nueva exitacion de la fibra muscular. 3. Indicar la reaccin ms peligrosa del bloqueo neuromuscular: La hipertermia maligna. 4. Mx de las endorfinas despolarizantes y no despolarizantes: El mecanismo de accin de las endorfinas es relacionado con la sustancia P. la sustancia P tiene un efecto desporalizante en las clulas ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinpticos excitadores lentos no colinrgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Por lo tanto sustancias como las endorfinas que inhiben la sustancia P tienen un efecto no desporalizante en las clulas ganglionares. 5. Dosis efectiva de Vecuronio. Adulto: 70 - 100 mg/kg. Produce una duracin de unos 40 minutos.

Mantenimiento: Bolus de 1/4 de la dosis inicial.

6. Dosis letal de Vecuronio

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