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HIPNOANALGSICOS

Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

ANALGSICOS
Analgsicos Fortes hipnoanalgsicos

Depressores seletivos do SNC Elevam o limiar de percepo da dor

Analgsicos

Analgsicos Suaves

Antiinflamatrios Anti-reumticos Antipirticos

EFEITOS ADVERSOS
Depresso respiratria Constipao Vmitos, nuseas Tonturas Distrbios cardiovasculares TOLERNCIA DEPENDNCIA FSICA E PSQUICA SNDROME DE ABSTINNCIA

HISTRICO
Sumrios (3500a.C.) papoula (pio) 1805 isolamento da morfina (Sertrner)
Papaver somniferum

Morphine is named after Morpheus, the Greek god of dreams. Morpheus is the son of Hypnos, the god of sleep. Morpheus had the capacity to assume the form of any and every human being. His father Hypnos sent him out into the night to appear as a loved one in mortal dreams.

HISTRICO
Sumrios (3500a.C.) papoula (pio) 1805 isolamento da morfina (Sertrner)
modificaes moleculares novos compostos

2a guerra mundial metadona


modificaes moleculares novos compostos

1967 derivados da oripavina (Bentley e col.)

HISTRICO - HIPNOANALGSICOS ENDGENOS


1973 (Snyder, Goldstein e col.) Endorfina = hipnoanalgsico endgeno Antagonizada por naloxona 1975 (Hughes e col.) Leu-encefalina e Met-encefalina

recentemente endorfinas , , e (hipotlamo e neuro-hipfise) antagonizados pela naloxona acupuntura, efeito placebo modificaes moleculares das encefalinas novos compostos

SEMELHANAS ESTRUTURAIS
NH 2 GLY-GLY-PHE-MET HO
O
encefalinas

-LEU

HO O

N
O

HO
m o rfina

HO

o rip a vina

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
HIPNOANALGSICOS ENDGENOS
NH 2 GLY-GLY-PHE-MET HO
O
encefalinas

-LEU

- resduo Leu/ Met - tirosina - Phe remoo ou longe de tyr atividade - substituio de L-aa por D-aa resistncia a peptidases - vrias conformaes ligao em diferentes tipos de receptores opiides

HIPNOANALGSICOS ENDGENOS

MECANISMO DE AO
Complexao com receptores especficos na medula espinal e crebro receptores acoplados protena G que atuam ativando canais inicos ( K+, Ca+2 ), inibio de liberao de neurotransmissores (GABA, glutamato, glicina)

Receptores:

(MOP)

(KOP)

(DOP)
- efeitos colaterais atenuados - estudo para classe de antidepressivos

- agonistas utilizados na teraputica - agonistas de efeitos colaterais

MORFINA E DERIVADOS

Depresso respiratria Constipao, nuseas Excitao, euforia Tolerncia/dependncia

Agonista de receptor , e

MORFINA E DERIVADOS

Codena = 0,1% atividade da morfina in vitro 20% in vivo pr-frmaco Grupo fenlico livre = essencial para atividade Analgsico para dor moderada, antitussgeno

MORFINA E DERIVADOS

Melhora atividade devido propriedades farmacocinticas Frmacos mais apolares atravessam mais facilmente a BHE Grupo 6-OH no essencial para atividade

MORFINA E DERIVADOS
H

herona (diamorfina)

6-acetilmorfina -sntese banida em diversos pases muito potente herona entra mais facilmente no crebro, porm precisa ser metabolizada (pr-frmaco) herona pacientes com cncer em fase terminal

MORFINA E DERIVADOS

Grupo amino no carregado p/ atravessar BHE carregado na interao c/ receptor

RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE

estereoqumica importante

MORFINA E DERIVADOS

ANTAGONISTAS DE NARCTICOS
Evitam ou eliminam a depresso respiratria Competio pelos stios receptores Alguns so empregados como hipnoanalgsicos Uso em testes de dependncia narctica

Nalorfina

- dilatao de pupila em dependentes - reduo de pupila em no-dependentes

DERIVADOS DE MORFINANO
Retirada do anel D Mais potentes e ao mais prolongada que morfina Maior toxicidade e dependncia

BENZOMORFANOS
Retirada dos anis C e D Mais fceis de sintetizar Menos tolerncia, dependncia

BENZOMORFANOS

33% da atividade da morfina, curta durao, potencial de dependncia muito baixo

200 vezes mais ativo que morfina, maior durao, baixo potencial de dependncia e depresso respiratria

Semelhana com nalorfina (antagonistas de e , agonista de )

DERIVADOS FENILPIPERIDNICOS

Retirada dos anis B, C e D Mais fceis de sintetizar

meperidina - 20% atividade morfina - Efeito rpido e curta durao parto difcil cetobemidona - atividade

DERIVADOS FENILPIPERIDNICOS
Molculas mais flexveis interao com receptores pode ser diferente No se observa mesmo comportamento que a morfina com as adaptaes qumicas j descritas

- 80x mais potente que morfina -lipofilicidade atravessa a BHE

DERIVADOS FENILPIPERIDNICOS

DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA
Retirada dos anis B, C, D e E Menos sedao e euforia Menos abstinncia Uso - tratamento de dependncia de herona/morfina

methadone

DERIVADOS DE ESTRUTURA MAIS RGIDA (Derivados de oripavina)

FORMAO DE ORIPAVINAS

Comparao entre morfina e oripavina

DERIVADOS DE ESTRUTURA MAIS RGIDA


10.000x mais potente que morfina! Atravessa a BHE muito mais facilmente e 20x mais afinidade pelo receptor Uso p/ imobilizar animais de grande porte Indcio de stio de ligao hidrofbico no receptor
etorfina

No utilizado em humanos pois tambm aumenta a potncia dos efeitos colaterais

Adio de grupos alicos ou ciclopropil antagonistas

DERIVADOS DE ESTRUTURA MAIS RGIDA

diprenorfina

buprenorfina

100x mais potente que nalorfina Uso para reverter imobilizao por etorfina

100x mais ativo que morfina (agonista) e 4x mais ativo que nalorfina (antagonista) Agonista parcial utilizado em hospitais em pacientes com cncer

OPIIDES UTILIZADOS COMO ANTITUSSGENOS


Analgsicos moderados

codena

dihidrocodena

- menos hipntico, menos potencial de abuso - mesmo potencial antitussgeno

OPIIDES UTILIZADOS COMO ANTIDIARRICOS


Agonistas de e inibio do peristaltismo

Derivados fenilpiperidnicos

loperamida (Imodium) No atravessa a BHE, no causa analgesia e dependncia

difenoxilato (demerol)