Dermatologa Rev Mex 2007;51:73-79

Comentario Farmacodermias y su relacin genotpica

Yann Vincent Charli Joseph,* Carlos Cruz Fuentes,** Roco Orozco Topete*** RESUMEN
Las farmacodermias representan las reacciones medicamentosas ms frecuentes con notables consecuencias de morbilidad, mortalidad y costos hospitalarios. En los ltimos aos y con el apoyo de la farmacogentica se han identificado importantes marcadores de susceptibilidad gentica para el desarrollo de reacciones adversas a los medicamentos. En el rea de la dermatologa se han demostrado asociaciones significativas entre las farmacodermias y los genes implicados en las vas metablicas, desintoxicacin de los frmacos y el complejo mayor de histocompatibilidad como reguladores de la respuesta inmunitaria. De igual forma se ha logrado apoyar o rechazar las nociones fisiopatognicas de las farmacodermias. Las diferencias farmacogenticas y farmacotnicas pueden alertar a los mdicos acerca de las opciones teraputicas, dosificacin y vigilancia de determinados pacientes. Es posible que en el futuro, dicha informacin proporcione a cada individuo el registro de su perfil gentico para consultar previamente la prescripcin de los frmacos. Palabras clave: farmacodermias, farmacogentica, alelos, polimorfismos.

ABSTRACT
Cutaneous drug reactions (cADRs) are the most frequent adverse drug reactions with important consequences in morbidity, mortality and hospital costs. In recent years, pharmacogenetics has allowed recognition of important markers of genetic susceptibility to the development of adverse drug reactions; in dermatology, it has shown significant associations between cADRs and genes involved in metabolic pathways and drug detoxification as well as with the major histocompatibility complex, regulator of immune responses. Pharmacogenetics has also led to the support, and refusal, of basic notions in the physiopathogenics of cADRs. Knowledge regarding the differences among pharmacogenetics and pharmacoethnias may alert physicians for adequate therapeutic options, their dosage, or the need for rigorous monitoring; it is feasible in the near future to envisage having a personal registry of the genetic profile that could be consulted previous to drug prescription. Key words: cutaneous drug reactions, pharmacogenetics, alleles, polymorphisms.

L
* ** ***

as reacciones adversas a los medicamentos se definen como: cualquier efecto perjudicial, no deseado, ocasionado por las dosis administradas para la profilaxis, diagnstico, teraputica o modificacin de alguna funcin del organismo (OMS, 1972).1 Las reacciones adversas a los medicamentos representan un problema considerable de salud pblica, pues explican 5 al 9% de los costos hospitalarios en Estados Unidos.2 A pesar de que el dao producido por los medicamentos puede ocurrir
Facultad de Medicina, UNAM. Departamento de Gentica, INPRF. Departamento de Dermatologa, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.

Correspondencia: Dra. Roco Orozco Topete. Departamento de Dermatologa, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Vasco de Quiroga 15, colonia Seccin XVI, CP 14000, Mxico, DF. La versin completa de este artculo tambin est disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

en cualquier rgano, la piel es ms susceptible por su extensin, superficialidad y vascularizacin. Las farmacodermias incluyen dermatosis reaccionales producidas por los medicamentos que, administrados por cualquier va, se absorben y pasan a la circulacin general. stas representan las reacciones ms frecuentes a los medicamentos, ya que comprenden del 9 al 30% de los casos, segn la serie analizada y la metodologa del estudio.2-5 La incidencia de reacciones cutneas vara del 1 al 3%6-8 y explican 3 al 28% de las admisiones hospitalarias en Estados Unidos.8 Las farmacodermias son el segundo diagnstico dermatolgico ms frecuente en los pacientes atendidos en la unidad de cuidados intensivos (21.6%), precedidas nicamente por las dermatosis infecciosas.9,10 A mediados de la dcada de 1980 se acumularon suficientes pruebas para demostrar la coexistencia de los factores de susceptibilidad gentica relacionados con las farmacodermias;11 por lo tanto, las enfermedades poco comunes en la poblacin general, como el sndro-

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me de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica y el sndrome de hipersensibilidad, demuestran clara agregacin familiar.12,13 En 1982 Fisher y Shigeoka14 reportaron un caso de gemelos idnticos con el sndrome de Stevens-Johnson producido por la administracin de eritromicina y sulfonamidas. Al realizar el interrogatorio a los familiares, este hallazgo se relacion con un episodio de urticaria inducido por eritromicina en la madre y con antecedentes del sndrome de Stevens-Johnson inducido por sulfonamidas en el abuelo. En dicho estudio, el anlisis de secuenciacin gnica del complejo mayor de histocompatibilidad demostr el mismo haplotipo HLA-A29/B44/DR7 para todos los casos. En otra investigacin, tres hermanos recibieron tratamiento con tiabendazol para la ascariasis intestinal, los cuales manifestaron eritema multiforme y uno de ellos evolucion a sndrome de Stevens-Johnson.13 Se han identificado diferencias tnicas vinculadas con la susceptibilidad de padecer ciertas farmacodermias, por ejemplo; las personas de piel negra y con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tienen riesgo elevado de padecer el sndrome de hipersensibilidad inducido por sulfonamidas, en comparacin con individuos caucsicos con VIH.15,16 La farmacogentica estudia las diferencias gnicas entre la variabilidad de la reaccin a los medicamentos y cmo afecta su eficacia e inocuidad en los pacientes.17 Esta rea representa uno de los productos de conocimiento del genoma humano con mejores perspectivas de aplicacin clnica para el futuro. Se vislumbra que cada individuo tendr el registro de su perfil gentico para consultar previamente la prescripcin de los frmacos.18 Sin embargo, en ausencia de estudios cientficos, las diferencias farmacogenticas y farmacotnicas alertan a los mdicos acerca de las opciones de tratamiento, dosificacin o estrecha vigilancia de determinados pacientes.11 Los polimorfismos (variantes de una secuencia genmica particular) coexisten en 1% de la poblacin general y proporcionan las bases para la investigacin farmacogentica. El cambio de nucletidos, en algunos de estos polimorfismos, produce variaciones en la actividad biolgica o en la expresin de las protenas que codifican.17 La mayor parte de los medicamentos han demostrado susceptibilidad gentica para el

desarrollo de las farmacodermias con polimorfismos de un solo locus19 y parece ser multifactorial cuando se relaciona con varios defectos en el locus.20 Desde el punto de vista clnico, un individuo puede requerir la combinacin de un alelo particular, en una o ms vas metablicas, para llegar a padecer toxicidad farmacolgica.17 En el 2001 se publicaron los criterios para evaluar el efecto potencial de la informacin farmacogentica y reducir las reacciones adversas a los medicamentos. Para que esta informacin fuera til, se estableci que dichas reacciones y la prescripcin de los medicamentos implicados deban ser eventos frecuentes. Las consecuencias potenciales de las reacciones adversas deban ser muy graves para producir cambios significativos en el desenlace clnico, la calidad de vida de los pacientes o representar costos econmicos considerables. Faltan mtodos para evaluar la toxicidad, as como anlisis gnicos que sean sencillos de realizar e interpretar por los clnicos.18 Las farmacodermias renen los criterios mencionados para que la informacin farmacogentica tenga efecto en su desarrollo. stos implican eventos adversos frecuentes relacionados con elevada morbilidad, estancia hospitalaria, altos costos y, en algunos casos, mortalidad considerable.2,6-8 La mayor parte de los estudios farmacogenticos se basan en la identificacin de genes determinantes en el metabolismo de los medicamentos; sin embargo, no se descartan como factores pronsticos de susceptibilidad para el desarrollo de reacciones adversas, genes vinculados con la reparacin celular, produccin de citocinas y mediadores de la respuesta inmunitaria.21 Se tienen dos hiptesis que buscan explicar la predisposicin individual a las farmacodermias (hiptesis metablica e hiptesis de hipersensibilidad) y en ambas se sospecha la notable funcin de los factores de susceptibilidad gentica.22
HIPTESIS METABLICA

Comprende las enzimas relacionadas con el metabolismo de los frmacos como factor predominante de variabilidad gentica en las reacciones adversas a los medicamentos.18 La biotransformacin enzimtica de los frmacos, por medio de las reacciones de Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 2, marzo-abril, 2007

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oxidacin, hidrlisis y conjugacin, es importante para eliminar los productos potencialmente txicos. La inapropiada biotransformacin, realizada por las enzimas citocromo P-450 o por los defectos en la desintoxicacin de frmacos, produce componentes bsicos de susceptibilidad para el desarrollo de reacciones adversas a los medicamentos.22 Por ejemplo, los pacientes con VIH tienen elevada frecuencia de padecer farmacodermias ocasionada, quizs, por la deficiencia adquirida de glutatin peroxidasa (una de las principales molculas de las vas de desintoxicacin de frmacos).21 Se ha demostrado, adems, que el genotipo A/A en la glutatin S transferasa P1 predispone las farmacodermias inducidas por sulfas en dichos pacientes.23 En la poblacin general se han identificado algunos polimorfismos en los sistemas de conjugacin (genotipos de acetilacin lenta) como factores de riesgo de sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica inducido por sulfas,19,20 y de sndrome similar al lupus eritemaso, inducido por procainamida e hidralazina.11 Las enzimas estudiadas con mayor frecuencia pertenecen a la familia del citocromo P450 (molculas encargadas del metabolismo de los frmacos) por ser altamente polimrficas. En los estudios de reacciones adversas a los medicamentos, 59% de los frmacos se metabolizan, al menos, por una enzima con una variante allica (determinantes del metabolismo deficiente), en comparacin con 7% de los medicamentos ms vendidos en Estados Unidos.18 En este contexto, la isoenzima CYP2C9 tiene un polimorfismo que codifica para la variante CYP2C9*3 de baja actividad metablica, la cual produce exantemas maculopapulares inducidos por difenilhidantona (nmero limitado de pacientes).24 La isoenzima CYP1A2 se relaciona parcialmente con el metabolismo del 75% de los medicamentos que producen reacciones adversas; los individuos de piel blanca tienen elevada prevalencia de metabolizadores deficientes de sustratos CYP1A2. La isoenzima CYP2D6 representa una va metablica clave para 25% de todos los frmacos prescritos. Debido a su gran nmero de variantes allicas, se sospecha que ocasiona reacciones adversas a los medicamentos; por lo tanto, la investigacin en estas isoenzimas ofrecen resultados positivos para mltiples reacDermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 2, marzo-abril, 2007

ciones adversas, incluidas las farmacodermias ms frecuentes.18

HIPTESIS DE HIPERSENSIBILIDAD

La hiptesis de reacciones inmunitarias, como parte de la fisiopatologa de las farmacodermias, surge a partir de la observacin de infiltrados de clulas inflamatorias en las lesiones cutneas de pacientes afectados. Estas reacciones, ante la reexposicin al medicamento causal, disminuyen en el periodo de incubacin o producen mayor gravedad que al inicio del evento original.25 La hipersensibilidad tipo IV (hipersensibilidad retardada) representa el principal mecanismo de accin de la mayor parte de las farmacodermias, pues produce exantema maculopapular (eritema pigmentado fijo), eritrodermia, reacciones fotoalrgicas, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica y sndrome de hipersensibilidad.26 La hipersensibilidad retardada implica la activacin de la respuesta inmunitaria especfica mediada inicialmente por los linfocitos T (Th1 y T citotxicos). En respuesta a la presentacin de un antgeno especfico del MHC, los linfocitos T se activan e inician la liberacin de mltiples citocinas que potencian la respuesta inflamatoria.27 El complejo mayor de histocompatibilidad tiene un locus con genes altamente polimrficos. Su importancia se ha demostrado ampliamente en el control de la respuesta inmunitaria y como marcador de susceptibilidad gentica para numerosas enfermedades.27
RELACIN DEL MHC CON LAS FARMACODERMIAS Farmacodermias graves Sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica

Uno de los primeros estudios que relacion el MHC con el riesgo de susceptibilidad a las farmacodermias (cuadro 1) fue el de Mondino y sus colaboradores en 1982. Esta investigacin demostr la relacin entre la coexistencia del subtipo HLA B44 (subgrupo del HLA B12) y el riesgo elevado de padecer lesiones oculares por el sndrome de Stevens-Johnson.28 En 1986 se estudiaron varios alelos del MHC, en pacientes con

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Cuadro 1. Relacin entre alelos del MHC y las farmacodermias Alelo HLA-B12 HLA-B12 HLA-B12 HLA-B29 HLA-A2 HLA-B7 HLA-DR11 HLA-B*1502 HLA-B*1502 HLA-A*3101 MLN A/C HLA-Aw33 HLA-B17/BW58 HLA-B*5801 HLA-A*3303 HLA-Cw*0302 HLA- DRB1*0301 rs3117583BAT3 rs1150793 MSH5 rs2855804 MICB rs2268791 CFLAR rs1594 CFLAR -308A TNF -308A TNFDR3/DQ2 -238A TNF HLA-B*5701 -238A TNF HLA-B*5701 Hsp70-Hom M4937 HLA-A30 HLA-A30/-B13/-Cw6 Enfermedad Sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica. Necrlisis epidrmica txica. Necrlisis epidrmica txica inducida por sulfas. Necrlisis epidrmica txica inducida por sulfas. Necrlisis epidrmica txica inducida por antiinflamatorios no esteroides (oxicam). Urticaria inducida por insulina. Reaccin anafilactoide inducida por antiinflamatorios no esteroides. Sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica inducido por carbamacepina. Sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica inducido por carbamacepina. Exantema maculopapular inducido por carbamacepina. Sndrome de hipersensibilidad inducido por carbamacepina. Farmacodermias inducidas por alopurinol. Farmacodermias graves inducidas por alopurinol. Pas Francia Francia Valor de p <0.001 <0.01 <0.002 <0.01 <0.05 <0.05 <0.004 Pc 3.8 x10-21 Pc 1.6 x 10-41 Pc 2.2 x 10-3 Pc 0.0064 Singapur Taiwn Pc 1.7x 10-5 Pc 2.9 x 10-9 Pc 4.7 X 10-24 Pc 2.2 x 10-4 Pc 1.4 x 10-19 Pc 2.8 x 10-6 <1 x 10-7 <1 x 10-7 <1 x 10-7 <0.01 <0.01 <0.001 <0.02 <0.01 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.00001 <0.01 Pc < 0.0001 33 32 Ref. 31 45

Alemania Espaa Taiwn Taiwn

41 42 30 25

Farmacodermias graves inducidas por carbamacepina Lipodistrofia por antirretrovirales Farmacodermias inducidas por abacavir Farmacodermias inducidas por abacavir Eritema pigmentado fijo inducido por trimetoprima-sulfametoxazol

Reino Unido Reino Unido Estados Unidos Australia Turqua

38 44 46 47 43

dicho sndrome, relacionados solamente con HLA B-12 en ambas variantes de la enfermedad. En otro estudio se identific la elevada frecuencia del subtipo HLA B-12, nicamente en los pacientes con necrlisis epidrmica txica. Al subdividir al grupo de casos e incluir nicamente a los pacientes con necrlisis epidrmica txica, inducida por sulfas, se demostr elevada frecuencia del HLA-A29 y HLA-B12.29 Esta relacin (haplotipo HLA-A29/-B44/DR7) se public en 1983 por Fisher y Shigoka.14 Desde el punto de vista gentico, los resultados permitieron no slo identificar los marcadores de susceptibilidad, sino sustentar

que la hiptesis del sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica representan variantes de una misma enfermedad.29 En un estudio realizado en individuos de la poblacin china de Han (Taiwn), se encontr la sorprendente relacin entre el alelo HLA B*1502 y el riesgo de padecer el sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica inducido por carbamacepina (100% de los casos contra 3% del grupo de referencia). Hasta la fecha, es la relacin ms fuerte entre un marcador de HLA y una enfermedad particular que excedi la clsica asociacin entre HLA-B27 y la Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 2, marzo-abril, 2007

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espondilitis anquilosante.30 Sin embargo, en la investigacin de 12 casos (no controlada) en la poblacin europea, con sndrome de Stevens-Johnson/necrlisis epidrmica txica inducido por carbamacepina, se identific nicamente el alelo HLA B*1502 en cuatro pacientes (33.3%). La diferencia entre ambos estudios implica la baja incidencia del sndrome de StevensJohnson/necrlisis epidrmica txica, inducido por carbamacepina, en la poblacin asitica (5 al 6%) en comparacin con la europea (25 al 33%).31 El alopurinol es uno de los medicamentos que produce reacciones adversas a los medicamentos con mayor frecuencia. Es responsable del 5% de las farmacodermias graves, incluidos el sndrome de hipersensibilidad, sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica.32 Desde 1989 se report la relacin entre farmacodermias inducidas por alopurinol y la identificacin de los alelos HLA-Aw33, -B17 y Bw58.33 En la poblacin china de Han (Taiwn), se identific el subtipo HLA-B*5801 en 100% de los pacientes que tuvieron farmacodermias graves, inducidas por dicho frmaco, en comparacin con 15% del grupo de referencia; adems de encontrar afuera de la regin del MHC su relacin con el gen regulador de la apoptosis CFLAR, localizado en el cromosoma 2. Con esto se abri un nuevo campo de investigacin en los marcadores de susceptibilidad gentica para el desarrollo de las farmacodermias.32 Otra molcula importante es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), la cual es una citocina con actividad inmunomoduladora y proinflamatoria producida por los linfocitos T, B y los macrfagos. Activa el endotelio vascular para permitir la migracin leucocitaria, funciona como factor quimiotctico para los neutrfilos y monocitos y estimula la cascada apoptsica.27 En los pacientes con farmacodermias por hipersensibilidad retardada se han identificado concentraciones elevadas del TNF y de su receptor (en el plasma y en el lquido de las vesculas).34,35 Esto seala que el TNF puede ser uno de los efectores principales en la inmunopatognesis de las enfermedades citadas.34,36 El gen que codifica para el TNF se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), en la regin clase III, del MHC.37 Un estudio britnico de farmacodermias inducidas por carbamacepina demostr elevada frecuencia del alelo TNF2 (formado por la Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 2, marzo-abril, 2007

sustitucin de guanina por adenosina en el par de bases 308 del promotor del gen) y del haplotipo TNF2DR3-DQ2 en pacientes con farmacodermias graves, quiz ocasionada por el desequilibrio de unin entre los genes y por la elevada produccin del TNF estimulada por DR3.38 Los estudios de experimentacin bsica demuestran que el alelo, poco frecuente, en 308 (TNF2) se relaciona con elevada produccin del TNF e induce mayor actividad transcripcional que el alelo comn TNF.39,40 Por lo tanto, es posible que la hipersecrecin del TNF ocasione dao tisular en los pacientes con dicho polimorfismo, ya que es caracterstica de las farmacodermias graves mediadas por hipersensibilidad retardada.21
Farmacodermias benignas Exantema maculopapular, urticaria y eritema pigmentado fijo

Las manifestaciones ms frecuentes de las farmacodermias, relacionadas con la mayor parte de las hospitalizaciones, son el exantema morbiliforme (maculopapular, 28 al 95%) y la urticaria (5 al 28%). En un estudio de tipificacin gnica, en pacientes con farmacodermias inducidas por carbamacepina, se identific la relacin entre el alelo HLA-A*3101 y los exantemas maculopapulares, en contraste con el alelo A en el promotor del gen de la motilina (regin terminal del MHC II) y el sndrome de hipersensibilidad.25 Esto sugiere que el exantema maculopapular y el sndrome de hipersensibilidad son padecimientos distintos y no polos opuestos de una misma enfermedad. Es probable que la susceptibilidad gentica a las farmacodermias por carbamacepina, y posiblemente por mltiples medicamentos, sea especfica del fenotipo del MHC.25 En los pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina existe relacin entre HLA-B7 y riesgo de padecer reacciones cutneas a la insulina (urticaria generalizada y lesiones eritemato-necrticas en el sitio de la inyeccin).41 En los pacientes con reacciones anafilactoides (urticaria y angioedema con hipotensin), ocasionadas por analgsicos no esteroides, se ha demostrado elevada frecuencia de los alelos HLA-DR11.42 La administracin de trimetoprima-sulfametoxazol (antibitico de mayor venta en el mundo) produce

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eritema pigmentado fijo. La genotipificacin del MHC clase I demostr en 42 pacientes su relacin con el alelo A30 y el haplotipo HLAA30, B13, Cw6 al compararlos con 2,378 pacientes sanos.43
Lipodistrofia inducida por antirretrovirales

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2. 3.

Es un sndrome que produce alteraciones metablicas como dislipidemia, resistencia a la insulina y redistribucin del tejido adiposo con lipohipertrofia central y lipoatrofia subcutnea en la cara, los brazos y los glteos. En los pacientes con VIH y lipodistrofia, ocasionada por los inhibidores de las proteasas y los nuclesidos de la transcriptasa reversa, se estudiaron los polimorfismos del promotor del TNF por la actividad que ejercen el metabolismo de los adipocitos y por su funcin en la resistencia a la insulina. Los resultados obtenidos en 53 pacientes con este padecimiento demostraron elevada frecuencia del alelo 238A, en la regin del promotor, en comparacin con 35 pacientes con VIH sin lipodistrofia. En dicho estudio no pudo implicarse el alelo como factor pronstico de lipodistrofia, pero s incluirlo como gen de susceptibilidad.44
CONCLUSIONES

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8.

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10.

Las farmacodermias representan un problema de salud pblica porque producen notables consecuencias de morbilidad y mortalidad. La farmacogentica proporciona una esperanza para la prevencin de eventos reaccionales (identificacin de marcadores de susceptibilidad gentica), pues en algunos casos significarn pruebas valiosas para determinados grupos poblacionales. La farmacogentica ha rebasado la simple explicacin de los marcadores moleculares de susceptibilidad y ha contribuido con conocimientos relevantes en la fisiopatogenia de algunas farmacodermias. Con el advenimiento de nuevas tecnologas de genotipificacin, es posible analizar varios locus de manera simultnea y obtener mejores resultados en periodos cortos. En este contexto y con el apoyo de la Fundacin Mexicana para la Dermatologa, AC, los autores de este artculo analizan los polimorfismos del promotor gentico del TNF en pacientes con farmacodermias inducidas por hipersensibilidad retardada. Uno de los primeros intentos en Mxico es aplicar este conocimiento en el rea de la dermatologa clnica.

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20. 21.

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Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 2, marzo-abril, 2007

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