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REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA LXVII (590) 389-394 2009

GENETICA

FIBroSIS QuISTICA
(Revisin Bibliogrfica)

Mariela Castro Valverde*

SuMMArY
The cystic fibrosis is an autosomic recessive disease, caused by a mutation localized in chromosome 7, distinguished by lesions in gastrointestinal tract and pulmonary affection. The criteria for diagnosis are evidence of chloride channel dysfunction (sweat chloride >60 mEq/L). There is a direct relation with the function of the CFTR gene; the knowledge of CFTR brings information of pulmonary epithelium damage and the susceptibility of the host to be colonized by germens with a difficult treatment (ie Pseudomona aeurginosa). Antimicrobian therapy avoid the chronic infection and also

delay the deterioration of the patient.


Palabras clave: Fibrosis qustica, CFTR, Depuracin de moco Key Words: Cystic fibrosis, CFTR, mucus depuration

INTroduCCIN
La fibrosis qustica del pncreas (FQ) es un trastorno hereditario multisistmico en nios y adultos caracterizado, principalmente, por obstruccin e infeccin en las vas respiratorias y por maldigestin con sus consecuencias. La fibrosis qustica (FQ) es una enfermedad gentica autosmica recesiva. Se produce como consecuencia de la alteracin del gen CFTR (cystic fibrosis

transmembrane conductance regulator), situado en el brazo largo del cromosoma 7(14). Su producto, la protena CFTR, participa mayoritariamente en el transporte de cloro, la liberacin de adenosn trifosfato (ATP) y la regulacin de canales de transporte de iones. Su alteracin determina un transporte anormal de iones en un gran nmero de clulas epiteliales en diferentes sistemas y rganos, principalmente del tracto gastrointestinal y respiratorio (812).

GENTICA
Se trata de un trastorno autonmico recesivo limitante ms frecuente en raza blanca. Segn los estudios

Mdico General. Area de Salud Carpio-Len XIII. ASEMECO-CCSS

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la mutacin se localiza en un nico locus del brazo largo del cromosoma 7. Este gen codifica una protena denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (RTFQ y siglas en ingles CFTR) el cual interviene en la produccin de sudor (1). Se han realizado estudios que muestra la relacin estrecha que ejerce sobre Tabla 1

los canales inicos, adems tiene un factor inhibitorio sobre el canal de sodio, con un mecanismo aun no determinado. El RTFQ est caracterizado como regulador central de transporte de agua y sal atreves de diversos epitelios. En la FQ esta protena funciona al mnimo o no funciona en lo absoluto, este inconveniente da lugar a que se desarrolle la

cascada fisiopatologa que origina la enfermedad. La mutacin f508 se encuentra en aproximadamente en 70% de los cromosomas, los casos restantes se explican por ms de 700 mutaciones, ninguna de las cuales explica ms de 2% de los casos (12). Las mutaciones relacionadas en el gen de RTFQ se clasifican en los siguientes grupos (ver tabla 1)

Mutaciones de Clase I: No produccin de la protena CFTR (la ms comn: G542X). Mutaciones de Clase II: Procesamiento defectuoso de la protena (DF508, NN1303K,..). Mutaciones de Clase III: Regulacin defectuosa del canal de cloro (G551D). Mutaciones de Clase IV: Transporte defectuoso de la corriente de Cl- (R117H, R334W,...). Mutaciones de Clase V: Reduccin de la sntesis de ARNm.

Figura 1. Localizacin de la mutacin en el cromosoma 7.

FISIopAToloGA
En la FQ se afecta el sistema respiratorio, las secreciones son ms difciles de eliminar, ya que el moco se vuelve ms viscoso y elstico, el aumento de viscosidad en las secreciones forja un medio para las complicaciones. La consecuencia de este trastorno es la presencia de una cantidad insuficiente de agua en la superficie de las vas

respiratorias para formar la capa lquida periciliar e hidratar las secreciones, logrando obstruccin de la vas respiratorias, la cual causa las infecciones crnicas. El sistema de depuracin del moco (DM) parece tener una importancia capital para la defensa de las vas respiratorias, esta condicin crea un medio propicio (rico en nutrientes) para las bacterias, que logran as eludir al sistema inmune.

Entre otros elementos importantes de este sistema defensivo destacan leucocitos residentes a nivel local (por ejemplo, macrfagos alveolares y de las vas respiratorias) (9). Tambin se postula que el fenmeno del movimiento de cloruro hacia el exterior de la clula, tambin provoca desecamiento del moco y de las secreciones pancreticas y biliares.

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Figura 2. a- El pulmn normal mantiene una capa de LPC cuya altura se aproxima a la de un cilio desplegado, hidrata normalmente la capa de moco, y las secreciones de las superficies de las vas respiratorias son aerobias. b- Al principio de la neumopata de la FQ, las anomalas del transporte de iones causan la deplecin de la capa de LPC evitando el movimiento normal de los cilios y causando el espesamiento de la capa de moco para comenzar a interferir con los cilios. c- En la neumopata de la FQ avanzada se acumula una masa de moco notablemente deshidratada y anaerobia en la luz de las vas respiratorias, que llega a adherirse a la superficie de las vas respiratorias debido a la prdida de la capa de LPC, y propicia el crecimiento de microcolonias de Pseudomonas en una estructura de biofilm. Los neutrfilos reclutados son incapaces de penetrar en la capa de moco espesada y, en consecuencia, no acceden a las

bacterias dentro del tapn de moco.

ColoNIzACIN BACTErIANA
La colonizacin e infeccin del rbol bronquial en el paciente con FQ es consecuencia de procesos relacionados con la alteracin del gen CFTR y para ello se han postulado diversas teoras, algunas de ellas no demostradas en su totalidad (4). Con la deshidratacin de las superficies de las vas respiratorias de la FQ y la formacin de placas de moco, se crean las condiciones favorables para la aparicin de infeccin bacteriana crnica y la subsiguiente respuesta inflamatoria. Las principales bacterias que se aslan en el aparato respiratorio son: Stapylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cepania, ya que las condiciones que tiene el epitelio pulmonar se considera un ambiente adecuado para el desarrollo de la infeccin. Tambin se ha

demostrado que dichos grmenes inducen el inicio de una cascada de eventos que conllevan a la obstruccin, la infeccin crnica, inflamacin, daos tisulares e insuficiencia de la ventilacin, principalmente cuando se asila Pseudomonas, por que representa una difcil erradicacin en las vas respiratorias. La P. aeruginosa es el microorganismo ms prevalente que coloniza la va respiratoria en los enfermos con FQ. Una de las propiedades que caracteriza el desarrollo de P. aeruginosa en el pulmn del paciente con FQ es la hipermutabilidad, a diferencia de lo que acontece en las infecciones agudas por este microorganismo (10). Aparece en el 50% de los pacientes menores de 18 aos y en ms del 80% de los de mayor edad. La colonizacin-infeccin por P. aeruginosa se relaciona claramente con una mayor morbilidad y mortalidad en el paciente con FQ; se ha evidenciado un progresivo deterioro de la funcin pulmonar y una supervivencia menor, y se

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ha comprobado que su adquisicin en edades tempranas influye negativamente en el pronstico de la enfermedad (2-6-8). Comportamiento de Pseudomonas en el pulmn de la FQ ha sido muy til en cuanto al conocimiento de la fisiopatologa de la FQ, al tiempo que ha aportado esperanzas de nuevos objetivos teraputicos.

MANIFESTACIoNES ClNICAS
La gran variedad de las mutaciones promueven las manifestaciones clnicas, aunque existe una prevalencia en la afectacin pulmonar y del aparato digestivo. La FQ se presenta en tres formas principales. 1. Ileco meconial. 2. Mal absorcin Intestinal. 3. Infecciones del tracto respiratorio bajo (ITRB).

osteoartropata fsica pulmonar y cianosis, la cual es tarda. Conforme la enfermedad avanza, aparece la intolerancia al esfuerzo, disnea y retraso del crecimiento. Los hallazgos radiolgicos no son patognomnicos pero ayudan al personal mdico a su diagnstico, se puede observar hiperinsuflacin y engrosamiento de la pared bronquial, atelectasias y adenopata hiliar, otras como formacin de quistes, bronquiectasia y crecimiento de la arteria pulmonar y del ventrculo derecho sugieren progresin de la enfermedad.

figuras de helecho o dendritas muy caractersticas, cuando se coloca la muestra en una placa de vidrio y se deja secar.

TErApIA ANTIMICroBIANA
La aplicacin de la terapia antimicrobiana en la FQ va destinada idealmente a la eliminacin de la colonizacin e infeccin por P. aeruginosa por que contina siendo la piedra angular para evitar la progresin de la enfermedad (3-5-8-9). La terapia inicialmente consiste en la erradicacin de las colonias, sin embargo se menciona que es casi imposible la eliminacin cuando se ha alcanzado un estadio de infeccin crnica en FQ, varias teoras han tratado de aclarar esta tolerancia al antibitico, basadas en caracterstica fenotpicas y en la capacidad de mutacin del germen, tambin se toma en cuenta el dao anatmico que presenta el hospedero. Esta condicin implica la necesidad de utilizacin preferente de frmacos que provoquen muerte bacteriana (bactericidas) y, si es posible, bactericidas de accin rpida, con el fin de retrasar y/o prevenir la activacin de enzimas que deterioran el tejido tisular y evitar la disminucin de la ventilacin pulmonar. (13-16) Tabla 2. Esquema de tratamiento antimicrobiano en la colonizacin y la infeccin por Pseudomonas aeruginosa

dIAGNoSTICo
Prueba de sudor: La determinacin de electrlitos en el sudor, o prueba de sudor, es la principal herramienta para el adecuado diagnstico de la FQ desde la publicacin de Gibson y Cooke(7) del mtodo de iontoforesis con pilocarpina (este mtodo recibi el nombre de QPIT: quantitative pilocarpine iontophoretic test). La prueba del sudor consta de tres etapas: estimular la sudoracin, recoger el sudor y por ltimo, determinar la concentracin de electrlitos (15). El resultado de la prueba se considera: Positivo valores >60 mEq/l de Cl Negativo valores <50 mEq/l de Cl Dudoso valores entre 50 y 60 mEq/l de ClTambin se debe citar la prueba de desecacin o cristalizacin del sudor, mtodo que puede servir de gran ayuda en el diagnstico de FQ. La cual adopta formas en

ApArATo rESpIrATorIo
Las manifestaciones pulmonares suelen consistir en tos y sibilancias crnicas aunadas a infecciones recurrentes o crnicas. La tos es el sntoma ms constante, se describe al inicio como seca y brusca, poco a poco se torna con expectoracin mucopurulentas. Los datos fsicos de FQ incluyen trax en tonel, uso de msculos accesorios de la respiracin, hipocratismo digital, acropaquias,

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rESuMEN
La fibrosis qustica es un trastorno autonmico recesivo, provocado por la mutacin del cromosoma 7, caracterizado por lesin en el sistema digestivo y dao pulmonar. El criterio diagnstico se realiza travs de los cloruros en sudor, el cual evidencia disfuncin del canal de cloruro. Existe una relacin directa con la capacidad de funcin del gen CFTR el cual brinda conocimiento sobre el dao epitelial pulmonar y a su vez explica la susceptibilidad del hospedero para contraer grmenes difciles de erradicar, como Pseudomona aeruginosa , en este concepto se basa mucho de su manejo antimicrobiano tanto para evitar la infeccin crnica como para retrasar el deterioro de la condicin del paciente.
1.

BIBlIoGrAFIA
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