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Metabolismo do colesterol e cidos biliares; Rui Fontes

Metabolismo do colesterol e cidos biliares


1O colesterol uma substncia cuja estrutura contm um ncleo ciclo-pentano-peridro-fenantreno hidroxilado em C3, uma dupla ligao em C5 e uma cadeia aliftica ramificada com 8 carbonos em C17. No total so 27 carbonos. Embora a concentrao de colesterol plasmtico (maioritariamente ligado s LDL) esteja positivamente correlacionada com aterosclerose e infarto de miocrdio precoce, o colesterol faz parte da estrutura das membranas e o precursor dos sais biliares, das hormonas esterides (sexuais e do cortex supra-renal) e da vitamina D. Em condies normais a quantidade de colesterol total do organismo (cerca de 140 g) mantm-se, no adulto, relativamente constante pois a quantidade que transformada (em sais biliares, hormonas sexuais, corticosteroides, vitamina D) ou excretada nas fezes reposta quer pela dieta quer por sntese endgena. Do ponto de vista quantitativo a via mais importante de eliminao do colesterol a sua converso em sais biliares. A sntese de colesterol ocorre em todas as clulas nucleadas do organismo mas mais importante no fgado. De forma esquemtica a via metablica est representada na tabela abaixo. 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA mevalonato mevalonato mevalonato mevalonato mevalonato mevalonato isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP dimetilalil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP dimetilalil-PP isopentenil-PP geranil-PP isopentenil-PP geranil-PP farnesil-PP farnesil-PP esqualeno lanosterol colesterol A partir de 3 molculas de acetil-CoA forma-se hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) por aco sequenciada de duas enzimas presentes no citoplasma: a tilase e a sntase do HMG-CoA citoplasmticas (ver equaes 1 e 2). Embora a sequncia seja a mesma estas enzimas so isoenzimas das que, nas mitocndrias hepticas, esto envolvidas na sntese dos corpos cetnicos. Formado a partir de 3 acetilos do acetil-CoA, o resduo hidroximetilglutarato do HMG-CoA contm 6 carbonos. O passo limitante da velocidade da sntese do colesterol a sntese do mevalonato (6C) que catalisada pela redtase do HMG-CoA (ver equao 3), uma enzima do retculo endoplasmtico. 2 acetil-CoA acetoacetil-CoA + CoA acetoacetil-CoA + acetil-CoA HMG-CoA + CoA HMG-CoA + 2 NADPH mevalonato + CoA + 2 NADP+ 5(1) (2) (3)

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Em sucessivos passos reactivos o mevalonato fosforilado por aco de cnases e descarboxilado gerando-se unidades isoprenoides (5C) activadas: o isopentenil-pirofosfato e o dimetilalil-pirofosfato. O dimetilalil-PP forma-se a partir do isopentenil-PP por aco de uma isomrase. Estas duas unidades isoprenoides do origem ao geranil-pirofosfato (10C) em reaces de transferncia catalisadas por pirofosforlases (em que se liberta PPi). Numa reaco do mesmo tipo o geranil-PP (10C) reage com outra molcula de isopentenil-PP (5C) gerando farnesil-pirofosfato (15C). O esqualeno (30C) forma-se a partir de duas molculas de farnesil-PP. A sntase do esqualeno uma redtase dependente do NADPH (ver equao 4). A equao soma que descreve a sntese do esqualeno a partir de acetil-CoA a equao 5. O esqualeno sofre a aco sequenciada de duas enzimas levando formao do primeiro composto cclico da via metablica: o lanosterol. As reaces envolvidas na transformao do lanosterol (30C) em colesterol (27C) so muito complexas e mal conhecidas no que se refere ordem em que ocorrem, mas envolvem a libertao de trs carbonos na forma de formato e CO2. No processo esto envolvidas oxdases e oxignases de funo mista em que ocorre a oxidao do NADPH, de uma desidrognase dependente do NAD+ e de vrias redtases dependentes do NADPH [1]. A equao soma que descreve a sntese do colesterol a partir de esqualeno a equao 6. A soma das equaes 5 e 6 a equao 7 e corresponde ao

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processo global da sntese de colesterol a partir de 18 molculas de acetil-CoA. Com excepo da redtase do HMG-CoA todas as enzimas envolvidas na converso de acetil-CoA em farnesil-PP so enzimas do citoplasma; tal como a redtase do HMG-CoA todas as enzimas envolvidas na converso do farnesil-PP em colesterol esto no retculo endoplasmtico. 2 farnesil-PP + NADPH esqualeno + 2 PPi + NADP+ 18 acetil-CoA + 18 ATP + 13 NADPH esqualeno + 18 CoA + 18 ADP + 18 Pi + 6 CO2 + 13 NADP+ esqualeno + 16 NADPH + 2 NAD+ + 11 O2 colesterol + formato + 2 CO2 + 16 NADP+ + 2 NADH 18 acetil-CoA + 18 ATP + 29 NADPH + 2 NAD+ + 11 O2 colesterol + formato + 8 CO2 + 18 ADP + 18 Pi + 18 CoA + 29 NADP+ + 2 NADH 6(4) (5) (6) (7)

Embora sintetizemos cerca de 0,5-1 g de colesterol/dia, uma parte do colesterol do nosso organismo (geralmente <0,5 g/dia) tem origem na dieta. Assim, considerando o valor de 140 g como a quantidade total no organismo e constncia nesta quantidade, cerca de 1% do colesterol renovado no perodo de 1 dia. Considerando um indivduo em que a concentrao plasmtica de colesterol total de 200 mg/dL e 3L de plasma ingere-se, por dia, cerca de 5-10% do colesterol contido no plasma1. Os colesterdeos (steres de colesterol) da dieta so hidrolisados no lmen intestinal por aco de uma hidrlase de origem pancretica. Para a absoro do colesterol indispensvel a presena de sais biliares; o transporte de colesterol para dentro dos entercitos mediado por um transportador denominado Niemann-Pick C1 like 1 [2]. Nos entercitos o colesterol re-esterificado por aco da ACAT (transfrase de acilo da acilCoA e colesterol: acil-CoA + colesterol colesterdeo + CoA). Os steres de colesterol formados e o colesterol no esterificado so depois incorporados nos quilomicra que acabam por aparecer no plasma sanguneo a seguir s refeies. O fgado capta o colesterol da dieta aquando da endocitose dos quilomicra remanescentes que ocorre via ligao das apo E aos receptores de LDL e LRP (LDL receptor related protein). O colesterol presente no fgado pode ter tido origem na dieta mas tambm pode ter sido a sintetizado ou resultar da captao endoctica das IDL e LDL ou da captao do colesterol das HDL. O fgado excreta colesterol na bile (quer como colesterol quer como sais biliares formados a partir do colesterol) mas parte do colesterol heptico vertido na corrente sangunea incorporado nas VLDL. As VLDL contm colesterol no esterificado e esterificado; tal como em todas as clulas do organismo a esterificao heptica do colesterol ocorre por aco da ACAT (acil-colesterol-acil-transfrase). As VLDL podem (via IDL) dar origem s LDL que so a mais importante fonte de colesterol dos tecidos. As LDL sofrem endocitose pelos tecidos (incluindo o fgado que, de facto, o rgo mais importante na captao das LDL) ligandose previamente aos receptores das LDL. O colesterol dos tecidos extra-hepticos captado pelas HDL tambm vertido no fgado (transporte reverso de colesterol). O principal mecanismo pelo qual o colesterol plasmtico (esterificado e no esterificado) captado para os tecidos envolve a aco dos receptores das LDL que se ligam s LDL, IDL e quilomicra remanescentes permitindo a sua endocitose. Enquanto os receptores so recuperados e regressam membrana celular, dentro das clulas os steres de colesterol so hidrolisados nos lisossomas levando formao de colesterol livre. Este colesterol (e o que sintetizado pelas clulas) pode ser esterificado com cidos gordos gerando steres de colesterol (aco da ACAT) que se agrupam em gotculas intracelulares. O colesterol intracelular regula negativamente quer a sntese de colesterol quer a captao das LDL plasmticas; estes efeitos do colesterol envolvem a inibio de vrios genes codificadores de enzimas da via da sntese de colesterol (como, por exemplo, os que codificam a sntase e a redtase do HMG-CoA) e do gene do receptor das LDL [3]. O mecanismo de regulao envolve um factor de transcrio denominado SREBP-2 (Sterol Responsive Element Binding Protein-2) que, para ter aco activadora da

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Se considerarmos um total de 6 g de colesterol nos 3 L de plasma de um adulto, a ingesto de 0,4 g/dia de colesterol corresponde a 6,7%. Este valor contrasta com os casos da glicose e dos triacilgliceris. No caso dos triacilgliceris a 90 mg/dL (trigliceridemia normal em jejum) correspondem 2,7 g nos 3L de plasma; uma ingesto de 100 g/dia de lipdeos quase 40 vezes superior aos triacilgliceris contidos no plasma. No caso da glicose, a 90 mg/dL (glicemia normal em jejum), correspondem, nos 12 L de lquido extracelular (plasma + lquido extracelular no plasmtico) 11 g de glicose; uma ingesto de 400 g/dia de glicdeos tambm quase 40 vezes superior glicose no lquido extracelular total.

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transcrio dos genes acima referidos, tem de ser primeiramente activado por protelise. A protelise e a consequente activao do SREBP-2 esto aumentadas quando o colesterol baixa nas clulas. O SREBP-2 um componente de um mecanismo homeosttico que promove a sntese de colesterol e a captao celular de colesterol quando este baixa nas clulas. Ao provocar aumento da actividade dos receptores de LDL, a diminuio do colesterol nas clulas faz baixar a concentrao de LDL no plasma. Algumas hormonas tambm tm efeitos no metabolismo do colesterol. As hormonas tiroideias, por exemplo, estimulam simultaneamente a sntese de colesterol (via induo do gene da redtase de HMG-CoA) e a sntese de receptores de LDL. O efeito das hormonas tiroideias nos receptores de LDL permite compreender que estas hormonas baixem a concentrao plasmtica de LDL; previsivelmente, no hipotiroidismo os doentes tm o colesterol associado s LDL aumentado. 10Ao contrrio do que acontece com os glicdeos, os triacilgliceris (e outros lipdeos) e as protenas em que em que os carbonos so eliminados nos pulmes na forma de CO2 e os azotos (das protenas) na forma de produtos azotados urinrios o colesterol eliminado nas fezes na forma de colesterol ou de sais biliares. A esmagadora maioria do colesterol do organismo eliminado pelo fgado atravs da blis: o colesterol dos tecidos extra-hepticos transportado para o fgado via HDL e neste processo participa um transportador denominado ATP binding cassete-A1 (ABC-A1) e tambm o receptor de limpeza B1 (ligando das apo AI). medida que o colesterol vai passando dos tecidos para as HDL vai sendo esterificado (aco da LCAT) e incorporado no miolo das HDL. Os colesterdeos do miolo das HDL vo sendo vertidos no fgado e neste processo tambm participa o receptor de limpeza B1. Ao contrrio do que acontece no caso das LDL a entrada de colesterol das HDL para o fgado no um processo endoctico. Aps verterem o colesterol no fgado, as HDL passam a ser pequenas partculas discoides desprovidas do colesterol e contendo apenas apolipoprotenas e fosfolipdeos que permanecem no plasma. Para alm do colesterol vertido pelas HDL, outras fontes de colesterol heptico so a sntese endgena e a endocitose de lipoprotenas plasmticas (quilomicra remanescestes, IDL e LDL). Os sais biliares so esterides (contm ciclo-pentano-peridro-fenantreno hidroxilado) e so sintetizados no fgado a partir do colesterol. No plo canalicular (voltado para os canalculos biliares) dos hepatcitos existem transportadores (transporte activo) que catalisam a excreo dos sais biliares para a blis. Excretados na blis e vertidos no duodeno (durante a digesto) uma parte dos sais biliares acaba por se perder nas fezes. No entanto, em grande parte, os sais biliares so reabsorvidos no leo sendo de novo excretados no fgado: ao processo chama-se ciclo entero-heptico dos sais biliares e envolve transportadores (transporte activo) situados nos plos apical e basal dos entercitos e nos plos portal e canalicular dos hepatcitos [4]. A blis no contm apenas sais biliares: um outro componente o colesterol que tambm excretado no plo canalicular dos hepatcitos por transporte activo (transportador do tipo ABC ATP binding cassete). Os fosfolipdeos so outros dos componentes da blis. O colesterol mantm-se solubilizado na blis devido presena dos sais biliares e dos fosfolipdeos mas quando h alteraes nas propores dos componentes da blis o colesterol pode precipitar dentro da vescula biliar dando origem a clculos. Tal como acontece com os sais biliares, uma parte do colesterol excretado na blis acaba por se perder nas fezes; uma outra parte reabsorvida e incorporada nos quilomicra. Os sais biliares costumam classificar-se em primrios (os que se originam primariamente a partir de colesterol) e secundrios (os que resultam da transformao dos primeiros pelas bactrias durante a sua passagem pelo intestino). Os sais biliares so sintetizados nos hepatcitos; a sua sntese muito complexa e ainda no est completamente esclarecida. Os cidos biliares primrios so o glicoclico, o tauroclico, o glicoquenodesoxiclico e o tauroquenodesoxiclico; o prefixo glico- significa que contm um resduo de glicina e o prefixo tauro- que contm um resduo de taurina ( um derivado da cistena). A ligao entre os cidos clico ou quenodesoxiclico e a glicina ou a taurina de tipo amida envolvendo o grupo carboxlico dos cidos acima referidos e os grupos amina da glicina ou da taurina. A reaco limitante da velocidade da sntese dos sais biliares a catalisada pela 7--hidroxlase do retculo endoplasmtico (ver equao 8). O cido biliar sintetizado em maior quantidade o cido clico, que contm 24 carbonos e que, para alm dos hidroxilos em C3 (o que j existia no colesterol) e C7, contm um hidroxilo em C12. O cido clico, por aco de uma sinttase com uma actividade similar sinttase de acil-CoA que envolve os cidos gordos, tioesterificado com a coenzima A (ver equao 9). Seguidamente ocorre a transferncia do resduo colil da colil-CoA formada para a glicina ou para a taurina gerando, respectivamente, os cidos glicoclico ou tauroclico (ver equao 10). No caso do cido

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quenodesoxiclico no ocorre a hidroxilao em C12 mas a conjugao com a glicina e a taurina tambm tm lugar (forma-se glicoquenodesoxiclico e o tauroquenodesoxiclico). colesterol + NADPH + O2 7--hidroxicolesterol + NADP+ + H2O colato + CoA + ATP colil-CoA + AMP + PPi colil-CoA + glicina ou taurina glicocolato ou taurocolato + CoA 13(8) (9) (10)

Os cidos biliares secundrios resultam da aco das bactrias intestinais que promovem quer a rotura das ligaes com a taurina e a glicina quer a reduo do hidroxilo em C7 gerando os cidos desoxiclico (derivado do clico) e o litoclico (derivado do quenodesoxiclico). A maior parte do cido litoclico perde-se nas fezes mas o desoxiclico , em grande parte, reabsorvido, conjugado com glicina e taurina no fgado e re-excretado na blis na forma de glicodesoxiclico e taurodesoxiclico. A sntese de sais biliares regulada ao nvel da actividade da 7--hidroxlase (uma enzima da famlias dos citocromos P450) cuja sntese estimulada quando a concentrao intracelular de sais biliares baixa no fgado ou a de colesterol aumenta. A induo da sntese de 7--hidroxlase quando o colesterol aumenta nos hepatcitos mediada por um factor de transcrio denominado liver X receptor (LXR). No efeito oposto exercido pelos sais biliares est envolvido um outro factor de transcrio denominado farnesoid X receptor (FXR) (ou biliar acid receptor - BAR). O FXR liga-se aos sais biliares e esta forma ligada tem efeito inibidor na transcrio do gene da 7--hidroxlase. A colestiramina um frmaco que pode ser usado para baixar o colesterol plasmtico. O seu mecanismo de aco baseia-se na sua capacidade de se ligar aos sais biliares no lmen do intestino impedindo a sua reabsoro. A diminuio dos sais biliares no fgado estimula a sntese de 7--hidroxlase e, consequente, o catabolismo do colesterol. Existe uma correlao positiva entre a concentrao de colesterol total plasmtico (e o colesterol das LDL) e desenvolvimento de leses aterosclerticas nas artrias; no caso do colesterol das HDL a correlao negativa. O enriquecimento da dieta em cidos gordos poli-insaturados pode ser til no tratamento da hipercolesteronemia pois provoca inibio da transcrio de genes de enzimas da via da sntese de colesterol como a redtase do HMG-CoA e a sntase do farnesil-PP [5]. Actualmente, os medicamentos mais usados para baixar o colesterol das LDL so os inibidores da redtase da HMG-CoA (as estatinas); o efeito inibidor das estatinas deve-se ao facto de competirem com o substrato fisiolgico (o HMG-CoA) pelo centro activo da enzima [6]. Ao inibirem a sntese endgena de colesterol quer os cidos gordos poliinsaturados quer as estatinas provocam diminuio da sua concentrao intracelular e, consequentemente, aumento (via SREBP-2) da actividade dos receptores das LDL e diminuio da concentrao plasmtica das LDL. Por mecanismos desconhecidos quer os cidos gordos poli-insaturados quer as estatinas tambm tendem a fazer subir a concentrao plasmtica do colesterol das HDL. Um outro medicamento que pode ser usado no tratamento da hipercolesterolemia (quando esta resulta de aumento das LDL) o ezetimibe que inibe, nos entercitos, o transportador Niemann-Pick C1like 1 [2]. O farnesil-PP um intermedirio da sntese do colesterol mas tambm est na origem de outras substncias endgenas que contm polmeros de unidades isoprenoides como a ubiquinona (ou coenzima Q), os citocromos a e a3 do complexo IV da cadeia respiratria, o dolicol e algumas protenas das membranas. Alguns (raros) casos de toxicidade observados com doses altas de estatinas podero dever-se inibio da sntese de alguma destas substncias.

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1. Gaylor, J. L. (2002) Membrane-bound enzymes of cholesterol synthesis from lanosterol, Biochem Biophys Res Commun. 292, 1139-46. 2. Wang, D. Q. (2007) Regulation of intestinal cholesterol absorption, Annu Rev Physiol. 69, 221-48. 3. Weber, L. W., Boll, M. & Stampfl, A. (2004) Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins, World J Gastroenterol. 10, 3081-7. 4. Azer, S. A. (2004) Do recommended textbooks contain adequate information about bile salt transporters for medical students?, Adv Physiol Educ. 28, 36-43. 5. Le Jossic-Corcos, C., Gonthier, C., Zaghini, I., Logette, E., Shechter, I. & Bournot, P. (2005) Hepatic farnesyl diphosphate synthase expression is suppressed by polyunsaturated fatty acids, Biochem J. 385, 787-94. 6. Istvan, E. (2003) Statin inhibition of HMG-CoA reductase: a 3-dimensional view, Atheroscler Suppl. 4, 3-8.

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