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Farmacocintica

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Farmacocintica Prof. Jos de Paula Silva

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FARMACOLOGIA Farmacocintica 1
Ranyeric Silvia Samila Monica Girlene Maria

ABSORO E BBIIOODDIISSPPOONNIIBBIILLIIDDAADDE DDE FRMACOS Os frmacos so compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como tais, eles no esto sendo continuamente formados e eliminados como as substncias endgenas. Os processos de absoro, distribuio e eliminao dos frmacos entretanto so de importncia capital na determinao do incio, durao e intensidade do efeito.
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ABSORO DE FRMACOS o processo de movimentao do frmaco do local de administrao em direo circulao sistmica.

ESTATSTICAS

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Posologia a dosagem real de um frmaco, consistindo do frmaco em si mais outros ingredientes formulados para uso farmacuticos; p. ex., um comprimido, cpsula ou soluo. As formas farmacuticas adaptam-se administrao atravs de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral, tpica e inalao. As propriedades fsicoqumicas dos medicamentos, suas formulaes e as vias de administrao so importantes na absoro. Um pr- requisito para a absoro de qualquer frmaco que o mesmo se encontre apto a entrar em soluo. O medicamento slido (p. ex.,comprimido) deve sofrer desintegrao e desagregao, e o princpio ativo deve sofrer dissoluo antes que o frmaco possa ser absorvido. Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar vrias membranas celulares semipermeveis antes de alcanar a circulao geral. Essas membranas atuam como barreiras biolgicas que inibem seletivamente a passagem de molculas de frmacos. As membranas celulares so compostas primariamente de uma matriz lipdica bimolecular, contendo principalmente colesterol e fosfolipdios, os quais esto embebidos em protenas globulares macromoleculares de tamanho e composio randmicos. As protenas das membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem tambm funcionar como receptores para mecanismos de regulao celular. A membrana lipdica prov estabilidade da membrana e determina as caractersticas de permeabilidade. Os processos pelos quais os princpios ativos se movem atravs

TAGS Farmacocintica Farmacologia Farmacodinmica

DESCRIO

Absoro de Frmacos; Biodisponibilidade; Distribuio de Frmacos; Eliminao de Frmacos; Metabolismo; Excreo; E muitos outros conceitos.

Farmacocintica 2 da barreira biolgica incluem a difuso passiva, difuso facilitada, transporte ativo e pinocitose.
ARQUIVOS SEMELHANTES

Transporte e difuso

Latenciao de frmacos
Ainda hoje, existem diversos frmacos (alguns muito potentes) com caractersticas fsico-qumicas,...

Difuso passiva o transporte atravs da membrana da clula na qual a fora diretiva dos movimentos est no gradiente de concentrao do soluto. A maioria das molculas dos frmacos transportada atravs da membrana por simples difuso de uma rea de alta concentrao (p. ex., fluidos GI) a uma rea e concentrao baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa lquida de difuso diretamente proporcional a esse gradiente lquido e depende da solubilidade em lipdios, grau de ionizao, tamanho da molcula e rea de superfcie de absoro. Uma vez que o frmaco rapidamente removido da circulao sistmica e distribudo em um grande volume, inicialmente a concentrao sangnea do frmaco baixa quando comparada com a do local de administrao.

Carla - Holandino - ENFARUNI 2009


Apostila de FARMACIA UNIVERSITARIA gentilmente cedida pela Profa. Carla Holandino Quaresma

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Os gradientes altos de concentrao resultantes atuam como a fora diretiva para a absoro. Entretanto, uma vez que a membrana celular de natureza lipdica, frmacos lipossolveis se difundem mais rapidamente do que aqueles que so relativamente insolveis. Suplementarmente, pequenas molculas tendem a penetrar mais rapidamente na membrana que as grandes. As maiorias dos princpios ativas so cidas ou bases orgnicas fraca na forma ionizadas e no ionizadas no meio aquoso. A frao no ionizada usualmente lipossolvel e se difunde prontamente atravs da membrana celular. A forma ionizada no pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua baixa lipossolubilidade.

Introduo qumica farmacutica


A farmacoterapia uma atividade muito antiga de desde antes da escrita. A grande maioria dos agentes...

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Farmacocintica Curso de Medicina 2/2010 3 Perodo Profa. MSc.Elo Medeiros

Os grupamentos carregados na superfcie da membrana celular tambm podem impedir a passagem da forma ionizada. Assim, a combinao de baixa lipossolubilidade e alta resistncia eltrica podem tornar to lenta a penetrao da forma ionizada que o que penetra pode ser atribudo principalmente forma no ionizada. Farmacologia
Farmacologia e Farmacocinetica

Conseqentemente, o equilbrio na distribuio de um eletrlito fraco atravs da membrana determinado pelo pK a da substncia e o gradiente de pH quando existir este gradiente. A extenso da ionizao de um eletrlito fraco nos farmacocintica env Farmacocintica 3
FARMACO

2 lados de uma membrana difere para um cido fraco, quanto maior o pH, menor a taxa de fraes no ionizadas para ionizadas. Considerar o coeficiente de partio de um cido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gstrico. No plasma (pH 7,4) a relao entre as formas no ionizadas para ionizadas Mecanismos de ao farmacos
INTERAES FRMACORECEPTOR E MECANISMOS DE AO DE FRMACOS

1:1.0; no suco gstrico (pH1,4) a relao invertida, isto , 1.0:1. Quando o cido fraco administrado por via oral, um alto gradiente de concentrao estabelecido entre o estmago e o plasma, uma condio favorvel para difuso atravs da mucosa gstrica. No equilbrio, as concentraes do frmaco no ionizado no estmago e no plasma so iguais porque a nica espcie qumica que pode penetrar as membranas. Ao contrrio, a concentrao do frmaco ionizado no plasma o equilbrio ser aproximadamente 1.0 vezes maior do que no lume gstrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, a situao invertida. Assim, cidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais rapidamente absorvidos de um meio cido (lume gstrico) que bases fracas (p. Frmacos antiinflamatrios no esteroidais (AINES) Disciplina... ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absoro do frmaco ocorre no intestino delgado conforme discutido sob o ttulo Administrao Oral, adiante. Difuso facilitada Para certas molculas (p. ex., glicose), as taxas de penetrao so muito maiores que as esperadas para a sua baixa lipossolubilidade e gradientes de concentrao observados. postulado que um componente transportador se liga reversivelmente com substratos moleculares na membrana externa da clula e que o complexo transportador-substrato se difunde rapidamente atravs da membrana com o substrato sendo liberado na superfcie interna. Esse processo de difuso mediado pelo transportador caracterizado por seletividade e saturao. O mecanismo de transportador aceita para transporte apenas queles substratos que possuem uma configurao molecular relativamente especfica e o processo limitado pela disponibilidade do transportador. No requerido gasto de energia para esse processo; o substrato no transportado contra um gradiente de concentrao. Transporte ativo Alm da seletividade e da saturao, o transporte ativo requer gasto de energia pela clula e os substratos podem sofrer acmulo intracelular contra um gradiente de concentrao. O processo de transporte ativo parece ser limitado a agentes com similaridades estruturais aos constituintes normais do organismo. Estes agentes usualmente so absorvidos de locais especficos do
AULA DE ANTIINFLAMATRIOS

febre farmaco
Fundamentos, fisiopatologia, ao medicamentosa na febre

Farmacocintica 4 intestino delgado. Os processos de transporte ativo foram identificados para vrios ons, vitaminas, acares e aminocidos. Pinocitose - se refere ao processo de absoro de partculas ou fluidos por uma clula. A membrana celular sofre uma invaginao, englobando a partcula ou soluto e ento se funde novamente, formando uma vescula que posteriormente lanada no interior da clula. Este mecanismo tambm requer o gasto de energia. Provavelmente a pinocitose desempenhe um papel menor no mecanismo de transporte.

Como a via oral de administrao a mais comum, a absoro usualmente se refere ao transporte de frmacos atravs da membrana de clulas epiteliais dentro do trato GI. A absoro aps a administrao oral confundida por diferenas entre o canal alimentar no pH luminal; a rea de superfcie por volume luminal; perfuso do tecido, bile e fluxo mucoso; e membranas epiteliais. A absoro mais rpida de cidos no intestino comparada com a estomacal parece contradizer a hiptese de que a forma no ionizada do frmaco atravessa mais prontamente a membrana. A discrepncia pode ser reconciliada pelo grande aumento de rea de superfcie e maior permeabilidade das membranas no intestino delgado.

Esvaziamento gstrico e tempo de trnsito intestinal Como a absoro de virtualmente todos os componentes mais rpida no intestino delgado que no estmago, a velocidade do esvaziamento gstrico um passo-controle.

Os alimentos, especialmente os alimentos gordurosos, possuem um esvaziamento gstrico mais lento, o que explica porque alguns medicamentos so recomendados para que sejam ingeridos com o estmago vazio quando se deseja um incio rpido de ao. A absoro pode ser aumentada pelo alimento se o medicamento for pouco solvel (p. ex.,

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griseofulvina) ou reduzida se degradado no estmago (p. ex., penicilina G). Medicamentos que afetam o esvaziamento gstrico (p. ex., agentes parassimpatolticos) tambm afetam a taxa de absoro de outros frmacos.A queda da velocidade no trnsito nos intestinos tambm pode influenciar na absoro de medicamentos. Isto particularmente verdadeiro para frmacos que so absorvidos atravs de processos facilitados de transporte

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(p. ex., vitamina B), que so dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou so muito polares para cruzar as membranas rapidamente (p. ex., muitos antibiticos).

Absoro da soluo O princpio ativo administrado oralmente na soluo pode ser absorvido ao longo de todo o canal alimentar, mas para isso deve passar atravs de vrios fluidos e tecidos e resistir a ligaes com vrios sistemas enzimticos. A mucosa oral possui um epitlio fino e uma rica vascularidade que favorece a absoro de frmacos, mas as solues permanecem em contato por um tempo muito curto para que ocorra uma absoro aprecivel. O estmago apresenta uma superfcie epitelial relativamente grande, mas devido camada de mucosa e o tempo relativamente curto que o frmaco permanece ali, a extenso e a taxa de absoro dependem do tempo que o frmaco permanece no estmago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos fisiolgicos que atrasam o esvaziamento gstrico aumentam a degradao do medicamento no estmago e diminuem profundamente a absoro sistmica. O ambiente cido do estmago favorece a absoro de cidos fracos que so altamente lipossolveis e no ionizados. O intestino delgado apresenta a maior rea de superfcie GI para absoro; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH de 4 a 5, mas o pH intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar (p. ex., o pH do leo inferior cerca de 8). A flora GI pode inativar certos medicamentos, reduzindo sua absoro e biodisponibilidade. O decrscimo do fluxo sangneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentrao atravs da mucosa intestinal e diminuir a absoro por difuso passiva.

(Decrscimo no fluxo sangneo perifrico tambm altera o metabolismo e distribuio do frmaco.) Ao contrrio do intestino delgado, o intestino grosso no apresenta vilos.

Entretanto, as molculas que fogem absoro no intestino delgado sero absorvidas aqui, ainda que menos eficientemente. Absoro de formas slidas A maioria dos medicamentos so administrados por via oral na forma de comprimidos ou cpsulas primariamente por convenincia, economia, estabilidade e aceitao do paciente. Estes devem desintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absoro. A desintegrao aumenta muita a rea de superfcie do frmaco em contato com os fluidos GI,

Farmacocintica 6 promovendo dessa maneira a dissoluo. Os desintegrantes e outros excipientes (p. ex., lubrificantes, diluentes, surfactantes, ligantes e dispersantes) so freqentemente adicionados durante a produo para facilitar esses processos. Os fatores capazes de variar ou retardar a desintegrao de formas farmacuticas slidas incluem a aplicao de excesso de presso durante a produo do comprimido e os revestimentos especiais aplicados para proteger o frmaco dos processos digestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofbicos (p. ex., estearato de magnsio) podem se ligar ao frmaco ativo e reduzir a sua biodisponibilidade.

Os surfactantes aumentam a umidade, solubilidade e dispersibilidade da droga ativa e assim aumentam as suas taxas de dissoluo. A taxa de dissoluo determina a disponibilidade do frmaco para absoro. Quando mais lenta que o processo de absoro em si, a dissoluo se torna um passo limitante da absoro e a absoro total pode ser alterada pela manipulao do frmaco ou da dosagem da formulao. Os fatores que afetam a taxa de dissoluo incluem forma do sal, o tamanho da partcula, a forma do cristal e estado de hidratao; p. ex., sais de Na de cidos fracos (p. ex., barbitricos e salicilatos) se dissolvem mais rpido que seus correspondentes cidos livres independente do pH do meio.

A reduo do tamanho da partcula freqentemente utilizada para aumentar a rea de superfcie do frmaco e sua eficincia no aumento da taxa e extenso de absoro GI de um frmaco para o qual a absoro normalmente autolimitada pela dissoluo lenta. Certos frmacos exibem polimorfismo, existindo em formas cristalinas variadas ou amorfas. O palmitato de cloranfenicol encontra-se em 2 polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissoluo e absoro suficientes para ser de utilidade clnica. O hidrato formado quando uma ou mais molculas de gua se combinam com uma molcula de frmaco na formao do cristal. A solubilidade desse solvato pode ser criticamente diferente da forma no solvatada; . ex., ampicilina anidra apresenta uma taxa de dissoluo superior e a absoro in vivo que a sua correspondente triidrato. Os alimentos podem atrasar o esvaziamento gstrico e a entrada de partculas medicamentosas para o intestino. A administrao do medicamento com o alimento pode reduzir (p. ex., aumentar a degradao da penicilina por cidos estomacais), aumentar (p. ex., griseofulvina pouco solvel se administrada aps uma refeio com um contedo alto de lipdios) ou apresentar pequeno ou nenhum efeito na extenso da absoro.

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A colocao de um frmaco diretamente na corrente sangnea (usualmente EV) assegura uma liberao completa da dose para a circulao geral. Entretanto, a administrao por uma via que requeira a transferncia do frmaco atravs de uma ou mais membranas biolgicas para alcanar a corrente sangnea impede a garantia de que todo o frmaco eventualmente ser absorvido. A administrao IM ou s.c. de frmacos atravessa a barreira cutnea, mas o frmaco deve atravessar a parede de capilares. Como os capilares tendem a ser muito porosos, a perfuso (fluxo sangneo/grama de tecido) o fator principal na taxa de absoro. Assim, o local da injeo pode influenciar criticamente a taxa de absoro de um frmaco; p. ex., a taxa de absoro do diazepam administrado IM num local com pouco fluxo sangneo pode ser muito menor do que uma dose oral do mesmo frmaco. A absoro pode se tornar tardia ou errtica quando sais de cidos e bases pouco solveis so administrados IM; p. ex., a forma parenteral da fenitona uma soluo em 40% de propileno glicol do sal de Na com pH em torno de 12. Quando a soluo administrada IM, o propileno glicol absorvido e os fluidos teciduais atuando como tampo, diminuem o pH produzindo um desvio no equilbrio entre as formas ionizadas e cido livre do frmaco. O cido livre pouco solvel ento precipita. Subseqentemente, a absoro e a dissoluo ocorrem muito lentamente (em cerca de 1 ou 2 semanas). A absoro atravs do sistema linftico contribui muito pouco para a absoro total de molculas do frmaco porque o fluxo linftico relativamente lento. Entretanto, a absoro linftica pode ser significante no caso de molculas grandes (p. ex., insulina) ou frmacos altamente lipossolveis (p. ex., griseofulvina).

Formas de liberao controlada - Formas de liberao controlada so utilizadas para reduzir a freqncia das doses e para manter as concentraes plasmticas mais uniformes, provendo um efeito farmacolgico mais uniforme.

Adicionalmente, melhora a convenincia para o paciente (administrao menos freqente) podendo melhorar a complacncia com o regime prescrito. De maneira

Farmacocintica 8 ideal, os frmacos disponveis para essas formas de dosagens so aqueles que requerem administrao freqente devido a uma meia-vida biolgica curta e a uma durao curta do efeito. As formas de liberao controlada via oral freqentemente so designadas para manter a concentrao teraputica do frmaco por 12h ou mais. Geralmente atuam liberando uma dose teraputica normal do princpio ativo e subseqentemente liberam quantidades constantes mais lentamente. A reduo da taxa de absoro pode ser alcanada de vrias formas; p. ex., atravs do revestimento das partculas com cera ou substncias insolveis em gua, embebendo o frmaco numa matriz da qual o princpio ativo lentamente liberado durante o trnsito atravs do trato GI ou por complexar suas molculas com resinas trocadoras de ons. As formas tpicas de liberao controlada so indicadas para uma liberao do frmaco por perodos extensos; p. ex., difuso de clonidina atravs da membrana prov uma liberao controlada do frmaco por um perodo de 1 semana e um polmero impregnado com nitroglicerina ligado a uma bandagem adesiva prov uma liberao controlada do frmaco por um perodo de 24h. Os medicamentos para liberao transdrmica devem ter caractersticas que permitam a penetrao pela pele e alta potncia. Tm sido formulados muitos preparados parenterais no endovenosos para prover nveis sangneos mantidos. Em alguns casos, sais insolveis (p. ex., penicilina G benzatina) injetados IM podem prover atividade por vrias semanas ou um ms. Para outros medicamentos, so formuladas suspenses ou solues em veculos no aquosos; p. ex., insulina pode ser injetada em suspenses cristalinas para ao prolongada. A insulina amorfa, com uma grande rea de superfcie para dissoluo, tem incio e durao de aes intermedirias. O sal procana da penicilina pouco solvel e lentamente absorvido quando injetado

a taxa na qual e a extenso pela qual o princpio ativo (frmaco ou metablito) entra na circulao geral, adquirindo assim acesso ao local de ao.

Enquanto as propriedades fsico-qumicos de um frmaco orientam o seu potencial para absoro, as propriedades da forma de dosagem tambm podem ser o principal determinante de sua biodisponibilidade. Assim, o conceito de

Farmacocintica 9 equivalncia entre produtos importante em decises clnicas. A equivalncia qumica (farmacutica) se refere a formas farmacuticas que contm os mesmos componentes nas mesmas posologias e que satisfazem os padres oficiais vigentes; contudo, ingredientes inativos possam diferir. A bioequivalncia se refere a equivalentes qumicos que, quando administrados ao mesmo indivduo no mesmo regime de dosagens, resulta em concentraes equivalentes do frmaco no sangue e tecidos. A equivalncia teraputica se refere a 2 produtos que, quando administrados para o mesmo indivduo no mesmo regime de dosagens, prov essencialmente o mesmo efeito teraputico ou toxicidade; eles podem ser ou no bioequivalentes.

O conceito de biodisponibilidade se relaciona com a eficincia da formulao como um sistema de liberao extravascular e permite a comparao entre produtos para relativa disponibilidade ou bioequivalncia. Isto inclui a considerao das quantidades e da taxa de absoro para a circulao sistmica aps administrao extravascular, embora o termo geralmente se refira apenas extenso da absoro. A biodisponibilidade depende de um nmero de fatores, incluindo como o frmaco produzido e qual sua indicao, suas propriedades fisicoqumicas e fatores que se relacionam com a fisiologia e patologia do paciente.

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Embora o frmaco possa ser completamente absorvido, sua taxa de absoro tambm pode ser importante. Tambm pode ser lenta para manter o nvel sangneo teraputico durante um perodo aceitvel de tempo ou um perodo rpido, resultando em toxicidade devido a nveis altos do mesmo logo aps cada dose.

Causas de valores baixos de biodisponibilidade

Quando um frmaco se dissolve rapidamente de um medicamento e atravessa rapidamente a membrana, a absoro da maioria dos locais de administrao tende a ser completa. Isto nem sempre o caso para medicamentos de administrao oral. Antes de administrar a veia cava, o frmaco deve se mover em direo descendente pelo canal alimentar e passar atravs da parede do intestino e fgado, que so locais comuns de metabolismo de frmacos assim, o frmaco pode ser metabolizado antes que seja dosado na circulao

Farmacocintica 10 geral. Isso causa um decrscimo na absoro do medicamento chamado de efeito de primeira passagem. Um nmero grande de frmacos apresentam baixa biodisponibilidade devido a um extensivo metabolismo de primeira passagem. Em muitas circunstncias, a extrao to completa que a biodisponibilidade virtualmente zero (p. ex., isoproterenol, noradrenalina, fenacetina e testosterona). As 2 outras causas mais freqentes de biodisponibilidade baixa so o tempo insuficiente no trato GI e a presena de reaes de competio. O frmaco ingerido exposto ao trato GI inteiro por no mais que 1 a 2 dias e ao intestino delgado por apenas 2 a 4h, a menos que o esvaziamento gstrico seja consideravelmente tardio. Se o medicamento no se dissolver rapidamente ou se for incapaz de penetrar na membrana epitelial (polar e altamente ionizada), pode

haver um tempo insuficiente no local de absoro. Nesse caso no apenas biodisponibilidade baixa, mas isto tende a ser altamente varivel. Alm disso, variaes individuais na idade, sexo, atividade, fentipo gentico, estresse, doena (p. ex., acloridria, sndromes de malabsoro) e cirurgia GI anterior podem alterar e aumentar a variabilidade na biodisponibilidade do frmaco. As reaes que competem com a absoro podem reduzir a biodisponibilidade. Estas incluem a formao de complexos (p. ex., complexos de tetraciclina com ons metlicos polivalentes), hidrlise pelo pH gstrico ou enzimas digestivas (p. ex., hidrlise da penicilina e palmitato de cloranfenicol), conjugao na parede intestinal (p. ex., sulfoconjugao do isoproterenol), adsoro a outras drogas (p. ex., digoxina e colestiramina) e o metabolismo pela microflora luminal.

Estimativa da biodisponibilidade

Consideraes sobre a biodisponibilidade so mais comumente encontradas para medicamentos administrados por via oral.

O valor da biodisponibilidade determinada atravs da medida da concentrao

Farmacocintica 1 plasmtica do frmaco ou da concentrao excretada inalterada na urina. A diferena entre a biodisponibilidade das vrias formulaes farmacuticas de um dado frmaco apresenta um significado clnico. As diferenas entre os indivduos e inclusive no mesmo indivduo em diferentes perodos da vida tornam difcil esta avaliao. Esta avaliao suplementarmente complicada porque a biodisponibilidade de uma determinada forma farmacutica no homem nem sempre est correlacionada com os testes laboratoriais (p. ex., a velocidade de dissoluo de um comprimido) ou com estudos em animais. Uma pequena biodisponibilidade mais comumente observada em formas para uso oral de frmacos lentamente absorvidos, pouco hidrossolveis. A absoro incompleta ou lenta est freqentemente associada com resultados excntricos, uma vez que mais fatores afetam a biodisponibilidade nessa situao que quando os frmacos so rpida e completamente absorvidos. Os problemas teraputicos so encontrados mais freqentemente durante terapia prolongada quando o paciente que est estabilizado numa formulao farmacutica recebe um substituto no equivalente. Exemplos clinicamente importantes de ineficcia teraputica ou toxicidade resultante da substituio de dosagens no equivalentes tm sido observados previamente para vrios medicamentos, p. ex., digoxina e fenitona.

Algumas vezes a equivalncia teraputica pode ser alcanada a despeito de diferenas na biodisponibilidade; p. ex., a margem entre uma concentrao eficaz de penicilina e seus nveis txicos to ampla que a dosagem prescrita usualmente alcana uma concentrao sangnea muito acima do nvel eficaz mnimo. Diferenas moderadas de concentrao sangnea devido a diferenas na biodisponibilidade dos produtos da penicilina devem contudo no afetar o

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efeito ou a segurana teraputica. Ao contrrio, a diferena entre a biodisponibilidade devem ser importantes para um frmaco com uma variao relativamente estreita entre os nveis txicos e teraputicos. A avaliao dos dados da biodisponibilidade do tempo decorrido para atingir concentrao plasmtica geralmente envolve 3 medidas: o mximo (ou pico) de concentrao plasmtica do frmaco, o tempo decorrido at a ocorrncia da concentrao plasmtica mxima e a rea sob a curva do tempo decorrido at a concentrao plasmtica. A concentrao plasmtica do frmaco aumenta com a taxa e a extenso da absoro; o pico alcanado quando a taxa de remoo

Farmacocintica 12 igual taxa de absoro. Quanto mais lenta a absoro, maior o tempo gasto at que o pico seja atingido. As determinaes da biodisponibilidade baseadas no pico de concentrao plasmtica podem ser malcompreendida, uma vez que a remoo do frmaco inicia imediatamente aps a sua entrada na corrente sangnea. O tempo decorrido para o pico de concentrao plasmtica est relacionado com a absoro e o ndice geral mais inteiramente utilizado da taxa. A rea sob a curva da concentrao a medida de biodisponibilidade mais importante. diretamente proporcional quantidade total de frmaco inalterado no organismo. Para determinar com preciso a rea sob a curva, deve-se colher amostra do sangue em intervalos freqentes e por uma extenso suficiente de tempo para observar virtualmente a eliminao completa. Os frmacos podem ser considerados bioequivalentes tanto em extenso quanto em taxa de absoro quando as curvas de seus nveis plasmticos estiverem essencialmente sobrepostas. Dois frmacos que apresentem reas sob as curvas similares mas diferem na forma do tempo decorrido para concentrao plasmtica so equivalentes em extenso mas so absorvidos em taxas diferentes.

Doses mltiplas versus nica

As mltiplas dosagens permitem a avaliao da biodisponibilidade. Esse procedimento possui vantagens; p. ex., representa mais intimamente a situao clnica usual; tambm, nveis plasmticos maiores que aqueles usualmente alcanados aps a dose nica, facilitando a anlise do frmaco. Aps doses repetidas num intervalo de doses fixas para a eliminao de 4 ou 5 meias-vidas, as concentraes sangneas devem alcanar aproximadamente o estado de equilbrio. A extenso da absoro pode ento ser analisada medindo a rea sob a curva durante um dos intervalos entre as dosagens, mas a rea sob a curva por um perodo completo de 24h provavelmente ser preferido devido s variaes diurnas nas funes fisiolgicas e porque os intervalos entre as doses e as taxas de absoro podem no ser os mesmos durante o dia. Para frmacos que so primariamente excretados inalterados na urina, a biodisponibilidade pode ser estimada pela medida da quantidade total do frmaco excretado. De maneira ideal, a urina deve ser coletada para um perodo de eliminao de 7 a 10 meiasvidas para a completa recuperao do frmaco e para avaliar a extenso da

Farmacocintica 13 absoro. Estudos compreensivos de biodisponibilidade utilizam dados de excreo urinria e plasmtica.

Depois que o frmaco entra na circulao geral, se distribui atravs dos tecidos do organismo. A distribuio geralmente irregular devido s diferenas nos locais de ligao nos tecidos, variaes regionais no pH e diferenas na permeabilidade de membranas celulares. A taxa de entrada de um frmaco em um tecido depende da taxa do fluxo

sangneo para o tecido, a massa tecidual e as caractersticas de partio do frmaco entre o sangue e o tecido. reas ricamente vascularizadas alcanam equilbrio com o sangue (as taxas externas e internas so as mesmas) mais rapidamente que reas pouco perfundidas, a menos que barreiras de difuso atravs de membranas sejam um passo de taxa limitante. Aps obtido o equilbrio da distribuio, as concentraes do frmaco nos tecidos e fluidos extracelulares so refletidas pela concentrao plasmtica. O metabolismo e excreo ocorrem simultaneamente com a distribuio, tornando o processo dinmico e complexo

Espao de diluio O volume de fluido no qual o frmaco parece estar distribudo ou diludo chamado volume aparente de distribuio. Todo o frmaco distribudo no organismo de uma nica maneira.

Alguns apresentam afinidade por lipdios, outros permanecem no FEC, enquanto outras ainda ligam-se avidamente a tecidos especficos, como ocorre freqentemente no rim ou fgado. O volume aparente de distribuio no fornece informaes sobre o padro especfico de distribuio, mas fornece uma referncia para a concentrao esperada de uma dose administrada e, inversamente, a dose requerida para alcanar uma dada concentrao. Muitos cidos (p. ex., varfarim e cido saliclico) so altamente ligados a protenas e assim apresentam um pequeno volume de distribuio. Muitas bases (p. ex.,

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Farmacocintica 14 anfetamina e meperidina) so avidamente captadas pelos tecidos e assim apresentam um volume de distribuio maior que o volume do organismo inteiro.

Isto que parece paradoxo o resultado da definio do volume aparente de distribuio.

Componentes de ligao

A extenso da distribuio dos frmacos nos tecidos depende da ligao com protenas do plasma e componentes teciduais. Ligao com protenas do plasma Os frmacos so transportados na corrente sangnea parcialmente em soluo (como frmaco livre) e parcialmente ligados a vrios componentes sangneos (p. ex., protenas plasmticas e clulas sangneas). O principal determinante para as taxas de ligao do frmaco livre no plasma a interao reversvel entre uma molcula do frmaco e uma molcula da protena a qual ele se liga, uma interao governada pela lei da Ao das Massas. Muitas protenas plasmticas podem interagir com frmacos.

Albumina, glicoprotena a 1 -cida e lipoprotenas so as mais importantes. Os frmacos cidos geralmente se ligam mais extensivamente albumina, enquanto os bsicos freqentemente so mais extensivamente ligados a uma ou 2 protenas citadas. Como apenas a forma no ligada est disponvel para difuso passiva para locais teciduais ou extravasculares onde ocorrem os efeitos farmacolgicos, a ligao com protenas plasmticas influencia a distribuio e a relao aparente entre a atividade farmacolgica e a concentrao (total) do frmaco no plasma.

Conforme o frmaco livre deixa a circulao, a forma remanescente ligada protena (p. ex., sulfonamidas) pode ser largamente confinada ao compartimento plasmtico, servindo como um depsito que pode liberar mais frmaco medida que este removido da circulao atravs da distribuio, metabolismo e excreo. Conforme aumenta a dose do frmaco, o nmero de locais ocupados se aproxima de um limite, o nmero de locais totalmente disponveis para ligao. Considera-se ento a ocorrncia de saturabilidade.

Este comportamento cintico a base para o deslocamento das interaes entre frmacos.

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A frao no ligada (relao entre frmaco no ligado e as concentraes totais) freqentemente mais til que a frao ligada. Acredita-se que o frmaco no ligado esteja mais intimamente relacionado com o frmaco no local ativo e assim com os efeitos teraputicos.

Ligao com tecido - As substncias com as quais os frmacos se ligam no tecido so muito variadas. Freqentemente estas substncias no so protenas. Suplementarmente, podem ser muito especficas, como no caso para ligao de cloroquina a cidos nuclicos. A ligao com tecidos usualmente envolve uma associao do frmaco com uma macromolcula dentro do ambiente aquoso. Outro tipo de associao que resulta em ligao tecidual aparente a partio do frmaco no tecido adiposo. Como o lipdio precariamente perfundido, o tempo para equilbrio longo para esse tecido. Reservatrio O acmulo do frmaco em tecidos ou compartimentos do organismo pode prolongar a ao do mesmo porque os tecidos atuam como um depsito. Conforme o nvel plasmtico apresenta declnio, o frmaco armazenado liberado para a circulao, prolongando a permanncia do frmaco no plasma, bem como a sua ao teraputica. A localizao do local ativo e a diferena relativa na distribuio nos tecidos tambm podem ser importantes. O tiopental anestsico um exemplo de um frmaco cujo armazenamento em reservatrios teciduais inicialmente encurta o efeito teraputico mas posteriormente pode prolong-lo. O tiopental altamente lipossolvel e se distribui rapidamente para o crebro aps uma nica injeo EV. Aps poucos minutos do frmaco no crebro, as concentraes teciduais declinam em paralelo com as do plasma e o trmino da anestesia rpido conforme o frmaco se distribui a tecidos mais lentamente perfundidos do organismo. Assim, aps uma nica dose, a anestesia termina rapidamente devido redistribuio do frmaco. Entretanto, se os nveis de frmaco so mantidos por tempo suficiente, a terceira fase de distribuio, que representa a liberao lenta do frmaco do tecido adiposo, pode ser distinguida. Com a administrao contnua de tiopental pode ocorrer o acmulo de grandes quantidades e estarem armazenadas no tecido adiposo; esses tecidos podem ento atuar como um reservatrio para o frmaco e prolongar a ao anestsica.

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Alguns frmacos se acumulam em maiores concentraes nas clulas do que no FEC. Essa acumulao mais comumente envolve a ligao dos frmacos com protenas, fosfolipdios ou cidos nuclicos. Os agentes antimalricos como cloroquina so notrios para a ligao intracelular total e podem alcanar concentraes intracelulares em tecidos ocular e heptico milhares de vezes mais altas que as do plasma. O frmaco armazenado est em equilbrio com aquele do plasma e se move para o plasma medida que ocorre a eliminao do frmaco ao organismo, mas essa taxa de liberao algumas vezes muito lenta para produzir e manter uma concentrao plasmtica que produza efeitos farmacolgicos. Conseqentemente, esse tipo de armazenamento representa um local de perda (e possivelmente de toxicidade local) ao

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invs de um depsito para a ao sistmica contnua do princpio ativo. A passagem do frmaco para o SNC ocorre na circulao capilar e no

LCR. Embora o crebro receba uma grande proporo do dbito cardaco (cerca de um sexto), a distribuio de frmacos para o tecido cerebral restrita. Enquanto alguns frmacos lipossolveis (p. ex., tiopental) entram e exercem seus efeitos farmacolgicos rapidamente, muitos outros, particularmente os agentes mais hidrossolveis, entram lentamente no crebro. As clulas endoteliais dos capilares cerebrais, que parecem estar mais fortemente ligadas umas s outras do que outros leitos capilares, contribuem para a lenta difuso de substncias hidrossolveis. Outra barreira importante s substncias hidrossolveis a ntima aproximao de clulas gliais do tecido conjuntivo (astrcitos) membrana basal do endotlio capilar. O endotlio capilar e a bainha astroctica juntas so referidas como barreira hematenceflica. Eles conferem permeabilidade caracterstica ao crebro diferente daquela de outros tecidos em que a barreira est associada com a parede capilar e no com clulas parenquimais. Assim, os componentes polares so incapazes de entrar no crebro mas possuem acesso aos fluidos intersticiais da maioria dos outros tecidos. Os frmacos podem entrar no LCR ventricular diretamente via plexo coride, obtendo acesso ao tecido cerebral por difuso passiva do LCR. O plexo coride tambm um local de transporte ativo de cidos orgnicos (p. ex., penicilina) do LCR para o sangue. Os principais fatores determinantes da taxa de penetrao do frmaco no LCR ou em outras clulas de tecido incluem a extenso da ligao da protena, o grau

Farmacocintica 17 de ionizao e o coeficiente de partio gua/lipdios dos componentes. A taxa de penetrao no crebro lenta para frmacos altamente ligados a protenas; para a forma ionizada de cidos e bases fracas, a penetrao pode ser to lenta que virtualmente ser inexistente. As diferenas de pH entre os compartimentos plasmticos e cerebrais podem influenciar apreciavelmente a taxa de distribuio de frmacos entre os compartimentos atravs de um efeito de reteno de ons. Sob condies normais h uma pequena diferena entre o pH plasmtico (pH 7,4) e o do LCR (pH 7,3). Para outros tecidos do organismo, a perfuso o principal determinante da distribuio de frmacos. O SNC to bem perfundido que a permeabilidade geralmente o principal fator. Entretanto, tecidos pouco

perfundidos (p. ex., msculos e tecido adiposo), apresentam uma distribuio muito prolongada, especialmente se o tecido apresenta uma alta afinidade pelo frmaco.

a soma dos processos de perda do frmaco no organismo. A remoo dos frmacos do organismo ocorre atravs do metabolismo e excreo.

METABOLISMO o processo de alterao qumica do medicamento no organismo. O fgado o principal, mas no o nico, local de metabolismo do frmaco. Alguns metablitos so farmacologicamente ativos. Quando a substncia administrada inativa e um metablito ativo produzido, o componente administrado determinado pr-frmaco. As reaes metablicas podem ser classificadas como no sintticas e sintticas.

Classificao

Em reaes no sintticas, o

Farmacocintica 18 frmaco quimicamente alterado por: 1. oxidao; 2. reduo; 3. hidrlise; ou 4. uma combinao desses processos. Essas reaes usualmente representam apenas o primeiro estgio de biotransformao; os produtos metablicos formados podem subseqentemente sofrer uma reao sinttica antes da eliminao. Os metablitos de processos no sintticos podem ser farmacologicamente ativos. A maioria das reaes de oxidao e reduo catalisada por sistemas enzimticos microssomais no retculo endoplasmtico do fgado. As reaes de hidrlise e poucas reaes de oxidao e reduo so mediadas por sistemas enzimticos no microssomais. Exemplos de frmacos metabolizados por reaes no sintticas incluem anfetaminas, clorpromazina, imipramina, meprobamato, fenacetina, fenobarbital, fenitona, procainamida, quinidina e varfarim. Em reaes sintticas (ou conjugaes) os subprodutos do frmaco ou os intermedirios formados por reaes no sintticas, se combinam com um substrato endogenoso como um aminocido ou cido glicurnico, para originar um produto de adio ou conjugao. Os metablitos formados a partir de reaes sintticas, em geral, so biologicamente inativos e, como so mais polares, so mais prontamente excretados pelos rins

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(na urina) e no fgado (pela bile) do que aqueles derivados de reaes no sintticas. Embora os produtos de sntese sejam freqentemente inertes farmacologicamente, nem sempre esse o caso. Freqentemente so encontradas vrias reaes de sntese. Glicuro- nidao, a reao de sntese mais comum, a nica que ocorre no sistema de microssomos enzimticos do fgado. Os glicurondios so eliminados na urina e secretados na bile. Exemplos de frmacos metabolizados por essa via so cido saliclico, morfina, meprobamato e cloranfenicol. Conjugao de aminocidos com glicina e glutamina produz conjugados que so prontamente excretados na urina mas no extensivamente secretados pela bile. A acetilao a via metablica primria para sulfonamidas. Outros frmacos acetilados incluem hidralazina, isoniazida e procainamida. A sulfoconjugao a reao entre grupos alcolicos ou fenlicos e sulfato inorgnico, que parcialmente derivado de aminocidos contendo enxofre como a cistena. Os steres sulfatados formados so polares e prontamente excretados na urina. A metilao a principal via metablica para inativao de algumas catecolaminas. Outros componentes que so metilados so a niacinamida e tiouracil.

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Alteraes com a idade

Os neonatos possuem os sistemas de enzimas hepticas microssomais parcialmente desenvolvidos e, conseqentemente, apresentam dificuldade para o metabolismo de muitos frmacos (p. ex., hexobarbital, fenacetina, anfetamina e clorpromazina). A experincia com cloranfenicol em neonatos esclarece as srias conseqncias que podem ocorrer devido converso mais lenta glicuronida.

As doses equivalentes em mg/kg de cloranfenicol que so bem toleradas por pacientes mais velhos podem resultar em toxicidade sria em neonatos (a sndrome do beb acinzentado) e esto associadas com nveis sangneos elevados e prolongados de cloranfenicol. Os pacientes mais idosos freqentemente apresentam uma habilidade reduzida para metabolizar frmacos.

A reduo varia dependendo do frmaco e no to grave quanto em neonatos

Variao individual A variabilidade entre os indivduos de difcil previso quanto a resposta clnica a uma dada dosagem de medicamento. Alguns pacientes podem metabolizar o medicamento to rapidamente que terapeuticamente nveis teciduais e sangneos eficazes no so alcanados; em outros, o metabolismo pode ser to lento que resulta em doses txicas com as doses usuais. Por exemplo, os nveis plasmticos de fenitona variam de 2,5 a > 40mg/L em diferentes pessoas que tenham recebido a mesma dose. Alguma dessas variabilidades devido a diferenas na quantidade da enzima chave, citocromo P- 450, disponvel no fgado e as diferenas na afinidade da enzima pelo frmaco.

Os fatores genticos desempenham um papel principal na determinao dessas diferenas. Tambm contribuem o estado concorrente da doena, particularmente doena heptica crnica, interaes medicamentosas, especialmente aquelas envolvendo induo ou inibio do metabolismo e outros fatores.

Limitao da capacidade Os frmacos so metabolizados por enzimas que compartilham a propriedade cintica de um limite superior numa relao atravs da qual possam catalisar uma reao. Assim, espera-se que haja uma limitao de capacidade na taxa do

Farmacocintica 20 metabolismo de qualquer via metablica. Em concentraes teraputicas, usualmente apenas uma pequena frao de locais enzimticos ocupada.

Ocasionalmente, a maioria dos locais enzimticos so ocupados. Sob estas circunstncias a capacidade metablica no aumenta em proporo concentrao do frmaco. O resultado uma limitao na capacidade metablica.

Exemplos de compostos que apresentam essas propriedades so fenitona e lcool.

o processo pelo qual o frmaco ou um metablito eliminado do organismo sem alteraes suplementares em sua forma qumica. O rim o principal rgo de excreo e responsvel pela eliminao de substncias hidrossolveis. O sistema biliar tambm excreta certos frmacos e metablitos.

Embora os frmacos tambm possam ser eliminados atravs de outras vias (p. ex., intestino, saliva, suor, leite materno e pulmes), a contribuio geral dessas vias geralmente pequena. Uma exceo a excreo de anestsicos volteis atravs do pulmo no ar expirado. Embora a eliminao via leite materno possa no ser importante para a me, para o lactente pode ocorrer o contrrio.

Reabsoro tubular e filtrao glomerular Cerca de um quinto do plasma que alcana o glomrulo filtrado atravs de

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poros no endotlio glomerular; o remanescente passa ao longo das arterolas eferentes para os tbulos renais. Os frmacos que se ligam s protenas do plasma no so filtrados; apenas o frmaco no ligado aparece no filtrado. Os princpios que governam a reabsoro tubular renal de frmacos so aqueles de qualquer passagem transmembrana. Os componentes polares e ons so inaptos a se difundir de volta para a circulao e so excretados a menos que existam mecanismos especficos de transporte para sua reabsoro, p. ex., como h para a glicose, cido ascrbico e vitaminas B.

Efeitos no pH da urina Embora o filtrado glomerular que entra para o tbulo proximal tenha o mesmo pH do plasma, o pH da urina excretada varia de 4,5 a 8,0 e isso pode afetar criticamente a taxa de excreo do frmaco. Uma vez que as formas no ionizadas de bases fracas no polares e de cidos fracos tendem a ser prontamente reabsorvidas da urina tubular, a acidificao da urina aumenta a reabsoro (isto , diminuindo a excreo) de cidos fracos e diminui a reabsoro de bases fracas (isto , so excretados mais rapidamente). O oposto verdadeiro para alcalinizao da urina.

Esses princpios podem ser aplicados em alguns casos de superdosagens para aumentar a eliminao de frmacos fracamente cidos ou bsicos. Com os cidos fracos fenobarbital ou aspirina, p. ex., a alcalinizao da urina aumenta a sua excreo. Ao contrrio, a acidificao pode acelerar a eliminao urinria de certas bases, como metanfetamina. A capacidade geral de obter resultados de alterao na excreo de um frmaco atravs da alterao do pH urinrio depende da contribuio da via renal para a eliminao total, bem como da polaridade (da forma no ionizada) e o grau de ionizao da molcula.

Secreo tubular Existem mecanismos para a secreo tubular ativa no tbulo proximal e estes so importantes para a eliminao de muitos frmacos; p. ex., penicilina, mecamilamina e cido saliclico. Este processo dependente de energia e pode ser bloqueado atravs de inibidores metablicos. A capacidade de transporte secretor pode ser saturada em concentraes altas e cada substncia apresenta a sua prpria taxa mxima de secreo caracterstica, denominada transporte mximo. nions e ctions podem ser controlados por mecanismos separados de transporte. Normalmente, o sistema secretor de nions elimina metablitos que tenham sido conjugados com glicina, sulfato ou cido glicurnico. Os vrios componentes aninicos competem uns com os outros para secreo. Essa tendncia pode ser utilizada terapeuticamente; p. ex., probenecida bloqueia a secreo tubular normalmente rpida de penicilina, resultando em concentraes plasmticas mais elevadas de penicilina por um perodo mais longo. Os ctions orgnicos tambm competem uns com os outros mas usualmente no com nions.

Os frmacos e seus metablitos so extensivamente excretados na bile e transportados atravs do epitlio biliar contra um gradiente de concentrao, requerendo um processo secretor ativo. Esse mecanismo pode se tornar saturado

Farmacocintica 2 por concentraes plasmticas altas de um frmaco (transporte mximo) e substncias com propriedades fisicoqumicas similares podem competir pela excreo atravs do mesmo mecanismo. A eliminao biliar aumentada atravs de um peso molecular > 300 (molculas pequenas geralmente so secretadas apenas em quantidades desprezveis); a presena de grupos lipoflicos e polares; e conjugao, particularmente com cido glicurnico. A excreo biliar apenas ocasionalmente uma via importante para eliminao de frmacos. Quando um frmaco sofre secreo biliar e reabsoro do intestino, ele completa um ciclo ntero-heptico. A conjugao de frmacos que so secretados no intestino tambm sofre o ciclo ntero-heptico quando o conjugado hidrolisado e o frmaco reabsorvido. A excreo biliar uma via de eliminao do organismo apenas quando o ciclo ntero-heptico for incompleto, isto , quando todo o frmaco secretado no for reabsorvido pelo intestino.

o estudo do tempo e curso de um frmaco e seus metablitos no organismo aps a administrao do medicamento por qualquer via. Os frmacos so administrados para atingir um objetivo teraputico. Isto usualmente requer a obteno e manuteno da resposta farmacolgica, que por sua vez requer uma concentrao apropriada do frmaco no local de ao. A concentrao apropriada e a dosagem necessria para isso dependem do estado clnico do paciente, gravidade da condio sendo tratada, a presena de outros medicamentos e outras doenas concorrentes, e ainda outros fatores. A resposta farmacolgica observada relativamente concentrao no local ativo depende da farmacodinmica do frmaco, enquanto a obteno e a manuteno da concentrao apropriada so funes da farmacocintica do frmaco. A primeira

Farmacocintica 23 se preocupa com a forma pela qual o princpio ativo age no organismo; a segunda lida com a forma pela qual o organismo reage ao frmaco. Devido s diferenas individuais, uma terapia bem sucedida requer planejamento da administrao do medicamento de acordo com as necessidades de cada paciente.

Tradicionalmente, isto tem sido acompanhado pelo ajuste emprico da dosagem at que o objetivo teraputico seja satisfeito. Este mtodo freqentemente inadequado devido a efeitos tardios ou ocorrncia de toxicidade. Uma abordagem alternativa iniciar a administrao do frmaco de do frmaco no paciente e ajustar a dosagem atravs de monitorao das concentraes plasmticas, um reflexo do frmaco no local ativo, alm dos efeitos teraputicos. Esta abordagem requer o conhecimento da farmacocintica como uma funo do peso e da idade, e das conseqncias para a cintica da presena de doena heptica, renal, cardiovascular ou uma combinao de doenas. Para identificar e quantificar as variveis em farmacocintica, o isolamento dos processos de absoro e disposio til.

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O comportamento farmacocintico da maioria dos frmacos pode ser resumido por parmetros que relacionam as variveis entre eles. Os parmetros so constantes, embora seus valores possam diferir de paciente para paciente e no mesmo paciente sob diferentes condies.

Biodisponibilidade e taxa de absoro constante

A extenso da absoro do frmaco para a circulao geral expressa como a biodisponibilidade, conforme definio , a frao de uma dose alcanando o local de medida plasmtica. A velocidade da absoro freqentemente expressa pela taxa de absoro constante. Alteraes nesses

2 parmetros influenciam a concentrao mxima (ou pico), no perodo em que ocorre a concentrao mxima e a rea sob a curva de concentrao-tempo aps uma nica dose oral. Em farmacoterapia crnica, a biodisponibilidade a medida mais importante porque se relaciona com o nvel mdio obtido, enquanto o grau de flutuao est relacionado com a taxa de absoro constante.

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Volume de distribuio e frao no ligada

O volume aparente de distribuio e a frao no ligada no plasma so os 2 parmetros mais amplamente utilizados para distribuio do frmaco. O volume de distribuio til porque permite estimativa da dose requerida para alcanar uma dada concentrao e contrariamente a concentrao alcanada aps a administrao de uma dada dose. A frao no ligada til porque relaciona a medida da concentrao total com a concentrao no ligada, que presumivelmente est mais intimamente associada com os efeitos farmacolgicos. um parmetro particularmente til quando h alterao nas ligaes com protenas plasmticas, p. ex., em hipoalbuminemia, doena renal, doena heptica e reaes de deslocamento.

Clearance

A taxa pela qual um frmaco eliminado do organismo proporcional a suas concentraes plasmticas, o parmetro que relaciona as duas o

clearance. Os parmetros que relacionam taxas de excreo renal e metabolismo com concentrao plasmtica so clearance enal, Como a taxa de eliminao a soma das taxas de excreo renal e eliminao extra-renal, usualmente metabolismo, segue que Clearance total = Clearance renal + Clearance extra-renal (metablico) A relao entre a taxa de excreo renal com a taxa de eliminao total, tambm a relao entre o clearance renal com o clearance (total), a frao excretada inalterada,. Esse parmetro til para avaliar o efeito potencial das doenas heptica e renal na eliminao do frmaco.

A taxa de extrao de um frmaco do sangue em um rgo de eliminao, como o fgado, no pode exceder a taxa de sua apresentao no rgo. Assim, o

clearance possui um limite superior. Quando existe uma extrao alta, a eliminao limitada liberao do frmaco e o aumento atravs do fluxo sangneo para o rgo. Suplementarmente, quando o rgo de eliminao o fgado ou parede do intestino e um medicamento administrado por via oral, uma poro da dose administrada pode ser perdida durante a sua via de passagem dos tecidos para a circulao geral. Este chamado efeito de primeira passagem; aplicase ao metabolismo na parede do intestino bem como no fgado. Assim, sempre que um frmaco altamente extrado (clearance alto) em

Farmacocintica 25 um desses locais, a sua biodisponibilidade ser baixa devido eliminao de primeira pas-sagem, algumas vezes impedindo uma administrao oral ou resultando em uma dose oral muito maior que a dose parenteral equivalente. Um efeito grande de primeira passagem apresentado por um nmero de frmacos como alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocana, meperidina, morfina, nifedipina, nitroglicerina, propranolol e verapamil.

Meia-vida e taxa de eliminao constante A taxa de eliminao constante relaciona a taxa de eliminao com a quantidade de frmaco no organismo. Quando a taxa de eliminao se iguala ao clearance da concentrao plasmtica do frmaco num dado intervalo de tempo e a quantidade de frmaco no organismo se iguala ao volume de distribuio plasmtica do frmaco num dado intervalo de tempo segue que Clearance Taxa de eliminao constante, expressa nestes termos, a taxa de eliminao constante uma funo de como o frmaco sofre clearance sangneo atravs da eliminao orgnica e como o frmaco se distribui no organismo. Meia-vida (eliminao) um parmetro conveniente. o

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tempo necessrio para a concentrao plasmtica do frmaco ou a sua concentrao no organismo apresentar um decrscimo de 50%. Para a maioria dos frmacos, a meia-vida permanece constante independente da quantidade de princpio ativo no organismo. Isto se relaciona com uma taxa de eliminao constante atravs da Taxa de eliminao constante.

Tempo mdio de permanncia

Outra medida da eliminao o tempo mdio de permanncia (MRT), que o tempo mdio em que uma molcula do frmaco permanece dentro do organismo aps a administrao rpida de uma nica dose EV. Como o clearance, este valor independente da dose administrada. O tempo mdio de permanncia calculado a partir da relao onde a AUMC a rea sob o primeiro momento da curva de concentrao plasmtica tempo, e a AUC a rea sob a curva de concentrao plasmtica tempo. Para um frmaco com caractersticas unicompartimentais, , o tempo mdio de permanncia igual ao recproco da taxa de eliminao constante.

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ndices de exposio interna

A exposio a um frmaco pode ser avaliada aps uma dose nica ou durante a administrao crnica. Aps uma dose nica, a dose em si uma medida, mas o tempo em que o frmaco est no organismo no est includo. Um ndice mais til de exposio interna o produto da dose e o tempo mdio de permanncia onde V o volume aparente de distribuio. Assim, a rea sob a curva de concentrao se torna uma medida prtica de exposio aps uma dose nica. Aps a administrao crnica, a exposio melhor expressa pela concentrao mdia no organismo. Assim, a concentrao plasmtica em equilbrio (C S ) se torna uma medida prtica da exposio crnica. C S e rea sob a curva de concentrao so teis, exceto quando V est alterado como pode ocorrer em hipoalbuminemia. Ento o produto de tempo mdio de permanncia e dose (ou biodisponibilidade [F] dose, se administrado extravascularmente) ou tempo mdio de permanncia e taxa de absoro (F dose/t, se administrado via oral ou numa dose fixa, em intervalo fixo [t]) pode ser mais confivel.

Os valores dos parmetros farmacocinticos so obtidos experimentalmente. Quando estes valores so conhecidos, a cintica do frmaco pode ser prevista. As conseqncias cinticas da administrao de um medicamento em dose nica EV por uma taxa constante de infuso, como uma dose oral, e em doses mltiplas esto descritas adiante utilizando como exemplo a teofilina. O metabolismo desse frmaco apresenta dependncia da concentrao em alguns indivduos, especialmente crianas; entretanto, para finalidades ilustrativas, considerar um indivduo com 70kg (Paciente A) cujo metabolismo independente da concentrao. Os valores paramtricos do paciente so biodisponibilidade, 1,0 ; taxa de absoro constante, 1,0h 1 ; volume de distribuio, 0,5L/kg; clearance , 43mL/h por kg; e meia-vida, 8h.

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Intravascular O tempo de curso esperado para a teofilina no plasma aps a administrao EV de uma dose nica de 320mg de aminofilina (a forma aquosa de 80% de teofilina) com curvas semilogartmica e linear. A concentrao plasmtica inicialmente prevista 7,3mg/L (a dose de teofilina [256mg]/volume de distribuio [L/kg 70kg]). O declnio subseqente estimado a partir da meiavida; a cada 8h a concentrao diminui por um fator de 2.

A discrepncia entre o perfil de concentrao tempo observado (linha slida) e o previsto (linha pontilhada) dentro das primeiras 2h est explicado pelo tempo requerido para distribuir o frmaco pelo organismo. Isto freqentemente chamado fase de distribuio e explica porque doses nicas de muitos frmacos, incluindo aminofilina, devem ser administradas atravs de tempo curto de infuso por 5 a 10min ou mais.

Extravascular A concentrao prevista de teofilina no paciente aps uma dose nica de 300mg VO de aminofilina (a forma anidro freqentemente utilizada por via oral; 85% de teofilina. Vrios pontos so pertinentes: 1. O curso diferente daquele observado para dose nica EV devido ao tempo requerido para absoro do frmaco; entretanto, a rea sob a curva a mesma porque este frmaco virtualmente totalmente disponvel. 2. A absoro mais rpida, a curva mais fechada a da dose EV. 3. No pico de concentrao, a absoro no completa; aqui, a taxa de absoro simplesmente igual taxa de eliminao).

Plat de concentrao A concentrao plasmtica de teofilina e a quantidade de frmaco no organismo aumentam at que a taxa de eliminao se iguale taxa de infuso. A concentrao plasmtica e a quantidade de frmaco no organismo esto, ento, em equilbrio tendo alcanado um nvel plat. Das relaes 5 e 9, , segue que Taxa de infuso = Clearance Plat plasmtico da concentrao do frmaco Taxa de infuso = Taxa de eliminao constante

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Quantidade plat do frmaco no organismo. Assim, a concentrao do plat plasmtico controlada apenas pelo valor do clearance e da taxa de infuso; a

Farmacocintica 28 quantidade plat do frmaco no organismo determinada apenas pela taxa de eliminao constante e taxa de infuso. Tempo para alcanar um plat O tempo requerido para acumular teofilina no organismo depende da meia-vida do frmaco. Isto est demonstrado pela administrao de uma dose nica (530mg) de aminofilina para obter a concentrao de 12mg/L, seguido imediatamente pela infuso de 45mg/h de aminofilina para manter o nvel, a Curva B . A dose de carga do frmaco desaparece conforme apresentado na Curva C, com a metade remanescente em uma meiavida, um quarto em 2 meias-vidas e assim por diante A quantidade de frmaco no organismo devido infuso, contudo, aumenta (Curva A) de forma que metade da quantidade do plat est presente em uma meia-vida, trs quartos em 2 meias-vidas, etc. Se a infuso for interrompida em 48h, a curva ps-infuso deve se assemelhar com a Curva C, mas dever ser deslocada com o tempo. O princpio importante que o tempo necessrio para acmulo e desaparecimento do frmaco determinado pela meia-vida. Num Paciente A, sem a dose de carga, a aminofilina deve ser infundida por pelo menos 32h (4 meias-vidas no paciente) para que a concentrao alcance um valor plat. A medida da concentrao plasmtica aps este perodo deve ento prover uma estimativa do clearance de teofilina. Os princpios anteriores para uma infuso EV se aplicam a qualquer taxa constante de absoro; p. ex., h um nmero de dispositivos utilizados para a liberao intra-uterina, oral, intra-ocular e transdrmica de frmacos numa taxa constante. A concentrao plasmtica plat e o tempo para alcanar o valor dependem do clearance e de valores de meia-vida, respectivamente, como para infuso EV. A biodisponibilidade tambm pode ser um fator.

Acmulo do frmaco Em administraes repetidas de 300mg de aminofilina

VO cada 6h para o Paciente A, a concentrao de teofilina aumenta conforme apresentado na Curva A da figura. Como com uma infuso EV, a concentrao mdia no plat depende do clearance e o tempo requerido para acumular o frmaco funo da meia-vida. Aqui, entretanto, os nveis flutuam devido s dosagens intermitentes. A conseqncia cintica de um clearance alterado de

Farmacocintica 29 teofilina est demonstrada pelas Curvas B e C. A Curva B o tempo para o curso da concentrao plasmtica de teofilina num Paciente B, que possui insuficincia cardaca e cujo clearance apenas 21,5mL/h por kg (cerca de metade daquele no Paciente A). Na administrao de 300mg de aminofilina cada 6h no Paciente

B, o frmaco se acumula a valores de cerca do dobro do Paciente A.

Suplementarmente, o tempo para alcanar os nveis do plat duas vezes maior, um resultado de uma meia-vida de 16h no Paciente B.

As concentraes plasmticas de 10 a 20mg/L usualmente so associadas com uma terapia tima com teofilina. Acima de 20mg/L aumenta a probabilidade para toxicidade. Assim, o Paciente B de risco para o desenvolvimento de toxicidade

(nusea, vmito, estimulao do SNC, convulses) que poderia ter sido evitada com a informao anterior do decrscimo no metabolismo em insuficincia cardaca, atravs do decrscimo na dosagem. O metabolismo lento tambm tem sido detectado por monitorao da concentrao plasmtica.

Regime teraputico As necessidades do Paciente B para teofilina provavelmente podero ser satisfeitas com 200mg de aminofilina, cada 8h

(25mg/h). Entretanto, devido meia-vida longa e ao lento acmulo nesse indivduo, a obteno rpida de uma concentrao teraputica (e resposta) no pode ser alcanada sem a administrao da dose de carga. A dose de carga requerida para a aminofilina (volume de distribuio concentrao desejada de teofilina fator de converso de teofilina em aminofilina) cerca de 500mg:

A curva C da figura apresenta o curso da teofilina num adulto jovem, mas por outro lado saudvel, asmtico (um tabagista pesado). O clearance nesse paciente 86mL/h por kg e a meia-vida 4h. A administrao de 300mg de aminofilina cada 6h (50mg/h) provavelmente seria ineficiente. A necessidade de mais dosagem pode ser antecipada. A medida da concentrao plasmtica, antes da prxima dose, sustentaria essa necessidade. Entretanto, a administrao de aminofilina nesse paciente deve ser difcil devido meia-vida curta, 12mg 100mg de aminofilina L 85mg teofilina clearance alto e necessidades de dosagens maiores (100mg/h). Esse um exemplo de um paciente para quem o uso de dosagens de liberao prolongada pode ser indicado. Como a absoro mais ou menos mantida, 600mg cada 6h razovel, uma vez que nveis amplamente flutuantes devem ser evitados.

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Muitas das variveis que afetam os parmetros farmacocinticos tm sido reconhecidas e podem ser consideradas para determinar a administrao do frmaco s necessidades individuais do paciente; embora mesmo com o ajuste da dosagem, a variabilidade suficiente usualmente permanece para requerer a monitorao cuidadosa da resposta e, em muitos casos, a concentrao plasmtica do frmaco.

Peso e idade

Para alguns frmacos, alteraes na farmacocintica com a idade e peso esto bem estabelecidas. Em crianas e jovens (6 meses a 20 anos), a funo renal parece se correlacionar bem com a rea de superfcie corprea. Assim, para frmacos primariamente eliminados inalterados pela excreo renal, o clearance varia com a idade de acordo com alteraes na rea de superfcie. Numa pessoa com idade acima de 20 anos, a funo renal decresce em cerca de 1%/ano. Considerando estas alteraes pode-se determinar a dosagem permitida desses frmacos de acordo com a idade. A rea de superfcie corprea tem tambm sido correlacionada com o clearance metablico em crianas, embora sejam comuns as excees. Para neonatos e lactentes pequenos, as funes renal e heptica no esto completamente desenvolvidas e no pode ser feita nenhuma generalizao, exceto para a ocorrncia de alteraes rpidas.

Prejuzo da funo renal

O clearance renal da maioria dos frmacos parece variar diretamente com o clearance de creatinina, independente da presena de doena renal. A alterao no clearance (total) depende da contribuio renal para a eliminao total. Assim, espera-se que o clearance (total) seja proporcional funo renal ( clearance de creatinina) apenas para frmacos excretados inalterados e no eficiente para frmacos eliminados atravs do metabolismo.

Algumas vezes o volume de distribuio sofre alteraes na insuficincia renal. Para digoxina, um decrscimo no volume de distribuio observado devido ao

Farmacocintica 31 decrscimo na ligao com tecidos. Para fenitona, cido saliclico e muitos outros frmacos, o volume de distribuio aumenta devido ao decrscimo em ligaes com protenas plasmticas. No estresse fisiolgico (p. ex., infarto do miocrdio, cirurgia, colite ulcerativa e doena de Crohn) ocorre aumento na concentrao de ligaes de vrios frmacos bsicos, como propranolol, quinidina e disopiramida, essa protena aumentada. O volume de distribuio desses frmacos apresenta o adequado decrscimo.

Doena heptica

Produz alteraes no clearance metablico, mas no disponvel uma boa correlao ou previso das alteraes. O metabolismo dramaticamente reduzido do frmaco tem estado associado com cirrose heptica. A reduo da ligao com protenas plasmticas freqentemente observada nesta doena devido reduo da albumina no plasma. Hepatite aguda com elevao de enzimas sricas, usualmente no est associada com alterao no metabolismo de frmacos. Insuficincia cardaca, pneumonia, hipertireoidismo e muitas outras doenas tambm alteram a farmacocintica de medicamentos.

Interaes medicamentosas

As interaes medicamentosas podem causar alteraes nos parmetros farmacocinticos e, portanto, na resposta teraputica. As interaes que sabidamente afetam cada um desses parmetros. A maioria dessas interaes est graduada e a extenso da interao depende das concentraes dos frmacos que esto interagindo. Para essas reaes, nessas situaes se torna difcil prever e ajustar a administrao do medicamento.

Dependncias de tempo e dose Em algumas circunstncias, os valores dos parmetros farmacocinticos alteram com a dose administrada, concentrao plasmtica ou tempo; p. ex., um decrscimo na biodisponibilidade de griseofulvina, conforme a dose aumentada, um aumento desproporcional no equilbrio da concentrao plasmtica de fenitona no aumento de suas taxas de dosagens e um decrscimo na concentrao plasmtica de carbamazepina durante sua administrao crnica. O

Farmacocintica 32 decrscimo na biodisponibilidade de griseofulvina devido pouca solubilidade do frmaco no trato GI. A fenitona apresenta uma dependncia da concentrao

(dose) porque as enzimas que a metabolizam apresentam uma capacidade limitada para eliminar o frmaco e a taxa usual de administrao atinge a taxa mxima de metabolismo. A carbamazepina apresenta dependncias de tempo porque induz o seu prprio metabolismo. Embora relativamente menos comum, dependncias de tempo e dose introduzem uma

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variabilidade na cintica e resposta a vrios frmacos. Outras causas para o tempo e dose-dependncia cinticas incluem a saturao das ligaes com tecidos e protenas plasmticas

(p. ex., fenilbutazona), a secreo renal saturvel (p. ex., dose alta de terapia com penicilina) e a saturao meta-blica durante o efeito de primeira passagem no fgado (p. ex., propranolol).

Uma vez definidos os objetivos teraputicos e o regime de frmacos e dosagens para o paciente, a farmacoterapia convencionalmente monitorada pela incidncia e intensidade de efeitos teraputicos e indesejveis.

Embora prefervel, uma medida direta do efeito teraputico nem sempre possvel. Para muitos frmacos so utilizados pontos finais alternativos, p. ex., tempo de protrombina para anticoagulantes orais, teste de inibio de rosetas para agentes imunossupressores, glicose urinria ou sangnea para frmacos hipoglicmicos e cido rico srico na terapia com uricosricos. Tambm so utilizados sinais de toxicidade, p. ex., zumbido e nistagmo na terapia com salicilatos e fenitona, respectivamente. Como a toxicidade menor nem sempre ocorre antes de toxicidades mais graves e devido s reaes txicas inerentes e indesejveis, esse procedimento evidentemente apresenta suas limitaes.

A monitorao da concentrao plasmtica do frmaco um procedimento alternativo que pode fornecer uma estimativa mais fcil e rpida da

Farmacocintica 3 dosagem necessria alm de apenas observar os efeitos. Isto rotineiramente til para alguns frmacos; para outros pode ser til em certas situaes. Em todas as circunstncias isto deve ser pensado como uma informao adicional para auxiliar a direcionar a terapia. Suplementarmente, um indivduo treinado em farmacocintica clnica precisa otimizar a informao obtida a partir desse tipo de monitorao. Uma concentrao plasmtica do frmaco pode ser til no incio bem como na manuteno da farmacoterapia. A idia bsica alcanar e manter a concentrao alvo ou faixas de concentraes. Essas monitoraes auxiliam na reduo da toxicidade quando a probabilidade e a gravidade da toxicidade esto intimamente relacionadas com a concentrao plasmtica. A concentrao plasmtica ento serve como um ponto final teraputico intermedirio para auxiliar a prevenir a toxicidade.

Pode ser desenvolvido uma estratgia para a administrao de frmacos girando inteiramente ao redor da concentrao plasmtica do frmaco, mas esta abordagem deve ser colocada em perspectiva com todos os mtodos de monitorao. Tm sido estabelecidos certos critrios, alguns relacionados com o frmaco e outros com as circunstncias de seu uso. Uns poucos critrios so absolutamente necessrios; outros so apenas relativamente importantes. Entretanto, a maioria deles deve ser satisfeito para a eficincia da estratgia.

Critrios relacionados ao frmaco

1. A intensidade e a probabilidade de efeitos teraputicos ou txicos devem se correlacionar quantitativamente com o nvel plasmtico.

2. Deve ser estabelecido o objetivo a ser atingido com o regime e a manuteno do efeito teraputico. Isto usualmente requer a manuteno da concentrao plasmtica dentro de faixas limitadas. Os frmacos para os quais apenas efeitos agudos ou intermitentes so esperados devem contudo ser excludos. A tolerncia tambm diminui o potencial para aplicao do mtodo.

3. Quando h ausncia de um ponto final na avaliao teraputica pronta, a monitorao da concentrao plasmtica se torna particularmente atraente; p. ex., em terapia antiepiltica, para a qual o ponto final teraputico a ausncia de convulses.

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4. A probabilidade de um problema teraputico maior para o frmaco com uma faixa estreita entre aquelas concentraes para fornecer a resposta desejada e aquelas que produzem toxicidade; isto , um frmaco com baixa margem de segurana ou baixo ndice teraputico.

5. O conhecimento anterior das concentraes teraputicas e os parmetros farmacocinticos de um frmaco so essenciais para que a monitorao da concentrao plasmtica seja eficiente. Suplementarmente, o conhecimento das condies nas quais esses parmetros e concentraes sejam provveis de sofrer alteraes tambm importante. Entretanto, essa necessidade relativa; pela monitorao da concentrao, podem ser feitos ajustes nas dosagens.

6. Deve haver disponvel um ensaio especfico, preciso e sensvel para o frmaco; os resultados devem ser rpidos o suficiente para permitir decises teraputicas prudentes. A meia-vida do frmaco um ndice desse tempo disponvel e

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ao mesmo tempo um indicador do acmulo de dosagens mltiplas e da eliminao aps interrupo da terapia. 7. Diferenas inter-individuais e, em certas condies, diferenas intra-individuais na farmacocintica so as principais razes para monitorao de concentraes plasmticas. Medicamentos com absoro errtica e precria, e aqueles primariamente metabolizados, ao contrrio daquela maioria excretada inalterada, so freqentes candidatos a monitorao. Maior a variabilidade na absoro e disposio do frmaco, maior a necessidade de monitorao do mesmo.

A Tabela apresenta os frmacos para os quais a monitorao do nvel plasmtico atualmente utilizada bem como as respectivas concentraes plasmticas usualmente associadas com uma terapia tima a janela teraputica

Critrio relacionado situao

Para alguns frmacos, a monitorao do nvel plasmtico no rotineiramente sugerida, mas pode ser auxiliar em situaes onde um problema teraputico antecipado ou apresentado; p. ex., quando h uma alta probabilidade de encontrar uma falha teraputica devido ao estado clnico do paciente.

Para pacientes com doena GI ou com uma resseco gstrica, uma administrao oral de um frmaco conhecido por ter pouca biodisponibilidade, pode ser um candidato a monitorao. Similarmente, a presena de doena renal,

Farmacocintica 35 heptica, tireide ou cardiovascular tambm pode tambm ser sugestivo de monitorao. Para frmacos que so primariamente excretados inalterados, a presena de doena renal requer ateno especial, particularmente se a funo renal estiver gravemente prejudicada ou se for varivel com o decorrer do tempo.

A administrao concorrente de vrios frmacos, especialmente aqueles que sabidamente interagem farmacocineticamente, tambm uma situao na qual a monitorao plasmtica deve ser considerada. Finalmente, a monitorao da concentrao plasmtica pode ser til quando for provvel que no ocorra a complacncia

A presena de um problema teraputico

A falta de resposta nas dosagens usuais ou mesmo mais alta ou uma reao txica nas dosagens costumeiras ou mais baixas constituem problemas teraputicos. Nveis plasmticos adequadamente planejados podem auxiliar a explicar se no complacncia, pouca absoro, alterao no metabolismo, ou resistncia farmacodinmica no usual ou sensibilidade a frmacos a causa do problema. A tabela ao lado apresenta uma relao ilustrativa de frmacos adicionais para os quais podem se originar situaes em que a monitorao pode ser til.

Conforme a informao farmacocintica mais clnica se torna disponvel, o estado desses frmacos e daqueles relacionados na tabela iro indubitavelmente mudar.

FATORES COMPLICANTES A ocorrncia de metablitos ativos uma das principais limitaes da monitorao plasmticas. O agente antiarrtmico procainamida, p. ex., forma um metablito ativo acetilado, N-acetilprocainamida, atravs de enzima heptica que apresenta diferenas genticas. A procainamida excretada parcialmente inalterada, enquanto o metablito quase inteiramente processado pelos rins. Assim, em pacientes que so rpidos acetiladores e que apresentam a funo renal comprometida, a correlao entre concentrao de procainamida e resposta esperada diferir da observada em pacientes que so acetiladores lentos e apresentam uma funo renal normal. A concentrao de ambos os frmacos e seus metablitos deve ser monitorada, especialmente na presena de doena renal.

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Atraso na resposta a uma dada concentrao de frmaco Os efeitos da digoxina sobre o corao exemplificam o atraso causado pelo tempo requerido para distribuir o frmaco at o local ativo. Contudo, as concentraes de digoxina no

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devem ser medidas dentro de 6h da dose, mesmo aps administrao EV, dado que a concentrao plasmtica no refletir a concentrao no local ativo. Uma resposta observada que representa uma medida indireta do real efeito do frmaco pode ser outra causa do atraso; p. ex., as medidas das concentraes do cido rico srico aps a administrao de agentes uricosricos e a determinao de um estgio do tempo de protrombina aps o uso de anticoagulante oral.

o estudo dos efeitos fisiolgicos e bioqumicos dos frmacos e seus mecanismos de ao.

Certos frmacos produzem resposta farmacolgica por interao com membranas celulares. Anestsicos gerais Acreditase que os anestsicos gerais atuam causando expanso de membranas dos neurnios centrais (se tornando mais desordenados). Podem ento ser

Farmacocintica 37 alterados nas protenas das membranas e nos canais de Na, diminuindo o influxo de Na + ; isto inibe a despolarizao e a atividade celular reduzida. Para sustentar essa teoria, tem sido observado que animais anestesiados se recuperam rapidamente de anestesia geral quando colocados numa cmara hiperbrica para reverter o efeito da membrana. Anestsicos locais Procana e frmacos relacionados atuam de forma similar.

Aps a aplicao nos nervos perifricos, a conduo cessa. Se forem aplicadas doses txicas, resultando em absoro sistmica, os anestsicos locais tambm podem inibir os neurnios centrais.

Os mecanismos pelos quais muitos frmacos exercem seu efeito teraputico tm sido classicamente estimados pelo estudo de seus efeitos nas funes fisiolgicas em diferentes locais anatmicos, ambos in vivo e in vitro. Poucos se alguns frmacos apresentam especificidades absolutas mas a maioria atua de uma maneira relativamente seletiva; p. ex., atropina inibe as aes da acetilcolina nas glndulas excrinas e msculos lisos, mas no no msculo esqueltico. As aes caractersticas de muitos desses frmacos seletivos so uma conseqncia de sua interao fisicoqumica com componentes bioqumicos no organismo (isto , locais de reconhecimento do frmaco), convencionalmente denominadas substncias receptivas ou receptores. Entre os frmacos e receptores hormonais que tm sido isolados, estruturalmente identificados, e reconstituda a responsividade funcional nas membranas celulares esto os receptores colinrgicos, nicotnicos e muscarnicos, os subtipos a e b-adrenrgicos, benzodiazepinas e os receptores da famlia da insulina. As ligaes caractersticas de frmacos (isto , ligantes) aos seus receptores complementares conforme determinado in vitro podem revelar importantes aspectos de seu comportamento em nveis celulares e subcelulares. Tambm, compreende-se que ocorrem ligaes inespecficas com os frmacos; isto , nem todos os locais moleculares aos quais o frmaco se liga so prontamente denominados receptores. A teoria frmaco-receptor, baseada na lei da Ao das Massas, algo comparvel anlise cintica da interao e inibio da enzima-substrato. Muitos mecanismos do frmaco podem ser

Farmacocintica 38 estudados e categorizados dentro dessa referncia (p. ex., aspirina prostaglandina inibidor de sintetase, neostigminacolinesterase inibidor, deprenil monoaminoxidase inibidor B, digital Na + /K + inibidor de ATPase, etc.). A teoria da ocupao do frmaco assume que uma resposta farmacolgica emana apenas dos receptores ocupados por um ligante apropriado; isto , h uma proporcionalidade direta entre a ocupao do receptor e a ltima resposta tecidual ou efeito. Proporcionalmente a teoria alostrica e a relao se preocupam com os processos cinticos (relao de incio/equivalncia) de ocupao ligantereceptor, associado com os estados de ativao (ativo/inativo) dos receptores e a falta de proporcionalidade aparente entre a ocupao ligante-receptor e finalmente a resposta do tecido ou rgo. Assim, os modelos tericos atuais consideram variaes na eficincia do sinal de transduo e a existncia de receptores poupados e agonistas parciais (ver adiante). Os receptores so reconhecidos como elementos celulares dinmicos sob influncias hormonais e qumicas externas bem como sob o controle regulador intracelular contnuo. A regulao positiva e negativa do receptor conduz a relevncia de fenmenos de adaptao clinicamente importantes relacionados ao frmaco descrito de forma variada como dessensibilizao, taquifilaxia, tolerncia e resistncia adquirida.

A ao farmacolgica envolve vrios mecanismos complexos: 1. uma funo fisiolgica de um tecido (p. ex., contrao, secreo) pode ser auxiliada por mltiplos mecanismos mediados por receptores e conseqentemente modulados por estmulos moleculares dissimilares; 2. vrios passos intermedirios (p. ex., acoplamento aos receptores e substncias mensageiras secundrias) podem ser interpostos entre a interao frmaco-receptor inicial e finalizar a resposta orgnica ou tecidual; e 3. a eficincia dos mecanismos estmulo-resposta e densidade de receptor podem variar de tecido a tecido.

Conceitos inerentes em teoria dos frmacos receptores so os de afinidade, refletindo a probabilidade do frmaco ocupar um receptor num dado instante,e eficcia intrnseca, atividade intrnseca ou simplesmente eficcia, termos que procuram expressar a associao entre as condies de ocupao do frmaco e o estado de ativao dos receptores, isto , a capacidade de excitar. Agonistas so definidos como aqueles frmacos cuja interao com receptores inicia uma resposta culminando numa atividade celular modificada (isto ,

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aumentando-a ou diminuindo-a). Os agonistas devem possuir as caractersticas de afinidade e de eficcia intrnsecas. Os exemplos tpicos incluem substncias endogenosas (acetilcolina, histamina, noradrenalina) e muitos frmacos como morfina, fenilefrina e isoproterenol. Muitas outras classes de medicamentos importantes interagem seletivamente com receptores mas no iniciam a seqncia de eventos que conduzem a um efeito observvel. Esses frmacos so antagonistas; eles possuem afinidade mas carecem de eficcia intrnseca. Esse dualismo agonista-antagonista complicado pelo fato de que anlogos estruturais de molculas agonistas freqentemente exibem uma mistura de propriedades agonistas e antagonistas; tais frmacos so referidos como agonistas parciais ou agonistas de baixa eficcia. Por exemplo, isoproterenol um agonista completo ou forte, e prenalterol um agonista parcial para receptores badrenrgicos. De acordo com a teoria de receptores, um agonista completo pode evocar uma resposta tecidual mxima mesmo quando ocupados apenas por uma frao da populao total de receptores, sugerindo a presena de receptores de reserva (isto , receptores poupados).

A figura ao lado apresenta aspectos de mecanismos de frmacos exibindo propriedades antagonistas. O antagonismo pode ser classificado como reversvel ou irreversvel, dependendo de sua cintica de interao com receptores. Antagonistas reversveis prontamente se dissociam de seus receptores; antagonistas irreversveis formam uma ligao qumica estvel com o receptor (p. ex.,alquilao) ou apenas se dissociam lentamente (antagonismo pseudo-irreversvel). Se o antagonista se liga ao mesmo local (reconhecimento da regio) no receptor como um agonista, o termo antagonismo competitivo ento utilizado. Por exemplo, naloxona, que estruturalmente similar morfina, possui pouca ou nenhuma atividade similar morfina mas bloqueia os efeitos

Farmacocintica 40 esperados quando administrada antes ou aps a morfina. Uma dose maior de morfina se torna necessria para sobrepujar a competio, resultando no desvio paralelo caracterstico direita na curva dose-resposta. Assim, na presena de um antagonista competitivo o efeito mximo do agonista pode ser alcanado, mas apenas com concentraes muito grandes. Essas condies so chamadas antagonismo competitivo. Antagonistas no competitivos podem se ligar a locais do receptor que so distintos daqueles locais de reconhecimento do agonista, contudo prevenindo a ativao do receptor do agonista atravs de seu local alostrico ou de outros mecanismos. Finalmente, o antagonista pode inativar quimicamente (neutralizar) o agonista, ou pode interferir com alguns processos celulares subseqentes da ativao agonista-receptor, assim evocando o antagonismo funcional ou fisiolgico.

Alguns frmacos produzem um efeito teraputico reagindo diretamente com substncias endogenosas ou exgenas. Anticidos (p. ex., hidrxido de alumnio, hidrxido de magnsio) combinam-se com HCl para gerar produtos relativamente inativos. Eles neutralizam o excesso de acidez gstrica e so benficos para tratar a irritao gstrica e distrbios relacionados. Bicarbonato de sdio na forma de p nunca deve ser utilizado como um anticido; em alguns pacientes, o grande volume de CO 2 produzido pode resultar em ruptura do tecido gstrico minutos aps a ingesto. Agentes quelantes combinam com vrios metais para formar um complexo qumico inativo ou quelato. Utilizados no tratamento de intoxicao por metais, incluindo edetato clcio sdico (para combinar com chumbo), deferoxamina (para combinar com o ferro) e dimercaprol (para combinar arsnico).

a correspondncia entre a quantidade de frmaco administrada e a magnitude da reao evocada. O conhecimento da relao dose-resposta auxilia na tomada de decises teraputicas e suas caractersticas so uma base da farmacologia experimental. Os dados dose-resposta so tipicamente descritos

Farmacocintica 41 graficamente em 2 dimenses, lanando a medida do efeito do frmaco na ordenada (varivel dependente) e a dose ou uma funo da dose (p. ex., o logaritmo da dose) na abcissa (varivel independente). Uma vez

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que o efeito do frmaco uma funo da dose e do tempo, essa prtica fornece a relao dose- resposta tempo independente. As aes dos frmacos podem ser quantificadas

em vrios nveis de anlise: molecular, celular, tecidual, orgnica, sistemas de rgos ou microrganismo. Assim, as condies de estudo, bem como a abordagem matemtica para analisar os dados, determina formas precisas de definir o efeito induzido pelo frmaco e impede a existncia de qualquer relao caracterstica nica entre a intensidade de efeito do frmaco e sua dosagem. Os efeitos freqentemente se apresentam como mximos, registrados no pico, ou sob condies de estado de equilbrio (p. ex., durante infuso EV contnua).

A figura ao lado ilustra 4 quadros variveis de uma curva dose-efeito hipottica:

1. potncia (localizao da curva ao longo do eixo dose); 2. eficcia mxima ou efeito mximo (a maior resposta obtida do sistema sob avaliao);

3. inclinao (alterao na resposta por unidade de dose); e 4. variao biolgica (variao em magnitude de resposta entre itens testados na mesma populao recebendo a mesma dose de frmaco).

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A figura ao lado mostra uma comparao entre a morfina e a codena com relao s suas diferentes potncias e sua eficcia mxima, utilizando elevao no limiar de dor como o efeito farmacolgico comum. As curvas dose-resposta mostram que necessria mais codena que morfina para alcanar o mesmo grau de analgesia. Assim, a morfina possui uma atividade biolgica maior por dose equivalente e mais potente que a codena. Alm disso, no interessa quanta codena administrada, h um ponto alm do qual no h qualquer aumento no efeito prtico. Assim, a morfina no apenas mais potente que a codena, mas possui tambm uma eficcia mxima mais alta ou efeito mximo.

Uma reao farmacogentica uma variao na resposta ao frmaco causada por fatores hereditrios. Muitos desses efeitos so inesperados e podem ser adversos; quando ocorrem num pequeno nmero de indivduos, so denominados idiossincrsicos. As respostas farmacogenticas podem ser classificadas como diretas ou indiretas. Resposta farmacogentica direta - Apenas uns poucos exemplos clnicos tm sido identificados que vinculam efeito farmacolgico no usual diretamente a alteraes genticas na funo de um tecido particular ou local receptor. Reduo na atividade de varfarim Certos indivduos exibem uma atividade anticoagulante substancialmente mais baixa aps doses teraputicas usuais de varfarim; pode ser necessria uma dose at 20 vezes maior que a normal para produzir o efeito farmacolgico desejado. Uma vez que a biotransformao no anormal nesses casos, esse efeito familiar pode ser devido reduo na afinidade para ligao de varfarim ao seu receptor. Hipertermia maligna Aps receber uma combinao de relaxante muscular

(usualmente succinilcolina) e inalao de anestsicos gerais (mais freqentemente halotano), certos pacientes (cerca de 1:20.0) sofrem uma elevao de risco na temperatura corprea. A rigidez muscular freqentemente o primeiro sinal; outros (alm da hipertermia) incluem taquicardia e outras

Farmacocintica 43 arritmias, acidose e choque. O mecanismo parece estar relacionado potenciao do halotano induzida pela atividade de Ca no musculoesqueltico

(retculo sarcoplasmtico); em pacientes suscetveis, esse tecido hiper-reativo ao Ca. Como resultado, as reaes bioqumicas induzidas por Ca so aceleradas, causando contraes musculares extremas e uma elevada taxa metablica. Uma vez que esta reao rapidamente progressiva freqentemente fatal, o tratamento deve ser iniciado imediatamente. A cirurgia e anestesia devem ser interrompidos o quanto antes; a terapia corretiva inclui a administrao de dantrolene (EV), manejo da acidose metablica e reduo da temperatura cutnea e central. Bipsia muscular e nveis elevados de CK podem ser utilizados para identificar outros membros sensveis da mesma famlia. Resposta farmacogentica indireta Uma taxa alterada na biotransformao ou no nvel enzimtico anorma-mente baixo pode produzir alteraes inesperadas nos efeitos txicos e teraputicos de frmacos; este o principal mecanismo pelo qual aparece a resposta

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farmacogentica. Fatores no hereditrios como tabagismo, uso crnico ou agudo de lcool e outros frmacos (p. ex., cimetidina, fenobarbital), dieta, estado de sade e ambiente (p. ex., poluio do ar) tambm podem influenciar o metabolismo de frmacos.

As reaes adversas a certos frmacos se desenvolvem mais freqentemente e em doses teraputicas menores em pacientes com esse tipo de alterao enzimtica. Acetilao Em cerca de 50% da populao americana, a Nacetiltransferase heptica hipoativa (acetiladores lentos). Como resultado, isoniazida e outros frmacos (p. ex., hidralazina, fenelzina, procainamida, sulfametazina) so lentamente metabolizados por essa enzima. Acetiladores lentos tendem a ser mais suscetveis a reaes adversas associadas com esses medicamentos, p.

ex., neurite perifrica (isoniazida), lpus eritematoso (hidralazina, procainamida), sedao e nusea (fenelzine). Hidrlise Pessoas com deficincia em pseudocolinesterase no plasma

(cerca de 1:2.500) apresentam um decrscimo na capacidade para inativar succinilcolina, resultando em paralisia prolongada nos msculos respiratrios

Farmacocintica 4 quando so administradas doses convencionais. Apnia prolongada pode requerer ventilao mecnica. Oxidao Cerca de 5 a 10% de brancos na Amrica do Norte e Europa exibem um decrscimo na biotransformao oxidativa de debrisoquina (um composto como guanetidina utilizado em investigaes clnicas para detectar a oxidao lenta). A hidroxilao reduzida de vrios frmacos tem estado correlacionada com uma resposta teraputica no usualmente alta (p. ex., graus anormalmente altos de bloqueio de b-receptores com metoprolol ou timolol) ou toxicidade superior do que a esperada (p. ex., depresso excessiva do SNC com nortriptilina ou fenitona). Outros frmacos que parecem ser afetados por essa diferena metablica incluem os antidepressivos tricclicos (p. ex., amitriptilina, desipramina) e um agente antitussivo (dextrometorfano). Biotransformao acelerada Pacientes com um aumento na capacidade de biotransformao iro requerer doses teraputicas maiores que as usuais; eles tambm podem ser mais suscetveis a certos efeitos txicos. Acetilao Enquanto quase a metade da populao norte-americana exibe reduo da atividade de N-acetiltransferase (ver anteriormente), os remanescentes so acetiladores rpidos. Esses pacientes requerem, numa base diria, doses maiores em intervalos maiores de isoniazida para obterem a resposta teraputica desejada e so tambm mais provveis para o desenvolvimento de hepatotoxicidade como resultado do acmulo de acetil- hidrazina. Oxidao lcool desidrogenase (ADH) uma importante enzima na biotransformao de lcool, oxidando-o a acetaldedo. Aparentemente, cerca de

85% da populao japonesa possui um lcool desidrogenase atpico que opera cerca de 5 vezes mais rpido que o normal; outros grupos asiticos podem exibir o mesmo fenmeno. O consumo do lcool por essas pessoas conduz a um acmulo de acetaldedo, resultando em extensiva vasodilatao, rubor facial e taquicardia compensatria. Deficincia enzimtica Nveis insuficientes de vrias enzimas podem resultar

aquelas reaes de redues no hemograma que mantm a integridade celular. Pacientes com deficincia de G6PD (incluindo cerca de 10% dos negros) so de

Farmacocintica 45 risco maior para o desenvolvimento de anemia hemoltica quando so administrados medicamentos oxidantes como antimalricos (p. ex., cloroquina, pamaquina, primaquina), aspirina, probenecida ou vitamina K. Glutationa sintetase Esta enzima encontrada em eritrcitos e hepatcitos. A deficincia similar de G6PD (ver anteriormente), a carncia de hemcias glutationa sintetase resulta no desenvolvimento de anemia hemoltica aps a administrao de medicamentos oxidantes. Quando os hepatcitos apresentam nveis baixos dessa enzima, os pacientes so de maior risco para o desenvolvimento de dano heptico aps a administrao de medicamentos como acetaminofenol e nitrofurantona.

a alterao dos efeitos de um medicamento atravs da administrao concorrente ou anterior de outro (interaes frmaco-frmaco); alterao dos efeitos de um medicamento pelo alimento (interaes frmaco-alimento). Os efeitos de um dos frmacos usualmente so aumentados ou diminudos. As interaes desejadas so alcanadas com uma combinao da terapia (p. ex., no tratamento de hipertenso, asma, certas infeces e malignidades) nas quais 2 ou mais frmacos so utilizados para aumentar os efeitos teraputicos ou reduzir a toxicidade. Interaes indesejadas podem causar reaes adversas drogas (RADs) ou falha teraputica.

Uma vez que freqentemente difcil prever o significado clnico de interaes medicamentosas presumidas ou conhecidas, a possibilidade de desenvolvimento de problemas deve ser observada em perspectiva. Se uma interao parecer provvel, as alternativas teraputicas devem ser consideradas; mas este no deve ser um argumento para que no se efetue um tratamento. Os mecanismos de interaes medicamentosas usualmente so farmacodinmicos ou farmacocinticos. Embora a maioria seja farmacodinmico, boa parte da literatura lida com o tipo farmacocintico.

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As interaes farmacodinmicas incluem a administrao concorrente de medicamentos tendo aes farmacolgicas semelhantes (ou opostas) e a alterao da sensibilidade ou da responsividade do tecido a um frmaco por outro. Muitas dessas interaes podem ser previstas a partir do conhecimento da farmacologia de cada um dos medicamentos. Atravs da monitorao clnica do paciente, desvios do efeito esperado freqentemente podem ser detectados e as dosagens ajustadas adequadamente. Frmacos com efeitos farmacolgicos opostos

As interaes resultantes do uso de 2 medicamentos com efeitos farmacolgicos opostos devem estar entre os mais fceis de detectar, mas vrios fatores podem impedir a identificao precoce desse antagonismo. Por exemplo, tiazdicos e certos outros diurticos podem elevar os nveis sangneos de glicose. Quando um diurtico prescrito para um diabtico que toma insulina ou um agente hipoglicmico oral, a ao hipoglicmica do frmaco antidiabtico pode ser parcialmente contra-atacada, necessitando de um ajuste na dosagem.

Frmacos com efeitos farmacolgicos similares Um exemplo desse tipo de interao o aumento do efeito depressor do SNC, que freqentemente ocorre quando o paciente est tomando agentes ansiolticos, antipsicticos, anti- histamnicos ou outros medicamentos com efeitos depressores das bebidas alcolicas. Muitas pessoas arriscam essas combinaes sem dificuldades srias, mas elas podem ser mortais. A associao de medicamentos com atividade depressora do SNC aumenta o risco de sedao excessiva e tontura. Pacientes mais idosos so especialmente suscetveis e so de maior risco de queda e injrias, p. ex., fratura de quadril. Efeitos anticolinrgicos excessivos so comuns com o uso concorrente de medicamentos como antipsicticos (p. ex., clorpromazina), um anti-parkinsoniano

(p. ex., triexifenidil) e um antidepressivo tricclico (p. ex., amitriptilina). Em alguns indivduos, particularmente pacientes idosos, o efeito aditivo pode resultar em delrio semelhante ao devido atropina que pode ser erroneamente interpretado como uma piora nos sintomas psiquitricos ou presena de demncia. A distino entre os sintomas das condies sendo tratadas e os efeitos da farmacoterapia pode ser difcil mas essencial. O uso concorrente de medicamentos com atividade anticolinrgica tambm pode resultar em sialosquese e complicaes

Farmacocintica 47 dentrias concorrentes, borramento da viso e hiperpirexia em pacientes expostos a altas temperaturas e umidade. No idoso, eles aumentam o risco de prejuzo da memria e decrscimo na capacidade para o cuidado pessoal. Comumente, um paciente pode por falta de conhecimento tomar vrios produtos diferentes que contenham o mesmo princpio ativo antiinflamatrio no esteride. Um paciente artrtico, utilizando ibuprofeno prescrito pelo mdico (freqentemente nos nveis de dosagem mxima recomendada ou prxima a ela) pode adquirir o mesmo frmaco, sem receita mdica, para dor ou desconforto no associado com artrite, no sabendo que os 2 produtos contm o mesmo princpio ativo e assim aumentar o risco para efeitos adversos. Interaes nos locais receptores A enzima monoaminoxidase (MAO) metaboliza catecolaminas como noradrenalina. A noradrenalina acumula-se nos neurnios adrenrgicos quando a

MAO inibida. Os medicamentos que causam uma liberao de quantidades maiores que as usuais de noradrenalina podem induzir respostas exageradas, incluindo cefalia intensa, hipertenso (possibilidade de crise hipertensiva) e arritmias cardacas. Como pode ocorrer uma interao entre inibidores da MAO

(p. ex., isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, pargilina) e indiretamente atuando como aminas simpatomimticas. Enquanto as maiorias das aminas simpatomimticas (p. ex., anfetaminas) so disponveis apenas com prescrio, outras (p. ex., efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina), que sabidamente interagem com inibidores da MAO, so possveis de serem obtidos sem receita mdica para resfriados, alergias e dietas alimentares. Pacientes tomando inibidores da MAO devem evitar o uso desses produtos. Tm ocorrido reaes graves (crises hipertensivas) em pacientes sendo tratados com inibidores da MAO aps a ingesto de alimentos e bebidas com alto teor de tiramina, incluindo certos queijos, bebidas alcolicas, extratos concentrados de leveduras, arenque em conserva e vagens. A tiramina metabolizada pela MAO, que est presente na parede intestinal e no fgado; essa enzima protege contra as aes pressoras de aminas nos alimentos. Quando a enzima inibida, a tiramina no metabolizada pode acumular, liberando noradrenalina de neurnios adrenrgicos.

A procarbazina, um antineoplsico e furazolidona, um antiinfecciosos (ou provavelmente seu metablito) tambm podem inibir a MAO e as mesmas advertncias se aplicam a esses frmacos como a outros inibidores da MAO.

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Com furazolidona, entretanto, a inibio enzimtica usualmente no ocorre dentro dos primeiros 5 dias de terapia, e o curso do tratamento freqentemente completo dentro do tempo. Um novo agente antiparkinsoniano, selegiline, inibe seletivamente a MAO, Tipo B. Quando utilizado na dosagem recomendada, selegiline provavelmente no interage com

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outros frmacos e alimentos contendo tiramina.Entretanto, se a dosagem for aumentada, essa seletividade diminui e aumenta o risco para interaes.

As interaes farmacocinticas so mais complicadas e difceis de prever porque as interaes entre medicamentos freqentemente possuem princpios de aes no relacionados; as interaes so principalmente devido alterao da absoro, distribuio, metabolismo ou excreo, com alteraes na quantidade e durao da disponibilidade dos locais receptores do frmaco. O tipo de resposta esperada de interaes entre frmacos no alterada, apenas a magnitude e durao. Assim, uma interao farmacocintica representa um efeito alterado de um ou possivelmente de ambos os frmacos envolvidos e previsvel a partir do conhecimento do que os frmacos individualmente podem fazer. Essas interaes podem ser detectadas por procedimentos de monitorao do paciente. Usualmente ocorre alterao nos nveis sangneos e pode-se obter informaes teis pela medida desses nveis.

Alterao na absoro gastrintestinal

As interaes que envolvem alteraes na absoro de frmacos do trato GI so de importncia varivel. Absoro geral do frmaco pode ser reduzida e sua atividade teraputica comprometida, ou a absoro pode ser tardia embora a mesma quantidade de frmaco seja eventualmente absorvida. O atraso na absoro indesejvel quando um efeito rpido necessrio para aliviar sintomas agudos, como dor.

Alterao do pH

Muitos frmacos so cidos ou bases fracas, e o pH do contedo GI pode influenciar a absoro. Uma vez que a forma no ionizada (mais lipossolveis) de

Farmacocintica 49 um frmaco mais rapidamente absorvida do que a forma ionizada, frmacos cidos so geralmente mais prontamente absorvidos de regies superiores do trato GI, onde primariamente estes se encontram na forma no ionizada. Embora as alteraes na absoro possam ser previstas para muitos frmacos cidos e bsicos, interaes clinicamente importantes so incomuns. Um meio cido requerido para dissolver adequadamente o cetoconazol aps a administrao oral. Contudo, agentes anticido, anticolinrgico, antagonistas de receptores H 2 histamina ou omeprazol no devem ser administrados simultaneamente; se um ou mais desses agentes forem necessrios, deve ser administrado pelo menos 2h aps a administrao de cetoconazol.

Complexao e adsoro

Tetraciclinas podem combinar com ons metlicos (p. ex., Ca, Mg, Al e Fe) no trato GI para formar complexos precariamente absorvidos. Assim, certos alimentos (p. ex., leite) ou frmacos (p. ex., anticidos, produtos contendo Mg, Al, sais de Ca ou preparados de Fe) podem diminuir significativamente a absoro de tetraciclina. A absoro de doxiciclina e minociclina influncia em menor extenso pelo alimento ou leite e ambas devem ser preferidas quando ocorrer irritao gstrica ou esta parecer provvel. Contudo, anticidos contendo alumnio diminuiro a absoro dessas tetraciclinas. O aumento no pH do contedo GI provavelmente tambm contribui para a reduo da absoro de tetraciclina.

Anticidos tambm reduzem criticamente a absoro de derivados de fluoroquinolona (p. ex., ciprofloxacina), provavelmente como resultado de complexao de ons metlicos com o frmaco. Anticidos no devem ser utilizados simultaneamente ou < 2h (ou preferivelmente por um perodo mais longo) aps ciprofloxacina.

Pode-se prever complexao com colestiramina e colestipol. Alm de prever a reabsoro de cidos biliares e para ligao, esses agentes podem se ligar com frmacos no trato GI, tendo maior afinidade por frmacos cidos, p. ex., hormnio da tireide ou varfarim. Para minimizar a possibilidade dessas interaes, o intervalo entre a colestiramina ou colestipol e outros frmacos deve ser o maior possvel (de preferncia, pelo menos 4h).

Alguns antidiarricos (p. ex., aqueles contendo caulim e pectina), bem como anticidos, podem adsorver outros frmacos, resultando em decrscimo da

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Domingos Rodrigues Santos Unirg

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muito bom ! Responder


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