ESTUDIO DE DOSIS ESCALADA DE LA EFICACIA, SEGURIDAD Y FARMACOCINETICA DE UN AGEN TE FIBRINOLITICO NOVEDOSO, BB-10153, EN PACIENTES CON IAMCEST: RESULTADOS DEL

TI MI 31. Gibson CM, investigadores del TIMI 31. El Dr. Gibson pertenece a la divisin cardiovascular del Brigham and Women's Hospi tal, en Boston. DISEO: estudio de fase II, de etiqueta abierta, multicentrico, de dosis escalada en bolo. JUSTIFICACION: Los fibrinoliticos disponibles actualmente estn limitados por su c apacidad de restaurar el flujo sanguneo normal en solo la mitad de los pacientes, el riesgo de reoclusin, hemorragia intracraneal y la respuesta inmune a algunos de ellos. En modelos de estudio animal y ex vivo, el BB-10153 ha mostrado equiva lencia fibrinolitica al tPA, adems esta diseado genticamente para ser activado por la trombina, no por enzimas activadoras del plasminogeno, pudiendo esta caracters tica limitar el efecto del frmaco al sitio de oclusin y el riesgo de sangrado sistm ico. Tiene una vida media relativamente larga, 3-4hrs, que permite la administra cin en bolo y limita la reoclusion temprana. Finalmente es una variante del plasm inogeno humano, por lo que puede ser menos antignico que la estreptoquinasa. En u n estudio de fase I fue bien tolerado por voluntarios sanos, tuvo una actividad fibrinolitica linear dosis respuesta mostrado por produccin dosis dependiente de dimeros D de fibrina. Sin embargo, en contraste con la actividad del tPA no hubo evidencia de activacin sistmica de palsminogeno y no hubo consumo de a2-antiplasm ina o fibringeno. Los tiempos de coagulacin fueron normales. No se detectaron anti cuerpos a 28 das. OBJETIVO: Evaluar la eficacia, farmacocintica, farmacodinamia y seguridad de un b olo IV de BB-10153 en dosis de 1, 2, 3, 5, 7.5 y 10 mg/kg en pacientes con IAMCE ST. DESENLACE PRIMARIO: Flujo TIMI 3 a los 60 minutos (-5/+15min) despus de la admini stracin del bolo IV de BB-10153. DESENLACE SECUNDARIOS: Farmacocinetica, farmacodinamia, TIMI frame count, TIMI, grado de trombo, dimetro luminal mnimo, estenosis porcentual, mediciones electroca rdiogrficas a 1 hora, muerte/IAM, seguridad y tolerabilidad, parmetros de coagulac in. Sangrado Mayor (intracraneal, cada en la hemoglobina de mas de 5gr/dl, cada del hematocrito de mas de 15%). Sangrado menor (disminucin de la hemoglobina de 3-5g r/dl o cada del hematocrito de 9-15%). Sangrado mnimo (cualquier hemorragia con di sminucin de la hemoglobina menor a 3gr/dl o del hematocrito menor a 9%). PACIENTES: en 4 unidades de Estados Unidos y 5 de Europa, pacientes 120kg, entre 18 y 75 aos, con sntomas de isquemia cardiaca de por lo menos 20min de duracin y an tes de las 6hrs de la aleatorizacin, con nueva elevacin del ST 0.1mV (0.08 segundos despus del punto J) en dos o mas derivaciones contiguas de la extremidades o 0.2 mV en las precordiales. INTERVENCION: los pacientes fueron aleatorizados a recibir un bolo IV de BB-1015 3 en dosis de 1, 2, 3, 5, 7.5 y 10 mg/kg, de forma inicial se incluyeron 7 pacie ntes por grupo. El comit de seguridad decidi si era conveniente avanzar a la dosis siguiente, incluso si con una dosis determinada ya exista evidencia de eficacia, para encontrar la dosis asociada a mejor flujo TIMI. Los pacientes fueron trata dos con 325mg de ASA al ingreso y 75-325mg/da, HNF de 60UI/Kg (mximo 4000UI), segu ido de infusin IV a dosis de 12UI/kg (mximo 1000UI/hr) por 24 a 48hrs. A criterio del medico tratante los pacientes con flujo TIMI 0 o 1 podan ser enviados a ACTP de rescate o los de flujo TIMI 2-3 a ACTP complementaria despus de realizar el a ngiograma a los 60 minutos. Se realizaron evaluaciones clnicas y de laboratorio a los 30minutos, 1, 3, 6, 12, 24 y 48hrs despus de la administracin del frmaco. Se d io seguimiento con visitas a los das 5-7, 142 das, 30-37 das y en la semana 6-8. El flujo TIMI 3 fue evaluado por un laboratorio angiografico central cegado a la do sis del frmaco y a los desenlaces clnicos. RESULTADOS: la edad media fue de 55.5 aos, hombres 78%. Pocos pacientes en los gr upos de1-3mg/kg lograron el flujo TIMI 3 en el angiograma a una hora post dosis. Las dosis de 5, 7.5 y 10mg/kg se asociaron con resultados similares, con ndice d e 34% (intervalo de 29-43%). El TIMI frame count, grado de trombo, y TIMI perfus in fueron consistentes con el flujo TIMI. Los niveles plasmticos medios de BB-1015 3 fueron mximos a la primera hora con mayores concentraciones a dosis mas altas.

El rea bajo la curva media se incremento junto con la dosis, excepto por la dosis de 3mg/kg, dosis que suero el ABC de la dosis de 5mg/kg. La media del ABC fue d e 48ug/hr/ml en la dosis de 1mg/kg a 788.6ug/hr/ml en la dosis de 10mg/kg. La co ncentracin mxima media se incremento de forma dosis dependiente. La vida media fue de 4.4hrs (2.2-7.6hrs). los niveles medios de dimero D se incrmeentaron con el tiempo y en forma proporcional a la dosis, con pico de elevacin a las 6hrs. no hu bo dosis respuesta en los niveles de fibringeno. Ningn paciente en las dosis de 13mg/kg o 10mg/kg lograron una resolucin 70% a los 60 minutos. Esta resolucin del ST se logr en 5 pacientes del grupo de 5mg/kg y en 2 del grupo de 7.5mg/kg. 3 pacie ntes presentaron evento hemorrgico mayor (uno en la dosis de 1mg/kg y 2 en la de 7.5mg/kg), 6 pacientes presentaron sangrado menor y 2 sangrados minimos, no hubo hemorragias intracraneales. Se reportaron eventos adversos serios en 10 de 50 p acientes, 2 de los cuales eran atribuibles al frmaco, una complicacin de PCI con d osis de 7.5mg/kg y una HTDA en la dosis de 10mg/kg. Se present hipersensibilidad al frmaco en un paciente con dosis de7.5mg/kg. No hubo casos de muerte a los 30 da s, IAM recurrente, isquemia recurrente, choque cardiogenico, EVC ni anafilaxia. Un paciente presento angina recurrente e isquemia miocrdica que requiri revascular izacin urgente dentro del seguimiento a 30 das, otro paciente desarrollo ICC sever a y uno mas edema agudo pulmonar. Se reportaron efectos adversos en 25 de los 50 pacientes, incluyendo elevacin de AST y ALT, hematuria y hematomas. CONCLUSIONES: el BB-10153 logro el flujo TIMI 3 entre 29 y 43% de los pacientes a los 60 minutos con dosis de 5-10mg/kg. En contexto en el TIMI 14 el rt-PA lo consigui en 45%, en el ENTIRE TIMI 23 el TNK en 52% y en el INTEGRITI lo consigui en el 49%. Por el tamao limitado de la muestra con dosis mayores hacen falta estu dios confirmatorios de dosis para evaluar la eficacia y seguridad de estas dosis . La eficacia de dosis mayores de este frmaco no ha sido explorada. Las dosis usa das en sujetos sanos de estudios fase 1 alcanzaron concentraciones sricas mayores a las observadas en pacientes con IAMCEST. La vida media y el volumen de distri bucin fueron mayores en los pacientes con STEMI comparado con los sujetos sanos. El perfil de efectos adversos fue concorde a las expectativas para la poblacin de pacientes. Los efectos adversos fueron mas frecuentes con dosis mayores. Por el grupo pequeo de pacientes no se pueden obtener conclusiones respecto a la seguri dad del frmaco. El estudio sirve como base para desarrollar ensayos de mayor cali dad. El fibrinolitico BB-10153 se asocio con un incremento en el rea bajo la curv a y la concentracin mxima entre el rango de dosis de 1-10mg/kg. No se puede recome ndar aun su uso como parte de la terapia fibrinolitica actual.