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Frmacos que atuam na Neurotransmisso Adrenrgica (Noradrenrgica) Aula 05

Prof: Ccero Felipe Autor: Renan Borba


Hoje ns vamos retomar o estudo sobre as drogas que atuam no sistema nervoso autnomo investigando, estudando os frmacos que atuam na diviso simptica, ou seja, as drogas que atuam na neurotransmisso adrenrgica/noradrenrgica. O principal neurotransmissor da diviso simptica a noradrenalina, mas existem excees como vimos aula passada (as fibras simpticas que inervam as glndulas sudorparas vo liberar acetilcolina e o efeito gerado ser adrenrgico e no colinrgico. A acetilcolina tambm ser liberada na medula da suprarrenal, estimulando a mesma a liberar as catecolaminas, dopamina, adrenalina, noradrenalina). No incio dos estudos sobre esse tema, os pesquisadores utilizavam extratos das glndulas suprrarrenais provenientes de animais em laboratrios, preparavam uma soluo e injetavam em outros animais para avaliar os efeitos. Assim, perceberam que a presso e a frequncia cardaca aumentavam e que as substncias ativas eram as catecolaminas. O efeito hipertensor foi atribudo adrenalina, que uma catecolamina. Adrenalina, Dopamina, Noradrenalina so exemplos de catecolaminas. Em 1913, Dale, que trabalha em uma indstria farmacutica e ele era responsvel pelo setor de verificao de qualidade e a ele foi designado para avaliar a potncia de um lote de adrenalina, observando o efeito da mesma na presso arterial de animais. S que ele utilizou animais que j tinham recebido naquele mesmo dia antagonistas de receptores de adrenalina e a a presso diminui com a injeo de adrenalina em vez de aumentar. Em 1948, Alquist, postulou a existncia de diferentes receptores para as catecolaminas, justificando a queda da presso arterial no caso anterior. Alquist classificou os receptores em Alfa e Beta e foi mais alm, ele ainda postulou uma ordem de potncia (uma droga classificada mais potente do que outra porque ela gera o mesmo efeito em doses menores) das catecolaminas para esses receptores: Adrenalina > Noradrenalina > Isoprenalina (Receptor Alfa) Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina (Receptor Beta) Hoje, graas as tcnicas da biologia molecular, ns sabemos que existem 3 tipos de receptores adrenrgicos: 1- Alfa 1: subdividido em Alfa 1a, Alfa 1b, Alfa 1c. 2- Alfa 2: subdividido em Alfa 2a, Alfa 2b, Alfa 2c. 3- Beta: subdividido em Beta1, Beta2, Beta3. Para facilitar vamos falar apenas Alfa1, Alfa 2 e o Beta ns vamos abordar cada subtipo. O que so catecolaminas? So compostos que apresentam o grupo catecol: noradrenalina, adrenalina, dopamina, isoprenalina (as trs primeiras so endgenas e a isoprenalina sinttica). De uma maneira geral, o que vai importar para a gente a localizao

e as aes desses receptores. Tanto os receptores Alfa como os receptores Beta so receptores do tipo II, ou seja, acoplados protena G. Nos receptores Alfa1 os segundos mensageiros so IP3 e DAG (a protena G ativa a fosfolipase C, que quebra os fosfatdios de membrana, produzindo IP3 e DAG). J nos receptores Alfa 2 a protena G inibitria, inibindo a adenilato ciclase e diminuindo os nveis intracelulares de AMPc. Os receptores Beta tambm so acoplados protena G, mas esta protena estimuladora da adenilato clicase, aumentando os nveis intracelulares de AMPc. Os receptores Alfa1 localizam-se nos msculos lisos de vrios rgos. Quando estimulados, os receptores Alfa 1 aumentam IP3 e DAG . Qual a funo do DAG? Ele aumenta a concentrao intracelular de clcio. No caso do msculo liso, o DAG vai promover a contrao do mesmo. O msculo liso do trato gastrointestinal no se contrai quando os receptores Alfa 1 so estimulados, constituindo ento uma exceo. Ento, todos outros msculos se contraem, inclusive o dos vasos sanguneos, causando vasocontrico. E o que acontece com a resistncia vascular perifrica? Aumenta. Assim, a presso arterial tambm aumenta. Existe algum mecanismo de controle desse aumento de presso arterial curto prazo? Os barorrecetores so responsveis pelo controle da presso arterial curto prazo devido ao aumento da resistncia vascular perifrica. A resposta reflexa dos barorreceptores uma descarga vagal, liberando acetilcolina sobre o corao. E qual o papel da aceticolina no corao? Bradicardia. Ento, os receptores Alfa1 atuam na contrao uterina, da rvore brnquica, da cpsula da prstata (possivelmente esses receptores estejam envolvidos na patologia da hiperplasia prosttica benigna; alvos no tratamento: drogas bloqueadoras de Alfa 1a). No fgado os receptores Alfa1 promovem a glicogenlise, aumentando a glicemia do paciente. importante ressaltar que o efeito final do estmulo adrenrgico sobre a rvore brnquica a BROCODILATAO, daqui a pouco vocs vo entender o porqu. Os receptores Alfa2 tambm esto presentes nos vasos sanguneos, promovendo contrao do msculo liso dos vasos e eles tambm inibem a liplise. Esses receptores Alfa2 tambm regulam a liberao de Noradrenalina pelos neurnios (feedback negativo). Os receptores Beta1 esto presentes basicamente no corao. Quando estimulados, esses receptores aumentam o trabalho cardaco (inotropismo positivo, cronotropismo positivo, dromotropismo positivo). Lembrando que a inervao simptica do corao mais nos ventrculos e a localizao desses receptores tambm nos ventrculos. Nos trios a inervao principal colinrgica. Os receptores Beta2 tambm esto presentes nos msculos lisos de uma maneira geral. Contudo, diferentemente dos receptores Alfa1, que promovem a contrao, os receptores Beta2 atuam no relaxamento desses msculos, inclusive dos vasos. importante saber que os vasos superficiais e da regio esplnica apresentam maior densidade de receptores Alfa1, j os vasos profundos, como os que irrigam os msculos, apresentam maior densidade de receptores Beta2. Na presena de adrenalina os receptores Beta2 promovem o relaxamento muscular. Em uma situao de perigo ocorre uma descarga simptica no organismo para preparar seu organismo para duas situaes: lutar ou fugir. E quais as mudanas que ocorrem no organismo em uma situao dessas? Aumento do trabalho cardaco para maior irrigao muscular e para melhor irrigao desses msculos os vasos responsveis

por essa ao se dilatam. E importante que os tecidos menos importantes recebam menos sangue e assim ocorre vasoconstrio dos vasos superficiais (por isso a pele fica plida em situaes de perigo/susto). necessrio tambm o aumento do metabolismo, fornecendo mais glicose e cidos graxos para o organismo nessa situao momentnea. Os receptores Beta2 tambm vo mediar a dilatao da pupila (midrase), importante para que o indivduo tenha uma viso de longe e veja para onde vai correr. A ao desses receptores na rvore brnquica ser de BRONCODILATAO (lembra dos receptores Alfa1? Eles promovem a BRONCOCONSTRIO, mas o efeito final ser BRONCODILATAO, pois h uma maior densidade de receptores Beta2). Obs: O intestino tem uma densidade maior de receptores muscarnicos do que noroadrenrgicos. Os receptores Beta2 tambm esto presentes no msculo estriado esqueltico e quando ativados promovem tremor, por isso que quando o indivduo leva um susto, ele treme. Os receptores Beta2 diminuem a degranulao dos mastcitos. Na reao anafiltica, que um mecanismo de hipersensibilidade do tipo I, os mastcitos previamente sensibilizados por determinado alrgeno, degranulam aps a ligao cruzada da IgE aos receptores Fc dos mastcitos. Nessa degranulao, liberada uma amina vasoativa chamada de histamina, que apresenta inmeros efeitos no organismo, mas eu quero ressaltar dois efeitos: a vasodilatao (diminuindo a PA com taquicardia reflexa) e a broncoconstrio (a hipotenso associada a broncoconstrio pode ser perigosa; a hipotenso perigosa porque diminui a irrigao de alguns rgos e o efeito vasodilatador pode promover angioedema, podendo deixar o indivduo com uma dificuldade de respirar bem mais intensa). Qual seria o tratamento emergencial para esse caso de hipotenso e broncontrio? A injeo subcutnea de adrenalina, pois tem maior potncia do que a Noradrenalina e Isoprenalina. A adrenalina vai ativar os receptores Beta2 e esses vo promover broncodilatao, inibio da dreganulao, etc. Porque no usar Isoprenalina? Porque ela tem baixa afinidade para receptores Alfa, sendo a Adrenalina a droga de maior afinidade para receptores Alfa e a segunda de maior afinidade para receptores Beta. Ver ordem de afinidade na pgina 1. Alm da injeo de adrenalina, a injeo de prometazina tambm pode ser utilizada e o uso de corticides. Os receptores Beta3 esto presentes no tecido adiposo e quando estimulados, promovem a liplise. Figura => Ns temos aqui trs drogas: Adrenalina, Noradrenalina, Isoprenalina. Frequncia Cardaca e Resistncia Vascular perifrica (componentes do grfico). Quando eu administro a Adrenalina, que atua nos receptores Alfa e Beta. Qual o efeito que a adrenalina vai causar ao estimular receptores Alfa1? Vasoconstrio, causando um aumento inicial da presso arterial, que no est sendo mostrado aqui. Contudo, importante lembrar que a adrenalina tambm se liga a receptores Beta2 nos vasos profundos e esse efeito acabar sendo dominante e qual ser o efeito final na resistncia vascular perifrica? Reduo da resistncia vascular perifrica, pois haver relaxamento do msculo liso dos vasos. Assim, haver uma queda da presso arterial, que ser compensada rapidamente pelo aumento da frequncia cardaca (estimulao de receptores Beta1). Portanto, h um discreto aumento da presso arterial mdia. A Isoprenalina das trs drogas a que apresenta menos afinidade com receptores Alfa e mais afinidade com receptores Beta. A ativao dos receptores Beta2 pela isoprenalina vai

causar a queda da resistncia vascular periferia e, ento, queda da presso arterial. A queda da presso arterial aqui mais intensa do que no caso da adrenalina, pois a isoprenalina apresenta maior afinidade pelos receptores Beta2. Ento, a presso arterial mdia cai, pois alm da isoprenalina apresentar baixa afinidade por receptores Alfa1, que poderiam causar uma vasoconstrio, no haver uma resposta reflexa eficiente do corao (Beta1) capaz de aumentar a presso arterial mdia, pois a resistncia vascular perifrica diminui muito. A Noradrenalina tem maior afinidade com os receptores Alfa e assim haver aumento da resistncia vascular perifrica e aumento da presso arterial. Como mecanismo compensatrio, temos a reduo discreta (restrita ao trio; bradicardia discreta) da freqncia cardaca (descarga colinrgica). Contudo, esse mecanismo compensatrio no ser capaz de levar a presso arterial sua normalidade, apenas evita um aumento exagerado. A noradrenalina a que mais aumenta a presso arterial. Resumindo: Para entendermos esse grfico o que necessrio? Saber os principais tipos de receptores e suas respectivas localizaes e analisar a afinidade de cada droga aos receptores. De uma maneira bem simples, os receptores Alfa se restringem aos vasos, contraindo os mesmos quando ativados, aumentando a resistncia vascular perifrica e em resposta o corao responde como? Diminuindo a sua frequncia. J os receptores Beta podem estar presente no corao (Beta1), nos vasos (Beta2), tecido adiposo (Beta3). Os receptores Beta1 aumentam o trabalho cardaco quando estimulados e nos vasos os receptores Beta2 promovem o relaxamento, vasadilatao, queda da resistncia vascular perifrica. Ento, quando a presso cai, o organismo tenta controlar a PA rapidamente, mas como? Taquicardia Reflexa. A adrenalina apresenta mais afinidade com os receptores Alfa, mas ela tambm se liga aos receptores Beta. Assim a adrenalina possui uma ao intermediria. J a noradrenalina apresenta maior afinidade para receptores Alfa e a Isoprenalina para receptores Beta. Em casos de hipotenso, deve-se administrar drogas com alta afinidade para receptores Alfa1, como a Noradrenalina e a Fenilefrina. Regulao de Receptores Existe um fenmeno que recebe vrios nomes: Dessensibilizao, 01h:04min:08s, Tolerncia. Isso acontece especialmente com os receptores noradrenrgicos e opioides. Em que consiste esse fenmeno? Quando esses receptores so continuamente estimulados, o organismo comea a retirar esses receptores da superfcie celular, como um mecanismo de defesa. como se o organismo percebesse que aquele receptor est sendo estimulado alm do normal. Com o tempo, a potncia da droga aumenta ou diminui? Diminui e eu vou ter que aumentar a dose para produzir o mesmo efeito. Isso acontece porque os receptores acoplados protena G, especialmente os noradrenrgicos, ativam uma protena quinase associada ao receptor acoplado protena G. A protena quinase ir fosforilar os receptores e isso ir provocar um aumenta da afinidade dos receptores a uma protena chamada de Beta-Arrestina. Quando essa protena se liga ao receptor, ela diminui o acoplamento do mesmo protena G e se associa com clatrinas, que uma protena de membrana, que vai induzir a exocitose do receptor.

Existem dois tipos de modulao do receptor: 1-Homloga: o prprio receptor alvo do fenmeno explicado acima. 2-Heterloga: Voc tem a ativao de um receptor, mas quem retirado da superfcie outro tipo de receptor. Esse fenmeno muito comum em drogas utilizadas para o tratamento da asma. O alvo no tratamento da asma so os receptores Beta2, que promovem broncodilatao. Dependendo do tipo de asma, o indivduo precisar usar diariamente drogas estimulantes de receptores Beta2 (Salbutamol) e com o passar do tempo essas drogas passam a ter seu efeito diminudo, mas isso no um fenmeno irreversvel. Quando o indivduo para o tratamento por um dia ou mais, os receptores vo voltando para a superfcie celular. Os corticoides so teis no tratamento da asma, porque diminuem o processo inflamatrio e a atividade de mastcitos. Transmisso Adrenrgica As catecolaminas endgenas (adrenalina, noradrenalina, dopamina) so produzidas em uma mesma via bioqumica e tm como precursor um aminocido chamado L-tirosina (aminocido aromtico). A L-tirosina entra no SNC ou nos neurnios por meio de uma protena transportadora de aminocidos aromticos. A L-tirosina transportada para o interior da clula e l dentro a tirosina vai ser hidroxilada no carbono 3, por uma enzima chamada de tirosina hidroxilase, que uma enzima regulada alostericamente (quando a concentrao dos produtos comea a aumentar, a atividade da enzima diminui = feedback negativo). Isso tudo acontece no citosol e quando a tirosina hidroxilada, ela transforma-se em DOPA. Logo em seguida, a DOPA entra na vescula atravs de uma protena transportadora e l dentro a DOPA vai perder um grupamento carboxila pela ao da Dopa Descarboxilase. A ns temos a dopamina produzida dentro da vescula. Ainda dentro da vescula, a dopamina vai ser hidroxilada no carbono beta pela enzima dopamina-Beta-Hidroxilase, e a ns temos a noradrenalina. Dessa forma, a noradrenalina fica armazenada na vescula, esperando para ser liberada. A diferena entre a noradrenalina e a adrenalina consiste em uma metilao que s acontece na medula suprarrenal, pois s ela apresenta a enzima fenil-etanol-amina-N-metiltransferase. As catecolaminas administradas por via oral so rapidamente destrudas por enzimas do trato gastrointestinal (catecol-O-metil-transferase). Ento, no tratamento de Parkison ns damos a Levodopa + Inibidor da COMT (carbidopa). Lembram dos receptores Alfa2? Os receptores Alfa2 esto presentes nos vasos sanguneos, promovendo contrao do msculo liso dos vasos e eles tambm inibem a liplise. Esses receptores Alfa2 tambm regulam a liberao de Noradrenalina pelos neurnios (feedback negativo). Bom, quando o neurnio comea a liberar a noradrenalina e a ela desenvolve seus efeitos, quando a concentrao desse neurotransmissor comea a aumentar na fenda, a prpria noradrenalina se liga aos receptores Alfa2 (receptor pr-sinptico), lembrando que esses receptores so acoplados protena G inibitria da adenilato ciclase, diminuindo a concentrao de AMPc. Na clula normal o AMPc quando produzido, promove a abertura de canais de clcio e esse clcio entra e promove a exocitose de noradrenalina pelo neurnio. Ento, havendo pouco AMPc, os canais de clcio comeam a deixar de responder e

assim a exocitose de noradrenalina ser regulada. Existiria alguma utilidade clnica para uma droga que estimulasse esse receptor Alfa2? Reduo da PA, j que a noradrenalina tem efeito hipertensor. Existe essa droga e ela um agonista de receptores Alfa2 chamada de CLORIDINA. A cloridina um anti-hipertensivo, mas que tem como efeito colateral a hipertenso, pois j que os receptores Alfa2 esto ocupados, o frmaco vai se ligar a receptores Alfa1, causando vasoconstrio e consequente aumento da PA. Existem outros mecanismos para evitar a liberao excessiva de noradrenalina. Esses mecanismos so de recaptao, existem protenas de recaptao da noradrenalina e a ns temos dois tipos de recaptao: 1-Tipo I: se restringe ao neurnio. O neurnio possui protenas que capturam a noradrenalina de volta para o interior do mesmo. L dentro, ou a noradrenalina volta para a vescula ou ela vai ser destruda por uma enzima mitocondrial. Qual a funo desse sistema de recaptao? Dar um fim aos efeitos da noradrenalina. 2-Tipo II: esse sistema de recaptao da noradrenalina est presente nos tecidos perifricos, ou melhor, nas outras clulas, no obrigatoriamente dos neurnios. Ento qual o objetivo desse sistema de recaptao? Impedir que a noradrenalina se espalhe na fenda e a o efeito ser mais localizado e assim desenvolvendo a sua ao em outros lugares. Ento, esse sistema restringe o raio de ao da noradrenalina. Dos dois tipos de sistemas de recaptao, o mais importante clinicamente o tipo I (neuronal; serve para retirar a noradrenalina da fenda sinptica e dar fim aos seus efeitos, se ela for para dentro da vescula, ela ser reciclada), pois esse sistema o alvo do tratamento com anti-depressivos tricclicos. Essas protenas recaptadoras so inibidas e a concentrao de noradrenalina na fenda aumenta. E essa concentrao aumentada de noradrenalina vai causar hipertenso longo prazo? No, s em casos de superdosagem de tricclicos => Efeitos Txicos dos Tricclicos: Cardiotoxicidade, Convulso, Coma (3C). Na dose usual, esses medicamentos no causam hipertenso.

O neurnio noradrenrgico deixa de liberar a noradrenalina no s pela prpria ao dela (qual receptor que vai atuar aqui? Alfa2), como a prpria acetilcolina pode inibir a

liberao de noradrenalina, possivelmente atravs de receptores M2, que inibem a atividade da adenilato ciclase. A noradrenalina e as catecolaminas so metabolizadas de uma maneira geral por uma enzima: MAO (monoaminooxidase), que vai oxidar essas catecolaminas. Existem dois tipos de MAO: 1- MAO-A: oxida principalmente noradrenalina e serotonina. 2- MAO-B: mais especfica para dopamina

Obs: Existe tambm a COMT (catecol-O-metil-transferase). Existem outras enzimas,


mas a MAO e a COMT so as principais do ponto de vista clnico. A COMT adiciona um grupo metil no grupo catecol, enquanto que a MAO vai promover a oxidao desses elementos. As monoaminooxidases A e B so enzimas mitocondriais e funo delas de destruir as catecolaminas. E porque eu estou me detendo tanto nessas enzimas? Porque na dcada de 50 quando foram lanados os primeiros inibidores da MAO, como por exemplo, a Fenelzina e a 01h: 30min: 08s. Essas foram as primeiras drogas utilizadas no tratamento da depresso. Elas apresentam vrios efeitos colaterais, como a hipertenso arterial (devido ao aminocido tiramina). Os inibidores da MAO-A no so mais usados na clnica devido aos efeitos colaterais, mas existem inibidores da MAO-B, como a Selengenina. O que a MAO-B metaboliza? Dopamina. Ento, qual seria o efeito da Selengenina? Aumento da concentrao de Dopamina (Tratamento da Doena de Parkinson). Ns vamos agora abordar os frmacos que estimulam os receptores adrenrgicos: Agonistas Adrenrgicos Phenylephrine = fenilefrina Ephedrine = efedrina Methoxamine= metoxamina Amphetamine = anfetamina O anel aromtico comum a todas as substncias acima. Dependendo da modificao que voc fizer no anel aromtico, no carbono alfa-beta ou substituies nos grupamentos amina, voc mudar drasticamente o efeito das drogas. A presena de hidroxila nos carbonos 3 e 4 do anel aromtico importante para que a droga possua efeito sobre os receptores Alfa e Beta, pois aumenta a sua afinidade por esses receptores. Se a gente observar, essas substncias vo ter certas atividades sobre os receptores Alfa e Beta. A dopamina acaba sendo uma exceo, pois a falta de hidroxila impede a interao com esses receptores. Por isso, a dopamina tem ao especfica para receptores dopaminrgicos. Outra coisa: eu posso administrar essas catecolaminas via oral? No, deve ser feita pela via parenteral, pois elas so rapidamente hidrolisadas no trato gastrointestinal pela catecol-O-metil-transferase (COMTE), que uma enzima que reconhece especificamente o grupamento catecol e destroi as substncias acima, por isso elas no apresentam uma boa disponibilidade oral. E o que acontece se eu retirar as hidroxilas do anel aromtico da Efedrina e Anfetamina? O principal efeito da anfetamina a estimulao do SNC, ao retirar essas hidroxilas, a distribuio dessas

drogas ser aumentada, pois elas tornam-se lipossolveis, passando pela barreira hematoenceflica. Em relao ao grupamento amina, se aumentar o tamanho dos substituintes do grupo amina, eu aumento a afinidade aos receptores Beta. Quer uma prova disso? A isoprenalina possui mais afinidade aos receptores Beta do que a noradrenalina e adrenalina, pois o grupamento amina maior. Quando voc muda a estrutura da molcula, ela muda drasticamente seu comportamento. Ao adicionar hidroxila no carbono alfa voc aumenta a resistncia da droga pela oxidao pela MAO ou adiciona no carbono beta, a voc aumenta a afinidade para receptores beta. Como a dopamina no possui hidroxila no carbono beta (nem no alfa) ela no vai atuar nos receptores beta. Essas caractersticas na estrutura qumica das molculas explicam porque a noradrenalina possui menos afinidade para com os receptores beta do que a adrenalina. Efeito Farmacolgico No caso da estimulao dos receptores Alfa (lembrar que esto presentes nos msculos lisos e ressaltar a presena de Alfa 1 no m.liso dos vasos). A estimulao dos receptores alfa1 aumenta a resistncia vascular perifrica, aumento da presso arterial e uma bradicardia compensatria. Exceo: msculo liso do trato gastrointestinal. Os receptores alfa2 regulam a liberao de noradrenalina. J os receptores Beta relaxam os msculos lisos, provocam aumenta da fora e frequncia de contrao. O estmulo do receptor Beta1 aumenta o trabalho cardaco, mas se esse estmulo for exagerado, promover diminuio da eficincia cardaca (comea a trabalhar to rpido, que os ventrculos no enchem direito, a a eficincia do corao como bomba diminui). H tambm o aumento do metabolismo do glicognio mediado por receptores Beta2, aumento do catabolismo dos triacilglicerois via Beta3. At hoje, no temos uma droga especfica para o receptor Beta3. A partir daqui ns temos como prever alguns usos clnicos. Usos Clnicos e Curiosidades Hipertenso = Cloridina (agonista Alfa1). Choque Anafiltico = Adrenalina. Asma => Agonistas de Beta 2 (Salbutamol). Existem algumas drogas usadas na asma que so utilizadas para evitar partos prematuros (drogas que inibem a contrao do msculo liso; salbutamol). Hipotenso => Noradrenalina (receptor alfa1), Fenilefrina. Aumento do trabalho cardaco (em casos de insuficincia ou parada cardaca) => Salbutamina (agonista Beta1). A oximetazolina til no tratamento da congesto nasal (a fenilefrina tambm), pois um agonista dos receptores alfa1. Paciente Asmtico, que faz uso do Salbutamol. Na prxima consulta mdica, ele relata que tem sentido muita taquicardia e tremor. Porque? O salbutamol estimula os

receptores Beta nos msculos esquelticos, produzindo os tremores. A taquicardia pode ser explicada por uma afinidade do salbutamol para com os receptores Beta1. Qual o risco de supordosagem de Salbutamina? Arritmia Cardaca e at mesmo a reduo da eficincia cardaca. O receptor Beta1 est relacionado com o aumento da concentrao de clcio nas clulas cardacas e do marca passo cardaco. Exemplo da Anestesia Local COM e SEM efeito vasoconstritor: muitas vezes quando o mdico deseja aumentar a durao do efeito do anestsico local ele associa o mesmo a um vasoconstritor, pois este ir reduzir o fluxo sanguneo, lentificando a absoro da droga. Nas extremidades do corpo isso no indicado, pois h grande possibilidade de necrose. Qual o principal efeito colateral do uso da fenilefrina? Ela age sobre receptores alfa1, aumentando a resistncia vascular perifrica, sendo o efeito reflexo a BRADICARDIA, principal efeito colateral.