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Glicocorticides

Autor: Luiz Ricardo. Prof: Ccero Felipe.


Vamos falar um pouco sobre essas substancias, os glicocorticides, todas elas tem uma em comum uma caracterstica que aumentar a glicemia. Ento glicocorticides so compostos qumicos que refere a classe dos corticosterides que tem como principal efeito, o comum a todos, o aumento da glicemia. O colesterol um esterol que vai produzir trs classes de esterides: os glicocorticides, mineralocorticides e andrognios. A medula da supra-renal vai ser responsvel pela produo das catecolaminas e o crtex ser o responsvel pela produo desses hormnios esteroidais. O crtex da supra renal dividido em trs regies: a primeira a glomerulosa, onde produzida a aldosterona(mineralocorticide), a zona reticular, onde produzido os andrgenos e uma zona intermediaria chamada de fasciculada, que a grande produtora de corticides. O cortisol o principal glicocorticide e o que for falado sobre ele poder ser aplicado aos outros glicocorticides, apenas ter algumas excees. O cortisol produzido na zona fasciculada e podemos observar que todos os hormnios que so produzidos nessas zonas do crtex so provenientes do colesterol. O colesterol ser a matria prima fundamental para a produo desses hormnios. No primeiro momento a gente vai falar sobre os glicocorticides naturais, aqueles que so produzidos no nosso corpo (cortisol) e em um segundo momento nos vamos nos deter aos sintticos ou semi-sinteticos, que so glicocorticides produzidos em nosso corpo, mas que foram alterados para ganharem alguma funo ou talvez perder algum dos seus efeitos colaterais. FARMACOCINETICA: a produo de cortisol de 20mg/dia, lembrando que a sua produo e liberao segue o ritmo circadiano, onde vai existir um perodo em que a liberao dele pela suprarenal ser maior, geralmente esse perodo entre as 8 as 9horas da manha. Por qu? O cortisol, como a adrenalina um hormnio do estresse, ento importante uma produo desse hormnio no perodo da manha para que a gente esteja apto a enfrentar o estresse do dia. Como o cortisol originado a partir do ncleo esteroidal, esse ncleo confere a ele alta lipossolubilidade, por conta do soro ser muito apolar, hidrossolvel, o cortisol circula no nosso corpo ligado a uma protena plasmtica, que uma protena prpria chamada de globulina de ligao ao cortisol 90% (CBG) 5% estar ligado a albumina e 5% na forma livre. O cortisol sinttico tem uma afinidade maior com a albumina. A meia-vida dele de 60 a 90 minutos. inativado no fgado e seus metabolitos a maioria excretado no fgado. No grfico da liberao dos hormnios podemos observar que antes do pico da liberao do cortisol nos temos o pico do ACTH que o hormnio que ser liberado pela hipfise e ir agir l na supra-renal estimulando a produo do cortisol.

Os glicocorticides so frmacos extremamente versteis, que podem ser administrado pelas mais diferentes vias. Seja por via oral, parenteral, tpica, inalatoria (na asma, devido ao efeito local e a reduo dos efeitos colaterais), via ocular (colrios). FARMACODINAMICA: ele ira agir em receptores intracelulares, receptores do tipo 4, para isso existe uma condio fundamental para que a droga realize seu efeito, seja lipossolvel pra que ela possa entrar dentro da clula. Existem dois tipos de receptores para os glicocorticides o tipo alfa e beta, mas o que gera o efeito o receptor tipo alfa, a funo do receptor tipo beta ainda obscura alguns pesquisadores sugerem que ele esteja ligado a regulao da funo desenvolvida pelo tipo alfa. O receptor alfa uma protena formada por 80 resduos de aminocidos. Existem duas regies do receptor que tem projees, so regies chamadas de dedos de zinco porque nela nos temos molcula de zinco, e so essas regies que vo fazer o contato com o DNA, e so essas pores que vo realizar o efeito farmacolgico, s que quando esse receptor est inativado, tem uma protena encobrindo essa regio, uma protena chamada de protena de choque trmico. Essas protenas de choque trmico esta relacionada ao enovelamento da estrutura terciaria da protena, so as chaperonas, auxiliam no processo de dobramento da protena. Quando o corticide atinge o receptor, ele induz uma mudana conformacional e ento a protena de choque trmico se desliga e a estrutura se dimeriza e interage com o DNA, estimulando o efeito dos glicocorticides. A interao com o gene ou vai estimular a transcrio gnica ou vai inibir, diminuindo ou aumentado a sntese de protenas. A interao das projees feito com os elementos de resposta aos glicocorticides, que vo interagir com o gene, comando a sntese protica ou a sua diminuio. Os glicocorticides exercem os efeitos dos mais diversos possveis, um dos principais efeitos dele so encontrados no metabolismo intermedirio, da serem chamados glicocorticides, devido ao seu efeito hiperglicemiante, alem de agir no metabolismo intermedirio da glicose ele age no metabolismo dos lipdios e das protenas. Todos os glicocorticides aumentam a glicemia, a indstria farmacutica j tentou de todas as formas produzir um glicocorticide que no tivesse esse efeito, mas no conseguiu. Esse efeito glicemiante pode estar ligado a outros efeitos que os glicocorticides causam, como a inflamao. No caso da glicemia, os glicocorticides vo estimular a sntese de varias protenas da gliconeogenese por meio da ativao do receptor e estimulao gnica. A primeira enzima do ciclo vai ser a fosfoenolpiruvatocarboxiquinase, por meio da sua estimulao a gliconeogenese ser estimulada. A glicose6fosfatase tambm ser estimulada e ocorrer o aumento da produo heptica de glicose. Para que o fgado produza essa glicose ele precisa de substrato. Quem so esses substratos? Aminocidos. Esses aminocidos viro de protenas que sero quebradas. Devido a isso ser promovida a protelise muscular. medida que promovida a protelise ser acumulada outra substancia desse metabolismo dos aminocidos. A uria. Ento, por tabela, os glicocorticides aumentaro a produo de uria no organismo. Existe uma enzima chamada lpase sensvel ao hormnio que sensvel ao cortisol e tambm a adrenalina, ela ir quebrar os lipdeos, os triglicerdeos do organismo, e os cidos graxos liberados sero redistribudos no organismo em duas regies principalmente, que a regio abdominal e a regio da escapula. A sndrome de Curshing caracterizada devido ao aumento

da produo de cortisol endgeno ou devido ao uso de cortisol exgeno. O acumulo de gordura na regio da escapula no individuo chamado de concova de bfalo. No organismo, devido a quebra de protena ter um balano negativo de protena, esse balano negativo vai fazer com que a sensao de fome no individuo fique aumentada. Quem faz o uso de cortisol estar sempre com a sensao de fome, devido a essa quebra de protenas aumentada. A protelise muscular vai causar tambm uma diminuio da musculatura, o msculo vai ficar mais delgado, como na sndrome de Curshing. Os corticides tm efeitos catabolicos e anti-anabolicos. Os corticosterides inibem a estimulao da transcrio dos genes relacionados a produo de colgeno, e o colgeno fundamental para o tecido conjuntivo. Atravs da inibio do fibroblasto a produo do colgeno estar diminuda, o tecido vai estar diminudo, a pele se encontrar mais fina. O processo de cicatrizao tambm se encontrar comprometido, pois o colgeno fundamental para este tecido. Alem de inibirem a atividade dos fibroblastos eles estimulam a atividade dos osteoclastos, deixando o tecido sseo comprometido, pois estimulam a reabsoro ssea. Por isso que deve se evitar o uso sistmico de glicocorticides em crianas e adolescentes. Alem de todos esses efeitos, eles antagonizam as aes da vitamina D e ainda podem interferir no desenvolvimento de alguns rgo linfides, como o timo. Os corticides possui um pouco do efeito mineralocorticide, ele tem um pouco do efeito da aldosterona, rentendo sdio. Por isso que quem faz o uso de corticosterides apresenta edema. Ele age aumentando a reabsoro de sdio e a excreo de potssio, por esse motivo o seu uso contra indicado em pacientes com insuficincia renal crnica ou em pacientes com ICC, onde a quantidade de gua represada j muito grande! Os glicocorticides so os compostos com maior propriedade antiinflamatria. O Ac. Araquidnico um acido graxo derivado de fosfolipdios de membrana, existe uma fosfolipase(A2) que ativada em algumas situaes, que quando ativada ela vai quebrar os fosfolipdios de membrana. Essa enzima se encontra muitas vezes inibida por um composto chamado de anexina 1, que o inibidor fisiolgico da fosfolipase A2. No entanto quando a fosfolipase ativada, os fosfolipdios de membrana sero quebrados e iro dar origem ao Ac. Araquidnico, que serve de substrato para vrias enzimas. Entre elas a lipoxigenase e cicloxigenase. Existem trs formas dessa clicoxigenase (COX 1, COX 2 e COX 3). A COX 3 chamada de central, pois ela vai estar presente em grandes quantidades no sistema nervoso, e as suas prostaglandinas produzidas iro agir no hipotlamo de uma forma que a temperatura do organismo ser aumentada. Ento a COX 3 uma cicloxigenase que est relacionada ao processo da febre. A cicloxigenase acrescenta oxignio ao acido araquidnico, formando compostos com os mais diversos efeitos no organismo, entre eles: prostaglandinas D2, E2 e S2-alfa ; tromboxano A2(agregao plaquetaria e vaso-constrio); prostaciclina. A COX 2 uma cicloxigenase relacionada ao processo de inflamao, quando houver o processo de inflamao ela ser estimulada, por isso que chamada de cicloxigenase induzida (por que ela induzida em processos patolgicos como a inflamao). Na inflamao, as prostanglandinas E e D iro promover a vasodilatao dos vasos causando o: rubor, calor e edema.

A COX 1 vai agir em processos fisiolgicos, por isso denominada de cicloxigenase constitutiva, ser ativada basicamente em aes biolgicas normais, como nos rins, onde ir promover a vasodilatao das artrias renais pra aumentar o fluxo sanguneo. Se eu falei que os glicocorticides so os melhores antiinflamatrios, em qual dessas cicloxigenases ele ir agir? Na COX 2!! Ento os glicocorticides vo inibir a transcrio do gene da cicloxigenase 2. E tambm vai estimular a sntese de anexina 1, que ir inibir a fosfolipase A2. O Ac. Araquidnico tambm pode servir de substrato para outra enzima: a lipoxigenase. A lipoxigenase quando ativada vai promover a sntese de leucotrienos, e os leucotrienos tem um grande efeito na resposta inflamatria. Um dos efeitos a quimiotaxia, por exemplo, o leucotrieno B4 que atrai neutrfilos. Ento quando o glicocorticide inibe a via no inicio, tudo o que vier depois, deixa de acontecer. Os glicocorticides diminuem a expresso das molculas de adeso celular, por isso diminui a aderncia e o rolamento das clulas inflamatrias na parede do vaso, diminuindo por final a migrao das clulas inflamatrias. Ento os glicocorticides vo agir diminuindo a sntese de molculas de adeso celular, principalmente integrinas e selectinas! Os corticides diminuem a liberao de histamina, diminuindo a atividade de mastocitos, e diminuem tambm a sntese de Oxido ntrico, por meio da inibio da oxido ntrico sintetase. Desta forma ele inibe a vasodilatao inicial do processo inflamatrio. Por esses motivos os glicocorticides so os compostos com maior ao antiinflamatria. Ao contrario dos DAINES que inibem apenas a cicloxigenase, ele tem poder antiinflamatrio, pois a sua ao mais ampla, pois ele age em vrios pontos. Os glicocorticides tambm diminuem a sntese de interleucinas, principalmente de 1 a 8, que so as interleucinas inflamatrias. Estimulam tambm a sntese de interleucina 10 que antiinflamatria. Os glicocorticides estimulam a sntese de uma protena que semelhante ao receptor da interleucina 1 que se encontra na clula, a diferena que esse receptor se encontra no plasma e ento a interleucina 1 se liga a ele, deixando de ocupar o receptor presente na clula. Ento os glicocorticides dessa forma inibem o efeito da inteleucina 1. Os glicocorticides tm tambm um efeito imunossupressor, eles inibem a produo e a ativao de linfcitos. Devido a essa imunossupresso o uso de glicocorticide em longo prazo pode causar lceras no estomago, por deixar o organismo mais susceptvel ao H. pylori. Muitas gente associa as ulceraes a uma diminuio na sntese de prostaglandina E, que produz muco, devido uma inibio da COX 1, mas os glicocorticides so SELETIVOS, eles no agem na COX1 apenas na COX2, ento essas ulceraes no esto relacionadas a diminuio de prostaglandina E sim imunossupresso. Os glicocorticides tambm so utilizados na maturao dos pulmes dos fetos, pela produo do surfactante. Em bebs que nascem vo nascer prematuramente, os glicocorticides so dados a me. Por ser lipossolvel ele consegue atravessar a barreira placentria e causar seu efeito no feto. Aps o nascimento o glicocorticide pode ser dado ao beb.

Aps duas semanas de uso continuo de corticosterides gerada uma inibio do eixo hipotlamo hipfise adrenal. A liberao de cortisol pela supra-renal controlada em dois pontos: no hipotlamo e na hipfise anterior (adeno hipfise) O hipotlamo produz o fator liberador de corticotrofina (CRF), que vai agir na hipfise anterior estimulando a produo do hormnio adreno corticotrfico (ACTH), este por sua vez ir alcanar o crtex da adrenal e estimular a produo e liberao de cortisol. Quando certo nvel de cortisol alcanado, o cortisol inibe a liberao do CRF E ACTH pelo hipotlamo e hipfise anterior, respectivamente. Pessoas que fazem uso dirio de corticides exgenos podem ter esse eixo inibido por muito tempo, e ento a estimulao na adrenal cessada, pois no ta sendo necessria a produo de corticosterides endgenos. Conseqentemente h uma atrofia da adrenal, e quando o uso interrompido abruptamente, como o indiviuo no produz cortisol, a pessoa ter: hipoglicemia, fraqueza muscular e hipotenso. Por tanto o uso deve ser interrompido gradualmente para que a adrenal volte a ser estimulada. O que so compostos naturais, sintticos ou semi-sinteticos? Naturais so os encontrados nas plantas e animais, o semi-sinteticos sao compostos naturais que foram modificados com a finalidade de abolir seus efeitos colaterais ou de se adicionar algum efeito desejado. Todos eles tm em comum o fato de causar a hiperglicemia. A indstria farmacutica j tentou de todas as formas abolir esse efeito hiperglicemiante mas no conseguiu, o que ela ainda conseguiu foi diminuir o efeito mineralocorticide, em medicamentos para o tratamento de paciente que tenham ICC e problemas renais. Alguns corticides