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Inflamao Teresa Lamano/2008

Patologia Geral

Faculdade de Odontologia de Ribeiro Preto - USP Faculdade e Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto - USP

INFLAMAO

Profa. Dra. Teresa L. C. Lamano

Ribeiro Preto -2008-

Inflamao Teresa Lamano/2008 A inflamao uma resposta dos tecidos conjuntivos vascularizados s agresses de diversas naturezas (infeces microbianas, queimaduras, radiaes, traumatismos mecnicos, toxinas, substncias custicas, presena de tecido necrtico etc.), visando a destruir, diluir ou limitar a disseminao do agente agressor. Infeco, isto , a invaso e multiplicao de microrganismos nos tecidos, um dos tipos de agresso que podem desencadear uma resposta inflamatria. Alm da funo voltada para a defesa contra agentes agressores, a resposta inflamatria deflagra uma srie de fenmenos que tm incio durante suas primeiras fases mas atingem o auge aps a eliminao do agente agressor, e que visam o reparo dos tecidos lesados.
INFLAMAO DEFESA + REPARO

Com a agresso dos tecidos so liberados mediadores qumicos que provocam dilatao das arterolas e aumento de permeabilidade dos capilares e vnulas, o que permite um maior afluxo de sangue para a rea agredida, bem como a exsudao (extravasamento) de lquido, protenas e clulas de defesa para o espao intersticial. Com a exsudao lqida, que resulta no edema inflamatrio, o sangue torna-se gradativamente mais viscoso, pelo aumento da concentrao de hemcias, e a corrente circulatria dos pequenos vasos torna-se cada vez mais vagarosa, culminando com a estase sangnea (pequenos vasos dilatados e repletos de hemcias). Ao mesmo tempo, ocorre a migrao dos leuccitos atravs da parede vascular para o espao intersticial (diapedese ou emigrao leucocitria). Os fenmenos citados acima so inespecficos, isto , fenmenos vasculares-exsudativos. constituem a fase

inicial (aguda) de qualquer tipo de resposta inflamatria, e so denominados de

1. FENMENOS VASCULARES-EXSUDATIVOS O primeiro evento desencadeado pela ao do agente agressor uma contrao arteriolar transitria, que dura poucos segundos. Segue-se a liberao de mediadores qumicos (por exemplo, as prostaglandinas) que provocam a dilatao das arterolas, ocasionando aumento do fluxo de sangue para os capilares e

Inflamao Teresa Lamano/2008 vnulas da regio (hiperemia ativa). Conseqentemente, ocorre a dilatao desses pequenos vasos e o aumento da presso hidrosttica intravascular suficiente para promover maior exsudao de lqido e cristalides. Ao mesmo tempo, a liberao de outro grupo de mediadores qumicos (histamina, bradicinina, leucotrienos, anafilatoxinas etc.) provoca aumento da permeabilidade das vnulas, que resulta na exsudao de um lqido plasmtico rico em protenas. O aumento da permeabilidade venular, que leva formao do edema inflamatrio, a marca registrada da inflamao aguda.

1.1. Aumento de Permeabilidade Venular Edema Os capilares e vnulas so livremente permeveis gua e s pequenas partculas do sangue (sais minerais, aminocidos, glicose, vitaminas etc.), mas no s protenas. O aumento de permeabilidade, responsvel pela formao do edema inflamatrio, significa o aumento de permeabilidade s protenas sangneas. Em resposta s substncias vasoativas liberadas no stio da inflamao as clulas endoteliais se contraem, aumentando o tamanho das junes (poros) entre elas e permitindo o extravasamento de protenas que normalmente estariam impedidas de sair dos vasos. Quando isto acontece, altera-se o equilbrio hidrodinmico resultante da contraposio das presses osmtica e hidrosttica do espao intersticial e do interior do vaso: a dilatao arteriolar provoca aumento do fluxo de sangue, levando ao aumento da presso hidrosttica no interior dos capilares e vnulas, o que contribui para o aumento da filtrao de lquido para o espao intersticial; o aumento de permeabilidade, que acomete principalmente as vnulas, permite a exsudao de protenas, fato que determina diminuio da presso osmtica no interior dos vasos e seu aumento no lquido intersticial; o equilbrio hdrico perturbado dessa maneira leva formao de maior quantidade de lquido intersticial, dando origem ao edema inflamatrio;

Inflamao Teresa Lamano/2008 o lqido de edema tende a ficar retido, pois a maior presso osmtica do espao intersticial dificulta seu retorno (drenagem) para os vasos sangneos e linfticos. O lqido de edema rico em protenas sangneas, principalmente em albumina, se apresenta ao exame histolgico homogeneamente corado de rosa e recebe o nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido no espao intersticial, importante para a diluio do agente agressor, diminuindo seu potencial lesivo, alm de servir de veculo para mediadores inflamatrios de origem sangnea. exsudato seroso diluio do agente agressor + transporte de mediadores Nas agresses de grande intensidade pode ocorrer um aumento acentuado da permeabilidade vascular, permitindo a exsudao de protenas de maior peso molecular, como o fibrinognio, que coagula formando massas compactas e grosseiras de fibrina (e no uma coleo lqida, como no edema). Esse exsudato, denominado exsudato fibrinoso, forma uma malha que delimita o foco inflamatrio e tende a limitar a disseminao de microrganismos, dificultando inclusive sua drenagem por via linftica, que poderia ser um fator de veiculao do agente infeccioso para outras reas do organismo. O exsudato fibrinoso importante, tambm, para revestir provisoriamente as superfcies epiteliais ulceradas, constituindo a pseudomembrana fibrinosa. Alm disto, ele constitui o substrato fsico e qumico necessrio para que, numa fase porterior do processo inflamatrio, acontea o reparo. exsudato fibrinoso limita disseminao do agente agressor + revestimento de reas ulceradas + substrato para o reparo A experimentao em laboratrio tem mostrado que o edema inflamatrio pode apresentar variaes em seu tempo de instalao e/ou durao, dependendo da natureza ou intensidade da agresso, bem como em resposta a mediadores vasoativos especficos. O edema inflamatrio mediado pela histamina imediato e de curta durao (resposta imediata transitria), atingindo um pico por volta de 510 minutos e diminuindo rapidamente a partir da. O aumento de permeabilidade decorre da contrao das clulas endoteliais das vnulas, provavelmente por serem os vasos com maior quantidade de receptores para este mediador. Outros

Inflamao Teresa Lamano/2008 mediadores tambm provocam contrao das clulas endoteliais de vnulas e aumento de permeabilidade, porm o edema resultante apresenta algumas diferenas no tempo de instalao e na durao. O edema retardado prolongado tem uma latncia entre a agresso e sua instalao e uma durao de vrias horas ou mesmo dias. A agresso trmica moderada provoca edema aps 15-75 minutos, que atinge o mximo aps 4 horas e tem durao total de cerca de 8 horas, sendo mediado muito provavelmente pela bradicinina. O edema pode tambm instalar-se subitamente e manter-se por tempo prolongado, chegando a permanecer por vrios dias (resposta imediata mantida), em situao de agresso grave (queimadura severa, algumas toxinas bacterianas) que ocasiona necrose das clulas endoteliais de capilares, vnulas e arterolas. Nesses casos, o edema dura o tempo necessrio para o trombosamento ou o reparo das paredes vasculares. Esses padres de edema inflamatrio constituem modelos experimentais e devem coexistir em muitas respostas inflamatrias humanas, nas quais h uma gradao de gravidade a partir do local da agresso. Uma observao experimental importante que o edema normalmente de pequena intensidade em resposta ao exclusiva dos mediadores de aumento de permeabilidade, mas grandemente potencializado pela presena de substncias vasodilatadoras, como as prostaglandinas.

O edema inflamatrio resulta da ao conjunta dos diferentes mediadores da vasodilatao e do aumento da permeabilidade.

Existem situaes em que o edema no contem (ou muito pobre em) protenas plasmticas, sendo constitudo principalmente de gua e cristalides. Este lqido de edema, transparente ao exame histolgico, denomina-se transudato e se forma principalmente em decorrncia de outras situaes patolgicas (insuficincia cardaca, obstruo venosa, desnutrio etc.) que levam ao aumento da presso hidrosttica intravascular, diminuio da quantidade de protenas no sangue ou obstruo da drenagem linftica, e que sero estudadas no captulo dos Distrbios Circulatrios. 1.2. Exsudao de Leuccitos Uma funo primordial da resposta inflamatria levar leuccitos regio agredida, pois muitos deles desempenham papel importante na defesa,

Inflamao Teresa Lamano/2008 fagocitando ou produzindo substncias que destrem microrganismos e tecidos necrticos, que inativam ou degradam antgenos. Os neutrfilos, moncitos, linfcitos e eosinfilos chegam ao stio da agresso pela corrente circulatria, atravessam a parede dos vasos e migram em direo ao stio de agresso. O contedo de uma corrente circulatria normal, nos pequenos vasos

sangneos, est dividido em duas zonas: uma zona perifrica ou marginal, em contato com o endotlio, constituda basicamente de soro e livre de clulas, e uma corrente central, em que se concentram as clulas sangneas (hemcias e leuccitos). medida em que se forma o edema, a corrente circulatria torna-se progressivamente mais lenta e desenvolve-se a estase, os leuccitos dirigem-se da corrente central para a marginal - denomina-se marginao leucocitria a esse deslocamento. Uma vez na corrente marginal, os leuccitos aderem superfcie endotelial interna, inicialmente de forma individual e transitria (rolagem de leuccitos) e depois formando fileiras de clulas firmemente aderidas, que pavimentam internamente a parede vascular como os ladrilhos que revestem uma superfcie - a esse fenmeno denomina-se pavimentao leucocitria. Os leuccitos que esto aderidos s paredes dos vasos graas presena de molculas de adeso, atravessam-na insinuando pseudpodos nas junes entre as clulas endoteliais e alcanam o espao intersticial, onde continuam a se movimentar. Sua passagem atravs da parede vascular acontece principalmente nas vnulas e denominada emigrao leucocitria ou diapedese. O tipo celular que atravessa as paredes vasculares varia em funo do tempo e do tipo de agresso: nas primeiras 24 horas aps as agresses predominam os neutrfilos, que so progressivamente substitudos pelos moncitos nas prximas 24-48 horas. No entanto, os linfcitos podem ser as primeiras clulas a chegar, nas infeces virais, e em alguns tipos de reaes de hipersensibilidade os eosinfilos so, desde o incio, o principal tipo celular. A explicao para isto deve ser a ativao de diferentes pares de molculas de adeso e a presena de diferentes fatores quimiotxicos, nas diferentes fases da resposta inflamatria. Alm disso, deve-se considerar que os neutrfilos tem vida curta nos stios de inflamao, sofrendo apoptose em 24-48 horas e, a no ser que sejam continuamente recrutados da corrente circulatria, desaparecem num curto perodo de tempo.

Inflamao Teresa Lamano/2008 leuccitos: marginao pavimentao emigrao ou diapedese A aderncia entre os leuccitos e o endotlio possvel graas existncia de molculas complementares (molculas de adeso e respectivos receptores existentes na superfcie dos leuccitos e das clulas endoteliais) que interagem de forma especfica, como chave e fechadura. Elas pertencem a 4 famlias moleculares (as seletinas, integrinas, imunoglobulinas e glicoprotenas) que, por diferentes mecanismos, podem ter sua atividade modulada ou induzida por produtos bacterianos, por mediadores da resposta inflamatria ou mesmo pelos antiinflamatrios. Algumas seletinas no existem no endotlio normal, mas mediadores como a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) induzem sua sntese e expresso na superfcie das clulas endoteliais (induo de molculas de adeso). Outras seletinas existem em grnulos localizados no interior do citoplasma das clulas endoteliais e, sob estmulo da histamina e de outros mediadores, elas se redistribuem para a superfcie da clula (redistribuio de molculas de adeso), podendo ligar-se a receptores especficos localizados na superfcie de leuccitos. Algumas integrinas presentes na superfcie de leuccitos, quando ativadas por fatores quimiotxicos, passam de uma forma de baixa afinidade para uma forma de alta afinidade pelo receptor especfico, localizado na superfcie da clula endotelial (aumento da avidez de ligao).A importncia desses processos para garantir o sucesso das respostas inflamatrias fica patente em indivduos portadores de uma deficincia gentica da biossntese de protenas leucocitrias de adeso, que os torna sujeitos a infeces bacterianas recorrentes.

2. QUIMIOTAXIA E FAGOCITOSE

Aps a emigrao, os leuccitos dirigem-se diretamente para o local da injria graas quimiotaxia, uma resposta direcional (locomoo dirigida) orientada por um gradiente qumico. A quimiotaxia, que habilita os leuccitos a alcanarem o agente agressor em maior nmero, num menor perodo de tempo e com menor gasto de energia, ocorre graas existncia de receptores especficos para agentes quimiotxicos, localizados em sua superfcie. A ligao entre o agente quimiotxico e

Inflamao Teresa Lamano/2008 o receptor provoca liberao de clcio das reservas intracelulares e aumento do clcio citoplasmtico, o que deflagra a montagem dos elementos contrteis (actina e miosina), culminando com o movimento amebide celular. Diferentes agentes, exgenos ou endgenos, exercem quimiotaxia para os diferentes leuccitos: produtos de microorganismos; mediadores plasmticos (em especial o componente C5a do sistema complemento); produtos das prprias clulas da inflamao (leucotrienos e algumas citocinas, como a IL-8). quimiotaxia: produtos de microorganismos + C5a + leucotrienos + IL-8 etc.

A fagocitose um processo de ingesto realizado por uma clula e um fenmeno importante da inflamao, realizada principalmente por neutrfilos e macrfagos. Ao se encontrarem, a partcula a ser ingerida e a clula fagocitria acoplam-se, um fenmeno que exige reconhecimento e fixao. Algumas vezes a clula fagocitria capaz de reconhecer e ingerir a partcula diretamente, mas na maioria das vezes a fagocitose s possvel aps o envolvimento das partculas por opsoninas. As opsoninas so fatores naturais do soro (por exemplo, um fragmento da imunoglobulina G e o fator C3b do sistema complemento) que se ligam a partculas facilitando a fixao de clulas fagocitrias. Aps a fixao, as clulas fagocitrias emitem pseudpodos que envolvem completamente as partculas dentro de um vacolo (fagossomo) delimitado por parte da sua prpria membrana citoplasmtica. Para dentro deste vacolo so liberados produtos bactericidas e bacteriostticos, preexistentes ou recm-formados nos lisossomos. A fagocitose culmina com a destruio do agente agressor no interior dos fagolisossomos. Portanto, a fagocitose se d em trs etapas: inicialmente o reconhecimento e fixao do leuccito s partculas/microrganismos, seguida da ingesto das partculas/microrganismos pelo leuccito e, finalmente, da degradao das partculas/microrganismos no interior de fagolisossomos do leuccito. Um mecanismo importante para a destruio de microrganismos no interior dos fagolisossomos dependente de oxignio: a fagocitose estimula o consumo de

Inflamao Teresa Lamano/2008 oxignio e a produo de metablitos reativos, que so convertidos em perxido de hidrognio (H2O2). O H2O2, por sua vez, na presena de Cl convertido, pela enzima mieloperoxidase, em HOCl.

O sistema H2O2-mieloperoxidase-HOCl o mais potente agente bactericida dos neutrfilos e tambm efetivo contra fungos, vrus, protozorios e helmintos. A destruio de microrganismos d-se tambm por produtos lisossmicos das clulas fagocitrias independentes do oxignio, tais como: protenas catinicas, que aumentam a permeabilidade da membrana de microorganismos; lisozima, que hidrolisa e destri bactrias; lactoferrina, que inibe o crescimento de bactrias (bacteriosttica); hidrolases cidas, que degradam bactrias mortas. Durante a fagocitose, os leuccitos ativados podem liberar para o meio exracelular estes metablitos txicos e tambm proteases, potencialmente danosos para o tecido. Existem evidncias de exocitose e tambm de extravasamento (regurgitamento) de parte das enzimas lisossmicas e de metablitos reativos do oxignio, que contribuem para a destruio de microrganismos mas podem levar leso tecidual e amplificar os efeitos do estmulo agressor que desencadeou a resposta inflamatria. Portanto, os prprios leuccitos podem atuar como agente agressor, causando algumas doenas de natureza inflamatria. 3. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO Os fenmenos da inflamao, descritos at aqui, so mediados por um grande nmero de substncias de origem sangnea ou celular. Alguns mediadores esto presentes no sangue na forma de precursores, que necessitam ser ativados para adquirir atividade biolgica. Os mediadores de origem celular podem estar armazenados em grnulos citoplasmticos (por exemplo, a histamina armazenada em grnulos de mastcitos) ou requerem nova formao (como o caso das prostaglandinas). Muitos mediadores estimulam a liberao de outros mediadores, exercendo uma ao sinrgica (cooperativa), e muitos deles tm vida curta aps sua

Inflamao Teresa Lamano/2008 liberao ou ativao (por exemplo, inativao das bradicinina pela cininase e a remoo de metablitos do oxignio, por anti-oxidantes). Como a maioria dos mediadores so potencialmente danosos para os tecidos, esses sistemas de regulao/inativao so importantes para manter o equilbrio das respostas inflamatrias 3.1. Histamina A histamina armazenada pr-formada em clulas sangneas (basfilos) e em mastcitos do tecido conjuntivo, sendo liberada em resposta direta agresso ou por ao de outros mediadores da inflamao (como C3a, C5a, IL-1) ou de neurotransmissores (substncia P). A histamina provoca contrao das clulas endoteliais das vnulas e o principal mediador da fase inicial do aumento de permeabilidade e do edema inflamatrio. A fase tardia e mais duradoura do edema no inibida por anti-histamnicos e sua manuteno deve-se a outros mediadores qumicos ativados em fases consecutivas da resposta inflamatria. 3.2. Bradicinina

A bradicinina um polipeptdeo que se forma pela clivagem da glicoprotena plasmtica cininognio, por ao da enzima calicrena, um potente mediador do aumento de permeabilidade venular, alm de provocar dilatao arteriolar discreta e dor, quando injetada na pele. A cascata de clivagens proteicas que culmina com a formao da bradicinina tem incio com a ativao do fator XII do sistema de coagulao pelo contato com a membrana basal dos vasos sangneos, com o colgeno ou com plaquetas ativadas.
Fator XII (de Hageman)

Fator XII a
CASCATA DE CININAS

colgeno, membrana basal plaquetas ativadas

CASCATA DE COAGULAO

calicreina

pr-calicrena

XI protrombina

XIa trombina

BRADI CI NI NA

cininognio FI BRI NA fibrinognio

Inflamao Teresa Lamano/2008 10 3.3. Sistema Complemento O sistema complemento constitudo por 9 protenas plasmticas inativas (C1 a C9), mais os produtos de sua clivagem, num total de 20 componentes, e ativado por complexos antgeno-anticorpo, por polissacardeos da superfcie de microrganismos etc. A cascata do complemento atua junto do sistema imunolgico, produzindo fragmentos proticos que provocam a lise microbiana (fragmentos C5-9). Alm disso, os fragmentos C3a, C3b e C5a atuam como mediadores de fenmenos da inflamao como o aumento de permeabilidade venular, a adeso de leuccitos ao endotlio, a quimiotaxia e a opsonizao. O sistema controlado por inibidores presentes na membrana de clulas normais, um mecanismo que tambm permite a distino entre as clulas do hospedeiro e os microrganismos, protegendo o organismo contra a lise celular.

O sistema complemento pode ser ativado, tambm, por enzimas proteolticas presentes nos focos inflamatrios, dentre elas as enzimas lisossmicas de neutrfilos, levando formao de C5a que exerce quimiotaxia para os prprios neutrfilos. Desta maneira, pode se autoperpetuar o ciclo de emigrao dessas clulas, prolongando sua permanncia nas respostas inflamatrias.

neutrfilo
quimiotaxia

C5a
apoptose ativao sistema complemeno

enzimas lisossmicas

Inflamao Teresa Lamano/2008 11 3.4. Metablitos do cido Aracdnico O cido aracdnico um cido graxo liberado a partir de fosfolipdeos das membranas celulares por ao da enzima fosfolipase em resposta a estmulos mecnicos, qumicos ou fsicos e tambm por mediadores da inflamao, como o C5a. Os metablitos do cido aracdnico, tambm denominados eicosanides, so sintetizados por duas vias enzimticas: a das enzimas lipoxigenases (LOX), que resulta na formao de leucotrienos e lipoxinas, e a das enzimas cicloxigenases (COX), que leva formao de prostaglandinas e tromboxanos. Prostaglandinas e leucotrienos so encontrados nos stios de inflamao, onde participam como mediadores de vrios fenmenos. As prostaglandinas esto envolvidas na patognese da dor e da febre, alm de provocar vasodilatao arteriolar e edema. Os leucotrienos so potentes agentes quimiotxicos para neutrfilos, alm de estimular, nestas clulas, atividades como adeso ao endotlio, produo de radicais livres e liberao de enzimas lisossmicas. Os leucotrienos tambm provocam aumento de permeabilidade venular, contribuindo para a formao do edema inflamatrio. Os medicamentos anti-inflamatrios, analgsicos e anti-trmicos so administrados com o objetivo de controlar os sinais e sintomas exacerbados da resposta inflamatria, como o edema, a dor e a febre, e muitas vezes so utilizados prolongadamente em doenas crnicas de natureza inflamatria. Os corticosterides so anti-inflamatrios hormonais potentes, que bloqueiam a formao de eicosanides pela inativao das enzimas fosfolipases. J os antiinflamatrios no-hormonais ou no-esteroidais (AINEs), tais como os derivados do cido acetilsaliclico, a indometacina, a dipirona, os diclofenacos, o piroxicam, o rofecoxibe etc., inibem as enzimas COX, bloqueando a sntese de prostaglandinas. Pesquisas laboratoriais recentes voltam-se para a busca de novas drogas, capazes de inibir a sntese dos leucotrienos, ou ento de inibidores duais das enzimas cicloxigenases e lipoxigenases.

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Membrana Celular : Fosfolipdeos anti-inflamatrios hormonais ( glicocorticides) fosfolipase A2

cido aracdnico

Lipoxigenases (LOX)

Cicloxigenases (COX)

anti-inflamatrios no-esteroidais

LEUCOTRIENOS permeabilidade Neutrfilos adeso endotelial quimiotaxia radicaislivres enzimas lisossmicas PROSTAGLANDINAS vasodilatao arteriolar dor, febre

Faa uma busca bibliogrfica para: - enzimas COX-1, COX-2 e COX-3 - prostaglandinas constitutivas e indutivas - tipos de AINEs: inespecficos, preferenciais e seletivos para COX-2 - efeitos colaterais dos AINEs

3.5. Citocinas Citocinas so protenas produzidas por uma grande variedade de tipos celulares (clulas de naturezas epitelial e conjuntiva, clulas endoteliais, linfcitos e macrfagos ativados etc.) para modular a funo da mesma clula que a produziu (controle autcrino) ou de outros tipos celulares localmente (controle parcrino). Alguns termos consagrados pelo uso: linfocinas (citocinas produzidas por linfcitos ativados), monocinas (citocinas produzidas por moncitos), interleucinas (citocinas produzidas por clulas hematopoiticas que agem principalmente em leuccitos), fatores de crescimento (citocinas que estimulam a proliferao celular), quimiocinas (citocinas que atuam como agentes quimiotxicos).

Inflamao Teresa Lamano/2008 13 Algumas citocinas so particularmente importantes como mediadoras dos fenmenos da inflamao, destacando-se a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que exercem mltiplas aes em clulas endoteliais (incluindo o estmulo sntese de molculas de adeso), estimulam a liberao de neutrfilos para a circulao, desencadeiam a febre e a perda de apetite etc. IL-1 e TNF: importantes citocinas pr-inflamatrias

Clulas Endoteliais: sntese de molculas de adeso Interleucina 1 (IL-1) fator de necrose tumoral (TNF) febre perda de apetite Neutrfilos: liberao para a circulao

3.6. xido Ntrico (NO) O NO um gs que se forma por ao da enzima NO-sintase (NOS) sobre o amino-cido arginina, e liberado nos stios inflamatrios por clulas endoteliais e por macrfagos ativados. Ele tem um tempo de vida e um raio de ao muito curtos e, portanto, atua apenas nas clulas das vizinhanas de sua liberao. Uma funo importante do NO na resposta inflamatria promover o relaxamento da musculatura lisa e conseqentemente a vasodilatao arteriolar, alm de participar da defesa contra infeces por exercer ao antimicrobiana. Faa uma busca bibliogrfica para: isoformas constitutiva e indutiva da enzima NOS ( eNOS, nNOS, iNOS) funes fisiolgicas e patolgicas do NO RESUMO DOS MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO Como vimos, a agresso desencadeia a liberao de uma grande variedade de mediadores qumicos, de origem plasmtica ou celular, com mltiplas e complexas atividades, pois muitos deles atuam estimulando a liberao de outros mediadores. A lista de possveis mediadores aumenta praticamente a cada novo

Inflamao Teresa Lamano/2008 14 trabalho que enfoca os aspectos bioqumicos da inflamao. O esquema a seguir resume alguns dos que parecem ter relevncia in vivo:
vasodilatao arteriolar

histamina, C3a, C5a bradicinina, leucotrienos

permeabilidade

prostaglandinas NO

IL-1, IL-6, TNF prostaglandinas

febre

prostaglandinas bradicinina

dor

C5a, leucotrienos produtos de leuccitos produtos bacterianos

quimiotaxia ativao leuccitos

Interao leuccito-endotlio reaes de fase aguda F (febre, neutrofilia...) TN -1,

enzimas lisossmicas metablitos reativos O2 NO

leso tissular

IL

4. SINAIS E SINTOMAS CARDINAIS DA INFLAMAO AGUDA A seqncia de eventos descrita at aqui, desencadeada pela ao do agente irritante sobre o tecido, explica a ocorrncia dos 4 sinais cardinais da inflamao, enunciados por Celsus, um mdico e cientista que viveu na poca de Cristo (rubor, tumor, calor e dor), bem como o quinto sinal, introduzido posteriormente por Virchow, um patologista alemo do inicio dos anos 1800 (perda de funo). O rubor do tecido inflamado resulta da hiperemia local, determinada pelo aumento do fluxo sangneo e dilatao de capilares e vnulas da rea envolvida na resposta inflamatria. O tumor (tumefao, inchao) deve-se ao extravasamento e reteno de lqido de edema no espao intersticial da rea inflamada. Existem 3 motivos para o ocorrncia de dor nos tecidos inflamados (dor inflamatria). Alguns mediadores qumicos vasculares, como a bradicinina e a histamina, estimulam as terminaes nervosas sensitivas (nociceptores = receptores sensveis a estmulos potencialmente nocivos), gerando um impulso que se transmite pelo axnio em direo ao sistema nervoso central (medula espinhal e crebro). As prostaglandinas provocam hipersensibilidade dos

Inflamao Teresa Lamano/2008 15 nociceptores (diminuem o limiar de excitabilidade), tornando os tecidos inflamados mais sensveis a estmulos que normalmente produziriam pouca dor (hiperalgesia inflamatria). Alm disso, sabe-se que as inflamaes que ocorrem em tecidos que se tornam tensos quando relativamente pouco lqido de edema se acumula neles, tais como os tecidos subcutneos nas regies em que a pele intimamente aderida ao osso, ou em tecidos confinados em cavidades de paredes resistentes, como o caso da polpa dental, so muito mais dolorosos do que inflamaes semelhantes em tecidos que se distendem mais facilmente. Isto deve-se presso exercida pelo lqido de edema sobre as terminaes nervosas do tecido inflamado. O aumento local de temperatura (calor) pode ser facilmente percebido em inflamaes de tecidos superficiais, e deve-se ao aumento do afluxo de sangue (hiperemia), aliado ao aumento do metabolismo. O aumento sistmico de temperatura (febre) deve-se liberao de polipeptdeos denominados genericamente de pirgenos endgenos, dentre eles a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que estimulam a sntese de prostaglandinas no centro termorregulador do hipotlamo. Como conseqncia, ocorre a liberao de neurotransmissores simpticos no centro vasomotor hipotalmico, desencadeando vasoconstrio perifrica, diminuio da dissipao de calor e febre.

infeco, toxinas, neoplasias IL-1, TNF Hipotlamo anterior (c. termorregulador) prostaglandina

FEBRE

dissipao de calor

Hipotlamo posterior (c. vasomotor)

vasoconstrio perifrica

Existem evidncias de que a febre, bem como os prprios pirgenos endgenos, desempenham um papel na defesa do organismo. Enquanto a elevao da temperatura corprea tem um efeito danoso direto sobre as bactrias e seus produtos, os pirgenos estimulam a liberao de produtos bactericidas pelos neutrfilos (lisozima e lactoferrina) e estimulam a proliferao de linfcitos T in vitro.

Inflamao Teresa Lamano/2008 16 A diminuio ou perda de funo dos rgos inflamados usualmente causada pela inibio reflexa dos movimentos musculares, relacionada com a dor, em adio incapacidade mecnica que a tumefao pode determinar. Alm disso, no s o agente agressor, como tambm os prprios elementos de defesa, provocam leso de extenso variada nos tecidos inflamados, levando diminuio da capacidade funcional do rgo envolvido no processo.

5. CLULAS DA REAO INFLAMATRIA Algumas clulas do organismo desempenham um papel relevante na defesa contra agentes agressores. A maioria delas chega ao local da injria via corrente sangnea, como acontece com os polimorfonucleares (neutrfilos e eosinfilos), os moncitos e os linfcitos. Outras constituem aquartelamentos locais de defesa, como os histicitos (macrfagos mveis) e os linfcitos e plasmcitos dos folculos linfides, disponveis imediatamente aps a injria. Algumas dessas clulas cumprem a funo de defesa elaborando substncias especficas (anticorpos e linfocinas) que neutralizam ou destroem o agente agressor - so os linfcitos e plasmcitos da defesa imunolgica. O outro tipo celular desempenha sua funo fagocitando e digerindo, no seu interior, o agente agressor. o caso dos macrfagos e leuccitos polimorfonucleares granulcitos (neutrfilos e eosinfilos). 5.1. Neutrfilos Os neutrfilos so leuccitos polimorfonucleares granulcitos (PMN),

produzidos na medula ssea e lanados no corrente circulatria. No interior dos vasos constituem duas categorias: os neutrfilos circulantes, que representam cerca de 65% da totalidade dos leuccitos da corrente sangnea, e os neutrfilos marginais, que permanecem em repouso, ligados ao endotlio vascular. Os neutrfilos so clulas tpicas das inflamaes gudas

Eles predominam nas primeiras 24 horas aps as agresses, constituindo a primeira linha de defesa celular. Os neutrfilos realizam fagocitose e em seguida sofrem apoptose (morte celular programada); portanto, aps 24-48 eles vo sendo progressivamente substitudos pelos moncitos, que sobrevivem por mais tempo.

Inflamao Teresa Lamano/2008 17 Alm disso, os fatores quimiotxicos para neutrfilos e moncitos so ativados em perodos diferentes da inflamao, mantendo a emigrao de moncitos aps ter cessado a de neutrfilos. Embora os neutrfilos sejam clulas caractersticas das inflamaes agudas eles tambm podem ser encontrados em inflamaes crnicas de longa durao caso persistam bactrias ou tecido necrtico, ou ento se eles forem continuamente recrutados por agentes quimiotxicos. Nas infeces bacterianas observa-se usualmente aumento do nmero de neutrfilos na circulao (neutrofilia), promovida por fatores como a IL-1 e o TNF, que atuam sobre a medula ssea e levam liberao de clulas de reserva. Em cada mililitro de sangue perifrico de um adulto sadio, encontram-se de 4 a 9 mil leuccitos circulantes - leucocitose significa um aumento do nmero dessas clulas. Uma situao comum de leucocitose refere-se ao aumento do nmero de neutrfilos (neutrofilia) e significa que se instalou no organismo uma infeco aguda. A diminuio do nmero de leuccitos circulantes denomina-se leucopenia, e ocorre em condies patolgicas como a febre tifide, em que h leso da medula ssea, e na agranulocitose, provocada principalmente por sensibilidade do organismo a certos medicamentos. A leucopenia uma condio patolgica grave, pois deixa o organismo merc dos microrganismos. Os neutrfilos so clulas pequenas, incapazes de ingerir fragmentos de clulas e tecidos e tambm ineficazes na fagocitose de partculas como carvo, slica e lipdeos, as quais so mais eficientemente fagocitadas por macrfagos. Os neutrfilos fagocitam principalmente bactrias e, dentre essas, aquelas que realizam parasitismo extracelular, por exemplo os cocos. Os microrganismos que realizam parasitismo intracelular, como algumas bactrias (da tuberculose, brucelose, salmonelose e outras), os fungos, protozorios, vrus e ricketsias, suscitam uma resposta inflamatria mais duradoura, cuja defesa est a cargo de macrfagos, linfcitos e plasmcitos. As granulaes citoplasmticas dos neutrfilos so lisossomos repletos de enzimas digestivas, algumas delas agentes bactericidas ou bacteriostticos, como a lisozima, a lactoferrina, o H2O2 e as hidrolases cidas. Existem tambm proteases neutras (colagenase, elastase, catepsina etc.), que so potencialmente capazes de digerir os prprios elementos tissulares como o colgeno, a fibrina, a elastina e a cartilagem. Em circunstncias particulares, essas enzimas podem ser liberadas para o espao extracelular e levar formao de pus.

Inflamao Teresa Lamano/2008 18 Formao de Pus. Como j vimos, as enzimas digestivas das clulas fagocitrias realizam a digesto do material fagocitado no interior dos fagolisossomos e, durante o processo de fagocitose, ocorre o extravasamento (regurgitamento), para o meio extracelular, de parte dessas enzimas, que podem assim contribuir para a leso tecidual. No entanto, quando o leuccito morre toda a sua bateria enzimtica liberada para o tecido, realizando ainda a importante funo de digerir fibrina, restos de clulas e de bactrias mortas, auxiliando na limpeza da rea de inflamao. Nas inflamaes agudas os neutrfilos so abundantes e, ao morrerem, liberam para o meio suas enzimas digestivas, entre elas as proteases neutras, capazes de digerir os elementos normais dos tecidos. Contudo, quando isto acontece o tecido est usualmente banhado de lqido de edema rico em anti-proteases provenientes do soro. Desse modo, na maioria das respostas inflamatrias as proteases neutras liberadas pelos neutrfilos mortos so convenientemente inativadas e no provocam grande extenso de leso tissular. Este um processo de controle da resposta inflamatria, que visa a mant-la dentro de limites em que no venha a ser prejudicial. Nas inflamaes agudas da pleura, do peritnio e de outras superfcies serosas, bem como na pneumonia, em que o edema abundante, no costuma ocorrer digesto do tecido. Quando, no entanto, um irritante violento age sobre um tecido em que h pouco espao para a exsudao lqida, um grande nmero de neutrfilos se acumula num espao confinado de tecido, liberando grande quantidade de enzimas digestivas. O resultado a dissoluo local de tecido, levando formao de pus ou exsudato purulento - denomina-se inflamao purulenta aquela em que se forma quantidade significativa de pus

O pus um material semi-slido constitudo dos restos da digesto do tecido e de clulas de defesa, em sua maioria polimorfonucleares neutrfilos, dos quais a maior parte encontra-se necrosada e com o ncleo fragmentado (picitos). Os macrfagos esto geralmente presentes fagocitando neutrfilos mortos e restos de tecido necrosado, ocasio em que podem transformar-se em clulas espumosas (macrfagos com citoplasma volumoso, claro e repleto de gordura fagocitada).

Abscesso uma coleo purulenta localizada, circundada

por tecido

inflamado densamente infiltrado de neutrfilos (membrana piognica), que se forma, na maioria das vezes, nas infeces por estafilococos, que so ditas bactrias piognicas devido a sua capacidada em atrair grande quantidade de neutrfilos que provocam destruio local do tecido. Enquanto a bactria persistir,

Inflamao Teresa Lamano/2008 19 mais neutrfilos sero atrados, mais tecido ser liqefeito e mais pus fresco se formar. Durante a digesto do tecido grandes molculas so decompostas em molculas menores, aumentando a presso osmtica do interior do abscesso e consequentemente atraindo mais gua dos tecidos vizinhos. Disso resulta que a presso interna do abscesso aumenta, muitas vezes fazendo com que o pus abra caminho atravs dos tecidos, seguindo a linha de menor resistncia, formando uma fstula que permite sua drenagem para o exterior. Pode acontecer de o microrganismo ser destrudo pelas defesas do organismo antes que o pus seja drenado, e ento o pus transforma-se num lqido estril, que absorvido. Caso o volume desse lquido seja muito abundante, pode permanecer e ser encapsulado por um tecido conjuntivo fibroso e, eventualmente, nesses casos pode tornar-se calcificado. O furnculo um exemplo de inflamao abscedada da pele, associada aos folculos pilosos. Diferentemente dos estafilococos, os estreptococos costumam provocar respostas inflamatrias disseminadas, sem limites definidos, que se estendem por grandes reas de tecido. Isto porque eles elaboram fibrinolisina, que destri a trama de exsudato fibrinoso, e tambm hialuronidase, que digere a substncia cimentante do tecido conjuntivo (cido hialurnico), dessa maneira disseminando a resposta de defesa. O exame histolgico mostra edema abundante e infiltrao neutroflica difusa, com mnima destruio tissular nestas leses, a formao de pus rara e pouco significativa. So exemplos de respostas inflamatrias cutneas desencadeadas por infeco estreptoccica a erisipela e a celulite bacteriana. A forma mais severa de disseminao bacteriana ocorre quando o microrganismo rompe a integridade da parede vascular e penetra na corrente circulatria, desencadeiando a septicemia. 5.2. Fagcitos Mononucleares: Moncitos e Macrfagos Os macrfagos e moncitos pertencem ao Sistema Fagocitrio Mononuclear, composto por clulas do sangue perifrico e por clulas amplamente espalhadas pelos tecidos e cavidades do organismo, especializadas em funes de fagocitose e digesto intracelular. A partir da clula precursora, localizada na medula ssea, formam-se os moncitos, lanados na corrente sangnea, onde constituem de 4% a 8% dos leuccitos circulantes. Os moncitos circulam por 1 ou 2 dias e invadem os

Inflamao Teresa Lamano/2008 20 tecidos - a grande maioria dos macrfagos dos focos de inflamao originam-se dos moncitos circulantes. Ao contrrio dos neutrfilos, os macrfagos tem vida mdia de vrios meses. Os macrfagos so clulas importantes das inflamaes crnicas.

Em muitos casos a defesa fagocitria est inteiramente a seu cargo, como nas infeces por vrus, fungos, protozorios, e por bactrias que realizam parasitismo intracelular. Seu arsenal de produtos antimicrobianos inclui: H2O2, lisozima, hidrolases cidas, NO, interferon (substncia antiviral) etc. Os macrfagos so capazes de fagocitar partculas de naturezas variadas e de grande tamanho, como clulas mortas, restos de tecido necrosado, microrganismos, complexos antgenoanticorpo, partculas de pigmento e carvo etc. Portanto, alm da funo de defesa, os macrfagos esto tambm envolvidas na limpeza da rea de inflamao. Quando ativados por estmulos internos (produtos de linfcitos T sensibilizados e outros mediadores da inflamao) ou externos (produtos microbianos) aumentam seu metabolismo, passando a secretar produtos biologicamente ativos que atuam como mediadores de numerosos eventos da resposta inflamatria. Os macrfagos tambm secretam fatores de crescimento que orquestram o reparo dos tecidos danificados durante o processo inflamatrio. Esses produtos incluem: IL-1, TNF (citocinas pr-inflamatrias: febre, quimiotaxia para neutrfilos); prostaglandinas e leucotrienos (mediadores vasoativos); fatores de crescimento (capazes de promover a proliferao vascular e fibroblstica, caracterstica do reparo tissular).

Macrfagos: defesa, limpeza, secreo de mediadores, reparo

Em algumas situaes, os macrfagos assumem aspectos e caractersticas particulares, recebendo denominaes especiais como: a) clulas espumosas, que so macrfagos que ingeriram gordura resultante da necrose dos tecidos, ficando com o citoplasma amplo e de aspecto espumoso;

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b) clulas gigantes multinucleadas, que resultam da fuso de vrios macrfagos e podem ser de dois tipos principais: as clulas gigantes tipo corpo estranho, encontradas freqentemente ao redor de corpos estranhos grandes e insolveis como fios de sutura, espinho, fragmentos de vidro. Elas apresentam uma massa citoplasmtica volumosa, aleatoriamente ocupada por uma quantidade varivel de ncleos irregulares; as clulas gigantes tipo Langhans, caractersticas das doenas inflamatrias granulomatosas (tuberculose, blastomicose sul-americana, lepra, sfilis), apresentam os ncleos dispostos perifericamente em forma de crculo ou ferradura, ficando a rea central ocupada por uma massa de citoplasma destinada digesto de microrganismos fagocitados; c) as clulas epiteliides so macrfagos modificados, tambm tpicos das reaes inflamatrias granulomatosas. Elas apresentam citoplasma abundante e palidamente corado de rosa. A razo dessa modificao, bem como o seu significado, no so ainda completamente epiteliides possuem uma atividade compreendidos. As clulas

fagocitria bem menor que a dos macrfagos comuns e sua ultra-estrutura sugere que elas devam estar adaptadas mais secreo que fagocitose. Linfocinas produzidas por linfcitos T ativados (provavelmente o interferon IFN-) parecem ser importantes para a transformao de macrfagos em clulas epiteliides e em clulas gigantes tipo Langhans (veja detalhes em inflamaes granulomatosas, mais adiante). 5.3. Eosinfilos Os eosinfilos, formados na medula ssea como os neutrfilos, distinguem-se pela granulao de seu citoplasma, que se cora intensamente de vermelho pela eosina, origem de seu nome. Constituem apenas 1 ou 2% dos leuccitos circulantes, mas podem aumentar at 20% ou mais. A eosinofilia, isto , o aumento do nmero de eosinfilos circulantes, pode ser encontrada nas reaes de hipersensibilidade

Inflamao Teresa Lamano/2008 22 (por exemplo, asma, urticria, febre do feno) e nas parasitoses (verminoses), quando os eosinfilos emigram dos vasos e se infiltram em grande quantidade pelos tecidos. Os eosinfilos so clulas tpicas das reaes imunolgicas mediadas pela IgE (reaes de hipersensibilidade) e das parasitoses. Nas parasitoses, eles no fagocitam mas aderem firmemente superfcie de parasitas multicelulares, liberando de seus grnulos lisossmicos protenas capazes de dissolver a membrana dos parasitas.

5.4. Linfcitos e Plasmcitos Ao contrrio das clulas fagocitrias, que ingerem os microrganismos e demais partculas estranhas destruindo-os no interior de fagolisossomos, as clulas da defesa imunolgica (linfcitos e plasmcitos) secretam para o meio substncias que vo inativar ou destruir o agente agressor. Os linfcitos e plasmcitos so mobilizados nas reaes imunolgicas e, por razes desconhecidas, tambm nas reaes inflamatrias no-imunolgicas (detalhes sobre os diferentes tipos destas clulas e de sua funo especfica so objetos do contedo da disciplina de Imunologia). Os linfcitos so encontrados circulando no sangue e na linfa. Eles constituem cerca de 30% da populao de leuccitos circulantes no sangue de um adulto normal, mas seu nmero aumenta consideravelmente (linfocitose) nas inflamaes crnicas. Os linfcitos aparecem tambm formando os folculos linfides nos tecidos conjuntivos das mucosas digestiva, respiratria e urinria, e esto presentes na medula ssea e nos rgos linfides (linfonodos, timo e bao). Eles originam-se de clulas precursoras primitivas da medula ssea, que sofrem proliferao e diferenciao nos rgos linfides. Os linfcitos aparecem tardiamente no curso das inflamaes, alcanando os tecidos pela emigrao atravs do endotlio vascular e tambm se locomovendo a partir dos folculos linfides. Linfcitos e plasmcitos so clulas tpicas das inflamaes crnicas. Embora morfologicamente semelhantes, h dois tipos funcionalmente distintos de linfcitos: os linfcitos T (timo-dependentes) e os linfcitos B (timo-

Inflamao Teresa Lamano/2008 23 independentes). Os linfcitos T diferenciam-se no timo ou mesmo em outros tecidos linfides (chamados secundrios), por ao de hormnios produzidos pelo timo. Os linfcitos B, por outro lado, diferenciam-se nos rgos linfides secundrios, sem o estmulo dos hormnios do timo. Os linfcitos T e B esto em constante trfego entre os rgos linfides, atravs do sangue e da linfa, o que lhes d grande chance de encontrar substncias estranhas ao organismo (antgenos), quando ento eles sofrem proliferao e diferenciao antgeno-dependente nos rgos linfides secundrios e passam a elaborar substncias dirigidas eliminao ou neutralizao daquele antgeno particular. Os plasmcitos resultam da diferenciao dos linfcitos B nos tecidos (folculos linfides, gnglios linfticos, bao) e aparentemente no penetram nas circulaes sangnea e linftica. Os linfcitos T citotxicos so clulas efetoras da resposta imunolgica celular (cito-mediada) enquanto os linfcitos B e os plasmcitos so clulas responsveis pela resposta imunolgica humoral. Na resposta imunolgica celular, os linfcitos T citotxicos elaboram linfocinas que atacam diretamente as clulas vizinhas, sendo portanto necessria a presena do linfcito no stio da inflamao, da o nome de imunidade celular ou mediada por clulas. A imunidade celular tpica da tuberculose, da rejeio de enxertos e das reaes auto-imunes. As linfocinas elaboradas pelos linfcitos T promovem: lise celular com o objetivo de destruir o antgeno; quimiotaxia e estimulao de macrfagos e eosinfilos; inibio da migrao de macrfagos, favorecendo a formao de granulomas. Na resposta imunolgica humoral, os linfcitos B e os plasmcitos fabricam anticorpos dirigidos contra o antgeno responsvel por sua sensibilizao. Ela pode ser transferida de indivduos imunizados para indivduos no-sensibilizados por meio de soro contendo o anticorpo especfico. Os anticorpos so lanados na corrente circulatria e promovem: neutralizao do antgeno, formando complexos antgeno-anticorpo; inibio da entrada de vrus s clulas; ativao do sistema complemento.

Inflamao Teresa Lamano/2008 24 Algumas linfocinas produzidas por linfcitos ativados vo mediar eventos da resposta inflamatria - dentre elas o interferon-gama (IFN-), que um importante estimulador de macrfagos. Por outro lado, algumas citocinas provenientes de macrfagos ativados (principalmente IL-1 e TNF) ativam linfcitos. Desta maneira, linfcitos e macrfagos tm uma ao cooperativa nas inflamaes crnicas. Os macrfagos tambm participam das fases inicial e final da eliminao do antgeno. Na fase inicial eles fagocitam e destroem grande parte da substncia antignica, retendo em sua superfcie uma pequena quantidade, que apresentam de forma concentrada ao linfcito (apresentao do antgeno). Na fase final os macrfagos, e tambm os eosinfilos, fagocitam os complexos antgeno-anticorpo precipitados, bem como os antgenos cuja viabilidade foi diminuda por ao dos linfcitos citotxicos, realizando a limpeza da rea da inflamao.

linfcito
IL-1, TNF

m acrfago ativado

linfcito ativado
IFN - outros mediadores metablitos do O2 proteases, hidrolases, NO

m acrfago

f. quimiotaxia neutrfilos prostaglandinas leucotrienos fatores de crescimento fatores de angiognese

6. TIPOS DE INFLAMAO Embora o incio da reao inflamatria seja estereotipado e inespecfico, o seu curso posterior depende de fatores associados tanto com o agente agressor quanto com as caractersticas do tecido agredido. Assim, conforme sejam a natureza, a concentrao ou virulncia do agente causal, o seu tempo de atuao sobre as clulas e tecidos, o tipo de tecido envolvido no processo, a capacidade de defesa, a resistncia e o poder de recuperao do organismo, a resposta inflamatria adquirir aspectos especiais. Por isso, as leses inflamatrias podem apresentar uma grande

Inflamao Teresa Lamano/2008 25 variedade de quadros clnicos e histopatolgicos, caracterizando os diferentes tipos de inflamao. 6.1. Inflamaes Aguda e Crnica : a classificao baseia-se na durao do processo inflamatrio e na natureza do infiltrado celular

A - Inflamao Aguda A inflamao aguda estereotipada, isto , ocorre inespecificamente como resposta a uma grande variedade de agentes lesivos. Ela corresponde aos primeiros eventos da reao de defesa, em que predominam e so geralmente mais acentuados os fenmenos vasculares-exsudativos j descritos: dilatao arteriolar e aumento do fluxo sangneo para a regio agredida; aumento de permeabilidade ocasionando a exsudao de lqido e de protenas plasmticas e resultando no edema inflamatrio; emigrao de leuccitos, principalmente neutrfilos. A inflamao aguda caracteriza-se, clinicamente, por alteraes locais

representadas pelos quatro sinais cardinais: rubor, tumor, calor e dor (esta ltima geralmente forte e contnua). Dependendo da intensidade e da extenso da resposta inflamatria, podem ocorrer alteraes sistmicas que so desencadeadas por IL-1 e TNF: febre (geralmente alta), aumento da pulsao, aumento do metabolismo orgnico e da degradao protica, neutrofilia. A inflamao aguda , no geral, de curta durao, usualmente poucos dias. Se nessa fase os agentes de defesa forem eficientes em promover a eliminao do agente agressor, a leso tecidual ter sido de pequena monta e a cura se processa de maneira completa e usualmente sem seqelas. A resoluo (restaurao da normalidade) se processa com a neutralizao dos mediadores qumicos, a drenagem do lquido de edema, a remoo dos resduos por clulas fagocitrias e a regenerao do parnquima danificado. Se a leso tecidual for acentuada, ou caso no haja a remoo adequada do exsudato fibrinoso, forma-se no local um tecido cicatricial fibroso que substituir o parnquima especializado. Se o agente agressor no for eliminado na fase aguda da inflamao, persistindo nos tecidos, tanto ele como os produtos da leso tecidual sero aumento do sono, diminuio do apetite e

Inflamao Teresa Lamano/2008 26 reconhecidos como elementos estranhos, desencadeando a resposta inflamatria crnica. Por volta de 12 horas aps a agresso inicial j se observam macrfagos na rea inflamada. Cerca de 3 dias depois comea a se alterar o quadro histolgico da inflamao, tornando-se o infiltrado celular predominantemente linfoplasmocitrio, caracterstico da inflamao crnica. B - Inflamao Crnica A resposta inflamatria crnica caracterstica de infeces persistentes por microrganismos que realizam parasitismo intracelular (fungos, vrus, algumas bactrias), que so usualmente de baixa toxicidade mas de difcil eliminao. Pode resultar tambm da exposio prolongada a agentes txicos ou a substncias inertes no-degradveis e das doenas auto-imunes. Macrfagos, linfcitos e plasmcitos so as clulas caractersticas da inflamao crnica. As inflamaes crnicas podem persistir por meses ou anos e os anticorpos especficos produzidos contra o agente agressor persistem tambm por longo tempo no organismo. A persistncia da inflamao crnica pode trazer srios problemas capacidade funcional dos tecidos e rgos e a cura demorada freqentemente se faz com a formao de tecido fibroso cicatricial. nesta fase que ocorre a proliferao de vasos sangneos e fibroblastos, caracterizando o incio do reparo (veja em Reparo, mais adiante). Na inflamao crnica, simultaneamente aos processos inflamatrios ativos tem incio o reparo dos danos. Os macrfagos so considerados um elemento central das inflamaes crnicas, pela grande variedade de seus produtos: a) citocinas que desencadeiam o edema, a dor, a febre; b) agentes quimiotxicos para outros tipos celulares; c) metablitos do oxignio e do NO, potencialmente danosos para os tecidos; c) fatores de crescimento que promovem proliferao de fibroblastos, sntese de colgeno e formao de novos vasos sangneos, estimulando o reparo dos danos.

Inflamao Teresa Lamano/2008 27 A inflamao crnica pode desencadear sinais sistmicos como febre (em geral intermitente e no muito alta), perda de peso, caquexia, linfocitose e monocitose no sangue perifrico, aumento das gamaglobulinas plasmticas. Como se viu, as inflamaes agudas representam uma resposta imediata agresso, so geralmente de curta durao e caracterizam-se por infiltrado celular predominantemente neutroflico, ao passo que as inflamaes crnicas so mais tardias, usualmente de longa durao e caracterizadas por um infiltrado linfoplasmocitrio. Existem casos, porm, em que no h uma correspondncia entre o comportamento clnico de uma inflamao e o quadro histolgico esperado. Por exemplo: existem osteomielites persistentes, portanto clinicamente crnicas, cujo infiltrado celular constitudo quase que exclusivamente de neutrfilos. H tambm abscessos (histologicamente tpicos de uma inflamao aguda) cujo curso clnico crnico. Alm disso, a passagem de uma resposta inflamatria da fase aguda para a crnica se faz gradualmente, havendo um perodo de tempo em que se misturam elementos de ambas, de modo que o infiltrado inflamatrio se constitui tanto de neutrfilos remanescentes da fase aguda, quanto de macrfagos, linfcitos e plasmcitos que prenunciam a fase crnica. Nessa fase, denomina-se a inflamao de subaguda. A inflamao subaguda pode representar tambm a exacerbao aguda de um processo crnico j instalado, como acontece em casos de uma nova agresso, como por exemplo uma infeco bacteriana secundria.

6. 2. Inflamaes Granulomatosas Sob a denominao de inflamao granulomatosa esto relacionadas entidades patolgicas de naturezas diversas, que se formam no decurso de inflamaes crnicas quando as defesas do organismo so incapazes de eliminar definitivamente o agente agressor. As inflamaes granulomatosas so provocadas por parasitas intracelulares, como algumas bactrias (da tuberculose, brucelose, salmonelose, lepra e sfilis), fungos (da histoplasmose, blastomicose e candidase), protozorios (da toxoplasmose e leishmaniose), por vrus e ricketsias. Um exemplo de inflamao granulomatosa que no provocada por microrganismos a beriliose, causada pela inalao de poeiras do metal berlio que,

Inflamao Teresa Lamano/2008 28 ao depositar-se nos pulmes, leva formao de granulomas semelhantes aos da tuberculose. O agente agressor, ao resistir destruio/eliminao, provoca a agregao de elementos de defesa levando formao de granulomas, que so massas nodulares constitudas de elementos da inflamao, tais como macrfagos modificados (clulas epiteliides), linfcitos, plasmcitos e clulas gigantes multinucleadas, formando um arranjo circunscrito que ocasionalmente envolve uma rea central de necrose.

As clulas epiteliides so o elemento caracterstico das inflamaes granulomatosas. Na formao dos granulomas, os macrfagos ativados ativam linfcitos T que passam a produzir citocinas, dentre elas a IL-2 (que ativa outros linfcitos T, perpetuando o processo) e o interferon (IFN- - importante na transformao de macrfagos em clulas epiteliides e em clulas gigantes multinucleadas). No granuloma, geralmente clulas inflamatrias particulares dispem-se em arranjos especiais, formando arquiteturas histolgicas tpicas que permitem o reconhecimento do agente causal, que muitas vezes no est diretamente visvel. A tuberculose um exemplo tpico de inflamao granulomatosa. Onde quer que se instale o Mycobacterium tuberculosis, ocorre uma reao granulomatosa especfica, conhecida como tubrculo. O bacilo da tuberculose, quando injetado em animal de laboratrio, provoca inicialmente uma resposta neutroflica inespecfica de curta durao. Logo a seguir surgem os macrfagos, que se agregam e se tornam tumefeitos, assumindo o aspecto tpico de clulas epiteliides. Na margem, ou mesmo na parte central desse acmulo de clulas epiteliides, aparecem clulas gigantes tipo Langhans. Em torno desse ndulo observa-se um colar de linfcitos T e de fibroblastos. As linfocinas (particularmente o IFN-), liberadas pelos linfcitos T sensibilizados, devem ter um papel importante na inibio da migrao dos macrfagos, e conseqentemente na sua agregao, que constitui a base para a formao do granuloma. Essa descrio corresponde forma inicial do granuloma tuberculoso, ou tubrculo duro. Aps alguns dias, forma-se uma rea de necrose caseosa na regio central do granuloma, dando origem ao tubrculo mole que , na realidade, o elemento histopatolgico caracterstico da tuberculose.

Inflamao Teresa Lamano/2008 29 De maneira semelhante descrita para a tuberculose, formam-se diferentes granulomas, seguindo os seguintes passos: inicialmente uma resposta aguda, inespecfica e de curta durao; afluxo de macrfagos; emigrao de linfcitos T sensibilizados, atrao de macrfagos e inibem sua migrao; transformao dos macrfagos em clulas epiteliides; fuso de macrfagos, originando as clulas gigantes multinucleadas; necrose freqente da rea central do granuloma, seja por ao do prprio agente causal, seja pela falta de irrigao; pode ocorrer infiltrao de eosinflos (como na esquistossomose), ou de neutrfilos, levando transformao do granuloma em abscesso (como na actinomicose). 6.3. lcera e Pseudomembrana Fibrinosa A lcera uma escavao das superfcies cutnea ou mucosa, resultante da perda de reas do epitlio de revestimento. Para compensar a ausncia de proteo epitelial, a superfcie ulcerada provisoriamente revestida com um exsudato fibrinoso que desempenha a funo de curativo de emergncia, recobrindo o tecido conjuntivo at que ocorra a reepitelizao. Denomina-se pseudomembrana fibrinosa a essa malha de fibrina, que aprisiona clulas inflamatrias, a maioria delas j necrosadas, apresentando ncleo picntico ou fragmentado. O tecido conjuntivo subjacente apresenta reao inflamatria aguda ou crnica, dependendo do tempo de evoluo da leso. As lceras so comumente observadas na mucosa digestiva (principalmente do estmago e duodeno) nas infeces bacterianas e em situaes de estresse, de ingesto excessiva de lcool, na administrao prolongada de antiinflamatrios noesteoidais, ou associada a outros fatores que alterem qualitativa ou quantitativamente o suco gstrico, tornando-o agressivo mucosa. As lceras da mucosa oral podem ser desencadeadas por irritaes e traumatismos provocados por prteses e bordas cortantes de dentes cariados, por mordeduras, ou mesmo por infeco bacteriana. As ulceraes cutneas so geralmente causadas por deficincia circulatria resultante da estagnao do sangue em partes do corpo produzindo fatores que promovem maior

Inflamao Teresa Lamano/2008 30 prolongadamente em contato com o leito, ou ento por sua reteno nas extremidades inferiores de indivduos com problemas vasculares.

7. REPARO

Dependendo da localizao e extenso do processo inflamatrio, tanto o tecido conjuntivo (onde tem incio as reaes vasculares da inflamao) quanto o parnquima especializado (que pode constituir o foco primrio da injria ou ento ser envolvido secundariamente no processo), sofrem perdas de extenses variveis. As perdas devem-se, em parte, ao do prprio agente agressor. Os parasitas intracelulares se utilizam do substrato e da atividade metablica do hospedeiro para sobreviver e se multiplicar, destruindo as clulas hospedeiras; alguns microrganismos elaboram fatores invasivos (hialuronidase, colagenase etc.), que provocam a lise dos constituintes tissulares, com o intuito de favorecer sua disseminao; as clulas do organismo podem tambm ser lesadas por toxinas bacterianas, por venenos qumicos ou por fatores fsicos diversos (calor, atrito, etc.). As perdas podem ser provocadas, tambm, por fatores associados aos prprios elementos de defesa. Vimos que vrios mediadores qumicos da inflamao so potencialmente danosos para as clulas: as protenas do sistema complemento, alm de destruir o agente agressor, so lesivas s clulas vermelhas do sangue, provocando hemlise; as linfocinas, secretadas pelos linfcitos T sensibilizados, podem causar danos aos tecidos, direta ou indiretamente; os metablitos do oxignio e o NO das clulas fagocitrias so altamente txicos; as enzimas digestivas liberadas por neutrfilos mortos levam digesto dos tecidos, dando origem ao pus. A rea de inflamao representa, portanto, um campo de batalha em que se opem as foras de defesa do organismo e os agentes agressores. Mesmo que a vitria final seja dos primeiros, sempre existiro perdas para os tecidos envolvidos. A resposta inflamatria, ao lado do papel importante que desempenha na eliminao do agente agressor, tem tambm a funo de reparar essas perdas. Para que o reparo seja adequado necessrio que, alm da eliminao do agente agressor, haja completa remoo dos resduos do processo inflamatrio. O

Inflamao Teresa Lamano/2008 31 lqido de edema normalmente drenado para os vasos sangneos e linfticos, enquanto as colees purulentas so drenadas por fstulas ou ento pelos canais naturais do organismo. As clulas mortas, a fibrina, os complexos antgeno-anticorpo precipitados e os microrganismos inviabilizadas so digeridos pelas enzimas das clulas fagocitrias - os macrfagos so as principais clulas envolvidas nessa atividade de limpeza. Assim, na melhor das hipteses, quando o agente agressor eliminado rapidamente com mnimas perdas tissulares, ocorre a resoluo do processo inflamatrio aps a eliminao dos resduos, restaurando a estrutura normal dos tecidos. Resoluo o trmino da resposta inflamatria aguda com a restaurao da normalidade no stio de agresso. Caso as partculas e exsudatos no sejam devidamente removidos, pode ocorrer seu encistamento por uma cpsula fibrosa que delimita e contem os remanescentes da inflamao. Outra possibilidade a calcificao desses restos, formando um ndulo que pode eventualmente ossificar-se. A fibrina no digerida favorece a fibrose (formao de tecido cicatricial fibroso), que impede a regenerao do parnquima especializado. Quando a inflamao no se resolve na fase aguda e evolui para um processo crnica de longa durao, as perdas costumam ser de maior dimenso. A destruio tissular uma das marcas registradas das inflamaes crnicas.

7. 1. Tecido de Granulao Logo no incio da fase crnica da resposta inflamatria comeam a ocorrer alteraes que visam ao reparo das perdas tissulares. De 3 a 5 dias aps a agresso aparece o tecido de granulao, que assinala o incio do reparo e que se forma com a proliferao de elementos jovens de tecido conjuntivo: fibroblastos e capilares sangneos neo-formados. O tecido de granulao um tecido conjuntivo jovem e delicado, densamente infiltrado de clulas inflamatrias, na maioria macrfagos, linfcitos e plasmcitos, e com grande quantidade de vasos sangneos neoformados. Com a eliminao progressiva do agente agressor, o infiltrado inflamatrio celular vai se tornando cada vez mais escasso e termina por desaparecer. Os

Inflamao Teresa Lamano/2008 32 fibroblastos sintetizam colgeno (e outros componentes da matriz extracelular) originando as fibras colgenas maduras e promovendo a fibrose progressiva do tecido de granulao. Muitos dos vasos sangneos jovens sofrem degenerao e suas clulas endoteliais so digeridas por macrfagos, enquanto os vasos remanescentes adquirem a estrutura de vasos adultos. Dessa maneira, o tecido de granulao que iniciou o processo de reparo, por meio de uma fibrose progressiva vai gradativamente dando origem a um tecido conjuntivo fibroso adulto, restituindo as condies normais do estroma que existia antes de ter incio a inflamao.

O reparo do estroma conjuntivo, portanto, envolve: formao de novos vasos sangneos (angiognese), migrao e proliferao de fibroblastos, deposio de matriz extracelular, maturao e organizao do tecido conjuntivo fibroso (remodelao). A angiognese inicia com o brotamento de cordes endoteliais a partir de vasos preexistentes. A migrao e proliferao de clulas endoteliais, bem como sua maturao para formao de novos tubos capilares, so fenmenos controlados por fatores de crescimento e respectivos receptores (localizados em clulas endoteliais). O fator de crescimento endotelial vascular considerado o mais importante estimulador de angiognese em tecidos adultos, seja em condies fisiolgicas (por exemplo, na proliferao do endomtrio uterino), seja em condies patolgicas (na inflamao crnica e em neoplasias). A fibrose ou fibroplasia (migrao de fibroblastos para o stio de injria, bem como sua proliferao e posterior atividade secretora de colgeno e de outras protenas da matriz extracelular) tambm controlada por fatores de crescimento (PDGF, EGF, FGF, TGF-) e por algumas citocinas (IL-1 e TNF), secretados por plaquetas, clulas endoteliais, macrfagos etc.

Inflamao Teresa Lamano/2008 33 O TGF- parece ser o fator mais importante para o controle da fibrose inflamatria, pois alm de estimular a migrao e proliferao de fibroblastos e aumentar a sntese de colgeno, quimiotxico para moncitos/macrfagos e estimula a angiognese.

Mediadores do Reparo : Fatores de Crescimento e Citocinas Fator de crescimento endotelial vascular: Vascular endothelial growth factor (VEGF) Fator de crescimento derivado de plaquetas: Plateled- derived growth factor (PDGF) Fator de crescimento epidermal: Epidermall growth factor (EGF) Fator de crescimento de fibroblastos: Fibroblast growth factor (FGF) Fator transformador de crescimento-beta: Transforming growth factor (TGF-) Interleucina 1: Interleukin 1 (IL-1) Fator de necrose tumoral: Tumor necrosis factor (TNF) origem dos mediadores do reparo: plaquetas, clulas endoteliais, macrfagos e outras clulas inflamatrias ao dos mediadores do reparo: quimiotaxia de moncitos/macrfagos, migrao e proliferao de fibroblastos, sntese e secreo de colgeno e de outras protenas da matriz extracelular, angiognese

Hiperplasias Inflamatria e Fibrosa Nas inflamaes crnicas de longa durao, quando a neoformao conjuntivo-vascular excede em volume os limites normais de reparo do tecido destrudo, forma-se um tecido de granulao exuberante e excessivamente volumoso que d origem a plipos, ndulos ou cordes que caracterizam as hiperplasias inflamatrias (ou inflamaes hiperplsicas). Com a evoluo natural desse processo, a fibrose progressiva do tecido de granulao resulta em leses fibrosas hiperplsicas (hiperplasias fibrosas). As hiperplasias inflamatrias e fibrosas so relativamente comuns na mucosa oral, em respostas a irritaes prolongadas provocadas por prteses mal-adaptadas, pelo hbito de sugar ou morder as bochechas ou os lbios etc.. Hiperplasias gengivais tambm costumam ocorrer em condies patolgicas especficas como o escorbuto, a leucemia, os desequilbrios endcrinos decorrentes da puberdade ou da gravidez e no tratamento com Dilantin, e esto comumente associadas m higiene

Inflamao Teresa Lamano/2008 34 oral que, acredita-se, representa um fator de irritao local. Outro exemplo de hiperplasia fibrosa so os quelides, que se formam quando uma quantidade anormalmente grande de colgeno produz um tecido cicatricial saliente.

7. 2. Reparo do Parnquima: Regenerao X Cicatrizao O reparo das perdas eventualmente sofridas pelo parnquima especializado vai depender da magnitude dos danos e tambm da capacidade de renovao (multiplicao) de suas clulas. Se o parnquima apresentar taxa mittica normalmente alta ou moderada e a extenso das perdas no for muito grande, principalmente as perdas do estroma conjuntivo, as clulas ntegras remanescentes so capazes de repor as clulas perdidas aumentando o ritmo das divises celulares. Esse o tipo de reparo mais favorvel, pois restabelece a integridade anatmica e funcional do tecido, e denomina-se regenerao. Quando as clulas do parnquima tm pequena ou nenhuma capacidade de multiplicao ou se as perdas so de grande extenso, parte do parnquima especializado substitudo por tecido conjuntivo fibroso, formado a partir do tecido de granulao. Esse processo, denominado cicatrizao, no restitui ao tecido a integridade antomo-funcional. A quantidade de estroma preservado essencial para o reparo ordenado, pois ele forma a estrutura de apoio para a regenerao do parnquima. Quando grandes reas de estroma so destrudas no processo inflamatrio, o reparo, mesmo de tecidos com alta taxa mittica, faz-se normalmente por cicatrizao. Alm disto, quando o exsudato fibrinoso abundante e no adequadamente absorvido, ocorre crescimento de tecido de granulao para o interior da rea de exsudato, convertendo-o, posteriormente, em um tecido fibroso. A este processo denomina-se organizao do exsudato fibrinoso. A presena de fibrina est, direta ou indiretamente, associada com o afluxo de clulas inflamatrias, com o aumento de fibroblastos e de novos vasos sangneos, favorecendo a formao de tecido de granulao e, portanto, a organizao do exsudato.

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AGRESSO

eliminao imediata do agente agressor pequena extenso de perdas

Inflamao Aguda

persistncia do agente agressor m extenso aior de perdas

TECIDOS PERENES

fibrina removida
REGENERA O

organizao da fibrina
CICATRIZAO

CICATRIZAO

estroma preservado
REGENERA O

estroma destrudo
CICATRIZAO

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA PARA ESTUDO

1. Brasileiro Filho G. Bogliolo Patologia Geral. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 2. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, Schoen FJ. Funcional. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 3. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins Pathologic Basis of Disease. W. B. Saunders Company, London. 4. Trowbridge HO, Emmling RC. Inflammation. A Review of the Process. Quintessence Editora Ltda, So Paulo. 5. Trowbridge HO, Emmling RC. Inflamao. Quintessence Editora Ltda, So Paulo. Robbins Patologia Estrutural e

* recomendvel que sejam consultadas as edies mais recentes.

Sites sugeridos para consulta: www.google.com.br www.pubmed.com http://www.wikipedia.org