INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGA Y NEUROCIRUGA MANUEL VELASCO SUREZ DIRECCIN DE INVESTIGACIN DEPARTAMENTO DE INVESTIGACION CLNICA Insurgentes Sur 3877

Col. La Fama, C. P. 14269 Mxico, D. F., Tel. 56-06-14-07 http://www.innn.edu.mx/ PROTOCOLO DE INVESTIGACIN CLNICA No.: ______ DEPARTAMENTO QUE PROPONE: Departamento de Neuropsicologa TTULO DEL PROTOCOLO: Estudio de la atencin involuntaria mediante potenciales relacionados con eventos en pacientes con Enfermedad de Parkinson INVESTIGADOR PRINCIPAL SERVICIO PERTENECE AL QUE FIRMA ________________________ _________________________ ___________________________ __ __ COAUTORES: _________________________ __ _________________________ __ _________________________ __ _________________________ __ _________________________ __ _________________________ ______________________ ______________________________ __ ______________________ ______________________________ __ ______________________ ______________________________ __ ______________________ ______________________________ __ ______________________ ______________________________ __ ______________________________ ______________________

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1) RESUMEN DE LA INVESTIGACIN PROPUESTA La atencin involuntaria es un proceso de seleccin de estmulos potencialmente relevantes para el organismo e inicialmente no procesados que permite el anlisis consciente de stos, y permitir una mejor regulacin de la conducta. Una alteracin en este proceso podra interferir con otras funciones superiores, como la memoria y el aprendizaje, as como con funciones ejecutivas, y representar un factor de deterioro en diferentes mbitos de la vida del sujeto. Una de las tcnicas que ha resultado de gran utilidad para estudiar la atencin involuntaria son los potenciales relacionados con eventos (PREs), por medio de paradigmas de distraccin, obtenindose un perfil electrofisiolgico con tres componentes: MMN, P3a y RON. La valoracin clnica de la atencin involuntaria representa informacin valiosa para conocer mejor la dimensin cognitiva de los padecimientos neurolgicos, las alternativas de intervencin neuropsicolgica en caso de dficit y la evolucin del deterioro en padecimientos crnico-degenerativos, como es el caso de la Enfermedad de Parkinson (EP), caracterizada por falta de flexibilidad cognitiva, incapacidad para cambiar de set atencional y problemas de inhibicin. La identificacin de un dficit la atencin involuntaria puede contribuir para una mejor caracterizacin de la EP desde sus primeras manifestaciones, ser de utilidad para el establecimiento de objetivos de intervencin a nivel neuropsicolgico y proveer de informacin en trminos de cuidado del paciente. El objetivo de esta investigacin es evaluar la atencin involuntaria, por medio de PREs, en pacientes en fases iniciales de la EP, y establecer su relacin con otras funciones asociadas con el lbulo frontal, deterioradas generalmente en estos pacientes. Se incluirn 20 pacientes del INNNMVS con diagnstico de EP en fases iniciales, y 20 sujetos controles. Los sujetos firmarn una carta de consentimiento informado, realizarn una prueba de distraccin auditiva mientras se lleva a cabo un registro de EEG continuo, y se les aplicar una batera de pruebas neuropsicolgicas que valoran funciones del lbulo frontal. La extraccin y el anlisis de los PREs se realizarn fuera de lnea para cada tipo de estmulo. Se llevar a cabo un anlisis descriptivo para las variables sociodemogrficas y clnicas. Para comparar los PREs a nivel inter e intragrupal se realizarn ANOVAS, y para estimar la asociacin entre variables electrofisolgicas y neuropsicolgicas se realizarn anlisis de correlacin no paramtrica. 2) ANTECEDENTES 1. Atencin involuntaria Una de las funciones cerebrales que ha sido de mayor inters para la psicologa y las neurociencias cognitivas, y que es an difcil de definir y comprender, es la atencin. Atender implica la focalizacin selectiva de los procesos cognitivos

filtrando y desechando informacin no deseada, e incluye un proceso resultante de la activacin de diversos mecanismos neuronales encargados de manejar el constante fluir de estmulos sensoriales entrantes que compiten por ser procesados al mismo tiempo, organizar en el tiempo las respuestas apropiadas y controlar la conducta (Bench y cols., 1993; Estvez-Gonzlez y cols., 1997). De esta manera, la atencin es necesaria para que los procesos de percepcin, memoria y aprendizaje se den de manera ptima. De acuerdo con Posner y Petersen (1990), cada vez cobra ms importancia cientfica considerar que puede existir un tercer sistema neurofisiolgico, el sistema de la atencin, de igual categora que los dos sistemas cerebrales considerados hasta ahora como los componentes fundamentales del funcionamiento del sistema nervioso: el motor (eferente) y el sensorial (aferente). La atencin implica un proceso de seleccin y control. El cerebro humano no cuenta con la suficiente capacidad para permitir el procesamiento consciente de todos los estmulos que impactan a los sentidos simultneamente. As, luego de un procesamiento inicial de las entradas sensoriales, slo una parte de la informacin entrante tendr acceso a la conciencia (Escera y cols., 2000). Esta idea, generada originalmente por Broadbent (1958) en su teora sobre la atencin, implica la existencia de dos sistemas: uno de capacidad amplia que lleva a cabo un procesamiento inicial y otro de capacidad limitada para la evaluacin de informacin relevante para la tarea en curso, as como para la toma de decisiones. Este esquema bsico se ha mantenido en teoras actuales sobre la atencin humana (Ntnen, 1992), si bien se han generado diferentes versiones del modelo original respecto al estado en el que se lleva a cabo la seleccin (seleccin temprana o tarda), as como el mtodo de seleccin (Rugg y cols., 1995). La entrada de informacin al sistema de capacidad limitada es controlada por dos tipos de procesos: la seleccin activa (atencin focalizada) y la irrupcin de lo no atendido (atencin pasiva) (Escera, 2000; James, 1890). El primero es un proceso denominado top-down, en el que los canales de informacin son seleccionados o rechazados bajo el mando de los mecanismos y estructuras centrales que se encargan del control conductual. El segundo es un proceso bottom-up, el cual permite la evaluacin consciente de aquellos eventos potencialmente relevantes que no estn siendo seleccionados en el momento por el primer mecanismo. Este proceso corresponde a la atencin involuntaria, y como se dijo antes, se encarga de llevar al foco de atencin consciente o voluntaria estmulos no atendidos inicialmente para su anlisis a profundidad (Escera, 2002). La conducta adaptativa frente al entorno implica un equilibrio entre ambos procesos. Si los procesos topdown dominan la atencin, el organismo no puede reaccionar a eventos vitalmente importantes ocurriendo fuera del foco de sta. Por otro lado, si los procesos bottom-up pueden tomar fcilmente la atencin, la conducta resultar fragmentada, impidiendo la eficiencia de acciones orientadas a un fin (Escera, 2000). Las alteraciones en el balance de ambos procesos pueden presentarse en forma de distractibilidad, la cual denota la redireccin involuntaria excesiva de la atencin

hacia estmulos del ambiente que interfieren con la ejecucin correcta de una conducta. Por otra parte, la ausencia total de distractibilidad apunta al dominio de procesos top-down, sugiriendo un umbral muy alto para el procesamiento de informacin no atendida (Escera, 2000) y, por tanto, una hiperprosexia o atencin rgida, llevando consigo a la perseverancia, estereotipia y falta de flexibilidad cognitiva. En sntesis, la atencin involuntaria es un proceso de seleccin de estmulos potencialmente relevantes para el organismo e inicialmente no procesados que permite el anlisis consciente de stos, y permitir una mejor regulacin de la conducta. 2. Electrofisiologa de la atencin involuntaria De acuerdo con lo anterior, la exploracin del funcionamiento de la atencin involuntaria es importante, tanto desde el punto de vista experimental como clnico. La incapacidad para reorientar los procesos cognitivos a estmulos novedosos y potencialmente relevantes podra interferir con otras funciones superiores, como la memoria y el aprendizaje, as como con funciones frontales, tales como la formacin de categoras, la planeacin, el cambio de set mental y de la atencin, o el razonamiento. De esta forma, la atencin involuntaria no representa solamente un mero reflejo de orientacin frente al ambiente, sino que est implicada en procesos ms complejos que van desde la percepcin hasta las funciones ejecutivas. A la fecha no existen instrumentos establecidos que valoren la atencin involuntaria en poblaciones clnicas (Escera, 2000). Prcticamente la totalidad de las pruebas neuropsicolgicas que exploran atencin requieren la participacin activa del sujeto, y por tanto, valoran slo el componente voluntario de esta funcin superior (para una revisin de stas, vase Lezak, 2005). De acuerdo con Escera (2000), estas pruebas son adecuadas para mostrar una alteracin del control de estmulos relevantes, pero no permiten obtener un ndice de dao (por defecto o por exceso) en la reorientacin pasiva de la atencin. Una de las tcnicas que ha resultado de gran utilidad para estudiar la atencin son los potenciales relacionados con eventos (PREs) (Rugg y Coles, 1995). Los PREs se definen como cambios breves de voltaje en la actividad elctrica cerebral asociados con diversos procesos sensoriales, motores o cognitivos (Luck, 2005), constituyendo as una tcnica sumamente til en el estudio de dichos procesos, especialmente por su resolucin temporal, del orden de milisegundos (Rugg y cols., 1995). En aos anteriores Escera y cols. (1998, 2001, 2002) y Schrger y Wolff (1998a,b) han desarrollado tareas de distraccin que permiten investigar los mecanismos cerebrales responsables de la atencin involuntaria. Estas tareas tienen en comn la introduccin de estmulos distractores (novedosos) durante la ejecucin de una tarea de discriminacin entre dos tipos de estmulos, que pueden ser de la misma

frecuencia en su presentacin o no (ej. frecuente vs. infrecuente), la cual requiere de la atencin voluntaria del sujeto. Igualmente, los estmulos distractores pueden ser de la misma modalidad sensorial que los estmulos relevantes (ej. tarea auditiva-auditiva) o no (ej. tarea visual-auditiva). El registro de PREs durante la ejecucin de estas tareas permite conocer su dinmica espacio-temporal a nivel del sistema nervioso. El registro obtenido, denominado potencial de distraccin (Escera, 2002), es complejo y resulta de sustraer de la respuesta registrada ante la estimulacin tpica o frecuente, la registrada ante la estimulacin distractora. El potencial de distraccin muestra una respuesta trifsica caracterstica con una onda negativa, una onda positiva y una fase final relativamente sostenida de polaridad negativa. Cada una de estas ondas, con generadores cerebrales distintos, representan estados subsecuentes en el proceso de la atencin controlada por estmulos exgenos: a) la onda de disparidad negativa (MMN, por sus siglas en ingls, mismatch negativity), correspondiente a la captura de la atencin, b) la onda P3a, asociada con la orientacin de la atencin y c) la reorientacin de la atencin hacia la tarea principal luego de ser distrado, representada por la negatividad de reorientacin (RON, por sus siglas en ingls, reorientation negativity). 2.1 La onda de disparidad negativa (MMN) La MMN es una onda negativa que representa la deteccin pre-atencional de desviaciones moderadas respecto a un contexto auditivo estndar, que aparece en regiones fronto-centrales, con mxima amplitud entre los 100 y 250 ms luego de la aparicin del estmulo (Ntnen y Alho, 1997; Picton y cols., 2000). Este componente se genera con la presentacin de estmulos auditivos extraos (de baja probabilidad) caracterizados por cambios fsicos en relacin a los estmulos estndar repetitivos, como por ejemplo tono, intensidad, duracin o localizacin espacial (Escera y Grau, 1996; Escera, 1997; Ntnen, 1992) La MMN se presenta generalmente independientemente de que se ponga atencin o no a los estmulos, y ha sido detectada en pacientes en coma (Kane y cols., 2000), por lo que se considera una representacin del procesamiento pre-consciente del sonido a nivel cortical (Escera, 2000). Sus generadores son a nivel frontal y supra-temporal (Escera, 2000), si bien cambian a lo largo del desarrollo (Gomot y cols., 2000; Martin y cols., 2003). Se cree que esta seal de disparidad, generada como resultado de la comparacin no coincidente entre estmulo aferente y representacin sensorial del entorno acstico, acta como seal disparadora de un proceso de conmutacin de la atencin, que se activa cada vez que un nuevo estmulo suponga un cambio en el entorno, y que pudiera resultar potencialmente relevante (Escera, 1997; Ntnen, 1990). Adicionalmente, la participacin de la MMN en el proceso de la atencin se ha visto apoyada por el descubrimiento de que bajo ciertas condiciones suele acompaarse de una reaccin del sistema nervioso autnomo tpica de la respuesta de orientacin (Lyytinen y cols., 1992). 2.2 La P3a

La introduccin de estmulos extraos e irrelevantes o distractores respecto a la secuencia de estmulos que el sujeto est atendiendo genera la onda P3a. El componente P3a debe distinguirse del clsico componente P300 o P3b, evocado por estmulos extraos o infrecuentes relevantes para la tarea que realiza el sujeto. La latencia de la P3a es ms corta que la de P3b y su distribucin tiende a ser frontocentral (Escera, 1997; Courchesne y cols., 1975). Se ha demostrado que la P3a es independiente de la modalidad sensorial que se utilice en la tarea para su obtencin (Knight, 1996), y que en su aparicin intervienen poblaciones neuronales situadas en hipocampo, lbulos temporal y parietal, y especialmente, lbulo frontal, como lo demuestra la disminucin en su amplitud en pacientes con lesiones prefrontales (Knight, 1991). Se ha propuesto que el componente P3a est relacionado con los mecanismos de la atencin involuntaria, y en particular que su generacin podra representar un correlato electrofisiolgico de la respuesta de orientacin (Escera, 1997; Courchesne, 1975). De acuerdo con Escera y cols. (1997) esta asociacin se ha fundamentado en su generacin por sonidos novedosos, la localizacin frontal de sus generadores (Friedman y Simpson, 1994), y el incremento en tiempo de reaccin a estmulos designados que iban precedidos por sonidos novedosos en el odo no atendido (Grillon y cols., 1992). De acuerdo con Escera (2007), la modulacin de la atencin de la P3a, junto con la habituacin que se observa en este componente con la repeticin del estmulo que lo activa (Friedman y Simpson, 1994), sugiere que estara asociado a la respuesta de orientacin a estmulos novedosos. Por tanto, el potencial P3a indicara una seal electrofisiolgica del puente entre los procesos cerebrales relacionados con la deteccin pre-consciente de estmulos cambiantes, representados por la MMN, y la refocalizacin consciente de la atencin dirigida, voluntaria, hacia esos estmulos. 2.3 La negatividad de reorientacin (RON) Luego de la distraccin generada por un estmulo novedoso, y el consecuente cambio de la atencin, es igualmente importante reorientar los procesos cognitivos a la tarea originalmente desarrollada (Escera, 1997). En caso de que el estmulo distractor sea irrelevante, la P3a es seguida por el componente negativo RON, entre los 400 y 700 ms luego de la presentacin del estmulo en adultos (Berti y Schrger, 2003; Munka y Berti, 2006), generndose en reas fronto-centrales (Schrger y Wolff, 1998). Schrger y Wolff (1998) encontraron que este componente se presentaba bajo condiciones en las cuales los sujetos deban discriminar entre sonidos largos y cortos independientemente de su frecuencia, pero no cuando las desviaciones en frecuencia eran relevantes para la tarea, ni cuando los estmulos auditivos eran ignorados. A partir de lo anterior, se ha sugerido que RON refleja la reorientacin o reenfoque de la atencin a la tarea original (Schrger y Wolff, 1998; Escera y cols., 2001; Munka y Berti, 2006). Adicionalmente, se ha observado que RON aparece independientemente de la modalidad sensorial de la tarea de distraccin (Berti y Shrger, 2001). La informacin dada por estos componentes en relacin con el proceso de atencin involuntaria permite la valoracin de esta funcin con una resolucin temporal en el

orden de milisegundos, y por tanto, la identificacin de las fases o estados (captura-orientacin-reorientacin) que podran estar alterados en diferentes poblaciones clnicas. La utilidad en investigacin clnica de la valoracin de la atencin involuntaria ha sido demostrada en trabajos con sujetos con traumatismo craneoenceflico (Kaipio y cols., 1999), sujetos alcohlicos (Polo y cols., 1999; 2003) y nios con Trastorno por dficit de atencin (Gumenyuk y cols., 2005). Una ventaja adicional de la aproximacin electrofisiolgica al estudio de la atencin involuntaria es que permite revelar alteraciones neurofuncionales incluso en ausencia de concomitantes conductuales patolgicas, proporcionando ndices sutiles de alteraciones subclnicas que pueden no manifestarse en las valoraciones neuropsicolgicas o neurorradiolgicas (Escera, 2002). La atencin es una de las funciones que con ms frecuencia se ven alteradas en los padecimientos neurolgicos y psiquitricos. La participacin de la atencin en los diferentes procesos cognitivos implica que un dficit en su funcionamiento puede tener implicaciones graves a nivel neuropsicolgico, laboral y social, conllevando el deterioro del paciente en diferentes reas (Estvez-Gonzlez y cols., 1997). De esta forma, la valoracin clnica de la atencin involuntaria representa informacin valiosa para conocer mejor la dimensin cognitiva de los padecimientos neurolgicos, las alternativas de intervencin neuropsicolgica en caso de dficit y la evolucin del deterioro en padecimientos crnico-degenerativos, como es el caso de la Enfermedad de Parkinson. 3. Enfermedad de Parkinson 3.1 Definicin y aspectos clnicos La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurolgico degenerativo y progresivo secundario a una degeneracin de las neuronas dopaminrgicas de la va nigro-estriada. La EP suele iniciar entre los 40 y los 70 aos de edad, y se observa en todos los pases, grupos tnicos y clases socioeconmicas (Micheli, 2003). Si bien la EP puede presentar una amplia gama de signos y sntomas, el eje cardinal para su diagnstico incluye rigidez, temblor de reposo, bradicinesia y trastornos en los reflejos posturales. Varios trastornos neurodegenerativos tienen hallazgos clnicos similares a los de la EP, denominados sndromes de Parkinson-Plus (Atrofia multisistmica, Parlisis supranuclear progresiva, Degneracin cortico-basalganglionar, etc.). Sin embargo, la EP se caracteriza, entre otros ndices, por una respuesta efectiva al tratamiento con levodopa, un inicio tardo de demencia y un inicio temprano de temblor de reposo. La EP se caracteriza por una prdida de neuronas pigmentadas en sustancia nigra principalmente y en otros ncleos pigmentados (locus coeruleus y ncleo motor dorsal del vago). Dicha prdida se acompaa de gliosis de reemplazo, y los sntomas aparecen cuando se pierde alrededor del 80% de las clulas dopaminrgicas del estriado (Micheli, 2003). En las clulas pigmentadas restantes

se presentan comnmente inclusiones citoplasmticas hialinas, llamadas cuerpos de Lewy. La etiopatogenia de la EP no es clara hasta el momento. Se han propuesto como factores desencadenantes procesos neurotxicos en neuronas dopaminrgicas asociados con la acumulacin de la protena -sinuclena, el principal componente de los cuerpos de Lewy. Dicha acumulacin podra deberse a mutaciones en el gen de la -sinuclena, o en el gen de parkin, una protena responsable del retiro de protenas innecesarias, entre las que se encuentra la sinuclena. Tambin se han propuesto agentes neurotxicos externos (metales pesados o productos industriales), sin embargo, no existen a la fecha datos concluyentes sobre su participacin en la generacin de la enfermedad (Ropper y Brown, 2005). 3.2 Enfermedad de Parkinson y alteraciones en la atencin Si bien los primeros estudios sobre la EP se centraban en los trastornos del movimiento, en las ltimas dcadas se ha descrito que los trastornos cognitivos forman parte de la sintomatologa clnica de la enfermedad (Ostrosky-Sols, 2000). Estas alteraciones incluyen una amplia variedad de funciones deterioradas, que pueden ir desde dficit cognitivos subclnicos hasta un cuadro de demencia bien tipificado con un patrn predominantemente subcortical (Vera-Cuesta y cols., 2006; Dubois y Pillon, 1997). Existe controversia sobre la prevalencia de alteraciones cognitivas en la EP, con un intervalo muy amplio que puede ir desde un 3 hasta un 93% (Brown y Marsden, 1984; Boller y cols., 1980; Lieberman y cols., 1979). En estudios ms recientes se encuentra una prevalencia del 35-55% (Vera-Cuesta y cols., 2006; Azuma y cols., 2003; Girotti y Solveri, 2003). Las funciones cognitivas deterioradas que ms se reportan en la EP estn relacionadas con el lbulo frontal: alteraciones visoespaciales, memoria de trabajo, funciones ejecutivas y velocidad de procesamiento (Kulsisevsky y Pascual-Sedano, 1999). Dichas alteraciones se han relacionado con la degeneracin dopaminrgica propia de la enfermedad, si bien se ha encontrado que la prdida dopaminrgica se acompaa de deficiencias colinrgicas y en otros neurotransmisores (OstroskySols, 2000). Tambin se ha demostrado por estudios con imgenes funcionales que las alteraciones de tipo frontal puede producirse tanto por degeneracin nigroestriatal como por afectacin de otros sistemas dopaminrgicos, mesolimbocortical y noradrenrgico (Vera-Cuesta y cols., 2006). Otras alteraciones frecuentemente referidas en los pacientes con EP son la incapacidad para cambiar el set mental, dificultad en la iniciacin de tareas, falta de flexibilidad cognitiva, conductas estereotipadas y fallas en el cambio de la atencin (attentional shift) (Pillon y cols., 1996), como lo muestran las ejecuciones de estos pacientes en pruebas neuropsicolgicas como las Matrices Progresivas de Raven (Pillon y cols., 1989) y la Prueba de clasificacin de tarjetas de Wisconsin (WCST) (Cronin-Golumb, 1990). Se sugiere que estas deficiencias son parte de un sndrome simple que refleja la degeneracin de conexiones del estriado a la corteza frontal (Ostrosky-Sols, 2000). Estas alteraciones suelen aparecer desde las primeras fases de la enfermedad, siendo a veces indistinguible la diferencia entre

pacientes con EP inicial y pacientes con dao frontal, particularmente en corteza prefrontal (Bondi y cols., 1993). La incapacidad de cambio de la atencin ha sido reportada como un factor predominante en EP (Richards y cols., 1993; Raskin y cols., 1992), y ha sido asociada con problemas en las funciones de auto-monitoreo (Girotti y cols., 1988) y auto-correccin (Bowen, 1976). Los pacientes con EP muestran de forma consistente dificultad para adaptarse a los estmulos novedosos, independientemente de la modalidad en la que stos se presenten (Taylor y SaintCyr, 1992). Harrington y Haaland (1991) sugieren que los problemas de cambio de la atencin de un set a otro pueden contribuir adems con las dificultades para la programacin cognitiva y motora en estos pacientes. 3.3 Enfermedad de Parkinson y estudios de la atencin con PREs Las alteraciones en las funciones de auto-monitoreo, auto-correccin y adaptacin a estmulos novedosos de la EP han sido confirmados por estudios con PREs. Stemmer y cols. (2007) reportaron una atenuacin del componente de negatividad relacionada con el error (ERN), el cual se genera cuando el sujeto cree haber realizado una respuesta errnea. Los autores interpretaron los resultados como un dficit para la deteccin y retroalimentacin de los resultados de la conducta, asociados a la degeneracin dopaminrgica propia de la enfermedad. Mattox y cols. (2006) encontraron una alteracin del proceso de anticipacin a la recompensa en este tipo de pacientes, reflejado por una disminucin en amplitud de la negatividad previa a estmulo (SPN). Como se dijo antes, existen estudios con PREs que muestran alteraciones en la atencin involuntaria en diferentes trastornos neurolgicos, y tambin ste podra ser el caso en la EP. Las alteraciones de la atencin en la EP aparecen desde las primeras fases de la enfermedad (Lees y cols., 1983) y stas podran representar el fundamento del deterioro subsecuente de otros dficit de tipo frontal que presentan estos pacientes (Brown y Marsden, 1990), asociado a la degeneracin de un sistema de reentrada entre los ganglios basales y el lbulo frontal (DeLong y Georgopolis, 1981). Dado que el cambio de la atencin requiere la reorientacin cognitiva a estmulos potencialmente relevantes, es probable que la atencin involuntaria se encuentre afectada en la EP desde el inicio del padecimiento. Esto se ve reforzado por estudios previos con PREs en los que se ha documentado una amplitud disminuida de la P3a, indicando un dficit en la deteccin de la novedad (Tsuchiya y cols., 2000), as como una amplitud menor en la MMN en pacientes con EP (Pekkonen y cols., 1995). No existen a la fecha estudios que evalen la capacidad de atencin involuntaria en la EP, ni su relacin con otros dficit de tipo frontal que presentan tpicamente estos pacientes. 3) PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La EP se caracteriza por alteraciones cognitivas que se relacionan con el funcionamiento del lbulo frontal. Estos pacientes manifiestan tpicamente un deterioro en la capacidad para mantener un set mental, la flexibilidad cognitiva y el

cambio de la atencin. Dichos dficit podran estar asociados a su vez por una incapacidad para orientar la atencin a estmulos no atendidos previamente y que podran ser potencialmente relevantes. De lo anterior se derivan las siguientes preguntas de investigacin: Tienen los pacientes con EP en etapas iniciales de la enfermedad un dficit en la atencin involuntaria, demostrable a travs de potenciales relacionados con eventos? Existir una relacin entre el posible dficit de la atencin involuntaria y las alteraciones en las ejecuciones de pruebas que evalan funciones del lbulo frontal (flexibilidad cognitiva, inhibicin, cambio de set y memoria de trabajo) en las etapas iniciales de la enfermedad? 4) HIPTESIS Los pacientes con EP en fases iniciales mostrarn un dficit en la atencin involuntaria, demostrado por una amplitud menor y latencia mayor en los componentes MMN, P3a y/o RON, en comparacin con los sujetos controles. Las amplitudes y/o latencias de los componentes MMN, P3a y/o RON se asociarn con las puntuaciones obtenidas en las pruebas neuropsicolgicas.

5) OBJETIVOS Objetivo general Evaluar la atencin involuntaria, por medio de potenciales relacionados con eventos, en pacientes en fases iniciales de la Enfermedad de Parkinson, y establecer su relacin con otras funciones asociadas con el lbulo frontal, deterioradas generalmente en estos pacientes. Objetivos particulares Determinar la amplitud y la latencia de distintos componentes de los PREs auditivos (MMN, P3a y RON) obtenidos en un paradigma de atencin involuntaria, en pacientes en fases iniciales de la EP. Evaluar la relacin existente entre las medidas de los componentes mencionados y el desempeo en pruebas neuropsicolgicas asociadas con el funcionamiento del lbulo frontal, deficientes generalmente en estos pacientes.

6) JUSTIFICACIN El conocimiento de las alteraciones cognitivas en la EP ha cobrado relevancia en las ltimas dcadas. La atencin involuntaria interviene en varios procesos cognitivos, desde la respuesta de orientacin hasta funciones ejecutivas. Por lo tanto, la

identificacin de un dficit en esta funcin puede contribuir para una mejor caracterizacin de la enfermedad desde sus primeras manifestaciones, ser de utilidad para el establecimiento de objetivos de intervencin a nivel neuropsicolgico y proveer de informacin en trminos de cuidado del paciente. Adems, el estudio de este proceso por medio de PREs, as como su asociacin con otras funciones cognitivas, aportar evidencia electrofisiolgica que apoye lo descrito al respecto hasta ahora en trminos clnicos. 7) METODOLOGA a) DISEO Cuasi-experimental, transversal, descriptivo b) POBLACIN Y MUESTRA Se estudiarn 20 pacientes procedentes del Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez (INNMVS) con diagnstico de EP idioptica. El diagnstico lo llevar a cabo un neurlogo especialista, con base en la presencia de dos o ms signos clnicos cardinales de la EP: bradiquinesia, alteraciones en la postura, temblor de reposo y rigidez. Todos los pacientes debern encontrarse en la fase I, de acuerdo con la Escala de Hoehn y Yahr (1967). La escolaridad mnima para participar deber ser de 6 aos, y el tiempo de evolucin de la enfermedad no deber exceder los 5 aos. Se integrar un grupo control, conformado por 20 sujetos pareados por edad y escolaridad. El estudio ser aprobado por el comit de investigacin y de biotica del INNNMVS y todos los sujetos firmarn un consentimiento informado en donde se expliquen los objetivos del proyecto as como la confidencialidad de los datos. MEDICAMENTO?? c) CRITERIOS DE SELECCIN DEL ESTUDIO Criterios de exclusin para el grupo de pacientes Presencia de cuadro demencial, establecido por criterios diagnsticos del DSM-IV (APA, 1996), y una puntuacin menor a 21 en la Escala Mini-Mental (Folstein y Folstein, 1975) Presencia de depresin moderada o severa, establecida por una puntuacin mayor a 10 en la Escala de Depresin de Beck (Beck, 1978) Haber sido intervenido neuroquirrgicamente Padecimiento neurolgico o psiquitrico adicional adicional al diagnstico de EP Problema auditivo grueso que no permita realizar el estudio Abuso o dependencia a alcohol o drogas

Criterios de exclusin para el grupo de controles Padecimiento neurolgico o psiquitrico Haber sido intervenido neuroquirrgicamente

Problema auditivo grueso que no permita realizar el estudio Abuso o dependencia a alcohol o drogas

Criterios de eliminacin para ambos grupos La descontinuacin del estudio por parte del sujeto

d) VARIABLES Variable Independiente Enfermedad de Parkinson Variables Dependientes Amplitudes y latencias de MMN, P3a y RON Puntuaciones en pruebas neuropsicolgicas e) INSTRUMENTOS Potenciales relacionados con eventos Paradigma de estimulacin El estudio se llevar a cabo en el Laboratorio de psicologa experimental del INNNMVS. Los sujetos realizarn la prueba sentados en un asiento cmodo, en un cuarto aislado acsticamente. Los estmulos auditivos se presentarn a travs de audfonos insertados en los odos y de forma binaural, con una intensidad de 75 dB SPL, por medio del software STIM 2 (Neruoscan Inc.). El paradigma consistir en la presentacin de tonos estndar (probabilidad de 80 %) y tonos distractores (probabilidad de 20 %). Los estmulos se presentarn de forma pseudo-aleatoria, de tal forma que entre dos estmulos distractores habr siempre al menos un estmulo estndar. Todos los estmulos se presentarn en dos duraciones: 500 y 200 ms. El tiempo inter-estmulo ser de 2800 ms. Los estmulos distractores se diferenciarn de los estndar por una frecuencia distinta del 20% (Diferencia amplia; estndar: 500 Hz, distractor: 400 y 600 Hz) o del 5% (Diferencia baja; estndar: 500 Hz, distractor: 475 y 525 Hz). Para la ejecucin de la tarea se le solicitar al sujeto que distinga entre sonidos largos (500 ms) y cortos (200 ms), y responda selectivamente a uno de dos botones, en un panel de respuesta, dependiendo de la duracin, tan rpido como sea posible (ej. Botn derecho con mano derecha para sonidos largos, y botn izquierdo con mano izquierda para sonidos cortos). El botn asignado a cada duracin se invertir entre sujetos, con el fin de balancear esta variable. La frecuencia (Hz) de los estmulos no ser relevante, por lo que los estmulos de diferencia servirn como distractores. Antes de la ejecucin de la tarea se llevar a cabo un entrenamiento con 30 estmulos para asegurarse de que los sujetos

comprendan lo que deben hacer. En total se presentarn 10 bloques de 200 estmulos cada uno. Registro de EEG Se llevar a cabo un registro de EEG continuo y digitalizado (ancho de banda de 0.1 100 Hz) a una tasa de muestreo de 500 Hz y por medio de un amplificador NuAmps (Neuroscan Inc.). Se estudiarn 11 electrodos (AgCl) (Fp1, Fp2, F3, F4, Fz, C3, C4, Cz, P3, P4 y Pz), de acuerdo al sistema 10/20, y utilizando como referencia electrodos cortocircuitados colocados sobre los huesos mastoides. Los movimientos oculares y parpadeos sern registrados por dos electrodos colocados en el canto externo (HEOG) y sub-orbital (VEOG) del ojo derecho, respectivamente. La impedancia se mantendr por debajo de 5 K durante el registro. Se excluirn del anlisis aquellos segmentos del EEG que muestren artefactos. Los PREs se promediarn fuera de lnea para cada tipo de estmulo, y las ventanas de promediado sern de 1100 ms, incluyendo 100 ms de intervalo pre-estmulo. Anlisis de datos Las amplitudes de los PREs sern medidas en funcin de la amplitud media de la lnea base de 100 ms previos al estmulo. Las latencias se medirn a partir del inicio del estmulo. Se obtendrn PREs diferencia obtenidos de sustraer los PREs para tonos estndar de los PREs para tonos distractores. La MMN se identificar como la mxima deflexin negativa entre los 100-200 ms post-estmulo de latencia obtenida de la onda diferencia. La P3a corresponder a la amplitud media comprendida entre los 200-400 ms de la onda diferencia. El componente RON se identificar como la mxima deflexin negativa comprendida entre los 400-700ms. Se calcularn tiempos de reaccin para cada uno de los estmulos a partir de 200 ms luego del inicio de ste. Aquellos tiempos de reaccin que se den antes de 100 ms y despus de 1100 ms sern extrados del anlisis. El anlisis de datos incluir slo ensayos en los que los sujetos hayan respondido correctamente. Pruebas neuropsicolgicas La seleccin de pruebas a utilizar estuvo en funcin de su sensibilidad para detectar alteraciones ejecutivas en la EP y en la participacin de la capacidad de cambio de la atencin o de set para su ejecucin (Lezak, 2005). Prueba de sucesin de letras y nmeros (Wechsler, 1997). Es una prueba contenida en la Escala Wechsler de Inteligencia para Adultos, y permite la valoracin de la memoria de trabajo. Prueba de clasificacin de tarjetas de Wisconsin (WCST) (Berg, 1948). Evala la capacidad para cambio de set, formacin de conceptos y flexibilidad conceptual (Ardila y Rosselli, 2007).

Prueba de colores y palabras de Stroop (Stroop, 1935). Permite la valoracin de la capacidad inhibitoria de las funciones ejecutivas, y es sensible a la distractibilidad (Ardila y Rosselli, 2007). Prueba de usos alternativos de objetos (Lezak, 2005). Evala la flexibilidad de pensamiento y la generacin espontnea de ideas.

f) PROCEDIMIENTO Luego del establecimiento del diagnstico de EP por parte de un mdico especialista en el servicio de consulta externa del INNNMVS, y tras verificar el cumplimiento de los criterios de inclusin para participar en el proyecto, se explicar el contenido de ste a los pacientes, se les dar a firmar el consentimiento informado y se acordar una cita para la evaluacin electrofisiolgica y neuropsicolgica en el Departamento de Neuropsicologa del INNNMVS. El da de la evaluacin tambin se aplicar un cuestionario en donde se pedir al paciente informacin demogrfica (fecha de nacimiento, escolaridad, estado civil, sintomatologa, ocupacin y antecedentes heredofamiliares). El grupo control se seleccionar en funcin de las caractersticas del grupo con EP, y podrn ser familiares y cuidadores del paciente, as como trabajadores del INNNMVS que deseen participar. El orden de la aplicacin de las pruebas neuropsicolgicas y la valoracin electrofisiolgica ser aleatorizado entre los sujetos. g) ANLISIS ESTADSTICO Se llevar a cabo un anlisis descriptivo para las variables sociodemogrficas y clnicas. Para comparar los PREs a nivel inter e intragrupal se realizarn ANOVAS, y para estimar la asociacin entre variables electrofisolgicas y neuropsicolgicas se realizarn anlisis de correlacin no paramtrica. 8) CONSIDERACIONES TICAS Todos los procedimientos propuestos en esta investigacin cumplen con los Principios Bsicos Cientficos aceptados en las Declaraciones sobre Investigacin Biomdica en seres humanos, de Helsinki II en 1975, Venecia en 1983, Hong Kong en 1989, Sudfrica 1996 y Edimburgo 2000. Se tendr en cuenta el consentimiento informado otorgado por el sujeto en todo momento. 9) CONSIDERACIONES FINANCIERAS a) APORTE FINANCIERO Ninguno b) RECURSOS CON LOS QUE SE CUENTA Recursos humanos:

3 investigadores con experiencia en las reas de neuropsicologa y psicofisiologa Recursos fsicos: Dos computadoras DEL para registro, obtencin y anlisis de datos electrofisiolgicos Equipo NEUROSCAN de EEG para obtencin y anlisis de potenciales relacionados con eventos Batera de pruebas neuropsicolgicas c) RECURSOS A SOLICITAR Ninguno d) ANLISIS DEL COSTO POR PACIENTE Ninguno 10) CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 2008 Enero - abril Mayo - diciembre Estandarizacin de paradigma experimental y estudio piloto Reclutamiento, registro de EEG y aplicacin de pruebas neuropsicolgicas a pacientes y controles Creacin de base de datos Reclutamiento, registro de EEG y aplicacin de pruebas neuropsicolgicas a pacientes y controles Finalizacin de base de datos Resultados preliminares Anlisis estadstico Resultados finales Redaccin de artculo de investigacin

2009 Enero - abril

Mayo julio Julio - diciembre

11) REFERENCIAS American Psychiatric Association (APA) (1996). Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales. Espaa: Masson Ardila, A, Roselli, M. Neuropsicologa clnica. Manual Moderno, Mxico, 2007. Azuma, T, Cruz, RF, Bayles, KA, Montgomery, EB. A longitudinal study of neuropsychological change in individuals with Parkinsons disease. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18: 1115-20. Beck, AT. Beck Depression Inventory. The Psychological Corporation: EUA, 1978. Bench, CJ, Frith, CD, Grasby, PM y cols. Investigations of the functional anatomy of attention using the Stroop test. Neuropsychologia 1993; 31: 907-22.

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12) APNDICE I: CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGA Y NEUROCIRUGA MANUEL VELASCO SUREZ DIRECCIN DE INVESTIGACIN DEPARTAMENTO DE INVESTIGACION CLINICA Insurgentes Sur 3877 Col. La Fama, C. P. 14269 Mxico, D.F., Tel. 56-06-14-07 http://www.innn.edu.mx/

DRA. MA. LUCINDA AGUIRRE CRUZ DIRECTORA DE INVESTIGACIN P R E S E N T E. A fin de cumplir con lo que exige la Ley General de Salud de Mxico, y el Reglamento para Investigacin Clnica del Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez, envo a usted en el formato oficial del INN y N, debidamente llenado, y firmado por los participantes el protocolo: Bsico ( ) Clnico ( X ) titulado: Estudio de la atencin involuntaria mediante potenciales relacionados con eventos en pacientes con Enfermedad de Parkinson Para ser evaluado de acuerdo con los Principios Bsicos Cientficos aceptados en las Declaraciones sobre Investigacin Biomdica en seres humanos, de Helsinki II en 1975, Venecia en 1983, Hong Kong en 1989, Sudfrica 1996, Edimburgo 2000, que sealan textualmente el protocolo se remitir a un comit independiente del investigador y de la entidad patrocinadora, para consideracin, comentarios y asesoramiento, en lo cual se basar la aprobacin, en cuyo caso debe informar trimestralmente del avance del estudio.

ATENTAMENTE

______________________________________ Nombre y firma del Investigador Principal