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1.

- INTRODUCCION Actualmente la gentica y la bioqumica se encuentran estrechamente asociadas de manera que es posible encarar cada proceso metablico desde dos puntos de vista: bioqumico y gentico. Esto se debe a que la vasta mayora de las reacciones que ocurren en el organismo son catalizadas y reguladas por enzimas y protenas reguladoras, cada una de las cuales responde a una codificacin gentica y, por consiguiente, es pasible de mutacin; en consecuencia, las mutaciones pueden alterar las reacciones metablicas. De acuerdo con lo anterior, es posible considerar que cada paso en todo camino metablico posee al menos una regulacin gnica y a menudo hay ms de un producto gnico involucrado en cada paso. La vinculacin entre caminos metablicos y genes fue propuesta por el mdico ingles Archibald Garrod a principios del siglo XX y el mismo Garrod propuso el trmino errores congnitos del metabolismo para los efectos patolgicos de las mutaciones en la especia humana. Solo varias dcadas despus, Beadle y Tatum pudieron demostrar experimentalmente en los Estados Unidos la relacin existente entre los genes y las protenas, pero los detalles de esta relacin recin se estn dilucidando en la actualidad mediante los mtodos de la gentica molecular. En principio, cada camino metablico puede ser interrumpido, alterado o desviado en cualquiera de sus puntos a causa de mutaciones gnicas. La mayor parte de los bloqueos o alteraciones de los caminos metablicos ocurren como mutaciones recesivas, es decir que la presencia de un producto gnico mutante no interfiere con el producto normal y este es suficiente para movilizar el camino metablico correctamente; el bloqueo solo se establece cuando falta totalmente el alelo normal. Unas pocas mutaciones de los caminos metablicos son dominantes; esto ocurre en casos en los que la enzima determina una tasa de producto mxima con sus dos alelos, y esa tasa mxima es necesaria para la correcta regulacin del camino metablico, como en la porfiria intermitente, en la cual no es suficiente con la presencia de un solo gen normal. Por otra parte, hay numerosas protenas de tipo estructural que no intervienen en caminos metablicos y en las que las mutaciones pueden ser dominantes o recesivas; su estudio tambin corresponde a la gentica bioqumica.

2. ANTECEDENTES: Aunque parezca extrao, la gentica humana fue pionera absoluta en la formulacin de hiptesis moleculares. El mdico ingls Archibald Garrod no solo propuso acertadamente el tipo de herencia recesivo de la rara enfermedad conocida como alcaptonuria sino que adems en 1908, anticipndose en 50 aos a los estudios bioqumicos, planteo que el origen de esta enfermedad era falta de una enzima, describi el papel que deba desempear esa enzima y formulo una hiptesis segn la cual deba de haber muchos otros errores congnitos del metabolismo 3.MECANISMOS HUMANOS DE PRODUCCION DE LOS TRASTORNOS BIOQUIMICOS

La cifra de trastornos bioqumicos hereditarios humanos, denominados errores del metabolismo por Garrod a inicios del siglo, ha aumentado desde cuatro originalmente descritos por el hasta centenares. Se caracterizan por el bloqueo de un proceso metablico especfico que es consecuencia de un defecto bioqumico simple genticamente determinado, de forma que los precursores del proceso metablico defectuoso se acumulan y los productos esperados del mismo no se forman. Dichos errores congnitos del metabolismo pueden afectar, prcticamente a cualquier va bioqumica de modo que la clnica y la fisiopatologa de los mismos es muy variable, sin embargo, la mayora de ellos, comparten una seria de sntomas comunes. Por lo tanto es fundamental la descripcin del defecto metablico especfico con evaluacin exhaustiva en forma preoperatoria de los sistemas orgnicos afectados; es esencial el control intra y perioperatorio de las funciones bioqumicas: lquidos, electrolitos y glucosa, entre otros. El 95 % de los trastornos bioqumicos se heredan de forma autosmica recesiva Aproximadamente 1 de cada 800 recin nacidos vivos nacen con un error congnito del metabolismo. Para poder comprender mejor los mecanismos de produccin debemos agrupar a los trastornos bioqumicos humanos: Grupo I. Con afectacin neurolgica "tipo intoxicacin" cetosis y alteracin del patrn de aminocidos plasmticos cuyo ejemplo mas caracterstico es la enfermedad de jarabe de arce. GrupoII. Con afectacin neurolgica "tipo intoxicacin" y deshidratacin con cetoacidosis y hiperamonemia, engloba casi siempre a las acidurias orgnicas y los MCD. Con afectacin neurolgica "tipo energtico" cetoacidosis, acidosis lctica e hiperamonemia lo hace a la GAII, CPTII, LCAD e HMGCoA liasa fundamentalmente. Grupo III. Afectacin neurolgica "tipo dficit energtico" con acidosis lctica, como consecuencia del dficit de Piruvato Carboxilasa, Piruvato deshidrogenasa, de algunas de las enzimas del ciclo de Krebs.

Grupo IV. El subgrupo IV a con afectacin neurolgica " tipo intoxicacin" e hiperamonemia obedece a defectos del ciclo de la urea , o a ciertos defectos de la BOxidacin. El IV b con dficit neurolgico, "Tipo Dficit energtico" sin cetoacidosis ni hiperamonemia suele ser debido a Hiperglicinemia no Cetsica NKH, dficit de Sulfito Oxidasa o a defectos peroxisomales, pero no es raro tampoco en defectos de la cadena respiratoria, a esta edad. El subgrupo IV c con manifestaciones clnicas de enfermedad de depsitos, incluye las enfermedades lisosomales fundamentalmente. Grupo V. Hepatomegalia y disfuncin heptica grave, con hipoglucemia y acidemia lctica corresponde a glucogenosis, defectos de gluconeognesis, fructosemia, tirosinemia, galactosemia y defectos de la cadena respiratoria mitocondrial. Hepatomegalia e ictericia colesttica obliga a descartar un dficit de alfa-1-antitripsina una alteracin de la sntesis de cidos biliares, o una peroxisomal. Hepatomegalia aislada en el recin nacidos exige el diagnstico diferencial con las enfermedades de depsito. Grupo VI. Acumulacin de molculas complejas. Incluyen a las enfermedades que afectan la sntesis o el catabolismo de molculas complejas(por ejemplo aminoglicanos, glicoproteinas o esfingolpidos). Los sntomas son permanentes, progresivos, independientes de eventos intercurrentes y no relacionados con la alimentacin. algunas enfermedades lisosomales y peroxisomales pertenecen a este grupo.

4.-ETIOLOGIA: En general, los trastornos metablicos se relacionan con fallas en los mecanismos de sntesis de protenas en alguno de los diversos pasos de estos complicados procesos. Estas fallas son de origen gentico y tienden a heredarse de modo autosmico recesivo, es decir que ambos padres deben tener la alteracin en su carga gentica, aunque no lo expresen fsicamente. Tambin existen cuadros ligados al sexo (cromosoma X) que tienden a tener mayor prevalencia en nios. Por esta razn es importante conocer las historias familiares, a fin de saber si existe el riesgo de tener hijos o hijas con algn trastorno o poder prepararse para realizar los examenes correspondientes en caso de sospecha, debido a que muchos de estos transtornos pueden ser tratados o compensados tomando medidas oportunas gracias a un diagnostico precoz. Problemas que pueden afectar al metabolismo

La mayor parte del tiempo el metabolismo funciona eficazmente sin que ni siquiera tengamos que pensar en ello. Pero a veces el metabolismo de una persona puede provocar bastantes estragos en forma de trastorno metablico. En sentido amplio, un trastorno metablico es cualquier afeccin provocada por una reaccin qumica anmala en las clulas del cuerpo. La mayora de trastornos metablicos obedecen bien a la

existencia de concentraciones anmalas de enzimas u hormonas en sangre o bien a problemas en el funcionamiento de esas enzimas u hormonas. Cuando determinadas sustancias qumicas no se pueden metabolizar o se metabolizan de forma defectuosa, esto puede provocar una acumulacin de sustancias txicas en el cuerpo o una deficiencia de sustancias necesarias para el funcionamiento normal del cuerpo; ambas situaciones pueden provocar sntomas graves. Entre las enfermedades y trastornos metablicos ms frecuentes se incluyen los siguientes: Hipertiroidismo. El hipertiroidismo se debe a una glndula tiroidea excesivamente activa. Esta glndula segrega una cantidad excesiva de tiroxina, lo que acelera el metabolismo basal. Provoca sntomas como prdida de peso, aceleracin de la frecuencia cardiaca, hipertensin arterial, ojos saltones e hinchazon en el cuello provocada por el agrandamiento de la glndula tiroidea (bocio). Esta enfermedad se puede controlar mediante medicacin, ciruga o radioterapia.

Hipotiroidismo. El hipotiroidismo se debe a una glndula tiroidea inexistente o poco reactiva y suele ser consecuencia de un problema evolutivo o de una enfermedad que destruye la glndula tiroidea. Esta glndula segrega una cantidad insuficiente de tiroxina, lo que ralentiza el metabolismo basal. Cuando el hipotiroidismo no se trata puede provocar problemas cerebrales y de crecimiento. El hipotiroidismo ralentiza los procesos corporales y provoca fatiga, descenso de la frecuencia cardaca, ganancia de peso excesiva y estreimiento. Los jvenes a quienes les diagnostican este trastorno se pueden tratar con hormona tiroidea administrada por va oral (por boca) a fin de que tengan una concentracin normal de esta hormona en el cuerpo. Errores congnitos del metabolismo. Algunas enfermedades metablicas se heredan. Estas enfermedades se conocen como errores congnitos del metabolismo. Al poco tiempo de nacer un beb, se evala si padece muchas de esas enfermedades metablicas. Los errores congnitos del metabolismo a veces pueden provocar problemas graves si no se controlan a travs de la dieta o con medicacin desde muy pronto. Ejemplos de este tipo de trastornos incluyen la galactosemia (los bebs que nacen con este problema no tiene suficiente cantidad de una enzima encargada de descomponer el azcar de la leche, denominado galactosa) y la fenilcetonuria (este trastorno est provocado por un defecto en la enzima encargada de descomponer el aminocido fenilalanina, necesario para el crecimiento normal y la fabricacin de protenas). Los

jvenes pueden necesitar seguir una dieta especial y/o tomar medicamentos para controlar problemas metablicos de nacimiento. Diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 ocurre cuando el pncreas no produce o secreta suficiente insulina. Los sntomas de esta enfermedad incluyen orinar en exceso, tener mucha sed y mucha hambre y perder peso. A la larga, esta enfermedad puede provocar problemas renales, dolor provocado por lesiones neuronales, ceguera y enfermedad cardiovascular. Los jvenes que padecen diabetes tipo 1 necesitan inyectarse insulina regularmente y controlarse la concentracin de azcar en sangre a fin de reducir el riesgo de desarrollar problemas de salud a consecuencia de la diabetes.

Diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 ocurre cuando el cuerpo no responde a la insulina con normalidad. Los sntomas de este trastorno son parecidos a los de la
diabetes tipo 1. Muchos jvenes y nios que desarrollan este tipo de diabetes tienen sobrepeso, que se cree que desempea un papel importante en su menor reactividad a la insulina. Algunas personas pueden tratarse eficazmente con cambios dietticos, ejercicio y medicacin por va oral, pero en otros casos son necesarias las inyecciones de insulina. Controlar la concentracin de azcar en sangre reduce el riesgo de desarrollar los mismos problemas de salud a largo plazo asociados a una diabetes tipo 1 no tratada o mal controlada. 5 .PRINCIPALES TRASTORNOS METABLICOS: 5.1 Metabolismo de aminocidos Los seres humanos son totalmente dependientes de otros organismos para convertir el nitrgeno atmosfrico en las formas disponibles para el cuerpo. La fijacin de nitrgeno es realizada por las nitrogenasas bacterianas que forman nitrgeno reducido, NH4+ el cul puede ser entonces utilizado por todos los organismos para formar los aminocidos.

Descripcin del flujo de nitrgeno en la biosfera. El nitrgeno, los nitritos y los nitratos son utilizados por las bacterias (fijacin de nitrgeno) y las plantas y nosotros asimilamos estos compuestos como protena en nuestra dieta. La incorporacin del amonaco en los animales ocurre a travs de acciones de la glutamato deshidrogenasa y de la glutamina sintasa. El glutamato desempea el papel central en el flujo de nitrgeno en los mamferos, sirviendo como donante y receptor de nitrgeno. El nitrgeno reducido ingresa al cuerpo humano como aminocidos libres dietticos, protena, y amonaco producido por las bacterias del tracto intestinal. Un par de enzimas principales, la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa, se encuentran en todos los organismos y efectan la conversin de amonaco en los aminocidos glutamato y glutamina, respectivamente. Los grupos amino y amido de estas 2 substancias son libremente transferidos a otros esqueletos de carbono por reacciones de transaminacin y transamidacin.

La Reaccin de Glutamato Deshidrogenasa La reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa es:

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucletido de nicotinamida; NAD+ en la direccin de la liberacin del nitrgeno y NADP+para la incorporacin del nitrgeno. En la reaccin haca adelante como se muestra la glutamato deshidrogenasa es importante en la conversin de amonaco libre y -KG a glutamato, formando uno de los 20 aminocidos requeridos para la sntesis de protenas. Sin embargo, se debe reconocer que la reaccin reversa es un proceso crucial anapletrico que enlaza el metabolismo del aminocido con la actividad del Ciclo del TCA. En la reaccin reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de carbono oxidable usada para la produccin de energa as como un reducido portador de electrones, NADH. Segn lo esperado para un punto de ramificacin de la enzima con un importante acoplamiento al metabolismo energtico, la glutamato deshidrogenasa es regulada por la carga de energa celular. El ATP y el GTP son efectores alostricos positivos de la formacin de glutamato, mientras que el ADP y el GDP son efectores alostricos positivos de la reaccin reversa. As, cuando el nivel de ATP es alto, la conversin de glutamato a -KG y a otros intermediarios del ciclo del TCA es limitada; cuando la carga de energa celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco y a intermediarios oxidables del ciclo del TCA. El glutamato es tambin un principal donante amino para otros aminocidos en reacciones de transaminacin subsecuentes. Los mltiples papeles del glutamato en el balance del nitrgeno lo convierten en una puerta entre el amonaco libre y los grupos aminos de la mayora de los aminocidos.

Hiperfenilalaninemias: Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin de la conversin de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentracin de fenilalanina en sangre as como tambin de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. Etiologa. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminucin de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema cataltico. En la fenilcetonuria clsica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosntesis de dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosmica recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos. Manifestaciones clnicas. En el momento del nacimiento no se observa ninguna anomala. Los nios con fenilcetonuria clsica no se desarrollan 4 adecuadamente y presentan alteracin progresiva de la funcin cerebral, la mayora requiere el ingreso hospitalario crnico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clnico el olor a ratn de la piel, la tendencia a la hipopigmentacin y el eccema. Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 das despus del nacimiento al iniciar la alimentacin proteica. Los falsos positivos en los recin nacidos prematuros podran reflejar la maduracin retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clsica. Homocistinurias: Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioqumica y clnicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentracin del aminocido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma ms frecuente se debe a una disminucin de la actividad de la cistationina -sintetasa, que convierte la metionina en cistena. Las dems formas son consecuencias de un trastorno de la conversin de homocistena en metionina, reaccin catalizada por la homocistena: metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.) Dficit de cistationina--sintetasa. El dficit de esta enzima aumenta la concentracin de metionina y homocistina en los lquidos corporales y disminuye la 5

de cistena y cistina. La manifestacin clnica fundamental es la luxacin del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. Etiologa y patogenia. El tomo de azufre del aminocido esencial de metionina es transferido en ltima instancia a la cistena por va de transulfuracin. Una de estas etapas consiste en la condensacin de la homocistena con la serina para formar la cistationina. Esta reaccin es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina--sintetasa. El locus gentico de esta enzima homodimrica se ha localizado en la regin q21 del cromosoma 21. La homocistena y la metionina se acumulan en las clulas de los lquidos corporales; la sntesis de cistena se altera, disminuyendo la concentracin de este aminocido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigticos de este trastorno autosmico recesivo no muestran anomalas clnicas reproducibles en los lquidos corporales, sino una disminucin de la actividad de la sintetasa. La homocistena interfiere en el cruzamiento normal del colgeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, seas y vasculares. La alteracin del colgeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matriz sea, explica la luxacin del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulacin de homocistena, que contribuye a la enfermedad trombtica oclusiva. Manifestaciones clnicas. Ms del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxacin del cristalino. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaa de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clnica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesin del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusin de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida. Tratamiento. La piridoxina (25 a 500 mg/da) produce un descenso de los niveles plasmticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los lquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes o Deficiencia de la sntesis de la coenzima de la cobalamina (vitamina B12).

Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversin de homocistena en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la sntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12), 6 que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocistena metiltrasnferasa. El cido metilmalnico se acumula en los lquidos corporales pro la alteracin de la sntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerizacin de la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA. Manifestaciones clnicas. Aunque las manifestaciones clnicas varan, consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblstica y pancitopenia. Diagnostico y tratamiento. La homocistinuria, la homocistinemia y la hipometioninemia son los marcadores clnicos fundamentales. El tratamiento de los nios afectados con

suplementos de cobalamina (1-2 mg/da) hace que la eliminacin de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales. 1. 4 - Alcaptonuria Definicin y etiologa. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del cido homogentisico lo que genera acumulacin de cido homogentisico en clulas y lquidos corporales con aumento mnimo en sangre debido a que esta sustancia se elimina rpidamente por el rin, no obstante el cido homogenistico y los polmeros oxidados se unen al colgeno lo que genera un depsito progresivo grisceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el cual se producen cambios degenerativos en el cartlago. Se hereda en forma autosmica recesiva simple. Metabolismo de tirosina y cido homogentsico. Bloqueos metablicos Manifestaciones clnicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio de coloracin de las esclerticas y de los pabellones auriculares que generalmente constituyen las primeras manifestaciones despus del segundo o tercer decenio de la vida. La artritis ocronotica es otra manifestacin que se anuncia por dolor, rigidez y cierta limitacin de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis aguda. manifestaciones clnicas de alcaptonuria Tratamiento. No se conoce ningn tratamiento, las manifestaciones articulares se reducen limitando la acumulacin de cido homogentisico por restriccin diettica de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomtico es similar a la artrosis. Cistinosis Definicin y etiologa. Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulacin de cistina libre intralisosmica y aparicin de de cristales en cornea, conjuntiva, medula sea, ganglios linfticos, leucocitos y vsceras. Se conocen tres variantes una forma infantil que afecta los riones causando sndrome de Fanconi e insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta (benigna) que se caracteriza por depsitos de cistina en cornea pero no en el rin. El defecto bsico se debe a una anomala en el transporte de cistina fuera del lisosoma y no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se heredan de modo autosmico recesivo. 8 Manifestaciones clnicas. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vmitos, la fiebre, el raquitismo, la poliuria, la deshidratacin y la acidosis metablicas son muy intensas. La disfuncin tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones intercurrentes causa la muerte antes de los diez aos. Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalas oculares: fotofobia, quemazn o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son intermedios entre ambos extremos. Tratamiento. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento sintomtico de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal crnica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con restriccin de cistina no impiden

la progresin de la enfermedad debido a la gran cantidad que se produce de manera endgena por recambio proteico celular, la administracin de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresin de la enfermedad renal, mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los nios que toleran la intervencin y no sufren complicaciones inmunolgicas) ya que el rin transplantado no sufre las anomalas funcionales tpicas de la cistinosis o Biosntesis de Tirosina

La tirosina es producida en las clulas por hidroxilacin del aminocido esencial fenilalanina. Esta relacin es como la que se da entre la cistena y la metionina. La mitad de la fenilalanina requerida va a la produccin de tirosina; si la dieta es rica en tirosina por s misma, los requerimientos para la fenilalanina se reducen en un 50%. La fenilalanina hidroxilasa es una oxigenasa de funciones mixtas: un tomo de oxgeno es incorporado en el agua y otro en el hidroxilo de la tirosina. El agente reductor es el cofactor tetrahidrofolato relacionado con la tetrahidrobiopterina, que es mantenido en estado reducido por la enzima dihidropteridina reductasa (DHPR) dependiente de NADH.

adecuadamente y presentan alteracin progresiva de la funcin cerebral, la mayora requiere el ingreso hospitalario crnico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clnico el olor a ratn de la piel, la tendencia a la hipopigmentacin y el eccema. Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 das despus del nacimiento al iniciar la alimentacin proteica. Los falsos positivos en los recin nacidos prematuros podran reflejar la maduracin retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clsica. 5.2.Metabolismo de carbohidratos EIM DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA La galactosa es un monosacrido presente en la alimentacin humana, sobre todo en la leche (como lactosa), que se metaboliza rpidamente a glucosa-1-fosfato en el hgado. Las deficiencias enzimticas ms frecuentes son las de GALK (galactoquinasa) y de GALT (galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa). La primera tiene como nica manifestacin la aparicin de cataratas bilaterales,y la segunda produce la galactosemia clsica, cuya patogenia no es bien conocida pero en la que los aumentos de galactitiol y de galactosa1-fosfato son probablemente los responsables de las cataratas y dao hepatorrenal. La galactosemia clsica constituye una enfermedad grave cuyos sntomas aparecen en las primeras semanas de vida tras la ingestin de lactosa con vmitos, diarreas, desmedro,

letargia, ictericia progresiva, comprobndose analticamente disfuncin heptica (hipertransaminasemia, hiperbilirrubinemia, alteraciones de la coagulacin) y renal (tubulopata proximal: acidosis hiperclormica, glucosuria, albuminuria y aminoaciduria), as como galactosuria (presencia de cuerpos reductores en orina: Clinitest +). El diagnstico definitivo se realiza con la determinacin del dficit enzimtico en hemates. El tratamiento ms importante en el manejo inicial de estos pacientes es la supresin inmediata de todas las fuentes de galactosa de la dieta ya que salva la vida del paciente. La supresin total de la galactosa de la dieta debe ser para toda la vida y sin relajacin: la leche de mamferos y derivados lcteos son la principal fuente de galactosa pero tambin tenemos que considerar la presente en medicaciones, productos manufacturados y una gran variedad de productos comerciales. EIM DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA Se conocen dos defectos genticos del metabolismo de la fructosa: la fructosuria esencial o benigna por dficit de fructoquinasa y la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) por dficit de aldolasa B. En el primer caso es un trastorno asintomtico y benigno que no requiere ningn tratamiento, mientras que en la intolerancia hereditaria a la fructosa aparecen sntomas de dao heptico y renal muy similares a la galactosemia clsica cuando se incorpora a la dieta fructosa y/o sacarosa. Segn la cantidad de fructosa y/o sacarosa ingerida la presentacin puede ser aguda, con vmitos, shock, hemorragias, ascitis, y fallo heptico, o bien una evolucin ms subaguda con vmitos intermitentes, diarrea crnica, y fallo de medro. Desde el punto de vista analtico los pacientes presentan: hipoglucemia, hipertransaminasemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipermagnesemia y alteraciones de las pruebas de coagulacin vitamina K dependientes. Tambin un cuadro analtico compatible con una tubulopata tipo Fanconi. El diagnstico definitivo se realiza en la actualidad con el estudio en sangre de las mutaciones ms frecuentes: A149P, A179, A4EA, N334K. El tratamiento de la IHF es la exclusin de la dieta de todas las fuentes de fructosa, lo que implica evitar todos los alimentos que contengan fructosa, sacarosa y sorbitol durante toda la vida, pues incluso pequeas cantidades de fructosa pueden dar lugar a dolor abdominal y vmitos, e incluso retraso del crecimiento. La fructosa se encuentra en estado natural en la miel (20-40%), frutas, zumos de frutas (20-40%), verduras (1-2%), y otros alimentos vegetales. Los jarabes de maz ricos en fructosa se utilizan cada vez ms por la industria alimentaria como agentes edulcorantes. Muchos productos para diabticos se endulzan con fructosa o sorbitol. La sacarosa se encuentra en la dieta como azcar (azcar blanco, azcar moreno, azcar de caa, de remolacha, azcar glas), jarabes (incluyendo los que se utilizan en medicinas), caramelos, postres, refrescos, y como ingrediente natural en la fruta (1-12%), zumos de frutas, y en muchas verduras y plantas (1-6%), e incluso algunas pastas de dientes contienen sacarosa. 5.3 Metabolismo de esteroides Hiperplasia adrenal congnita INTRODUCCIN

La hiperplasia adrenal congnita es una familia de desrdenes hereditarios de la esteroidognesis adrenal, transmitido por un gen autosmico recesivo que codifica una de las enzimas esenciales para la sntesis de cortisol1-3. Es el desorden adrenal ms comn en nios y nias4. El resultado de la deficiencia de estas enzimas, es la disminucin en la produccin de cortisol, el cual incrementa la secrecin de hormona corticotrpica (ACTH) por un mecanismo de retroalimentacin negativo1,3. El exceso de ACTH estimula la corteza adrenal causando hiperplasia y superproduccin de precursores esteroides para cortisol por defectos enzimticos y superproduccin de otros esteroides adrenales que son sintetizados independientemente de la actividad enzimtica deficiente1,3. La fisiopatologa de la hiperplasia adrenal congnita (HSC) se inicia desde la vida fetal temprana y da como resultado hiperplasia adrenocortical1. Es una enfermedad que debe sospecharse e investigarse en todo nio que nazca con ambigedad sexual. Adems de la deficiencia de cortisol, la deficiencia de enzimas esteroidognicas activas en la corteza adrenal causa disminucin o superproduccin de andrgenos adrenales y mineralocorticoides dependiendo de la enzima que afecten. La alteracin en la sntesis de hormonas sexuales, causa virilizacin, prdida de sal o no, o desrdenes hipertensivos5. Estudios han identificado las formas clnicas leves a severas de HSC reflejadas por el grado de deficiencia enzimtica en Cortisol, Aldosterona o ambas, y la secuela de exceso o deficiencia de la produccin de andrgenos. La forma severa se presenta en la vida prenatal y la leve o no clsica se manifiesta despus del nacimiento. Recientes avances han permitido codificar los genes de las enzimas esteroidognicas1. Los genes para la 21 hidroxilasa son el CYP 21B (gen activo) y otro el CYP 21 A (gen inactivo). Los de la 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa / delta 5 delta 4 isomerasa son el 3 beta HSD tipo I y tipo II ambos localizados en el cromosoma Ip. Para la 11 beta hidroxilasa se han encontrado dos genes el CYP 11B1 y CYEP 11B2 localizados en el cromosoma 8q22, los de la 17 alfa hidroxilasa estn codificados en el cromosoma 10. En la prctica, la evaluacin de los niveles en suero de esteroides y sus metabolitos urinarios y la relacin entre precursores y productos localiza el defecto enzimtico1. FISIOPATOLOGA Las principales enzimas comprometidas como causantes de hiperplasia adrenal congnita son:

3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa / delta 5 delta 4 isomerasa (3 beta OHeDHasa). 17 alfa hidroxilasa (17alfaOHasa); en la actualidad se llama citocromo P450c17* 21 hidroxilasa (21 OHasa); en la actualidad se llama citocromo P450c21* 11 beta hidroxilasa (11 betaOHasa); en la actualidad se llama citocromo P450c11* 20 hidroxilasa o 20,22 desmolasa, en la actualidad se llama citocromo P450SCC* (SCC significa en ingls: side chain cleavage que es desdoblamiento de una cadena lateral)

18 hidroxiesteroide deshidrogenasa (18 OHeDHasa). Tambin pueden comprometerse la 18 hidroxilasa (18 OHasa) y la 17,20 desmolasa.

* Las enzimas denominadas citocromo P450 son llamadas as por ser oxidasas del citocromo P450 cuya caracterstica es la de absorber luz a 450 nm cuando son reducidas con monxido de carbono. Para comprender mejor la fisiopatologa de esta enfermedad debemos repasar los procesos metablicos de la esteroidognesis adrenal. Los esteroides son lpidos y se derivan del colesterol. En el cuadro 1 se simplifica la va suprarrenal y se sealan los posibles bloqueos enzimticos que se pueden presentar. Cuadro Esteroidognesis (Indican los sitios de los bloqueos enzimticos) 1 suprarrenal

Deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa: La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa es la causa ms comn de genitales ambiguos en los neonatos, la causa endocrina ms frecuente de muerte neonatal y la causa ms comn de hiperplasia suprarrenal congnita6-7. Ocurre en un 90 -95% de los casos3, con una incidencia aproximada de 1 caso en 14.000 - 15.000 nacidos vivos en su forma clsica7-10 y 1:1000 en su forma no clsica11; este trastorno se hereda como un rasgo autosmico recesivo ligado al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) situado sobre el brazo corto del cromosoma 6; por lo tanto los hermanos con deficiencia de 21 hidroxilasa suelen tener tipos de HLA idnticos8. Es decir los padres de un nio afectado

tienen al menos un haplotipo para el defecto dando la posibilidad de que su descendiente tenga una probabilidad de un 25% de presentar la enfermedad y un 50% de ser portador. Una persona afectada produce un 100% de portadores si su pareja no est afectada. Si su pareja es portadora los hijos tienen una posibilidad de un 50% de presentar la enfermedad y un 50% ser portadores10. El exceso de la estimulacin de la ACTH en la deficiencia de 21 hidroxilasa, resulta en exceso de progesterona (P) y 17 hidroxiprogesterona (17 OHP) los cuales son precursores de Aldosterona y Cortisol1,11-13 porque est bloqueada la conversin de P en desoxicorticosterona (DOCA) y 17 OHP en desoxicortisol8,14. Es clasificada en dos grandes grupos, la forma clsica y no clsica. La primera comprende dos categoras: la perdedora de sal y la virilizante simple1,7-8 . La forma no clsica se asocia con HLA B 14, DR1. La perdedora de sal se asocia con los haplotipos HLA A3, BW 47, DR7 y HLA BW60 y la virilizante simple con HLA B5. Otra forma de clasificacin es de acuerdo al grado de prdida de sa La forma clsica perdedora de sal es la ms severa, ocupa el 75% de los casos de la forma clsica1,3,8-9 y resulta en deficiencia de Cortisol y Aldosterona, exceso en la produccin de andrgenos adrenales desde la vida fetal, virilizacin de genitales externos en los recin nacidos de sexo femenino y alteraciones por deficiencia de Aldosterona. La inhabilidad para retener sodio y excretar potasio de los tbulos renales por la deficiencia de Aldosterona resulta en hiponatremia, hiperkalemia, acidosis metablica1,3 y en algunos casos hipoglicemia por deficiencia de Cortisol1. Los sntomas y signos en los recin nacidos incluyen inapetencia, letargia, vmito, diarrea, deshidratacin, hipotensin y prdida de peso; en los no tratados colapso circulatorio y muerte13-14; como el control de lquidos y electrolitos en el feto es mantenido por la placenta, esta "crisis perdedora de sal" se desarrolla slo despus del nacimiento, usualmente durante la primera a la cuarta semana de vida1,14; la acumulacin de altas concentraciones de 17 OHP la cual tiene leves propiedades natriurticas puede exacerbar la prdida de sal1. La deficiencia de 21 OHasa causa hipocortisolismo fetal que estimula la produccin de ACTH resultando en crecimiento adrenal y acumulacin de 17 OHP y otros esteroides adrenales, los cuales en ausencia de 21 OHasa son convertidos a androstenodiona en la glndula adrenal y luego a testosterona. Esta testosterona adicional no trae consecuencias para los fetos masculinos pero significante virilizacin de fetos femeninos. Dependiendo de la cantidad de testosterona producida y el tiempo de exposicin fetal el resultado puede ser cltoromegalia con o sin fusin posterior de los pliegues labiales a una fusin completa13-14. Al nacimiento, las nias conservan ovarios, trompas y tero normales1,8 y los genitales externos son ambiguos o pueden ser lo suficientemente virilizadas y parecer de sexo masculino con testculos sin descender, resultando en errores de asignacin de sexo13. El hecho que no se afecten los genitales internos es

debido a que estos estn completamente formados a la semana 10 de gestacin y la corteza adrenal no es completamente funcional a esta edad gestacional15. Los hombres afectados no presentan anormalidades genitales al nacimiento, de no ser tratados presentan virilizacin progresiva, crecimiento anormalmente acelerado del pene, pubarquia prematura, crecimiento corporal acelerado y fusin precoz de la epfisis, lo cual lleva finalmente a una estatura definitiva menor1,14; Los testculos en cambio generalmente permanecen pequeos y sin capacidad de desarrollarse ni ser funcionales1,14. En las mujeres suele ser manifiesta desde el nacimiento la hiperproduccin de andrgenos por la ambigedad sexual, si no se suprimen tales hormonas, progresa la cltoromegalia (se debe sospechar cltoromegalia con un tamao del cltoris mayor a 2 cm), se presenta pubarquia temprana y crecimiento corporal acelerado, fusin precoz de la epfisis y menor estatura. Ms adelante, hipotrofia mamaria, hay apariencia masculina, amenorrea e incluso vello facial masculino, en casos exagerados calvicie temporal y cambio de la voz1, 14. Finalmente uno de los productos secundarios de la ACTH es la hormona melanocito estimulante (MSH); si no se frena la secrecin de ACTH habr tambin secrecin excesiva de MSH por lo cual se produce hiperpigmentacin cutnea7. La forma clsica virilizante simple ocupa el 25% de este grupo. El exceso de produccin de andrgenos desde la vida fetal temprana causa virilizacin en genitales externos femeninos. La sntesis de Aldosterona no est significantemente afectada, hay un adecuado mantenimiento de sodio renal, pero la actividad de la renina est aumentada si no son diagnosticados. El exceso de andrgenos causa cltoromegalia o agrandamiento del pene con crecimiento acelerado, pubarquia temprana y posteriormente pubertad precoz y baja estatura final por cierre prematuro de las epfisis oseas1. Los fetos masculinos no son afectados1. La forma tarda o no clsica resulta en bajo grado de deficiencia de Cortisol y exceso en la produccin de andrgenos adrenales, secrecin normal de Aldosterona, no hay prdida de sal y los genitales externos en recin nacidos son normales. Es usualmente diagnosticada cuando los sntomas o signos de andrgenos ocurren durante la niez o la vida adulta tales como pubarquia temprana, crecimiento corporal acelerado y cltoromegalia; durante la adolescencia o la vida adulta presenta sntomas que incluyen hirsutismo, acn, desordenes menstruales e infertilidad1, 3, 7, 11, 13, 16. La infertilidad se presenta en el 50% de los casos17 y la complicacin con ovarios poliqusticos en un 39 - 44%3, 17. El hirsutismo aislado en un 39%3. La HSC tambin se ha relacionado como causa de hiperandrogenismo en la vida tarda especialmente en la sexta dcada de la vida y est se asociada a incidentalomas de la glndula adrenal, llamados de esta manera por su hallazgo incidental o inexplicable cuando se realizan imgenes diagnsticas, usualmente tomografa axial computarizada de la regin abdominal18-20. El 83% de los pacientes con HSC de la forma virilizante simple u homocigota diagnosticada en la vida tarda est relacionada con incidentalomas

adrenales; la forma heterocigota o tarda est relacionada en un 40-50%18, incidentalomas se aprecian entre 1-4% de las tomografas de abdomen18-19.

20-21

, los

Hay una forma asintomtica, llamada hiperplasia adrenal crptica que slo se descubre con pruebas bioqumicas15. DIAGNSTICO Los niveles de 17 OHP cuando se estimula con ACTH estn elevados, casi siempre mayor de 2 mgr/dl o 66 nmol/L, en la mayora de pacientes y en una minora entre 1.2 a 2 mgr/dl (49.5 y 66 nmol/L. En recin nacidos pretrminos y a trmino con sufrimiento fetal tienen un valor elevado persistente de 17 OHP sin tener hiperplasia suprarrenal congnita pero raramente excede a 2 mgr/dl7,13. Allen y cols22 evaluaron la eficacia y eficiencia ajustndolo al peso de acuerdo al nivel de 17 OHP para disminuir los falsos positivos. Encontraron que en recin nacidos con peso menor de 1700 gramos el valor definitivamente anormal era 1.35 mgr/dl y en los que tenan peso mayor de 1700, el valor anormal es de 0.9 mgr/dl. En adultos la determinacin basal de 17 OHP menor de 0.2 mgr/dl excluye el diagnstico, y mayor de 0.5 mgr/dl, lo establece. Entre 0.2 y 0.5 mgr/dl el diagnstico es dudoso3. La respuesta exagerada a la estimulacin con ACTH es de utilidad en las pacientes con hiperplasia suprarrenal leve, cuando los niveles de 17 OHP estn entre 0.2 y 0.5 mgr/dl,3,11-13 se verifican las concentraciones plasmticas basales de 17 OHP y una hora despus de la administracin endovenosa de 0.25 mgr de ACTH en este caso los valores son mayores de 1.0 mgr/dl3 . Tambin se puede realizar otra prueba midiendo los niveles basales de P y de 17 OHP, se administra 1 mg de ACTH endovenoso y 30 minutos (min) despus se vuelve a tomar otra muestra para P y 17 OHP y se hace la siguiente frmula: (P 30 min _ P basal) + (17 OHP 30 min-17 OHP basal) / 30 min. Si la relacin es mayor de 6.5 se hace diagnstico; si es menor de 4.5 se descarta el diagnstico y si est entre 4.5-6.5 probablemente la mujer sea una portadora de dficit enzimtico23-24. Otras pruebas que se han utilizado para el diagnstico son: -Aumento,del,niveldel,21desoxicortisol - Aumento de la excrecin urinaria de metabolitos de la 17 hidroxiprogesterona como el pregnanotrio Diagnstico Prenatal La produccin esteroidea en el feto comienza en la segunda mitad del primer trimestre. La masa suprarrenal aumenta significativamente para esta fecha y alcanza su punto mximo aproximadamente a las 15 semanas de embarazo7. Como la orina fetal contribuye al lquido amnitico desde el segundo trimestre de embarazo poca en la que ya ha

comenzado a funcionar la glndula suprarrenal, esto ha permitido identificar fetos con hiperplasia suprarrenal congnita; midiendo las concentraciones de la 17 OHP en lquido amnitico despus de la semana 14, la cual est elevada solamente en la variante perdedora de sal13,25. El valor normal est entre 18-269 ngr/dl, y es diagnstico cuando es mayor de 300 ngr/dl.25; tambin puede medirse el valor de androstenodiona, cuyo valor normal est entre 10-83 ngr/dl; y es diagnstico cuando es mayor de 134 ngr/dl25. Tambin se puede hacer diagnstico prenatal con el anlisis de DNA del locus HLA DR o el gen CYP21, por biopsia de vellosidades corinicas; estos mtodos permiten hacer diagnsticos ms tempranos que la concentracin de la 17 OHP en lquido amnitico25-26. Un nuevo mtodo utilizado es la reaccin en cadena de la polimerasa de alelos especficos27 con la ventaja de que disminuye el tiempo requerido para el diagnstico. La ecografa de tercer nivel puede sugerir el diagnstico mediante identificacin de vagina y tero en un feto con genitales externos masculinizados

Sndrome de feminizacin testicular INTRODUCCIN El sndrome de feminizacin testicular es un seudohemafroditismo masculino que se caracteriza por presentar testculos y cariotipo XY, con caracteres sexuales secundarios y fenotipo femenino1. Fue descrito por Steglener en 1817 y completado su estudio en 1953 por Morris. Tiene una frecuencia de 1: 65 000 varones y han sido publicados alrededor de 200 casos2, 3. Los estudios genticos han demostrado que es una afeccin recesiva ligada al cromosoma X, y en su patogenia se describe una insensibilidad a los andrgenos de los rganos efectores, con aumento de las gonadotropinas que incrementan los estrgenos que feminizan, en estos pacientes faltan tero, ovarios y trompas, los testculos microscpicamente son normales, producen espermatozoides y acumulo de clulas de Leydin Diagnostico y Caractersticas El sndrome de feminizacin testicular es de difcil diagnstico en las nias, se ha diagnosticado en la mayora de los casos reportados, al operar hernias inguinales en pacientes con fenotipo femenino, encontrando la presencia de testculos en el saco herniario1, 2, como ocurri en el caso que se presenta. El diagnstico en el paciente adulto se realiza por lo general en muchachas que se consultan por amenorrea primaria3. El seudohermafroditismo masculino incluye cuatro modalidades que son: sndrome de feminizacin testicular completa, sndrome de feminizacin testicular incompleta o parcial, sndrome de Klinefelter y la hipospadias seudo-vaginales 4,5. En los pacientes con sndrome de feminizacin testicular completo existe falta total de virilizacin, fenotipo femenino, en la pubertad tienen niveles normales de andrgenos, su cariotipo es 46 XY, cromatina oral negativa, testculos bilaterales normales, desarrollo de mamas, genitales externos femeninos, con vagina que termina ciega y en ocasiones es algo ms corta que lo normal, es la modalidad ms frecuente, de 1-2% de las hernias inguinales, padecen este sndrome y un 50% de los que lo tienen, presentan

hernia inguinal 6, 7, 8. En la feminizacin testicular incompleta hay un cariotipo 46 XY, pero existen genitales externos ambiguos dados por clitoromegalia y fusin labio escrotal, con fenotipo femenino e iguales caractersticas que el sndrome de feminizacin completo. Los pacientes con sndrome de Klinefelter, tienen una insensibilidad parcial a los andrgenos, tienen fenotipo masculino, en ellos aparece infertilidad, ginecomastia, hipospadias perineo escrotal, pueden tener vagina ciega aunque por lo general, est ausente, tienen falo y testculos pequeos, son educados como varones pero en la pubertad hay inadecuada masculinizacin, ausencia de bello facial y la voz no cambia. En los casos con sndrome de feminizacin testicular completa, como sucede en el presente caso, el diagnstico se realiza por la clnica y con la realizacin de la cromatina oral y el cariotipo. En el tratamiento se recomienda la orquiectoma despus de la pubertad tan pronto como la feminizacin se haya completado y continuar con tratamiento estrognico sustitutivo, algunos necesitan plastia genital con el propsito de mejorar su capacidad vaginal 5.4Metabolismo de los lpidos. Ejemplos.

Hipercolesterolemia familiar

Es una hiperlipemia gentica que pertenece al grupo de trastornos metablicos hiperlipoproteinemias. Este grupo se caracteriza por la presencia de concentraciones plasmticas elevadas de lpidos (colesterol, triglicridos o ambos) y de lipoprotenas plasmticas especficas.

La causa ms frecuente es constituida por las mutaciones en el gen que codifica el receptor LDL. El receptor es una protena de la superficie celular responsable de la unin a las LDL y de su introduccin en el interior de la clula. Alteraciones de otros tres genes (cuyos productos gnicos mutantes son apoprotena B-100, protena adaptadora ARH y proteasa PCSK9) tambin pueden dar lugar a este trastorno.

La hipercolesterolemia familiar debida a mutaciones en el receptor LDL se hereda en forma de un rasgo autosmico semidominante. Pueden aparecer fenotipos homocigotos y heterocigotos, siendo su manifestacin ms temprana y con mayor gravedad en los homocigotos. Esto implica una reduccin ms intensa en el nmero de receptores LDL y una elevacin mayor en la concentracin plasmtica de LDL-colesterol. Los heterocigotos y los homocigotos desarrollan coronariopata prematura a consecuencia de la aparicin de ateromas (depsitos de colesterol derivado de las LDL en las arterias coronarias), xantomas (depsitos de colesterol en la piel u los tendones) y arco corneal (depsitos de colesterol en la zona perifrica de la crnea).

Se establece el diagnstico en el aproximadamente 5% de las personas que sobreviven a un infarto miocrdico y que son heterocigotas para un defecto en el receptor LDL. No obstante, solo una de cada 20 personas de la poblacin general con incremento de las concentraciones plasmticas de colesterol y un patrn de las concentraciones plasmticas de colesterol corresponde a este diagnstico. 5.5 Metabolismo de las purinas y pirimidinas. Ejemplos.

Los nucletidos purnicos se sintetizan mediante dos vas metablicas: Sntesis de novo y va de reutilizacin. La sntesis de novo se inicia con ribosa-5-fosfato y ATP. A partir de esto, se llevar a cabo una secuencia de 11 reacciones que tendrn como producto final del metabolismo el cido rico. Este se elimina por el rin y en mor cuanta por el intestino.

Alguna alteracin en las enzimas que participan en las reacciones de metabolismo genera determinados especficos. efectos enzimticos los cuales condicionarn sndromes clnicos

Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferesa (HGPRT)

Es una enfermedad congnita que se hereda con carcter recesivo ligada al sexo. El gen que codifica la enzima HGPRT se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq26-q27).

Las mujeres portadoras son asintomticas, pero es importante su diagnstico con vistas a un posible consejo gentico.

La deficiencia de HGPRT determina una incapacidad para la reutilizacin de bases purnicas. Como consecuencia, se produce un marcado aumento de la sntesis de cido rico y de sus precursores. El cuadro clnico se relaciona con la excesiva produccin de cido rico y se asocia a manifestaciones neurolgicas de intensidad muy variable en relacin con el grado de deficiencia enzimtica. As pues, se pueden presentar nios con sndrome completo (distona grave de accin, coroatetosis y balismo), dficit cognitivo y de atencin, y tendencia compulsiva a la automutilacin; as como pacientes con gota o litiasis renal sin afeccin neurolgica.

Todos los enfermos con deficiencia de HGPRT presentan signos de produccin aumentada de cido rico y es frecuente que se observe orina anaranjada. La eliminacin renal de purinas totales es muy elevada.

A largo plazo no existe tratamiento que modifique las manifestaciones neurolgicas asociadas a la deficiencia de HGPRT, mas se pueden emplear medidas para mejorar la calidad de vida del paciente.

Se conocen solo 9 de los defectos enzimticos del metabolismo de las pirimidinas. Slo uno de ellos, el dficit de UMP-sintetasa afecta la va de la sntesis de novo y es el ms frecuente. Cabe sealar que no existe un metabolito equivale al de las purinas (cido rico) en el metabolismo de las pirimidinas. Ortico aciduria hereditaria

El aumento congnito de la eliminacin urinaria de cido ortico se debe a una deficiencia de UMP-sintetasa. El gen alterado que codifica esta enzima se localiza en el cromosoma 3q13 y se hereda con carcter autosmico recesivo.

El cuadro clnico ms constante es: retraso en el desarrollo, anemia macroltica hipocroma y cristaluria.

El tratamiento con uridina hace posible la regresin de los sntomas, ya que aumenta la sntesis de UMP y dems nucletidos pririmidnicos.

5.6 Metabolismo del cobre. Ejemplos.

Enfermedad de Wilson: degeneracin hepatolenticular (WND)

Es un trastorno autosmico recesivo, caracterizado por un depsito intracelular anormal del cobre en las clulas hepticas. Esto trae como consecuencia la produccin de lesiones degenerativas en el hgado, cerebro y otros tejidos.

La enfermedad es causada por una mutacin en el gen ATP7B, situado en el locus que corresponde a la unin de las bandas q14.3 y q21.1 del cromosoma 13 (13q14.3-q21.1).

Normalmente, en el organismo el cobre se encuentra, en su mayor proporcin, unido a la cruloplasmina plasmtica, la cual junto con otras protenas ligan el cobre cuando es transportado entre las clulas, en el interior de stas y a los sitios de sntesis enzimtica.

En la enfermedad de Wilson, existe una alteracin en la incorporacin del cobre a la cruloplasmina, lo que conduce a una acumulacin difusa del mismo en el citosol de las clulas hepticas. Cuando estos depsitos celulares son superados el cobre se distribuye en otros tejidos.

Los cambios producidos en los ganglios basales del cerebro, y en las clulas hepticas como consecuencia de la acumulacin de cobre, conducen a diversas manifestaciones neurolgicas y cirrosis.

As pues, el cobre acta como un potente inhibidor enzimtico, sobre la piruvato-oxidasa cerebral y las ATPasas de las membranas celulares, reduciendo la actividad de la citocromooxidasa y provocando la disminucin en el contenido celular de ATP,

fosfocreatina y potasio y alterando de esta forma los potenciales de membrana. Asimismo, inhibe la va de la gluclisis y las ATPasas de las membranas microsomales.

Entre las manifestaciones clnicas, se observan: el anillo de Kayser-Fleischer en la periferia de la crnea (anillo oscuro que representa depsitos de cobre por debajo de la membrana de Descemet, presente en enfermos con manifestaciones neurolgicas), coloracin azul en las lnulas de las uas de los dedos, manifestaciones de una enfermedad heptica (hepatomegalia asintomtica, hepatitis prolongada o crnica, fallo heptico agudo con evolucin a una cirrosis criptogentica con ascitis).

Asimismo, se desarrollan alteraciones neurolgicas y psiquitricas, las cuales suelen aparecer despus de la segunda dcada de la vida en la evolucin natural de la enfermedad. Dichas alteraciones consisten en temblores intencionales (unilaterales o bilaterales, temblor aleteante), discapacidad progresiva, aparecen luego disartria, distona, coreoatetosis y rigidez.

El diagnstico se realiza midiendo isoformas de cruloplasmina en la sangre, cobre en suero y orina, resonancia magntica de la cabeza, entre otros. El tratamiento se basa en reducir la cantidad de cobre en los tejidos, mediante un procedimiento llamado quelacin. Se puede utiliza D penicilamina, trientina y acetato de zinc (Galzin). Enfermedad de Menkes

Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva de herencia recesiva ligada al sexo, causada por mutacin del gen que codifica el polipptido alfa ATPasa transportadora de cobre. El gen mutante est situado en el locus q12-q13 del cromosoma X.

El sndrome de Menkes es causado por un defecto el gen ATP7A. El defecto le dificulta al cuerpo la distribucin y absorcin apropiada del cobre. Los niveles bajos de cobre pueden afectar la estructura del hueso, la piel, el cabello y los vasos sanguneos e interfieren con la funcin nerviosa.

El fenotipo de este trastorno se caracteriza por cabello rato, blanco y retorcido con fracturas a intervalos regulares (enfermedad del pelo ensortijado), mejillas mofletudas y sonrosadas, retardo en el desarrollo y degeneracin focal cerebral y cerebelar.

El diagnstico puede realizarse a travs de pruebas genticas que muestren una mutacin en el gen TP7A, otros exmenes complementarios son exmen microscpico del cabello, cruloplasmina srica, nivel de cobre srico, radiografa del esqueleto, entre otros. Es importante la consideracin de la historia familiar.

La mayora de pacientes mueren entre los 6 meses y los 3 aos. La administracin de cobre puede ayudar a la sobrevida. 5.7 Metabolismo de las porfirinas. Ejemplos.

Las porfirias son errores congnitos del metabolismo de las porfirinas de naturaleza enzimoptica. Cada una de las siete variedades de porfiria es consecuencia de la hipoactividad de de una de las enzimas que participan en la biosntesis del hem.

La porfirinosntesis es especialmente activa en los tejidos eritroide y heptico. Por lo tanto, las porfirias se subdividen en eritropoyticas y hepticas. Asimismo, segn su posible expresividad clnica, se clasifican en cutneas, agudas y mixtas.

CLASIFICACIN DE LAS PORFIRIAS Tipos de porfirias Congnita de Gnther Protoporfiria Cutnea tarda Variegata Coproporfiria Aguda de Doss Aguda intermintente Segn origen Eritropoytica Eritropoytica Heptica Heptica Heptica Heptica Heptica Segn sintomatologa Cutnea Cutnea Cutnea Mixta Mixta Aguda Aguda

Los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas sufren de una constelacin de signos y sntomas que se atribuyen a la disfuncin global del sistema nervioso:

o o

Disfuncin del SNA: Dolor abdominal, dilatacin de asas intestinales, nuseas, vmitos, estreimiento, taquicardia, hipertensin arterial, hipotensin postural. Disfuncin del SNC: Ansiedad, sntomas psquicos sumamente variados, confusin mental, alucinaciones, convulsiones, sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica.

Disfuncin del SNP:

Parestesias, dolores en extremidades y espalda, abolicin de

reflejos tendinosos, paresia y parlisis de msculos de extremidades e incluso respiratorios.

Asimismo, se detecta una excrecin urinaria notablemente elevada de los precursores profirnicos, ALA y PBG. La patologa neurolgica en las porfirias agudas es un estado de dficit del hem que priva de grupo prosttico a la xido ntrico sintetasa neuronal. En consecuencia, reduce la concentracin de xido ntrico, importante vasorrelajante y modulador de la neurotransmisin. Porfiria aguda intermitente

La porfiria aguda intermitente es una enfermedad autosmica dominante que cursa con disfuncin neurolgica intermitente. El defecto primario en la porfiria aguda intermitente es una deficiencia de porfobilingeno desaminasa, una enzima de la va biosinttica del grupo hemo.

Todos los pacientes con porfiria aguda intermitente, ya sea en su forma latente (90%) o de forma clnicamente manifiesta (alrededor del 10%), presentan una reduccin alrededor del 50% en la actividad enzimtica de la porfobilingeno desaminasa, lo cual es congruente con su tipi de transmisin.

Su expresin clnica se da en respuesta a acontecimientos que reducen la concentracin del grupo hemo en el hepatocito. Los factores precipitantes son los frmacos, algunas hormonas esteroideas y los estados catablicos (en situaciones de reduccin de la dieta).

La patogenia de la enfermedad del sistema nervioso es incierta, pero puede estar mediada por el incremento en las concentraciones de los precursores de las porfirinas cido -aminolevulnico y porfobilingeno.

Estn afectados los sistemas nerviosos perifrico, autnomo y central, y las manifestaciones clnicas son diversas. Por consiguiente, este trastorno puede mimetizar una gran variedad de patologas en medicina clnica, y sus manifestaciones van desde los cuadros de dolor abdominal agudo hasta los de psicosis. As pues, se considera entre las crisis abdominopsiconeurolgicas.

6.-DIAGNSTICO PRENATAL DE LOS ERRORES INNATOS METABLICOS Hay ms de 100 trastornos metablicos que se pueden diagnosticar en la fase prenatal mediante una biopsia de las vellosidades corinicas o el cultivo de las clulas del lquido amnitico (tabla 15-10), e incluso es posible la identificacin directa de algunos trastornos infrecuentes mediante el anlisis de una sustancia en el lquido amnitico. La mayora de los trastornos metablicos son infrecuentes en la poblacin general, pero estos trastornos muestran un riesgo elevado de recurrencia (generalmente, del 25% en la descendencia debido a que la mayor parte de ellos transmiten se manera autosmica recesiva). Dado que todos estos problemas son infrecuentes, la experiencia del laboratorio que lleva a cabo las pruebas para el diagnstico prenatal es importante; por ello, es preferible la remisin de las muestras a centros especializados. Siempre que sea posible, es mejor el estudio bioqumico directo de tejido vellositario corinico (ms que en cultivo) para evitar la interpretacin errnea de los resultados a consecuencia de la expansin en el cultivo de las clulas maternas contaminantes. El acceso a una lnea celular en cultivo procedente de un probando de la familia es una medida muy aconsejable para que el laboratorio pueda confirmar su capacidad de deteccin de la alteracin bioqumica en el probando, antes de intentar el estudio de las clulas de la BVC o del lquido amnitico correspondientes al embarazo en riesgo. Las pruebas bioqumicas tienen una ventaja significativa sobre el anlisis del ADN en algunos casos mientras que el anlisis del ADN mediante la deteccin directa de una mutacin solamente tiene precisin para dicha mutacin pero no para otros alelos en el locus, el estudio bioqumico puede detectar alteraciones causadas por cualquier alelo mutante que induzca un efecto significativo en la funcin de la protena. Esta ventaja es especialmente significativa en lo que se refiere a los trastornos caracterizados por un grado elevado de heterogeneidad allica o por una proporcin elevada de mutaciones nuevas.

LA BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORINICAS: Puede realizarse durante el primer trimestre del embarazo, en torno a la dcima semana, y es especialmente til para realizar estudios moleculares y en la presencia de un riesgo alto de cromosomopata. Consiste en la extraccin de una pequea biopsia de clulas de la vellosidad corial (regin fetal de la placenta). La muestra se puede extraer va vaginal o va transabdominal. Por va vaginal se utiliza una cnula cervical con un fino catter de polietileno (dimetro 1,5mm). Y por va transabdominal se realiza atravesando la pared abdominal con una pequea aguja (dimetro 0.9mm). Ambos procedimientos se realizan siempre bajo vigilancia ecogrfica. El tejido corinico todava no forma una placenta propiamente dicha, por lo que la biopsia se examina bajo microscopio y se aslan las vellosidades (que nicamente contienen tejido fetal). El material obtenido puede utilizarse directamente (sin necesidad de cultivo) para estudios moleculares o enzimticos. En general, este

procedimiento se reserva para embarazo de alto riesgo, ya que la probabilidad de prdida fetal es mayor que en la amniocentesis. CULTIVOS CELULARES: Se cultivan clulas obtenidas por amniocentesis para diagnosticar errores innatos del metabolismo. AMNIOCENTESIS: La amniocentesis consiste en la extraccin de una muestra de lquido amnitico mediante la introduccin de una pequea aguja de (0.7-0.9mm de dimetro) en el saco amnitico por va transabdominal. El procedimiento se realiza con un estricto control ecogrfico que garantice evitar dao al embrin. El volumen aspirado es de 20ml y contiene clulas provenientes del exfoliado de la superficie epitelial del feto. Esta muestra debe contener clulas fetales en suspensin. Dichas clulas se pueden cultivar in vitro para despus realizar estudios cromosmicos, bioqumicos o moleculares, lo cual requiere entre una y tres semanas. El procedimiento es, guiado por ultrasonidos y, en manos experimentales, fiable. Sus principales inconvenientes son el lmite de la edad fetal, ya que no puede realizarse antes de las 15 semanas de gestacin, y los riesgos de prdida fetal que conlleva (en torno al 0.5-1 por ciento). Las enfermedades congnitas del metabolismo se producen por un defecto gentico que afecta a la funcin de una protena, lo que conlleva a la alteracin de la va metablica regulada por dicha protena. Como consecuencia, se van a producir tres posibles efectos: un acmulo del sustrato, un dficit del producto, o una activacin de rutas metablicas alternativas con produccin de metabolitos txicos. Muchos trastornos metablicos pueden diagnosticarse mediante la deteccin de metabolitos especficos en el lquido amnitico. Cuantificacin de precursores del colesterol en lquido amnitico para error innato del metabolismo de lpidos.

Conclusiones: Existen dos mtodos de diagnstico prenatales de los errores innatos del metabolismo los cuales son: amniocentesis y biopsia de las vellosidades corinicas. La amniocentesis consiste en la extraccin de una muestra de lquido amnitico para un posterior anlisis de pruebas bioqumicas y un anlisis cromosmico; si fuera necesario se realiza un cultivo de clulas. La biopsia de las vellosidades corinicas consiste en la extraccin clulas de la vellosidad corial para realizarle estudios moleculares o enzimticos que diagnostiquen la presencia o no de un error innato del metabolismo. En general, los trastornos metablicos se relacionan con fallas en los mecanismos de sntesis de protenas en alguno de los diversos pasos de estos complicados procesos, tienden a presentar por lo general severas manifestaciones, durante los primeros das despus del nacimiento. Por ejemplo: hipotonicidad, estructura sea ligamentosa, coloracin, convulsiones o dificultad para alimentarse, entre otros. Siendo los casos ms severos aquellos en los cuales se presentan convulsiones o mal funcionamiento del sistema nervioso o de hgado y riones, con consecuencias fatales durante el primer mes de vida. El nitrgeno libre de la atmosfera es recogido por las bacterias para convertirlo por la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa nosotros lo asimilamos como aminocidos libres , protenas en el organismo , el glutamato el alfa cetoglutarato se convierte en glutamato por la deshidrogenasa y esta en glutamina por la glutamina sintasa que luego ser degrada en el rion por su enzima glutaminas a, el glutamato es un donante de amino para los dems aminocidos La hiperfalininemias Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin de la conversin de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentracin de

fenilalanina en sangre as como tambin de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. Las alteraciones metablicas en los aminocidos da la hiperfinalinemias un grupo de patologas por fallo en la convencin de felinanina en tirosina , produciendo un desarrollo inadecuado, disfuncin cerebral , la homocistinuria es una deficiencia de la enzima cistationina -sintetasa , produciendo dao en el cruzamiento de colgeno, viendo que los portadores heterocigotos no muestras el fenotipo Las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos , hay una gran importancia en la glucosa por ser el nico monosacrido en producir ATP que es la fuente de energa del cuerpo, la fructosa,galactosa,lactosa se van al hgado para la hidrolisis. En las glucogenosis se trata de evitar que la glucemia aumente , dando glucogena intracelular para que no se genren los mecaniscos de hipoglucemia el tratamiento es con una dieta de alimentos de absorcin lenta y suplementos vitamnicos Alteracions metablicas en esteroides tenemos a la hiperplasia adrenal congnita es el desorden adrenal ms comn en nios y nias; la causa ms frecuente de ambigedad sexual. La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa es la causa ms comn de hiperplasia suprarrenal congnita, ocurre entre un 90 y 95% de los casos; su diagnstico inicial se realiza midiendo los niveles de 17 hidroxiprogesterona; se puede realizar diagnstico prenatal de esta patologa. El tratamiento se realiza bsicamente con glucocorticoides; stos tambin pueden ser aplicados prenatalmente a la madre para tratamiento. La deficiencia de 11 beta hidroxilasa produce el 5-8% de casos de hiperplasia adrenal congnita. Los otros casos son producidos por la deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa/delta 5-delta 4 isomerasa, 17 alfa hidroxilasa, 20 hidroxilasa, 18 hidroxiesteroide deshidrogenasa, 18 hidroxilasa y la 17,20 desmolasa. Las mutaciones de los genes que codifican enzimas producen a menudo errores congnitos del metabolismo, como la galactosemia: mutaciones del gen GALT y bloqueo, la Fenilcetonuria: gen FAH, etc Existen diversos trastornos del metabolismo de los lpidos y lipoprotenas, los cuales se presentan con relativa frecuencia en la poblacin general. Es importante destacar la hipercolesterolemia familiar por su estudio detallado, incidencia significativa y caractersticas fenotpicas. Otros trastornos del metabolismo de lpidos son la hiperlipoproteinemia, la disbetalipoproteinemia y la deficiencia de la protena de unin a lipoprotenas de alta densidad.

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno del metabolismo de los lpidos, con carcter semidominante por las importantes diferencias fenotpicas entre los heterocigotos y homocigotos. Su causa principal es las mutaciones en el gen del receptor LDL, lo cual deriva en la presencia de concentraciones elevadas de

colesterol en la sangre y el desarrollo de sntomas especficos como xantomas, ateromas y el arco corneal. Los trastornos del metabolismo de purinas y pirimidas pueden ser causados por alteraciones en las enzimas que intervienen en alguna de las 11 reacciones que se llevan a cabo en este proceso. En el metabolismo de las purinas, la deficiencia de HGPRT es una de las enzimopatas principales. Esta tiene como manifestaciones clnicas una excesiva produccin de cido rico y posibles afectaciones neuronales. Los trastornos del metabolismo del cobre se caracterizan principalmente por la acumulacin difusa intracelular (Enfermedad de Wilson) o la distribucin y absorcin inapropiada en el organismo (Enfermedad de Menkes). Dichas caractersticas determinan manifestaciones clnicas especficas. Las alteraciones en el metabolismo de las profirinas son las porfirias. Las variedades de porfirias presentan una expresividad clnica caracterstica, ya sea cutnea, mixta o aguda; y de acuerdo a su subdivisin podrn ser eritropoyticas o hepticas. Los trastornos bioqumicos de origen gentico, causan un defecto especfico en la estructura o funcin de las molculas protecas involucradas en una via metablica que integran las reacciones qumicas en los seres vivos.

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