sumario

Alergol Inmunol Clin 2000;15 (Extraordinario Nm. 2):173-183

Seminario ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA DE LOS ANTIHISTAMNICOS: SU PAPEL EN LA RINITIS

E. Losada Cosmes
Hospital Ramn y Cajal. Madrid.

Antihistamnicos: mecanismos de accin e indicaciones clnicas

INTRODUCCIN
La histamina es la amina biolgica ms importante existente en los basfilos y mastocitos humanos. Fue sintetizada por Henry Dale en 1910, y en 1920 fue reconocida como el mayor mediador de las enfermedades alrgicas, como la rinitis, urticaria y la anafilaxia1. Interviene, como mediador, en una variedad de respuestas biolgicas y patolgicas en diferentes tejidos y clulas, y es un importante mediador qumico de la inflamacin en las enfermedades alrgicas. Tiene un potente efecto vasoactivo y esposmgeno sobre msculo liso, tanto a nivel bronquial como en tubo digestivo2. La histamina ejerce sus efectos biolgicos y patolgicos a travs de los receptores especficos (sistema histaminrgico). Actualmente se han identificado 3 tipos de receptores celulares para la histamina, que modulan sus acciones biolgicas y patolgicas. El primer receptor, H1, fue identificado en 19663. Est distribuido ampliamente en muchos tejidos del cuerpo humano, especialmente en msculo liso bronquial y del tubo digestivo, y en las paredes vasculares, siendo los efectos ms importantes de su estimulacin, la vasodilatacin, la constriccin del msculo liso bronquial y la contraccin espstica del msculo liso intestinal, entre otras. Unos aos ms tarde se identifica un nuevo receptor, H24 que ejerce su accin especialmente a nivel gastrointestinal. Su estimulacin produce un aumento de la secrecin gstrica, y, finalmente, en la dcada de los 80, se reconoce la existencia de un nuevo receptor, H35 que se asocia fundamentalmente con las acciones de la histamina a nivel de SNC; los mecanismos ntimos de este receptor no son totalmente conocidos. En la Tabla I, se recogen los tipos de receptores, clulas implicadas y acciones farmacolgicas ms importantes6. En contraste con los receptores H2 y H3, los receptores H1 tienen un gran protagonismo en los procesos patolgicos relacionados con la alergia y la inflamacin, incluyendo el aumento de la permeabilidad vascular, la vasodilatacin y la contraccin del msculo liso7. Intervienen igualmente en la li173

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Tabla I. Respuestas mediadas por los receptores

Receptor H1 Clulas Msculo liso Endotelio Nervios Sensoriales Cutneos Accin farmacolgica Contraccin bronquial vasodilatacin Permeabilidad vascular Estimulacin

Los antihistamnicos tpicos poseen una estructura qumica en la que existe una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina), unida a uno o varios grupos cclicos. Las caractersticas estructurales han servido para clasificarlos en varias familias: etanolamidas, alquilamidas, etilendiaminas, fenotiazinas y piperidinas; cada una de ellas tiene diversos principios activos. Una revisin excelente ha sido publicada recientemente9 (Drug Therapy 1994). Antihistamnico de primera generacin El primer antagonista de los receptores para la histamina fue descubierto por Staub y Bovet en 1937 10. Unos aos ms, en la dcada de los 40, se comercializaron ya los primeros antihistamnicos y su uso, en aos sucesivos, se fue extendiendo mundialmente. Hasta que aparecieron los modernos antihistamnicos (dcada de los 80), se comercializaron ms de 40 compuestos. En este grupo, antiH1 de primera generacin, estn incluidas clorfeniramina, difenhidramina, hidroxicina, prometacinas, pirilamina y tripolidina. Los efectos secundarios de estos primeros antiH1, especialmente la sedacin, limitaron su uso y, en ocasiones, obligaban a suspender el tratamiento. Su selectividad para bloquear los receptores de la histamina era pobre, teniendo accin sobre receptores colinrgicos, alfaadrenrgicos y triptaminrgicos (serotonina), por lo que inducan efectos adversos indeseables. Su carcter lipoflico les permite cruzar la barrera hematoenceflica, por lo que a nivel de SNC se producan los efectos adversos ms negativos. Cuatro tipos de respuestas se podan producir a este nivel: estimulatorias, como aumento del apetito, espasmos musculares, insomnio, nerviosismo, irritabilidad; neuropsiquitricas, como ansiedad, confusin, depresin y rara vez alucinaciones; perifricas, como dilatacin pupilar, visin borrosa, retencin urinaria, estreimiento, impotencia, y depresivas, como sedacin, alteraciones en la capacidad cognitiva y del estado de alerta, entre otros11,12. Algunos de estos efectos adversos tienen gran repercusin en la vida diaria del individuo, como pueden ser la dificultad para conducir y los accidentes laborales, entre otros, y han de ser siempre tenidos en cuenta. Otro de los inconvenientes de estos antihistamnicos era su corta vida media, lo que obligaba a utilizar varias dosis al da para mantener un bloqueo eficaz de los receptores. Sin embargo, algunos "viejos" antihistamnicos si-

Msculo cardaco Efecto inotrpico negativo H2 Tubo digestivo Corazn Linfocitos Basfilos Nerviosas Secrecin gstrica Contraccin esofgica Accin cronotrpica Efecto inotrpico positivo Funcin celular De granulacin Liberacin de Neurotransmisores Inhibicin de la liberacin de histamina

H3

beracin de mediadores de la inflamacin y en el reclutamiento de clulas inflamatorias8. Los frmacos que actan sobre estos receptores, inhibiendo su actividad, se conocen como antihistamnicos, antiH1 y antiH2. Los antagonistas de los receptores H3, estn an en fase de experimentacin. En esta exposicin vamos a referirnos exclusivamente, y no de forma exhaustiva, a los antiH1, que son los que ms interesan en nuestra actividad como alerglogos.

ANTIHISTAMINCOS
Los antihistamnicos constituyen el grupo teraputico ms universalmente utilizado para el tratamiento de las enfermedades alrgicas. Su uso est justificado por su accin bloqueante sobre los receptores H1, y por la inhibicin de los efectos que la histamina induce al unirse a dichos receptores. Actuaran por un simple mecanismo competitivo, dificultando o impidiendo que la histamina se fije a su receptor. Sin embargo existen evidencias recientes que sugieren que este simple mecanismo no puede explicar los efectos beneficiosos de algunos antihistamnicos modernos (antiH1 de segunda generacin) que no estn relacionados con el bloqueo exclusivo de los receptores H1.
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guen teniendo utilidad en la clnica diaria. La hidroxicina es muy til en las urticarias crnicas y en las dermatitis atpicas por su accin antipruriginosa y sus efectos sedantes. Otro frmaco de este grupo sigue siendo utilizado en algunas circunstancias, como la clorfeniramina, por va parenteral, junto a la adrenalina, en el tratamiento de la anafilaxia. Antihistamnicos de segunda generacin Este grupo de antiH1, son llamados "nuevos" antihistamnicos o no sedativos. Esta clasificacin ha de ser revisada en funcin de las propiedades "antialrgicas" de algunos de ellos. Por otra parte, algunos de los antihistamnicos incluidos en este grupo, como el ketotifeno o la oxatomida, tienen efectos antiserotonnico y anticolinrgico, por lo que algunos los denominan como antihistamnicos intermedios1. El desarrollo de estos compuestos tena por finalidad el reducir o eliminar la sedacin y los adversos efectos anticolinrgicos. Adems, estos agentes pueden actuar sobre otros mediadores de la reaccin alrgica. Los antihistamnicos de este grupo han demostrado algunas de las siguientes propiedades: mejor selectividad H1, ausencia de sedacin y propiedades antialrgicas, adems de su actividad antihistamnica (Drug Therapy, 1994). Los primeros antihistamnicos de este grupo fueron la terfenadina y el astemizol, que aparecieron en 1981. Posteriormente han sido comercializados: acrivastina, azelastina, ceterizina, ebastina, emadastina, fexofenadina, ketotifeno, levocabastina, loratadina, mizolastina y oxatomida 12,13 y algunas otras nuevas molculas como la epinastina, noberastina y setastina sobre los que existen an pocos trabajos clnicos. Estos nuevos antihistamnicos tienen una alta afinidad por los receptores H1, y muy poca o ninguna sobre otros receptores. Adems tienen una cadena lateral larga y pobre liposolubilidad por lo que no atraviesan (o muy poco) la barrera hematoenceflica, desapareciendo o disminuyendo, los efectos adversos a nivel de SNC. La vida media es variable, de 2 horas para la acrivastina, a 9.5 das para el dimetilastemizole, metabolito activo del astemizol. Adems, el bloqueo del receptor no est directamente relacionado con la vida media del frmaco. La distribucin tisular del metabolito activo del frmaco y la poca reversibilidad de su unin al receptor, de alguno de ellos, prolonga sus efectos clnicos independientemente de su concentracin srica.

A bajas concentraciones son capaces de bloquear la unin de la histamina a su receptor, lo que da lugar a una disminucin de la permeabilidad vascular, reduccin del prurito y relajacin del musculo liso bronquial e intestinal2,14. Adems, estos agentes tienen otras acciones que pueden contribuir a sus efectos antialrgicos. Interfieren con la liberacin de mediadores de los mastocitos, al interferir con el metabolismo del calcio. Pueden tambin inhibir la fase tarda de la reaccin alrgica actuando sobre leucotrienos o prostaglandinas o produciendo un factor antiactivador de las plaquetas. Existen, por otra parte, evidencias de que algunos de estos compuestos ponen una variedad de actividades antiinflamatorias, aunque pocas han demostrado tener relevancia clnica. Este aspecto de la actividad de los antihistamnicos ser desarrollado por el Dr. Ignacio Antpara.

REACCIONES ADVERSAS
El antihistamnico ideal de la segunda generacin debera ser un medicamento que tuviera un antagonismo completo con los receptores H1, previniera los sntomas mediados por la histamina y no causara efectos adversos. Sin embargo, se han descrito en la literatura, con algunos de estos productos, diversos efectos adversos: sobre sistema nervioso y cardiovascular. Sistema nervioso Han sido descritos: somnolencia, cefalea, aumento del apetito y aumento de peso. Estos efectos adversos pueden ser valorados subjetiva y objetivamente. La sedacin, como efecto secundario, tiene gran importancia para la seguridad de los trabajadores y conductores y para el rendimiento escolar. Sin embargo, no siempre es fcil valorar objetivamente la sedacin. Algunos autores15 han demostrado que la incidencia de somnolencia es similar con el uso de astemizol, loratadina y terfenadina que con el placebo. La FDA16 ha clasificado al astemizol, loratadina, fexofenadina y terfenadina como antiH1 no sedantes. La cetirizina, a la dosis de 10 mg/da no altera el rendimiento psicomotor; sin embargo la experiencia clnica y la sensacin subjetiva del enfermo, demuestran que puede producir somnolencia. Algo similar ocurre con el ketotifeno, por la que la FDA16 los clasifica como sedantes.
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La estimulacin del apetito y el aumento de peso ha sido demostrado con astemizol, acelastina y ketotifeno. Cardiovascular Los efectos adversos sobre el sistema cardiovascular han sido comprobados con algunos de estos productos. Aunque ya en la dcada de los 70 aparecieron aisladas publicaciones sobre el posible efecto cardiotxico (prolongacin del intervalo Q-T y arritmias) de algunos antiH1 (hidroxicina a dosis altas), no fue hasta 198617 y aos posteriores, cuando se describen efectos cardiotxicos con algunos antihistamnicos de segunda generacin18, como astemizol y terfenadina y, en dosis elevadas, con la ebastina19. Sin embargo, no se han encontrado dichos efectos con sus metabolitos (norastemizol, carebastina y fexofenadina). Desborda la pretensin de esta revisin profundizar en los mecanismos ntimos de estos efectos. En las revisiones citadas previamente1,9,13 se tratan ampliamente estos aspectos. Teratogenicidad Los antihistamnicos atraviesan la barrera placentaria y algunos han demostrado, en animales de experimentacin, poseer cierta capacidad teratognica. Por este motivo, la FDA ha encuadrado en la categora C a la mayora de antiH1, lo que quiere decir que slo deben ser utilizados en casos de mxima necesidad y cuando los beneficios para la madre superen los riesgos potenciales para el feto. Algunos como la ceterizina y loratadina, estn incluidos en la categora B, es decir, como de bajo riesgo. Todos los antihistamnicos son excretados por la leche materna. Existen trabajos en los que los lactantes tenan sntomas de irritabilidad o somnolencia achacables a que sus madres estaban utilizando antihistamnicos de primera generacin. Los antihistamnicos de segunda generacin se han mostrado seguros usados durante la lactancia.

o perennes. Actan reduciendo considerablemente el nmero e intensidad de los estornudos, el prurito nasal, palatino y ocular, la hidrorrea y la irritacin conjuntival, sin embargo son poco eficaces para corregir la obstruccin nasal. Existen en la literatura numerosos trabajos que confirman la eficacia de los antihistamnicos en el tratamiento de la rinitis, sin embargo cuando se ha tratado de comparar las ventajas de algunos antihistamnicos de segunda generacin sobre otros, no se han demostrado diferencias significativas. En una revisin de la literatura entre 1966 y 1998 se recogen solamente 10 trabajos que cumplen las exigencias metolgicas adecuadas y en ellos no se demuestran diferencias significativas entre los antihistamnicos estudiados12. Concluyen estos autores que la eleccin de un antihistamnico para el tratamiento de la rinitis alrgica debera estar basado en el coste, intervalo de la administracin, forma de dosificacin, disponibilidad, contraindicaciones y efectos adversos. Los antiH1, en la rinitis alrgica, son utilizados, muchas veces como medicacin de rescate, pero seran ms eficaces, en el caso de las rinitis polnicas, si se comenzaran a usar antes del comienzo de los sntomas y continuarlos durante la poca de la polinizacin. 2) Urticaria La urticaria, ya sea aguda o crnica, de etiologa conocida o no, constituye el cuadro clnico ms caracterstico para el empleo de antihistamnicos en su tratamiento. Numerosos trabajos avalan la eficacia de estos frmacos. Los "viejos" y "nuevos" antiH1 han demostrado ser eficaces. Sin embargo, y a diferencia de su equipotencia en el tratamiento de las rinitis, en el caso de la urticaria, existen trabajos que apoyan la mayor eficacia de unos preparados sobre otros. Tampoco podemos olvidar, las ventajas que el efecto sedante de los antihistamnicos de primera generacin tienen para mitigar el prurito, especialmente la hidroxicina, por lo que su uso sigue vigente en urticarias crnicas, o cuando el prurito nocturno es el sntoma ms molesto. An cuando todos los antihistamnicos de segunda generacin son eficaces en el tratamiento de la urticaria, con algunos de ellos la respuesta clnica es ms eficaz20. En otros casos, urticarias agudas, el astemizol tiene el inconveniente de su ms lento comienzo de accin, por el contrario la cetirizina podra ofrecer alguna ventaja por su rapidez13.

INDICACIONES CLNICAS

1) Rinitis alrgica Los antihistamnicos constituyen un tratamiento de primera lnea en las rinitis alrgicas, ya sean estacionales
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3) Dermatitis atpica Pocos trabajos han examinado el uso de los antihistamnicos de segunda generacin en la dermatitis atpica. El efecto sedante de los antiH1, de primera generacin es beneficiario para calmar el desasosiego y la irritabilidad que el intenso prurito produce en estos pacientes, especialmente el prurito nocturno. El uso de estos frmacos, especialmente por la noche, muy til, especialmente la hidroxicina, y su empleo actual no ha perdido vigencia. Aunque todos los antihistamnicos de segunda generacin pueden reducir la intensidad del prurito inducido por la histamina, slo la cetirizina, el ketotifeno y la loratadina han demostrado unos resultados prometedores en la dermatitis atpica13,21,22. Recientes estudios han confirmado la eficacia de cetirizina para aliviar el prurito en nios con edades comprendidas entre los 12 y 24 meses, con dermatitis atpica, y la seguridad de dicho tratamiento23. El mecanismo por el que la ceterizina, loratadina y ketotifeno son capaces de controlar la dermatitis atpica, ha sido atribuida a su capacidad para inhibir la fase tarda de la reaccin, inhibiendo el PAF y la subsiguiente migracin de eosinfilos24. Otros antihistamnicos de segunda generacin han demostrado poseer propiedades anti-PAF y no han sido eficaces en el tratamiento de la dermatitis atpica25. Finalmente, no podemos olvidar, que el uso de los antiH 1, en el tratamiento de la dermatitis atpica, es complementario al resto del tratamiento. 4) Anafilaxia El tratamiento de eleccin en cuadros anafilcticos es la epinefrina, pero los antihistamnicos son aadidos para el control del prurito, la urticaria y el angioedema. Se emplean especialmente aquellos preparados disponibles para uso parenteral, como la clorfeniramina. La escasa solubilidad de muchos de ellos, impide su utilizacin en estos cuadros. 5) Asma bronquial Aunque el pretratamiento con algunos antihistamnicos puede producir cierto grado de proteccin en el broncoespasmo inducido por la histamina, el ejercicio o algunos otros estmulos broncoconstrictores, la cuanta de la proteccin vara de unos a otros, de la dosis empleada y del estmulo utilizado. La importancia clnica de los antiH1, en el tratamiento del asma es mnima, por no decir contraprodu-

cente. Entre sus efectos adversos hay que destacar la sequedad de las mucosas y el potencial riesgo de inducir broncoconstriccin. El uso, por tanto, de antihistamnicos en el asma bronquial, no est apoyado por ningn trabajo y no pueden ser incluidos en el arsenal teraputico de esta patologa. Sin embargo, las acciones antiinflamatorias de algunos antihistamnicos y su papel en modular las reacciones alrgicas, podran ser puntos de partida para futuras investigaciones.

CONCLUSIN
Los antihistamnicos de segunda generacin tienen claras ventajas sobre los "viejos" antihistamnicos. Producen menos sedacin, los efectos anticolinrgicos son menores y la vida media es mayor, por lo que la dosificacin es ms cmoda, pero el coste es mayor. No podemos olvidar el riesgo de cardiotoxicidad de algunos nuevos antihistamnicos. Las rinitis, urticaria y dermatitis atpica son los cuadros clnicos que ms se benefician de la terapia con estos productos.

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I. Juregui, et al

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I. Juregui, I. Antepara, P .M. Gamboa, I.Urrutia, G. Gnzalez.

Unidad de Alergologa. Hospital de Basurto. Bilbao.

Efectos antiinflamatorios de los antihistamnicos H1

INTRODUCCIN
Los antihistamnicos H1 son los frmacos de mayor uso en el tratamiento de las enfermedades alrgicas. Como es bien sabido, los antihistamnicos actan a dosis teraputicas como antagonistas competitivos de la histamina a nivel del receptor H1. Pero adems, numerosos estudios recientes sugieren que algunos antagonistas de receptores H1 pueden tener tambin propiedades antiinflamatorias, o antialrgicas en su acepcin ms amplia, un tema que ha motivado abundante bibliografa en la ltima dcada. Desde 1955 ya se conoca que antihistamnicos como la antazolina, a partir de ciertas concentraciones, podan inhibir in vitro la liberacin de mediadores de mastocitos y basfilos1. Este mismo efecto fue descrito despus para azatadina2, y ms recientemente para casi todos los antihistamnicos clsicos (difenhidramina, mepiramina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, hidroxicina, oxatomida, ketotifeno)3. Posteriormente, y de forma paralela a la comercializacin de una lista de antihistamnicos no sedativos cada vez ms amplia4, se han atribudo una variedad de acciones aadidas antialrgicas y antiinflamatorias ms complejas a muchos antihistamnicos de 2 generacin.

LA INFLAMACIN ALRGICA
El fenmeno de inflamacin alrgica se caracteriza por una respuesta

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Efectos antiinflamatorios de los antihistamnicos H1

inmediata consecuencia de una liberacin IgE-dependiente de mediadores de mastocitos y basfilos, seguida de una fase retardada y ms prolongada, en la que ocurre una infiltracin a expensas de eosinfilos y otras clulas. En este proceso, existe una compleja interaccin entre clulas residentes (mastocitos, clulas presentadoras de antgeno, clulas epiteliales, clulas endoteliales) y clulas reclutadas al foco (linfocitos T, monocitos, eosinfilos, basfilos, plaquetas). Unas y otras son fuentes de mediadores, citoquinas y quimiocinas que mantienen y amplifican la respuesta inflamatoria. Los mecanismos de estas interacciones son complejos y estn dilucidados slo en parte (Figura 1). El proceso de reclutamiento celular incluye la adhesin selectiva al endotelio de la vnula postcapilar, seguida de la migracin celular a los tejidos bajo la influencia de distintos factores quimiotcticos (mediadores lpidos, citoquinas, quimiocinas). Las clulas T juegan un papel central: en los alrgicos predomina el subtipo Th2, secretoras de un patrn de citoquinas IL-4/IL-5. Como es sabido, IL-4 es responsable (junto con IL-6 e IL-13) del cambio de isotipo de clulas B hacia clonos de clulas plasmticas productoras de IgE; mientras que IL-5 promueve la activacin y diferenciacin de eosinfilos5. Los eosinfilos activados tambin segregan media-

dores preformados, como la protena bsica mayor (MBP) o la protena catinica (ECP), responsables en parte del dao epitelial; mediadores lpidos neoformados (PAF, LTC4); una serie de citoquinas (IL-2, IL-4, IL-5 y GM-CSF); y determinadas quimiocinas (eotaxina, MIP1a, RANTES)6 que a su vez inducen la locomocin celular dirigida. Se forma as una compleja trama de interaccin y amplificacin de la respuesta alrgica. En esta respuesta, como es obvio, a la histamina slo puede atribursele un papel parcial.

RECEPTORES H1, ANTAGONISMO H1 E INFLAMACIN

La histamina es un mediador qumico que se sintetiza a partir del aminocido L-histidina y se almacena en grandes cantidades en los grnulos citoplasmticos de mastocitos y basfilos, y en otras clulas. Interviene en muchos procesos fisiolgicos celulares, incluyendo las reacciones alrgicas y otras formas de inflamacin, la secrecin cida gstrica y la neurotransmisin. Acta a travs de distintos tipos de receptores (H1, H2, H3), que determinan sus diversos efectos fisiolgicos.

Fig. 1.

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I. Juregui, et al

Tabla I. Acciones antiinflamatorias de los antihistamnicos H1

1. DISMINUCIN DE LA LIBERACIN DE MEDIADORES PREFORMADOS Y NEOFORMADOS DE MASTOCITOS Y BASFILOS In vitro: Preincubacin de mastocitos y basfilos con antihistamnicos a altas concentraciones Tras estmulos inmunolgicos (alergenos, anti-IgE) Tras estmulos no inmunolgicos (compuesto 48/80, sustancia P concanavalina A, ionforo de calcio A23187) , In vivo: Pre-tratamiento con antihistamnicos orales o tpicos 2. DISMINUCIN DE LA EXPRESIN DE ICAM-1 EN CLULAS EPITELIALES Y EN SECRECIONES DE RGANO DIANA 3. DISMINUCIN DE LA MIGRACIN, ACUMULACIN Y ACTIVACIN DE EOSINFILOS Y OTRAS CLULAS INFLAMATORIAS In vitro Inhibicin de quimiotaxis de eosinfilos, neutrfilos y monocitos Inhibicin de supervivencia de eosinfilos en presencia de IL-5 Inhibicin de la generacin de aniones superxido y otros productos de activacin del eosinfilos y neutrfilos In vivo Inhibicin del reclutamiento de eosinfilos a las vas areas de los asmticos broncoprovocados con el alergeno correspondiente Inhibicin del reclutamiento de eosinfilos a la piel inducida por PAF1, kalicrena, compuesto 48/80 y bradikinina 4. INHIBICIN IN VITRO DE LA PRODUCCIN Y EXPRESIN DE CITOKINAS Y QUIMIOCINAS Inhibicin de la produccin de interleukinas de linfocitos T, eosinfilos y otras clulas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF). Inhibicin de la produccin de MCP-1 y de RANTES. 5. ESTIMULACIN DEL NMERO Y FUNCIN DE B-ADRENORRECEPTORES

La accin de la histamina va receptores H1 determina la contraccin del msculo liso respiratorio y gastrointestinal, la aparicin de estornudos y prurito a travs de la estimulacin de los nervios sensitivos oculonasales, el prurito cutneo y la relajacin del msculo liso vascular. El receptor H1 es una protena de 487 aminocidos con un peso molecular de 55.8 kD, que se acopla a las protenas G subyacentes a la membrana plasmtica, actuando stas como enlace entre el receptor H1 y los segundos mensajeros intracelulares (cido araquidnico, AMPc, calcio intracelular, etc)1. Debido a diferencias en la expresin de dichos receptores H1 y de su entorno celular, y a la consiguiente diversidad en la interaccin ligando-receptor7, la histamina, a travs de los propios receptores H 1 , tambin juega un papel importante en distintas funciones relacionadas con la inflamacin, como el aumento de la liberacin de mediadores inflamatorios o el reclutamiento celular8. Sin embargo, estos efectos proinflamatorios, al contrario que el resto de los efectos clsicamente ligados al receptor H1, no son antagonizados por todos los antihistamnicos H16. Por ello se piensa que slo algunos compuestos, ms all de una accin bloqueante especfica del receptor H1, podran tambin tener capacidad de atenuar o modular ciertas respuestas inflamatorias no necesariamente relacionadas con el bloqueo H19.
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Los mecanismos por los que se producen estas respuestas no se conocen bien, aunque en algunos casos podran ser, al menos en parte, de tipo inespecfico, relacionados con la ionizacin de las molculas o su lipofilia10, y sus efectos resultantes sobre la utilizacin del calcio intracelular o sobre determinadas protenas de membrana1.

ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS ESPECFICAS DE LOS ANTIHISTAMNICOS H1

Los efectos antiinflamatorios de los antihistamnicos, en principio, se han demostrado in vitro y a concentraciones experimentales, mucho mayores de las que se alcanzan en la prctica con las dosis teraputicas normales10. Algunos estudios, sin embargo, apoyan que los antihistamnicos de 2 generacin tienen tambin efectos antiinflamatorios in vivo, incluso a dosis teraputicas. En los ltimos aos, se han llevado a cabo diversos estudios para clarificar estas acciones. Aunque la cetirizina ha sido, sin duda, el agente ms ampliamente estudiado en este sentido, en la literatura mdica parece demostrado algn tipo de efecto antiinflamatorio, en mayor o menor medida, para muchos otros antihistamnicos de 2 generacin.

Efectos antiinflamatorios de los antihistamnicos H1

En el momento actual, el conjunto de estas acciones puede esquematizarse en 5 grandes grupos, dependiendo de su nivel de accin celular o molecular1 (Tabla I). Disminucin de la liberacin de mediadores de la inflamacin pre- y neoformados Algunos antagonistas de receptores H1 como ketotifeno u oxatomida se comercializaron en su da como antihistamnicos de "accin dual", con un efecto estabilizador de membranas de mastocitos de perfil similar a las cromonas. In vitro, actualmente, parece demostrado a travs de mltiples estudios para varios antihistamnicos distintos en modelos murinos y humanos, una disminucin de la liberacin de distintos mediadores de la inflamacin (histamina, PGD2, LTC4, kininas, triptasa) de mastocitos y basfilos, tras estmulos inmunolgicos y no inmunolgicos, cuando mastocitos y basfilos se preincuban con diversos antihistamnicos (ketotifeno, oxatomida, cetirizina, loratadina, terfenadina, ebastina). No est claro an si se trata de un efecto de clase o especfico. De cualquier modo, los efectos varan mucho segn el antihistamnico, el tipo celular y el mediador qumico que se cuantifique. In vivo, por otra parte, parece demostrada la disminucin de mediadores y citoquinas post-provocacin (bronquial, nasal o conjuntival), en las secreciones de rganos diana y/o lquidos de lavado, cuando se ha hecho un pre-tratamiento con antihistamnicos orales o tpicos. De nuevo, existen enormes diferencias segn el antihistamnico, el rgano diana y el mediador qumico medido. Disminucin de la expresin de molculas de adhesin La molcula de adhesin intracelular-1 (ICAM-1), una glicoprotena transmembrana que promueve la adhesin celular en las reacciones inflamatorias e inmunolgicas, se encuentra en concentraciones aumentadas en clulas epiteliales nasales en los pacientes con rinitis alrgica11. El efecto antiinflamatorio ms frecuentemente citado en la literatura para varios antihistamnicos no sedativos (cetirizina, loratadina, terfenadina, fexofenadina, azelastina, levocabastina, ketotifeno) es la disminucin de la expresin de ICAM-1 de superficie en clulas epiteliales y/o de ICAM-1 soluble en secreciones de rganos de choque12. Este efecto parece sobradamente demostrado in vivo para cetirizina, y quizs otras molculas (Tabla II), y podra contribuir a un cierto efecto antiinflamatorio sobre la eosinofilia y neutrofilia locales en el foco de aler-

gia. ICAM-1 es, adems, el receptor especfico para la mayora de los rinovirus6, y su inhibicin podra determinar una menor susceptibilidad a viriasis respiratorias, aunque este hecho est por demostrar. Disminucin de la migracin, acumulacin y activacin de eosinfilos y otras clulas inflamatorias Adems de la inhibicin de migracin de eosinfilos al foco que resulta de la disminucin en la expresin de ICAM-1, varios de los nuevos antihistamnicos podran modular algunas funciones del eosinfilo, como inhibir su quimiotaxis in vitro (cetirizina13, terfenadina14, fexofenadina15, loratadina16), inhibir su supervivencia en presencia de estmulos de la misma como IL-517, o inhibir la generacin de aniones superxido6 y otros productos de activacin del eosinfilos y neutrfilos. In vivo, cetirizina ha demostrado inhibir el reclutamiento de eosinfilos a las vas areas de los asmticos broncoprovocados con alergenos18, y asimismo inhibe el reclutamiento de eosinfilos a la piel inducido por PAF19, kalicrena, compuesto 48/8020 y bradikinina21, efecto no demostrable para antihistamnicos clsicos como prometazina o clorfeniramina6 ni para loratadina22. Otros estudios, sin embargo, contradicen todos estos resultados sobre la respuesta cutnea tarda para cetirizina23. Inhibicin de la produccin y expresin de citoquinas Varios antagonistas de receptores H1 muestran in vitro propiedades inhibidoras sobre la produccin y expresin de interleukinas, quimiocinas y otras citoquinas, lo que podra tener un papel en el control de la inflamacin alrgica. As, un estudio sobre linfocitos de sangre perifrica estimulados por mitgenos sugiere que ketotifeno, terfenadina y azelastina inhiben de forma dosis-dependiente la produccin de interleukinas de linfocitos T con patrn de secrecin Th224. Loratadina, a travs de su metabolito cido descarboetoxiloratadina o DCL, parece inhibir a su vez la produccin de IL-6 e IL-825. Fexofenadina, por su parte, inhibe la liberacin espontnea de IL-6 en cultivos de fibroblastos, as como la liberacin inducida por eosinfilos de IL-8 y GMCSF15. Cetirizina tiene un efecto contrarregulador sobre la liberacin de IL-8 sobre las clulas epiteliales humanas26. Estos hallazgos sobre IL-8 pueden ser muy importantes, ya que IL-8 es una quimiocina de efecto selectivo sobre los eosinfilos5. Por otra parte, cetirizina ha sido estudiada in vitro en relacin con la produccin de otras quimiocinas. En cultivos de queratinoci181

I. Juregui, et al

Tabla II. Estudios in vivo sobre modulacin de ICAM-1 con antihistamnicos12

Frmaco Azelastina Azelastina Azelastina Cetirizina Cetirizina Cetirizina Cetirizina Levocabastina Loratadina Loratadina Oxatomida Terfenadina Terfenadina n pacientes 20 20 30 15 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Duracin 7 das A demanda 3 meses 2,5 das 1 mes 14 das 1 mes 7 das 14 das 7 das 7 das 7 das 12 meses Modelo Ojo Nariz Nariz Ojo Nariz Nariz Nariz Ojo Nariz Ojo Ojo Nariz Nariz Exposicin Provocacin Provocacin Natural Provocacin Natural Natural Natural Provocacin Natural Natural Provocacin Natural Natural

tos estimulados por interfern, cetirizina parece inhibir la produccin de MCP-1 y de RANTES27. Aumento del nmero y funcin de b2-receptores Como es sabido, durante los tratamientos prolongados con b2-adrenrgicos en asmticos puede ocurrir una desensibilizacin de betarreceptores, que limita la eficacia de los b-mimticos 28. Desde hace tiempo se ha demostrado in vitro que algunos antihistamnicos como ketotifeno y azelastina, cuando se administran en asociacin con b2-adrenrgicos, aumentan la densidad de receptores b2-adrenrgicos de linfocitos circulantes10. Se ha sugerido que este hecho puede tener su traduccin clnica, y que algunos antihistamnicos podran prevenir in vivo la disminucin del nmero de betarreceptores inducida por b2-adrenrgicos10.

Los efectos antiinflamatorios atribudos a los antihistamnicos incluyen la inhibicin de la liberacin de mediadores pre- y neoformados de mastocitos y basfilos, la inhibicin de la expresin de ICAM-1, la inhibicin de la migracin, acmulo y activacin de eosinfilos y otras clulas proinflamatorias y de la generacin de sus productos txicos, la inhibicin de la expresin de ciertas citoquinas y quimiocinas, y la prevencin de la disminucin del nmero de betarreceptores inducida por b2-adrenrgicos. La mayor parte de los estudios se han llevado a cabo in vitro y a concentraciones experimentales, mucho mayores de las que se alcanzan en la prctica con las dosis teraputicas normales. Otros estudios, sin embargo, apoyan que algunos antihistamnicos de 2 generacin tienen tambin efectos antiinflamatorios in vivo, incluso a dosis teraputicas. De cualquier forma, se desconoce la importancia relativa de estas acciones en el total de la eficacia clnica de los antagonistas H1.

CONCLUSIN
La histamina, a travs de los propios receptores H1, puede jugar un papel importante en distintas funciones relacionadas con la inflamacin, incluyendo el aumento de la liberacin de mediadores y el reclutamiento celular. Sin embargo, estos efectos proinflamatorios no son antagonizados por todos los antihistamnicos H 1. Algunos antihistamnicos, pues, ms all de una accin bloqueante especfica del receptor H1, podran tener capacidad de atenuar ciertas respuestas inflamatorias no necesariamente relacionadas con el bloqueo H1. Los mecanismos de estos efectos son hoy por hoy inciertos.

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sumario
Efectos antiinflamatorios de los antihistamnicos H1

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