TEMA 70.70.

ANTIFUNGICOS
Dr. Antonio J. Carcas Sansun Departamento de Farmacologa y Teraputica Servicio de Farmacologa Clnicas, Hospital Universitario La Paz Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid

Infecciones por hongos

Tias: Epidermophyton, E id h t Trichophyton Microsporum.

Candidiasis: C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis

Micosis profundas y sistmicas: Aspergillus Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Mucor Paracoccidioides.

Infecciones por hongos

Infecciones por hongos

Candidiasis

Infecciones por hongos

Aspergillus Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Mucor Paracoccidioides

Cataln y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49

Clasificacin de los antifngicos segn el tipo de micosis

ANTIFNGICOS PARA INFECCIONES SISTMICAS Anfotericina B Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol. Flucitosina Equinocandinas: Caspofungina, micafungina, anidulafungina ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES

Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol. Terbinafina Nistatina Griseofulvina

Clasificacin qumica de los antifungicos

POLIENICOS:
Anfotericina B Nistatina

AZOLES:
Imidazoles: Ketoconazol clotrimazol, miconazol, tioconazol Triazoles: Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol

EQUINOCANDINAS:
Caspofungina, micafungina, anidulafungina

OTROS:
Flucitosina Terbinafina Griseofulvina

Clasificacin de los antifngicos por su mecanismo de accin

Inhibicin de la sntesis de la membrana celular:
Polienos Azoles Alilaminas (terbinafina)

Inhibicin de la sntesis de la pared fngica:

Equinocandinas (Inhibidores de q ( la sntesis de glucano)

Inhibicin de la sntesis de DNA/RNA:

Flucitosina

Actividad de los antifngicos

Cataln y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49

Antifngicos Polinicos
OH OH H3C HO CH3 H3C O O OH NH2 OH CH3 O O OH OH OH OH O COOH OH

ANFOTERICINA B

NISTATINA

Antibioticos polinicos: Mecanismo de polinicos: accin

Anfotericina se une a las membranas celulares, provocando la aparicin de un poro para ello poro, la molcula de anfotericina constituye un canal transmembrana por el que el hongo pierde iones intracelulares y muere. Anfotericina se une al ergosterol de la membrana de los hongos y algunos protozoos con mucha mayor afinidad que por el colesterol de las membranas plasmticas animales.

A proposed unifying model for amphotericin B antifungal activity involving two complementary mechanisms of action that both require mycosamine-mediated binding to sterols: (A) sterol sequestration and (B) membrane permeabilization.

Palacios D S et al. PNAS 2011;108:6733-6738

2011 by National Academy of Sciences

Anfotericina B: Actividad antifngica

Es fungosttico o fungicida Tiene amplio espectro
Criptococosis Candidiasis Esporotricosis Blastomicosis Coccidioidomicosis Histoplasmosis Mucormicosis Aspergilosis.

Anfotericina B: Farmacocintica
No se absorbe por va oral. Administracin IV lenta Se distribuye bien, pero no penetra BHE. Se une a lipoproteinas del plasma Se metaboliza parcialmente Se excreta por va biliar y renal muy lentamente.

Anfotericina B: Efectos adversos

el 80% de los pacientes sufren un cuadro de insuficiencia renal leve que suele ser reversible. p p Un 25% de los paciente tienen hipocalemia. Mucho ms raramente puede aparecer anemia, lesin heptica, trombocitopenia o reacciones anafilcticas. Es frecuente que durante la administracin intravenosa aparezcan escalofrios, fiebre, zumbidos de oidos, cefalea y vmitos.

Formas liposomales

1) Facilita el acceso del frmaco al lugar de la infeccin 2) Sirve como reservorio del frmaco en la circulacin. 3) Reduce los efectos adversos.

Formas farmacuticas de Anfotericina B

Nistatina

E otro antibitico polinico de similar estructura Es t tibiti li i d i il t t y mecanismo de accin a anfotericina B. Es fungicida o fungosttico Es muy nefrotxico por va iv Casi no se absorbe por va oral Su uso queda oral. restringido al tratamiento de infecciones por candida superficiales o del tracto digestivo.

Azoles
Agentes sintticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azlico de 5 atmos, unido a otros anillos , aromticos por enlaces carbono-nitrgeno.

Imidazoles (2 N): Miconazol Ketoconazol Triazoles (3 N): Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol

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Azoles: Azoles: Mecanismo de accin

Los azoles se unen a la enzima C14-alfa-demetilasa, e i hib l C14 lf d til inhiben la transformacin de lanosterol en ergosterol.

La inhibicin altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo bilid d d i d una inhibicin del crecimiento celular y de la replicacin.

Azoles: Azoles: Mecanismo de accin

La enzima C14-alfa-demetilasa, esta acoplada al citocromo Pp 450. Esta inhibicin del citocromo P450 es responsable de los efectos adversos que los imidazoles pueden causar en humanos. La afinidad por el P450 de los mamferos es menor en el caso de los Triazoles. La afinidad por el P-450 de los mamferos es menor en el caso de los Triazoles.

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Azoles: Azoles: inhibicin metablica

Plasma midazolam (MDZ) concentration-time profiles after inhibition by ketoconazole (KTZ) when the relative timing of the administration of the two drugs is varied. The data points are experimental values (pink - control; blue - +KTZ); the solid lines are the profiles predicted

Azoles: Azoles: Actividad antifngica

Son fungostticos o fungicidas Ti Tienen amplio espectro: li t
Criptococosis Candidiasis Coccidioidomicosis Histoplasmosis stop as os s Blastomicosis La accin es mas variable en Esporotricosis Aspergilosis.

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Imidazoles: Imidazoles: Miconazol

Se utiliza por va parenteral (i.v.), intratecal, y tpica. Por va oral no se absorbe. Tiene una vida media corta corta, Penetra bien en casi todos los tejidos, no en SNC. Se metaboliza en hgado. Ocasionalmente puede producir anemia, prurito, hiponatremia, leucopenia y trombopenia. Cuando se administra por va endovenosa flebitis y a veces reacciones anafilacticas. Se utiliza principalmente en candidiasis mucosa (vaginal).

Otros imidazoles para infecciones superficiales: Cotrimazol, tioconazol, econazol, etc. Son azoles de administracin tpica usados para el tratamiento de candidiasis mucosas (vaginales y otros)

Imidazoles: Imidazoles: Ketoconazol

Es el primer azol que ha podido utilizarse por va oral para tratar infecciones sistmicas. Se absorbe bien en medio acido, se distribuye bien, salvo en SNC y se elimina por va heptica con una vida media de 8 horas. A dosis elevada pueden inhibir la sntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso ms grave es la aparicin de hepatotoxicidad que puede ser fatal. Inhibe el metabolismo de ciclosporina y es estimulado por rifampicina.

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Triazoles

Triazoles: Triazoles: Espectro de actividad. actividad.

Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol

C. albicans C. C glabrata C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis C. lusitanae Aspergillus Cryptococcus Coccidioides Blastomyces Histoplasma Fusarium Scedosporium Zygomycetes

+++ + -+++ +++ ++ -+++ +++ ++ + ---

++ + + ++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ -+/-

+++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ + -

+++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +/++

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Triazoles: Triazoles: ADME

Fluconazol Itraconazol
PO Capsula Suspension Cpsulas: mejor abso c co absorcin con alimentos.

Voriconazol

Posaconazol

Absorcin

IV y PO Buena BD

IV y PO BD oral 90% l

POAumento absorcin con bso c co comida rica en grasas

Suspensin: se absorbe mejor en ayunas. Amplia, Niveles urinarios Amplia bajos Buena Distribucin Buena penetracin Mala penetracin en penetracin en SNC SNC en SNC

Amplia

Metabolismo Hepatico/Renal

Hepatico

CYP 2C9, 2C19 No sustrato de 2C9 2C19, P450, 3A4 Glucoronoconj. Metabolismo saturable Inhibitor de 3A4 Mnima excrecin renal Mnima excrecin renal 66% en heces

Elimination

80% en orina

Excrecin por heces

Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones

Fluconazol
Interacciones Inhibidor menor de CYP 3A4 Inhibidor moderado de CYP 2C9 Warfarin, fenitoina, ciclosporina, tacrolimus, rifampicina, sulfonilureas RAMs Bien tolerado Nauseas Elevacin enzimas hepticas

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Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones

Itraconazol
Dosis
200 - 400 mg/da (capsulas) Dosis de carga: 200 mg /8h x 3 das. Solucin oral: 60% ms BD

Interacciones
Sustrato mayor de CYP 3A4 Inhibidor potente de CYP 3A4 Gran n interacciones mayores

RAMs
Contraindicado en pacientes con ICC (inotropico -) ) Prolongacin QT, torsades de pointes, TQ ventricular, parada cardaca en interacciones. Hepatotoxicidad Rash Hipokalemia Nauseas y vmitos.

Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones Voriconazol
Interacciones
Sustrato mayor de CYP 2CD y 2C19 Sustrato menor de CYP 3A4 Inhibidor dbil de CYP 2C9 y 2C19 Inhibidor moderado de CYP 3A4

RAMs
Edema perifrco Rash (6%) Hepatotoxicidad Cefalea Alteraciones visuales (30%) Fiebre

RAMs graves
Sindrome Stevens-Johnson Fallo heptico Anafilaxia Insuficiencia renal Prolongacin QTc

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Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones Posaconazol
Interacciones Inhibidor importante de CYP 3A4:
inmunosupresores, antihistamnicos, fenitona, estatinas, etc

RAMs
Hipertensin, hipotensin Alargamiento QTc Rash (11%) Hepatotoxicidad (hiperbiliruubinamia, aumentos enzimas hepticas) Cefalea, fatiga, insomnio Trombocitopenia, neutropenia Fiebre

Terbinafina: Mecanismo de accin.

Interfiere con las primeras etapas de la sntesis del ergosterol, concretamente inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidacin del escualeno. Tiene escasa afinidad por P-450. Amplio espectro. En la prctica es muy activo frente candida y epidermophytum

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Terbinafina
Farmacocintica
Se puede administrar por va oral o tpica. Buena absorcin. Muy lipoflica. Se distribuye muy bien (estrato crneo, pelo, uas). Se metaboliza en hgado y los metabolitos inactivos se eliminan por rin.

Efectos secundarios e interacciones:

Escasa toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son de tipo digestivo. Interacciones con 2D6 (Codena, metoprolol, antidepresivos).

Usos clnicos:
Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tias, principalmente la ungueal, pero tambin la corporal, pies)

Equinocandinas: Equinocandinas: Mecanismo de accin

Inhibe irreversiblemente la sintasa B-1,3 D glucano, el complejo enzimtico que forma los polmeros de glucano en la pared del hongo. hongo Los polmeros de glucano proporcionan la rigidez a la pared y su rotura reduce la integridad de la pared, la rotura y muerte celular.

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Equinocandinas: Equinocandinas: mecanismo de accin

Zygomycetes

Equinocandinas EquinocandinasEspectro de actividad

Scedosporidium Fusarium

Histoplasma

--

Blastomyces

++

Coccidioides

++

Cryptococcus

--

Aspergillus

+++

guilliermondii

lusitanae Candida

+++

parapsilosis

tropicalis

+++

krusei

+++

glabrata

+++

albicans

+++

Gallagher JC, et al. Expert Rev Anti-Infect Ther 2004;2:253-268

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Equinocandinas: Equinocandinas: farmacocintica

Caspofungina
Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin Vida media Dosis

Micafungina
Solo admin. IV

Anidulafungina

Amplia en todos los tejidos. Mnima penetracin en SNC Degradacin espotnea, hidrlisis y Nacetilacin Degradacin qumica No metabolismo heptico

Excrecin urinaria limitada . No dializable 9-23 hrs 70 mg IV da 1 50 mg IV/d p posteriormente Child-Pugh 7-9: 70 mg IV da 1, despus 35 mg IV / da Inductores CYP 70 mg IV / da 11-21 hrs 100 mg IV / da 26.5 hrs 200 mg IV da 1, 100 mg IV / d p posteriormente

Ajuste de dosis

Ninguno

Ninguno

Equinocandinas: Equinocandinas: Interacciones

Caspofungina
- No modifica enzimas del CYP - Inductores CYP (i.e. DPH, rifampicina, carbamazepina):
Reducen niveles de caspofungina Aumento dosis caspofungina

Micafungina
- Subtrato e inhibidor menor de CYP3A4 - Aumenta AUC (18%) y Cmax (42%) de nifedipina - Aumenta Cp de Sirolimus

- Cyclosporina: Aumenta AUC de caspofungina Hepatotoxicidad - Tacrolimus Cp tacrolimus disminuyen un 20% Monitorizacin

Anidulafungina
Sin interacciones de relevancia

Cappelletty et al. Pharmacotherapy 2007;27:369-88

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Equinocandinas: Equinocandinas: Reacciones adversas

Generalmente bien toleradas. Flebitis, RAs GIs, hipokalemia Alteracin enzimas hepticas Caspofungina:
Ti d a t Tiende tener mayor f frecuencia d alt. h ti i de lt hepticas. Mayor frecuencia de reacciones de infusin y flebitis.

Flucitosina
Es un agente sinttico de administracin oral, con actividad frente a las levaduras, cndidas y criptococos.

Enzima del hongo

Profrmaco

Antimetabolito

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Mecanismo de accin del 5 FU

Tras su transformacin a 5-FU, se convierte a 5 Fluorouridina 5-Fluorouridina trifosfato y se incorpora al RNA produciendo errores de codificacin. Tambin se convierte a 5Fluorodeoxiuridina monofosfato, que es un inhibidor no competitivo de la timidato sintetasa, interfiriendo con la sntesiside DNA.

Flucitosina
Farmacocintica: Farmacocintica:
Se absorbe bien por va oral, distribuyendose de forma amplia y alcanzando concentraciones eficaces en LCR. LCR. Un 20% circula unida a proteinas plasmticas. 20% plasmticas. El 85% del frmaco se elimina sin metabolizar por va renal. La 85% renal. vida media es de 3-5 horas. horas.

Efectos secundarios: poco frecuentes secundarios:

Dependen la conversin a 5-FU, se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc. Suelen ser etc. reversibles. reversibles.

Usos clnicos:
No es de eleccin para ninguna micosis. Se utiliza en candidiasis sistmica y en criptococosis. criptococosis. Suele utilizarse en combinacin con anfotericina B.

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Griseofulvina

E un antifngico natural aislado d l penicilinium Es tif i t l i l d del i ili i griseofulvum, de accin fungisttica y activo frente a dermatofitos. dermatofitos.
OCH3 O OCH3

O H3CO Cl O H3C

Griseofulvina: Mecanismo de accin

Griseofulvina paraliza la metafase de los hongos alterando la estabilidad de los microtubulos al unirse a la tubulina y as inhibir la formacin del huso mittico. Podra inhibir la sntesis de Ac. nuclicos

G G G
Microtubules
Centro some

Nucleus

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Griseofulvina
Farmacocintica:
Se absorbe bien por va oral, aunque es poco soluble, por lo que su absorcin mejora con las comidas, sobre todo grasas. Alcanza su b i j l id b t d Al concentracin mxima hacia las 5 horas. Se metaboliza en el hgado con una vida media de 24-36 horas. La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las clulas profundas de la piel recin formadas.

Efectos secundarios e interacciones:

poco f frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, molestias gastrointestinales y t f l f t ibilid d l ti t i t ti l neurologicas, ocasionalmente reacciones alrgicas. Interacciona con anticoagulantes, para los que se comporta como estimulante del metabolismo y es a su vez estimulado por fenobarbital.

Usos clnicos:
tratamiento oral de tias superficiales.

Preguntas?

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