Trabajo de Revisin Bibliogrfica: Toxicologa Ambiental

TRABAJO DE REVISIN BIBLIOGRFICA:

TOXICOLOGA AMBIENTAL

1. INTRODUCCIN. Cuando el txico llega al organismo, dependiendo de la va de exposicin, entra en contacto con las superficies epiteliales del tracto digestivo, del aparato respiratorio o de la piel. Cuando cruza esas membranas y alcanza el torrente sanguneo, se considera que el txico penetr al organismo. La sangre lo transporta a los distintos rganos y en uno o en varios de ellos puede llegar a causar un dao permanente. La cantidad de txico que penetra al organismo puede ser muy diferente de la cantidad inhalada o ingerida, debido a que la substancia no siempre est 100% biodisponible. Por ejemplo, el arsnico ingerido en el agua se absorbe casi totalmente, pero se absorbe mucho menos si el vehculo de ingreso es el suelo. El arsnico no est igualmente disponible cuando est absorbido en las partculas de suelo que cuando est disuelto en el agua. En este caso, para ingestas de la misma cantidad de arsnico, una persona tendr una concentracin mayor en sangre cuando el vehculo fue el agua potable. El xenobitico es transportado por la sangre a los distintos rganos del cuerpo en los que se distribuye y en algunos de ellos puede llegar a producir un dao. Desde el momento en que el txico penetra en el organismo empieza a ser transformado por las distintas enzimas del organismo de las que pueden ser substrato. Al conjunto de reacciones que convierten los txicos en especies qumicas distintas que pueden ser menos o ms dainas que el txico original, se le da el nombre de biotransformacin. Si los convierten en substancias ms dainas se dice que el proceso fue una bioactivacin y si lo convierten en substancias menos peligrosas se dice que el proceso fue una destoxificacin. Los procesos de destoxificacin normalmente consisten en incrementar la polaridad de los xenobiticos lo cual los hace menos difundibles a travs de las membranas biolgicas y ms solubles en el agua, lo cual facilita su excrecin en forma de solucin acuosa (orina). Estos procesos reducen la cantidad de txico que penetra al tejido blanco, as como, el tiempo de permanencia del txico dentro del organismo y, por lo tanto reducen la magnitud del dao probable a las clulas del tejido blanco. Los daos que sufran o bien pueden ser irreversibles y producir una transformacin permanente, incluyendo la muerte de la clula, en cuyo caso se dice que se produjo una respuesta txica. A partir del estudio de la relacin que existe entre la dosis contactada por un organismo y la magnitud de la respuesta txica se llega a la estimacin de los ndices toxicolgicos que son una medida de la peligrosidad de una substancia. 2. CONCEPTUALIZACIONES GENERALES. 2.1. Toxicologa ambiental. La toxicologa ambiental es aquella que concierne con el efectos dainos de las sustancias qumicas o agentes txicos que estn presentes en el aire, agua, suelo, alimentos u otros factores ambientales y a los cuales estn expuestos el hombre, animales domsticos, peces, vida silvestre y otros elementos de la biota. Es decir se aboca al estudio de los efectos adversos de los agentes ambientales sobre los organismos vivos. 2.2. Exposicin. Es el contacto de una poblacin o individuo con un agente qumico o fsico. La magnitud de la exposicin se determina midiendo o estimando la cantidad (concentracin) del agente que est presente en la superficie de contacto durante un perodo especfico. 2.2.1. Tiempo de exposicin.

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Para el propsito de toxicologa ambiental las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del perodo de exposicin en: a) Exposiciones crnicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del perodo de vida. b) Exposiciones subcrnicas.- Son exposiciones de corta duracin, menores que el 10% del perodo de vida. c) Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un da o menos y que suceden en un solo evento. 2.2.2. Perodo de Latencia. El perodo transcurrido entre el evento de exposicin y las observaciones en el organismo expuesto. Es una variable muy importante a considerar, especialmente en el caso de exposiciones intermitentes. 2.3. Dosis. Cantidad de un agente fsico o qumico que produce una respuesta determinada. 2.3.1. Dosis de exposicin. La cantidad de sustancia a la que se expone el organismo y el tiempo durante el que estuvo expuesto. 2.3.2. Ruta de exposicin. Es el camino que sigue un agente qumico en el ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la poblacin o individuo expuesto. El anlisis de la ruta de exposicin describe la relacin que existe entre las fuentes) y los receptores (localizacin de las poblaciones, patrones de actividad, etc.). 2.3.3. Susceptibilidad individual o diferencial. Es la variabilidad de la respuesta biolgica (gentica, fisiolgica, ambiental, edad, sexo, etctera) 2.4. Riesgo. Describe la probabilidad de que, en una situacin dada, una sustancia peligrosa produzca un dao. La toxicidad es una medida del peligro inherente de la sustancia. La magnitud del riesgo es una funcin de la peligrosidad de la sustancia y de la magnitud de la exposicin. Se necesitan tanto el peligro como la exposicin, si alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo. 3. EVALUACIN DE RIESGOS. Determina la probabilidad de que se desarrolle un dao cuando se est expuesto a una dosis determinada durante un perodo especificado. La evaluacin de riesgo toxicolgico es un proceso cuyo objetivo final es estimar la probabilidad de que un X produzca efectos txicos en el organismo. Es una herramienta de prediccin cuantitativa de los efectos adversos sobre la salud humana causados por compuestos qumicos presentes en el medio ambiente. Se trata de un proceso largo y difcil estructurado en etapas para alcanzar conclusiones vlidas: a medida que se incrementan los datos conseguidos, va disminuyendo la incertidumbre. 3.1. Metodologa de la evaluacin toxicolgica de riesgos. Est estructurada en cuatro etapas: a) Identificacin de los Peligros o Identificacin del Riesgo: Determinacin de los efectos adversos.

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b) Evaluacin de la Exposicin: Determinacin de las concentraciones/dosis a las cuales la poblacin est expuesta. c) Valoracin de la Toxicidad o Relacin Dosis-Respuesta: Determinacin de la relacin entre la dosis o nivel de exposicin y la severidad de los efectos. d) Caracterizacin del Riesgo: Integracin de los datos anteriores. En la prctica no se realizan de forma secuencial: las tres primeras se llevan a cabo simultneamente mediante experimentacin (animales, in vitro, epidemiolgicos, clnicos, etctera) y la caracterizacin es la interpretacin global de los resultados obtenidos. 4. TOXICIDAD. Es cualquier desviacin del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposicin a sustancias txicas. 4.1. Tipos de toxicidad Toxicidad es la propiedad de una molcula qumica o compuesto que es capaz de producir una lesin o efecto nocivo sobre los organismos vivos. Estos daos pueden ser causados por las circunstancias particulares de exposicin. Por lo tanto una subdivisin de la toxicidad puede ser hecha sobre la base de la duracin a la exposicin: Exposicin aguda. Se produce por una exposicin de corta duracin en el cual el agente qumico o fsico es absorbido rpidamente, ya sea en una o varias dosis, en un perodo no mayor de 24 horas; los efectos aparecen de manera inmediata. Exposicin subaguda. Se produce ante exposiciones frecuentes o repetidas durante varios das o semanas; los efectos aparecen en forma relativamente retardada. Exposicin crnica. Se produce con exposiciones repetidas a bajas dosis durante largo tiempo. Los efectos se manifiestan porque el agente txico se acumula en el organismo, es decir, la cantidad eliminada es menor que la absorbida; o bien, porque los efectos producidos por la exposiciones repetidas se suman. 4.2. Clases de substancias txicas. Las substancias txicas pueden clasificarse de varias formas: TIPO Gases Humos DEFINICIN Compuestos que a temperatura y presin ambiente se comportan como el aire. Materia slida en suspensin en la atmsfera formada por pequeas partculas producidas por la condensacin de metales o por resultado de la combustin incompleta. Es aquel material ms grande que 5m con una proporcin igual o ms grande que 3.1 de longitud. Gotas de lquido suspendidas en el aire que son generadas por la atomizacin, aspersin, espuma, burbujeo de material lquido. Materia slida dispersa en el aire producto de EJEMPLO Monxido de carbono, xido de sodio, hidrgeno. Humos de soldadura de un metal en fusin, de combustin de madera, cigarro. Asbestos, Fibra de vidrio. Alquitran de hulla, pinturas en aerosol, insecticidas, cido sulfrico entre otros. Polvos de madera, granos de 3

Fibras Neblina Polvos

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la accin mecnica sobre un slido. Vapores algodn, materiales slidos, orgnicos o de metal. Materia proveniente de la evaporizacin de un Nafta, aguarrs, mercurio, lquido o de la sublimacin de un slido. alcanfor, naftaleno.

4.3. Cuantificacin de la toxicidad en el organismo. La respuesta txica en un rgano determinado depende de la exposicin de ese rgano al txico, o sea el dao depende de la concentracin de la substancia en el tejido blanco. Es evidente que si se desea estudiar cuantitativamente el efecto de los txicos ambientales en la salud del hombre es necesario poder estimar la cantidad de txico que realmente entr al organismo, estudiar las transformaciones que le hace el metabolismo y las concentraciones en las que se encuentran las especies txicas en los distintos rganos del cuerpo. La estimacin de la concentracin de las especies txicas en los medios corporales se puede hacer de dos formas: por medio de muestreo biolgico y por el uso de marcadores biolgicos. 4.4. Muestreo biolgico. El muestreo biolgico o dosimetra interna consiste en la determinacin cuantitativa de la concentracin del txico o sus metabolitos en uno o ms medios corporales del organismo expuesto. Esta informacin se usa para estimar la exposicin que experimentan cada uno de los tejidos del cuerpo, con el fin de estimar la magnitud de la exposicin ambiental y para demostrar que existi una exposicin efectiva. El simple hecho de que el txico se encuentre dentro del organismo es la prueba de que existi la exposicin. El diseo del muestreo biolgico consiste en seleccionar el medio biolgico que se va a muestrear, la especie qumica que se deber analizar y el tiempo al que se deber tomar la muestra. Es necesario asegurarse que las condiciones de muestreo sean las que proporcionen observaciones de valores representativos del nivel del txico en el organismo. 4.4.1. Factores principales que se consideran al disear el muestreo. a) Tipo de Exposicin. En el caso de las exposiciones intermitentes el tiempo transcurrido desde la exposicin es muy importante debido a que la concentracin del agente puede variar rpidamente con el tiempo. La concentracin interna se incrementa al inicio de la exposicin y despus empieza a disminuir debido al efecto de los procesos de desintoxicacin del organismo (metabolismo y excrecin). El tiempo transcurrido no es tan importante si la exposicin es continua, ya que la concentracin del compuesto estar prcticamente constante, cuando se establece el rgimen estacionario. b) Movilidad y metabolismo. Dependiendo de las propiedades fsicoqumicas y bioqumicas del txico ste se transportar a distintas velocidades hacia los rganos, se acumular y se transformar a velocidades diferentes en cada uno de los rganos en los que penetr. Si el compuesto original se biotransforma rpidamente, entonces su concentracin, en los medios biolgicos, ser muy baja y en ese caso es ms significativo seguir la concentracin de sus metabolitos. El compuesto se puede encontrar en la sangre, acumulado en grasa, pelo, uas, msculo o hueso, o encontrarse en las secreciones del organismo (orina, heces, leche, sudor) etctera. c) Facilidad de muestreo. Se prefiere analizar los medios de los que se puedan obtener las muestras ms fcilmente, invadiendo el organismo lo menos posible. Se prefiere el medio en el que se encuentre la especie qumica relevante en forma ms fcil de analizar. El muestreo de cada medio tiene sus ventajas y desventajas y la seleccin del medio ms adecuado, en cada caso, depender del

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balance entre esas ventajas y desventajas. Los medios ms comnmente analizados son la orina, la sangre y el cabello. A continuacin se describen las caractersticas principales del muestreo de estos medios. 4.4.1.1. Orina. En este medio se encuentran los xenobiticos y/o sus productos de excrecin que sean solubles en agua. El muestreo es muy sencillo, no requiere de procedimientos invasivos ni de personal especializado. Como la orina es una solucin acuosa homognea es muy fcil estimar la recuperacin del analizando. Los cambios en flujo y composicin de la orina influyen sobre la concentracin de las substancias en este medio y por lo tanto los resultados se deben de corregir por estos factores. 4.4.1.2. Sangre. Como se mencion anteriormente, la sangre se supone que est en equilibrio con todos los rganos del cuerpo y, por lo tanto, es el medio que mejor refleja la exposicin de los diferentes rganos en un momento dado. El factor que ms afecta la representatibidad de los resultados del muestreo de sangre es la distribucin del txico entre el plasma y las clulas que puede variar con el periodo de exposicin y el lapso transcurrido desde que sucedi. Como se ver ms adelante, la distribucin depende de las propiedades fsicoqumicas del compuesto. Los liposolubles normalmente se encuentran en las clulas y los compuestos ionizados en el plasma. En cada uno de estos compartimentos el compuesto se puede encontrar libre o asociado a diferentes ligandos como protenas, cloruros, glutatin. El muestreo de sangre requiere de entrenamiento especializado y se deben de tener los siguientes cuidados: a) No contaminar la muestra con la aguja o con el recipiente b) Seleccionar procedimientos de muestreo y preparacin que no afecten los resultados. Por ejemplo, si se usa EDTA como anticoagulante no se podr hacer la determinacin del nivel de plomo plasmtico. La concentracin de plomo que se determine en una muestra preparada en esta forma ser un valor ms alto que el real, debido a que el EDTA redistribuye el ion al provocar su emigracin de las clulas al plasma c) Hacer la determinacin del hematocrito para estimar la recuperacin del analizando 4.4.1.3. Cabello. La mayora de los compuestos que se incorporan al cabello son los que tienen afinidad por los grupos sulfhidrilo de la queratina. El cabello crece lentamente, as que su muestreo no es adecuado para evaluar exposiciones recientes. Se sabe que slo en una de las fases de crecimiento del cabello (anagenia) se incorporan los xenobiticos, presentes en el cuerpo, al eje del cabello y se sabe tambin que la velocidad de crecimiento en esa fase es de 0.37 mm/da. Esta informacin se usa para reconstruir, con buena exactitud, la historia de exposiciones pasadas por perodos prolongados. Desafortunadamente solo se tiene datos para muy pocas substancias que nos permitan estimar el coeficiente de particin sangre-pelo. El principal problema que se tiene con el muestreo del cabello es la contaminacin proveniente de fuentes externas como partculas suspendidas en el aire, contaminantes presentes en el agua, productos de limpieza y cosmticos. El muestreo de cabello no es un procedimiento invasivo. 4.4.1.4. Otros medios. Se pueden seleccionar otros medios biolgicos para tomar muestras, tales como, aire exhalado (v.g. en la determinacin de alcohol etlico), clulas exfoliadas de la piel, uas, sudor, saliva, hueso y leche materna. El anlisis de leche materna se utiliza principalmente para estimar exposiciones de infantes, ms que para estimar concentraciones corporales en la madre. 4.5. Biomarcadores.

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Los marcadores biolgicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos, que se asocian a la exposicin a un txico. Por ejemplo; el nivel de colinesterasa en sangre se cambia por la exposicin a plaguicidas. Un nivel anormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador de la exposicin a plaguicidas organofosforados. Los biomarcadores se utilizan para: detectar la presencia de una exposicin, determinar las consecuencias biolgicas de la exposicin, detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso patolgico, identificar a los individuos sensibles de una poblacin, fundamentar la decisin de intervenir, tanto a nivel individual como ambiental. En el diseo de una rutina de muestreo es necesario considerar lo siguiente: o Especificidad y sensibilidad del biomarcador o Dificultad de muestreo o Cintica de la formacin del biomarcador y o Estabilidad del biomarcador Los biomarcadores ms tiles son los que se pueden obtener menos invasivamente, por eso es que se prefieren los que se encuentran en sangre. A continuacin se describen varios tipos de biomarcadores: 4.5.1. Marcadores internos de dosis. Indican que el txico ha entrado al organismo. Proporcionan informacin cuantitativa sobre la exposicin y corroboran el ingreso de txicos al organismo. Son los resultados de la dosimetra interna, o sea la concentracin de los xenobiticos y sus metabolitos en los medios biolgicos. 4.5.2. Marcadores de dosis biolgicamente efectivas. Indican que el txico ya ha producido daos en el organismo. Son los compuestos de adicin estables que forman el txico o sus productos de bioactivacin con los cidos nucleicos y protenas. Cuando se encuentran compuestos de adicin del ADN se puede concluir lo siguiente: o Que el txico ha llegado a su blanco o Que ha reaccionado con l y que probablemente ha producido una lesin la cual puede ser reparada o conducir a un dao permanente. Los productos de la bioactivacin normalmente tienen una vida media muy corta y es difcil medir directamente su concentracin. En este caso se determinan los marcadores de dosis biolgicamente efectivas que producen. Los compuestos de adicin de hemoglobina y albmina son biomarcadores de dosis biolgicamente efectivas muy convenientes debido a que se pueden obtener fcilmente de la sangre. 4.5.3. Marcadores de respuesta biolgica. Representan estados avanzados del proceso de dao. Son ms persistentes y a menudo representan alteraciones genticas. Ejemplos de estos son las mutaciones de ciertos oncogenes y los intercambios entre cromatinas hermanas. 4.5.4. Marcadores de enfermedades. Son manifestaciones preclnicas o tempranas de enfermedades, representan el ltimo paso antes de que se establezca la enfermedad que produce la exposicin. Los plipos en el colon son un marcador de enfermedad ya que la continuacin de la exposicin puede conducir a la generacin de un cncer. 4.5.5. Marcadores de susceptibilidad. Se utilizan para identificar a los individuos ms susceptibles a daos en una poblacin. Algunos individuos tienen probabilidades ms altas que otros de recorrer completo el camino exposicin-enfermedad. Esto se puede deber a que tienen ms activos los procesos de bioactivacin o a que tienen disminuidas sus capacidades de destoxificar, de excretar o de

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reparar daos. Ejemplo de un marcador de susceptibilidad es la actividad de la Nacetiltransferasa (NAT). Los individuos con una alta actividad NAT tienen un riesgo ms alto si son expuestos a los compuestos que son bioactivados por NAT (por ejemplo 2aminofluoreno). Los biomarcadores son muy tiles, pero es necesario validar la relacin entre el nivel del biomarcador y la exposicin. Los marcadores de respuesta biolgica y de enfermedad no pueden identificar el txico que produjo el dao, pero s indican al investigador qu el dao ha ocurrido y es necesario iniciar la intervencin. 5. TOXICODINAMIA: En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una gran cantidad de substancias con las cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los compuestos con los que est en contacto, incluyendo el agua, pueden ser txicos en determinadas dosis, es evidente que un gran nmero de especies han tolerado esta situacin. Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe estar expuesto a l y en segundo lugar el txico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el perodo de exposicin del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a travs de las membranas celulares y/o facilitando su excrecin. El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de txico que llegue en estado activo al sitio de accin y del tiempo que se le permita actuar all. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el txico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los rganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. 5.1.1. Absorcin. La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo. El mecanismo de ingreso del txico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseados para movilizar compuestos de estructura similar. Los principales mecanismos de transporte son los siguientes: a) Difusin simple. Depende de la existencia de un gradiente positivo de concentracin (entre el medio contaminado y la sangre). La difusibilidad de una substancia a travs de las membranas biolgicas depende de sus propiedades fsicoqumicas, las substancias polares de bajo peso molecular (hasta 600 daltons) pasan a travs de los poros acuosos de las membranas, mientras que, las molculas hidrfobas se difunden a travs de las zonas lipdicas. En general, los lpidos penetran ms fcilmente las membranas que las molculas ionizadas b) Transporte activo, endocitosis o difusin mediada por transportador. Son los mecanismos por los cuales se difunden los compuestos de peso molecular grande (sean polares o liposolubles) y los que se transportan en contra del gradiente de concentracin. La absortividad de cidos y bases dbiles depende de su estado de ionizacin y por lo tanto del pH. Se transportan ms fcilmente las formas no disociadas. La cantidad absorbida depende de la velocidad de absorcin y del tiempo de residencia del agente en la superficie de transporte.

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La velocidad de absorcin, en un sitio determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa, del rea de transferencia, del gradiente de concentracin a travs de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa. Una vez que el txico ha penetrado, el torrente sanguneo lo arrastra bajando su concentracin en la superficie interior de la membrana, as que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, ser mayor la velocidad de absorcin. En las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o ms de las siguientes condiciones: o Alta irrigacin sangunea, o Tiempos de residencia prolongados o Superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino, o Pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares o Se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo. Los epitelios de absorcin son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales vas de exposicin. Ya se mencion antes que las vas de exposicin a los txicos ambientales son la ingestin, la inhalacin y la exposicin cutnea. Una misma dosis qumica puede producir diferentes efectos, dependiendo de la va por la cual ingresa. La ingestin es la va de exposicin ms comn, sin embargo la inhalacin y la absorcin cutnea forman parte importante de varias rutas de exposicin en el ambiente de trabajo. La exposicin cutnea es importante, cuando los txicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreacin (natacin y deportes acuticos). A continuacin se presentarn los mecanismos de absorcin y los lugares dnde sta sucede para cada una de las vas de ingreso de importancia ambiental. 5.1.2. Ingestin. Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estmago y en los intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal. El sitio de absorcin depende en parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms probable que se absorban en el estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones. La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flux, cantidad transportada por unidad de rea y de tiempo, sea pequeo. La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio. Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin general, accesar el resto del organismo y tener la posibilidad de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir: o La accin de las enzimas digestivas, o El pH del estmago, o La biodegradacin por la flora intestinal. o La biotransformacin por las enzimas hepticas.

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La absortividad del txico ingerido depende de sus propiedades fsicoqumicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. 5.1.3. Inhalacin. La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas en el aire. Los sitios de absorcin son la nariz y los pulmones. La nariz acta como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as como, para retener las partculas grandes. La absorcin de gases y vapores que llegan al pulmn usa el mismo mecanismo que existe para el intercambio de oxgeno y bixido de carbono. La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la distancia de difusin es muy pequea, el flujo sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea alta, independientemente de la naturaleza qumica del agente. Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas en las partculas pequeas de polvo. La concentracin de txico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de particin de la substancia, primero el coeficiente aire/sangre cuando se absorbe y despus, el coeficiente sangre/tejido cuando se distribuye. El coeficiente de particin es la relacin de concentraciones de equilibrio de un soluto a ambos lados de una interface. Las molculas de los gases se absorben en el espacio alveolar de los pulmones, disolvindose en la sangre, hasta que las concentraciones del gas en ambas fases llegan al equilibrio. La solubilidad de gases en la sangre depende fundamentalmente de su solubilidad en agua y de la presin parcial del gas en el aire inhalado. Si se incrementa la concentracin de un gas en el aire, se incrementar su velocidad de difusin en los pulmones, hasta alcanzar la nueva concentracin de equilibrio en la sangre. La sangre distribuye los txicos a todo el organismo. El flujo sanguneo es el factor limitante en la absorcin de los gases con bajo coeficiente de particin. En el caso de los gases con coeficiente de particin alto, el factor limitante en la absorcin es la concentracin del gas en el aire que llega a los pulmones. Las partculas pueden quedar atrapadas en distintos lugares del tracto respiratorio y no llegar al espacio alveolar, con lo cual se disminuye la entrada del txico al organismo. La absorcin de aerosoles y de partculas, depende de su tamao y de la solubilidad acuosa de la sustancia qumica presente en el aerosol o partcula. Las partculas solubles se pueden disolver en el moco nasal y ser transportadas a la faringe o bien, pueden ser absorbidas a travs del epitelio nasal hacia la sangre. La regin del aparato respiratorio en el que se depositan las partculas y aerosoles depende de su tamao. Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin traqueobronquiolar del pulmn, que es la regin intermedia, de aqu pueden ser eliminadas por el moco mediante un movimiento tipo elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se podran eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partculas de 1 m y ms pequeas penetran a los sacos alveolares de los pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas a travs del sistema linftico o por medio de macrfagos alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.

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La inhalacin es la ruta de exposicin para la causa ms frecuente de muerte por envenenamiento, que es la intoxicacin con monxido de carbono y para una de las enfermedades profesionales ms importantes: la silicosis. 5.1.4. Absorcin cutnea. La piel, a diferencia del epitelio del intestino y de los alvolos pulmonares, no est diseada para la absorcin de substancias tiles al organismo. La permeabilidad a travs de la piel es muy baja debido a que est formada, como ya se vio anteriormente, por varias capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy escasa irrigacin sangunea. Para que una substancia se absorba por la piel debe difundirse a travs del estrato crneo y las dems capas de la epidermis, antes de contactar los vasos capilares sanguneos y linfticos de la dermis y pasar al torrente sanguneo. El transporte a travs de la piel es por difusin simple ya que este rgano no cuenta con mecanismos de transporte activo. Por el estrato crneo slo pueden pasar los lpidos. La absorcin en losfolculos y en las glndulas se considera despreciable.La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los que se incluyen: o Concentracin del txico o Magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta o Condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad o Velocidad de flujo sanguneo o Temperatura y humedad ambiental o Interaccin con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel. 5.2. Distribucin. Se entiende por distribucin de un txico su localizacin y concentracin en los diferentes tejidos. La distribucin no es la accin de transportar el txico. Por ejemplo, cuando se dice que un compuesto se distribuye en los rganos A, B y C, no se refiere a como el compuesto se desplaz desde la superficie de absorcin hasta los rganos A, B y C, sino al hecho de que el txico aparece en esos rganos con una concentracin a, b y c respectivamente. Una vez que el txico ha llegado al torrente sanguneo, se puede transportar a distintos destinos: o Su sitio de accin. o Uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de depsitos son los sitios donde se puede acumular el compuesto y que no es su sitio de accin. Ejemplos de almacenes de depsito son el hgado, los riones, el tejido adiposo y el tejido seo diversos rganos para su biotransformacin o Distribucin, depende de: del flujo sanguneo, la velocidad de difusin en las interfaces sangre-tejido, la cual depende del coeficiente de particin, la permeabilidad de la membrana y de la afinidad del tejido por el compuesto. o En el camino hacia el sitio de accin, el compuesto puede ser: captado por las protenas plasmticas, transportado hacia determinadas clulas, ver restringido su paso por membranas selectivas, ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenado en el tejido graso. 5.3. Excrecin La concentracin de un txico distribuido se puede disminuir por excrecin. Todas las secreciones corporales pueden excretar compuestos qumicos, pero las tres principales vas son la orina, las heces y el aire exhalado. La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos metablicos endgenos.

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5.3.1. Orina Los riones son los rganos ms importantes en la excrecin ya que directamente remueven las substancias txicas de la sangre. Para que una substancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua. Los compuestos liposolubles se tienen que biotransformar en hidrosolubles para poder ser excretados por esta va. La excrecin est fuertemente influenciada por las propiedades fsicoqumicas del excretando, las bases dbiles pueden excretarse en la orina debido al pH de la orina, aunque los riones tambin pueden excretar activamente aniones y cationes orgnicos. 5.3.2. Heces Las heces son otra ruta importante de excrecin. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la absorcin 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la excrecin de txicos. Hay tambin una pequea contribucin de la difusin pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino. 5.3.3. Bilis La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos formados en el hgado. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan ms fcilmente por esta va. Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases orgnicas y compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hgado. Este fenmeno se conoce como el ciclo enteroheptico y es la causa de que se incremente la permanencia del txico en el organismo. 5.3.4. Aire exhalado As como los compuestos pueden ser inhalados tambin pueden ser exhalados. Para que esto ocurra el compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal. Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase vapor en los alvolos. La transferencia de la sangre a los pulmones tiene lugar por difusin pasiva y es inversamente proporcional a su velocidad de absorcin. La baja solubilidad en sangre permite una excrecin rpida y est limitada por la perfusin (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su excrecin est limitada por la ventilacin. 5.4. Metabolismo. Anteriormente se mencion que, para reducir la posibilidad de que una substancia produzca una respuesta txica, se debe de disminuir la cantidad de substancia que llega en forma activa al tejido blanco, as como disminuir el tiempo de permanencia de sta en su sitio de accin. Lo anterior se logra disminuyendo la difusibilidad del txico e incrementando la velocidad de excrecin, ambos fenmenos se producen cuando se incrementa la polaridad del xenobitico. Los lpidos se difunden ms rpidamente, as que al transformar el xenobitico en un compuesto ms polar se reduce la velocidad de difusin, se aumenta su solubilidad en agua, y esto facilita la excrecin en orina. Por ejemplo; la destoxificacin del benceno, que tiene una solubilidad de 1 g en 1500 ml de agua, consiste en su oxidacin a fenol, que es 100 veces ms soluble en agua, y la posterior sulfatacin del fenol produciendo un compuesto que tiene una solubilidad en agua de 1g en 3 ml. El resultado de estas dos reacciones es la produccin de un compuesto que es 500 veces ms soluble en el agua que el xenobitico original y que, por lo tanto se excreta mucho ms fcilmente en orina. Al conjunto de caminos metablicos por medio de los cuales los tejidos incrementan la polaridad de un txico se le denomina biotransformacin. Podemos decir que la biotransformacin de un txico consiste fundamentalmente en convertir un xenobitico no polar en un compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn que usan los

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organismos para eliminar los txicos ambientales. Al igual que la absorcin y distribucin, dos procesos de transferencia, la biotransformacin tambin se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa la misma maquinaria bioqumica con la que se metabolizan los compuestos endgenos de estructura qumica similar. En algunos casos, la biotransformacin resulta en la produccin de un metabolito que es ms txico que el compuesto original, al proceso se le denomina bioactivacin. Si estos metabolitos se acumulan y vencen las defensas del organismo entonces pueden producir un dao que se manifieste en una respuesta txica. El estudio de las reacciones que constituyen la biotransformacin es de gran importancia, porque nos permiten entender los mecanismos por medio de los cuales los tejidos se defienden de los txicos que logran penetrar y tambin cmo es que en algunas ocasiones sucede lo contrario y de hecho se incrementa la toxicidad en el interior del cuerpo. Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a los cuales se le denominan Biotransformacin Fase I y Biotransformacin Fase II. La biotranformacin Fase I son reacciones de oxidacin catalizadas por un sistema complejo de enzimas que convierten los xenobiticos no polares en compuestos solubles en agua. La mayora de los xenobiticos no seran substrato de las enzimas de la Fase II sin las transformaciones introducidas por las reacciones de la Fase I. A bajas concentraciones de oxgeno, los Citocromos P-450 pueden catalizar reducciones de los xenobiticos, las reacciones de la Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones, las reacciones de la Fase II son adiciones de residuos polares en los grupos funcionales del xenobitico, normalmente producidos en la Fase I, que dan productos mucho ms solubles en agua que los compuestos absorbidos y los productos de la Fase I. Algunas reacciones de la Fase II producen compuestos menos solubles en agua, la capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II depende de la cantidad disponible de cofactores en las condiciones fisiolgicas en las que se encuentra el organismo. Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresin qumica para lo cual cuenta con lo siguiente: o Las enzimas de las dos fases de la biotransformacin o La presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies txicas o Las protenas plasmticas que ligan los txicos en el plasma sanguneo impidiendo su difusin hacia los tejidos La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas.Por ejemplo el fenol, como vimos anteriormente, se destoxifica primero por sulfatacin y despus por glucuronidacin. Cuando se agotan los dos cofactores para estas reacciones, el fenol se empieza a acumular y se produce su distribucin hacia su sitio activo, la mdula sea, donde produce su respuesta txica. 6. TOXICOCINTICA El comportamiento del txico en el organismo est determinado por los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. La interaccin dinmica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el tiempo que permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido expuesto a una dosis determinada. Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de las especies txicas dentro del organismo se le conoce como toxicocintica. Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad qumica, se puede representar por una ecuacin diferencial en la que la derivada de la concentracin con respecto al tiempo en un sitio determinado, se expresa como una funcin de la concentracin en ese lugar. La constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica y normalmente se

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representa El conjunto de ecuaciones diferenciales simultneas integran el modelo que representa el cambio global de la concentracin del txico. El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en funcin de la exposicin, utilizando la informacin generada por el muestreo biolgico y los biomarcadores. Si se quisiera representar el proceso en toda su complejidad resultaran modelos prcticamente imposibles de manejar, as que se establecen una serie de suposiciones plausibles que permiten simplificar el modelo. Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer orden si se supone que se llega rpidamente al equilibrio en la interface sangre-tejido. En este caso, el cambio de concentracin en plasma refleja el cambio de concentracin en los tejidos. Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un momento dado, slo es proporcional a su concentracin. La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por todas las rutas de excrecin y la desaparicin por biotransformacin. La cintica de primer orden se representa matemticamente de la siguiente manera: Este modelo indica que la velocidad global a la que procede el ADME de un compuesto es directamente proporcional a la concentracin y que la velocidad no vara linearmente con la dosis, sino que su variacin es exponencial. La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye fuertemente a medida que la concentracin del txico disminuye. Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentracin en un momento dado es 40 mg/L, en un da se bajar la concentracin a 20 mg/L, pero bajar esta concentracin otros 20 mg/L (bueno, casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerir de ms de 6 das. La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden, pero no todos, el alcohol etlico sigue una cintica de orden cero, en la cual la velocidad de eliminacin es independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo. La cintica de orden cero es presenta cuando se saturan las enzimas de un camino metablico. Si la concentracin de un agente es muy alta, se saturarn las enzimas y su eliminacin mostrar una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una cintica de primer orden. Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una cintica de primer orden aparente. El modelo que representa la cintica de orden cero es: Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de estado estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son iguales. Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario, as que los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzarlo. 6.1. Respuesta txica. La caracterizacin de los efectos txicos o dainos es esencial en la evaluacin del peligro potencial impuesto por una substancia qumica. La toxicidad, o sea la capacidad de producir un dao, es una propiedad intrnseca de la substancia. La respuesta txica es cualquier cambio que produce una lesin celular permanente. Otra forma de expresar lo anterior es la siguiente: la toxicidad es la interrupcin de la homeostasis de una clula que lleva a una alteracin en estado morfolgico o muerte. Una clula normal no est en reposo o inactiva. Est cambiando dinmicamente para responder a estmulos o cambios en funcin. Una clula mantiene su estructura y funcin dentro de un rango de condiciones fisiolgicas, el cual define su homeostasis normal. La clula puede responder a estmulos externos adaptndose y llegando a un nuevo estado estacionario. Si el cambio que experimenta la clula est ms all de su capacidad de adaptacin se le causa un dao. Esto no necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay

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muchas etapas de dao celular que son reversibles. La muerte puede sobrevenir si el estmulo es severo y persistente. 6.1.1. Dao celular. Existen muchos blancos celulares para el dao, pero generalmente, estos mecanismos convergen y producen una respuesta celular comn. La muerte celular seguir mecanismos similares independientemente de que la causa del dao sea de naturaleza qumica, fsica o biolgica. El conocimiento de las manifestaciones de dao y de los blancos celulares potenciales permite estimar los efectos adversos potenciales, disear alternativas y sugerir acciones teraputicas y antagnicas para bloquear o revertir los efectos dainos. En esta seccin se define lo que es dao celular y se hace una revisin de los blancos celulares crticos. 6.1.2. Muerte Celular El punto al cual la clula no se puede recuperar de las lesiones es difcil de definir. Hay muchos pasos que se consideran reversibles y muchos que son definitivamente irreversibles. Los dos fenmenos que consistentemente estn asociados a lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y las distorsiones profundas de la funciones de la membrana. Caractersticas de las lesiones celulares reversibles o Prdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la membrana o Hinchazn clular aguda (prdida del control de volumen) o Aumento de la velocidad de la gliclisis para compensar la prdida de ATP o Desprendimiento de los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso o Permeabilidad incrementada de la membrana y disminucin de la actividad mitocondrial que resulta en el ampollamiento de la superficie clular. o Mitocondrias normales, ligeramente hinchados o condensados Caractersticas de las lesiones irreversibles o Vacuolizacin severa de las mitocondrias o Dao masivo de la membrana celular o Crecimiento de los lisozomas o Entrada de calcio y activacin de las proteasas y fosfatasas o Prdida continua de protenas coenzimas y ARN o Eosinofilia que produce rompimiento de lisozomas o Picnosis (condensacin nuclear con agregacin de cromatina) o Carilisis (destruccin de cromatina) o Carirrexis (fragmentacin nuclear) o Digestin enzimtica del citoplasma y nucleo, fuga de compuestos intracelulares y entrada de macromolculas extracelulares Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la apoptosis y la necrosis. 6.1.3. Apoptosis. En una definicin muy amplia, la apoptosis se puede considerar como una muerte celular programada. La apoptosis es un evento celular natural el cual tambin puede ser inducido por condiciones patolgicas. Como ejemplo de funciones fisiolgicas normales de la apoptosis podemos mencionar la regresin del tero despus del parto, la inmunoeliminacin de clulas y la muerte de clulas nerviosas en el desarrollo si no se establecen contactos axonales. La apoptosis est implicada en enfermedades y en lesiones inducidas qumicamente. Se presenta apoptosis insuficiente en el desarrollo de linfoma folicular y se piensa que en el SIDA, la esclerosis lateral amiotrfica y en las lesiones por isquemia/perfusin se presenta apoptosis excesiva. Como ejemplo de drogas o substancias qumicas que inducen apoptosis se tiene los

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glucocorticoides (apoptosis de clulas linfoides) y el TCDD (apoptosis de timocitos causando atrofia tmica). La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus caractersticas morfolgicas La apoptosis es un evento controlado. Las clulas se vuelven ms condensadas consistente con el hecho de que el agua est siendo removida de la clula (no es un proceso pasivo). Durante todo el proceso la membrana celular y los organelos permanecen intactos. El contenido celular nunca se derrama hacia el rea que la rodea lo cual hace que no se produzca reaccin inflamatoria. 6.1.4. Necrosis. En la necrosis el resultado final es la ruptura de la membrana celular y el derrame del contenido celular en el espacio intersticial. Esto trae como consecuencia una respuesta inflamatoria en el rea que puede ser detrimente para las clulas que la rodean. 7. VIGILANCIA BIOLGICA La vigilancia biolgica es un procedimiento complejo de estudio e interpretacin de informacin, que asocia tanto lo contribuido por el monitoreo biolgico, como los elementos y efectos fisiopatolgicos determinados, y los admisibles descubrimientos relacionados en el rea clnica. Y que incluye adems invariablemente la observacin y la valoracin o clculo de la exposicin del individuo; y que incorpora los resultados de muestras y el examen mismo, as como la inferencia de la frecuentacin de sustancias en varios tejidos, rganos y fluidos del organismo, as como de las alteraciones biolgicas concomitantes. 8. CONCLUSIONES. En los aos recientes se ha dado una gran importancia a los efectos de los contaminantes de la salud del hombre. De hecho, el tema de la contaminacin ha pasado a convertirse en un problema vital para la humanidad; debido a la gravedad en que incurren estos al propagarse; y en sntesis, causar importantes trastornos ambientales y daos a la salud, no tan solo locales, sino tambin regionales, y globales en su caso. Por esta razn, los avances y esfuerzos que se logren en la ciencia de la toxicologa atemperaran las amenazas que se ciernen sobre la salud del hombre y la ambiental misma. En conclusin, los criterios esenciales para determinar la prioridad en la seleccin de las sustancias qumicas o txicas motivo de estudio deber fundamentarse en la presuncin de amenaza para la salud de las personas, el tipo y trastorno de las secuelas latentes sobre la salud, la relacin de elaboracin y aplicacin del agente presuntivo, la capacidad de perennidad en el ambiente, el potencial de aglomeracin en la biota y en el ambiente, el tipo y magnitud de las poblaciones que estn expuestas. 9. BIBLIOGRAFIA: Cant Martnez, P.C. 2002. Contaminacin ambiental. Ed. Diana. 80 pp. Albert, L.A. y A. Molina Garca. 1990. Sustancias ambientales y sustancias xenobioticas. En Curso bsico de toxicologa ambiental [L.A. Albert] Ed. OPS/Limusa, pp 17-22. Corey, G. 1988. Vigilancia en epidemiologa ambiental. OPS/OMS 193 pp. Molina Garca, A. 1990. Contaminantes atmosfricos primarios En Curso bsico de toxicologa ambiental [L.A. Albert] Ed. OPS/Limusa Noriega Cap. 4: 43-70. Monroy Snchez, J. 1993. Toxicologa ambiental. UABCS. Cuadernos Universitarios 39 pp. Pea C et Col, Toxicologa ambiental, Universidad de Arizona. Gutierrez M, Conceptos bsicos de la toxicologa ambiental, Facultad de Medicina UNAM. Albiano N, Toxicologa loboral, 2007.

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