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Med Clin (Barc). 2012;139(1):3337

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Artculo especial

Biomarcadores y sospecha de infeccion en los servicios de urgencias

Biomarkers and suspicion of infection in emergency departments
` Pere Tudela a,*, Cristina Prat b, Alicia Lacoma b y Josep Maria Modol a
a b

a Unidad de Corta Estancia-Urgencias, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan a Servicio de Microbiologa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan

INFORMACION DEL ARTICULO

Historia del artculo: Recibido el 26 de agosto de 2011 Aceptado el 13 de septiembre de 2011 On-line el 8 de noviembre de 2011

Introducccion En los servicios de urgencias hospitalarios (SUH) se realiza una funcion basica de orientacion diagnostica de la cual dependen importantes decisiones clnicas, como la indicacion de pruebas complementarias, la necesidad de ingreso hospitalario y la de tratamiento especco1. Las enfermedades infecciosas suponen un importante numero de las consultas en todos los SUH, en nuestro entorno aproximadamente un 10% del total de visitas2. El motivo de consulta habitual en estos casos suele ser la ebre, que representa un 4-7% del total de consultas, y hasta un 30% si consideramos especcamente el area medica3. De la orientacion clnica que se establezca en este conjunto de pacientes dependen cuestiones trascendentes, como la necesidad de estudios micro biologicos, de ingreso hospitalario y de tratamiento antimicrobiano. Pero con frecuencia los pacientes que consultan por ebre no presentan de entrada un diagnostico evidente. Si tenemos en cuenta que la mayora de estudios microbiologicos no proporcio nan resultados inmediatos, se establece un perodo de incerti dumbre ante el cual los clnicos de los SUH se plantean el ingreso hospitalario y el inicio de un tratamiento antibiotico emprico4. Sabemos que el inicio precoz del tratamiento antimicrobiano mejora el pronostico de los pacientes con sepsis, aunque por otro lado cabe recordar los importantes costes economicos y ecologicos asociados al uso indiscriminado de antibioticos. Es en este escenario, habitual en los SUH, que se esta planteando si diferentes biomarcadores relacionados con los mecanismos implicados en la infeccion y a los que se ha atribuido capacidad de

discriminar la existencia de infeccion bacteriana (IB), podran resultar de utilidad en la toma de estas importantes decisiones clnicas.

Dicultades en el diagnostico de las enfermedades infecciosas en los servicios de urgencias hospitalarios Diferentes estudios muestran la existencia de dicultades diagnosticas en los SUH ante los pacientes con ebre y sospecha de infeccion. Dado que las manifestaciones clnicas de los procesos infecciosos son a menudo inespeccas y variables, el diagnostico resulta en ocasiones complicado. El seguimiento de pacientes con sndrome febril no aclarado en los SUH muestra la existencia de procesos bacterianos que requieren un tratamiento especco y que fueron inicialmente omitidos, como bacteriemia, endocarditis, osteomielitis, abscesos, brucelosis y slis, entre otros58. As mismo, la deteccion de bacteriemia en pacientes que consultaron en los SUH y nalmente no haban sido ingresados ha sido constatada en diferentes entornos. La frecuencia de este evento no es despreciable y alcanza un 3-29% de las bacteriemias detectadas en urgencias. Aunque en la mayora de casos se trata de infecciones de vas urinarias ya diagnosticadas, un 19% corresponde a bacteriemias primarias no identicadas en las cuales cabe replantear el diagnostico y el tratamiento915. En este sentido, diferentes autores han establecido amplias controversias respecto a la indicacion de practicar hemocultivos en los pacientes de los SUH en los que no existe prevision de ingreso, que todava no han sido esclarecidas1621. Parece evidente que cabe racionalizar la indicacion de practicar hemocultivos en los SUH estableciendo criterios mas objetivos, aunque los esfuerzos por establecer modelos predictivos de bacteriemia mediante las variables clnicas convencionales no han resultado concluyentes2224.

* Autor para correspondencia. nico: ptudela.germanstrias@gencat.net (P. Tudela). Correo electro

0025-7753/$ see front matter 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2011.09.018

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P. Tudela et al / Med Clin (Barc). 2012;139(1):3337 Tabla 1 Clasicacion de los biomarcadores relacionados con sepsis Biomarcador Citoquinas IL-6 IL-8 IL-10 IL-12a MIF TNF Marcadores celulares CD11ba CD25 CD64a Receptores celulares s-TREM-1 Pronostico + + + + + + Diagnostico Comentario

De igual forma, cabe plantear una indicacion mas estricta del tratamiento antibiotico emprico. Si consideramos que de los pacientes que consultan por ebre, entre el 4 y el 22%3,25 tienen enfermedades no infecciosas, resulta evidente que un tratamiento antibiotico indiscriminado es totalmente inadecuado. Sabemos que la indicacion de tratamiento antibiotico se realiza a menudo de forma intuitiva y no del todo justicada. En el estudio de Hausfater et al.25 se prescribio tratamiento antibiotico en el 83% de los pacientes cuando se considero con IB solo el 71%. As mismo, en el 35% de las consideradas infecciones vricas tambien se haba indicado terapia antibiotica. A pesar de que el criterio clnico para predecir IB resulto aceptable, el tratamiento antibiotico se prescribio en exceso, tal vez por no disponer de otros elementos de apoyo. En este sentido, la utilizacion de un biomarcador podra ser de ayuda al incorporar un elemento objetivo en la toma de decisiones. Biomarcadores y enfermedades infecciosas Numerosas moleculas han sido estudiadas en relacion a la sepsis, en una reciente revision se constataron hasta 178 diferentes, de las cuales tan solo un reducido grupo ha sido evaluado en su capacidad diagnostica26. La mayora de estudios se han realizado en el entorno de pacientes crticos y fundamental mente han planteado su utilidad pronostica. La multiplicidad de biomarcadores propuestos esta probablemente en relacion a los diferentes mecanismos de tipo inamatorio, vascular e inmuno logico, implicados en la siopatologa de la sepsis, as como en el variado comportamiento de los diferentes organos que pueden verse afectados por un proceso infeccioso (tabla 1). Una dicultad anadida, en los estudios alrededor del diagnostico de sepsis, es la ausencia de un patron de referencia establecido cuando las determinaciones microbiologicas convencionales han resultado negativas, aspecto este que podra verse revolucionado en un futuro proximo con la introduccion de nuevas tecnicas de biologa molecular. A pesar de todas estas consideraciones, el clnico se plantea poder disponer de un biomarcador que idealmente debera: a) aportar un diagnostico rapido, anticipado respecto a los resultados microbiologicos; b) ser capaz de diferenciar sepsis de sndrome de respuesta inamatoria sistemica (SRIS) no infeccioso, y c) ser capaz de diferenciar infeccion bacteriana de infeccion vrica. La protena C reactiva (PCR), que es liberada en los hepatocitos, muestra una gran sensibilidad como marcador de inamacion sistemica, pero plantea algunos inconvenientes: por un lado no discrimina la existencia de infeccion respecto a otros procesos (ciruga, traumatismo, pancreatitis, neoplasia, enfermedad ina matoria) ni es util para diferenciar entre infeccion vrica o bacteriana. Por otra parte, su intervalo de variabilidad es muy amplio y su cinetica relativamente lenta (pico hacia las 36-48 horas), por lo cual sus ascensos pueden ser tardos respecto al proceso diagnostico2730. Diferentes estudios muestran elevaciones signicativas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina 6 (IL-6) y la interleucina 1 (IL-1B) en los pacientes con SRIS, que podran tener valor predictivo en cuanto a sepsis y mortalidad. No obstante, estas moleculas presentan una vida media corta, lo cual supone que pueden escapar facilmente a una determinacion puntual, que junto a su baja bioestabilidad, implican importantes limitaciones para su uso clnico27,29,31. La procalcitonina (PCT), que en situacion basal es secretada en el tiroides y el pulmon, durante la sepsis es liberada por leucocitos, tejido hepatico y numerosos organos. Se ha considerado que las citoquinas y endotoxinas liberadas en los procesos bacterianos inhiben el paso nal de PCT a calcitonina, provocando sus valores elevados. Muestra elevaciones en procesos infecciosos de etiologa

+ +

En neutropenicos En pacientes pediatricos

+ + +

En neonatos Sepsis frente a SRIS Sepsis frente a SRIS

Sepsis frente a SRIS

n Factores de la coagulacio Antitrombina + D-dmero + Factores endoteliales Endocan Neopterina Vasodilatadores Adrenomedulina Oxido ntrico nica n Disfuncio orga Pro-ANP Troponina

+ +

+ +

Sepsis frente a SRIS

+ +

+ +

Prediccion de shock Prediccion de shock

+ +

Protenas de fase aguda Protena C reactiva + Procalcitonina + nea Miscela Elastasa Lactato Fosfolipasa A2a

+ +

Respuesta al tratamiento

+ + +

Respuesta al tratamiento Detecta bacteriemia

Adaptada de Pierrakos C y Vincent JL26. IL: interleucina; MIF: factor inhibidor macrofagico; pro-ANP: propeptido atrial natriuretico; SRIS: sndrome de respuesta inamatoria sistemica; s-TREM: soluble triggering receptor expressed myleloid; TNF: factor de necrosis tumoral. a Sensibilidad y especicidad > 90%.

bacteriana, con afectacion sistemica, pero no en procesos locales. Es un marcador precoz, con un pico a las 8 horas, mas especca que la PCR, y ha demostrado una mejor correlacion con la gravedad de la sepsis. No obstante, tambien puede mostrar elevaciones en procesos sistemicos no infecciosos, como pancreatitis, politrau matismo, shock cardiogenico o ciruga2729. Cabe destacar que las diferentes especies bacterianas pueden tener comportamientos desiguales. En general, los gramnegativos presentan mayores elevaciones que los grampositivos y algunos agentes especcos no provocan elevaciones, en concreto Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia, Legionella y Pneumocystis jirovecii3238. El endocan es un proteoglucano secretado por las celulas endoteliales, que regula la funcion leucocitaria. En pacientes con sepsis sus valores se relacionan con la gravedad y la evolucion clnica26. La neopterina2729, que se asocia a la actividad monoctica y linfocitaria, muestra valores elevados en las infecciones vricas, como las producidas por Inuenza A y B o virus respiratorio sincitial, y en este sentido podra ser un marcador para diferenciar infeccion vrica de bacteriana, aunque tambien muestra elevaciones en las infecciones pulmonares por M. tuberculosis, Legionella y P. jirovecii. Puede elevarse tambien en enfermedades del miocardio, en la insuciencia renal, algunas enfermedades autoinmunes y en neoplasias, especialmente en el mieloma. Los valores de lactato muestran la existencia

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de hipoperfusion tisular e indican sepsis grave con disfuncion organica. El oxido ntrico es un vasodilatador y antimicrobiano implicado en la sepsis, que podra predecir el desarrollo de shock26. La fosfolipasa A2 regula la dinamica de los fagocitos y esta relacionada con la presencia de bacteriemia26. La adrenomedulina (ADM), un peptido con funciones de potente vasodilatador, se encuentra con valores elevados en los pacientes con insuciencia cardaca, algunos eventos del miocardio como infarto o ciruga, y en pacientes con cirrosis hepatica. Muestra importantes incrementos en situaciones de SRIS. Su efecto vasodilatador interviene en los mecanismos del shock septico y tambien modula procesos bactericidas ligados al sistema del complemento. Un precursor de la molecula, el pro-ADM, mas estable para las determinaciones de laboratorio, ha mostrado altas concentraciones en pacientes con sepsis. En el estudio de Christ Crain et al.39, el pro-ADM mostro capacidad para diferenciar, en pacientes crticos, aquellos que presentaban un proceso infeccioso, ademas de tener valor pronostico. El propeptido atrial natriuretico (pro-ANP) es liberado en la aurcula del miocardio, ante el estmulo de la hipoxemia y tambien en el contexto de actividad inamatoria. Se eleva caracterstica mente en la insuciencia cardaca y en las enfermedades renales. Ha mostrado utilidad como marcador pronostico en neumona y sepsis40. El receptor de supercie expresado en las celulas mieloides (s-TREM) es una molecula emparentada con la familia de las inmunoglobulinas. Se halla presente en neutrolos y monocitos, y estimula la secrecion de IL-8, TNF-a e IL-1B. Ha mostrado su elevacion en pacientes con sepsis, aunque no correlaciona con la gravedad26. El neutrolo CD64 es un receptor expresado solo cuando los granulocitos estan activados, que puede detectar infeccion sistemica y diferenciar entre infeccion bacte riana y vrica con elevada sensibilidad y especicidad41. Expectativas de una aplicacion practica A pesar de las diferentes propuestas, por el momento no disponemos del biomarcador ideal. Diferentes factores pueden explicar que no dispongamos de un marcador de alta precision, ya que existe probablemente una gran variabilidad en los mecanis mos de la infeccion atribuible a la respuesta inamatoria en cada individuo, a cada microorganismo, al organo o fuente de la infeccion, al estado inmunitario y al tiempo de evolucion. Son solo unos pocos los biomarcadores que presentan valores de sensibi lidad y especicidad superiores al 90% (tabla 1). Ademas, queda todava un aspecto no resuelto, como es la determinacion de los puntos de corte optimos para cada marcador, y para cada objetivo de prediccion (sepsis, bacteriemia, gravedad). Los biomarcadores mas estudiados han sido PCR y PCT26, y en un metaanalisis de referencia quedo establecido que la PCT es mas especca que la PCR para diferenciar infeccion de SRIS no infeccioso, as como mas sensible para detectar infeccion bacteriana29,33. Diferentes trabajos han propuesto la determinacion de PCT como prediccion de bacteriemia, para diferenciar sepsis de SRIS no infeccioso y como prevision de gravedad25,3238. Tambien ha sido evaluada como gua en la prescripcion de tratamiento antibiotico con resultados interesantes42,43. As mismo se ha planteado su utilizacion conjunta con otros biomarcadores, en neumona se ha propuesto la PCT junto a neopterina para diferenciar la etiologa vrica de la bacteriana44,45. Kofoed et al.46 han propuesto una combinacion de PCR, PCT, s-TREM-1, factor inhibidor macrofagico, activador del plasminogeno, y neutrolos, para diferenciar IB de otras causas de SRIS. Aunque estas propuestas podran implicar un notable incremento de los costes, que limitara su aplicabilidad en los SUH. En los ultimos anos, la utilidad de la PCT ha sido motivo de debate; diferentes estudios le han atribuido una capacidad diagnostica por s sola limitada y se han desarrollado diferentes

controversias en cuanto a su utilizacion practica. Para mejorar su rendimiento diagnostico se ha propuesto utilizarla en combinacion con otras variables clnicas3537. No obstante, actualmente numerosos trabajos deenden la utilidad de la PCT: para mejorar el diagnostico de IB en los SUH47,48, como criterio para la exclusion de bacteriemia en la neumona comunitaria49, y en el paciente neoplasico con ebre y neutrope nia50. As mismo, se ha propuesto la determinacion de la PCT en pacientes con ebre y procesos inamatorios cronicos, como criterio en la diferenciacion entre la actividad de la enfermedad de base y un proceso infeccioso intercurrente51. Si tenemos en cuenta que la PCT no detecta infeccion local, sino afectacion sistemica, resulta logico considerar que el ambito de aplicacion mas adecuado sea la prediccion de bacteriemia. Recientemente, diferentes estudios en este sentido muestran que la PCT, con puntos de corte en torno a 0,4 ng/ml, presenta un alto valor predictivo negativo, entre 95,4 y 98,8%5255, y con punto de corte en 0,14 ng/ml dicho valor es de 98,2%56. Estos resultados son concordantes con los de un estudio previo de Chirouze et al.57. A la vista de estos resultados, parece lo mas adecuado proponer la utilidad de la PCT como marcador para la exclusion de bacteriemia. En nuestra experiencia, un modelo predictivo de bacteriemia en urgencias que combina ndice de Charlson y PCT (con un punto de corte en 0,4 ng/ml), permite su estraticacion y delimita un grupo de baja probabilidad (0-2,9%) con un valor predictivo negativo del 95%58. Recientemente se han comunicado resultados muy simi lares, en entornos diferentes, con la combinacion de PCT junto a otras variables59. Perspectivas futuras Consideramos que en el momento actual la tendencia en los SUH debe ir dirigida a racionalizar la actuacion clnica ante los pacientes con sospecha de infeccion, superando la forma mayoritariamente intuitiva con que hasta ahora esta se viene llevando a cabo. Mientras en otras situaciones frecuentes, como el dolor toracico, disponemos para su valoracion de diferentes elementos complementarios (electrocardiograma, radiografa de torax y biomarcadores como troponina I o dmero-D), ante los casos con sndrome febril no aclarado tan solo contamos con la consideracion de los factores de riesgo del paciente y de los poco especcos datos del hemograma. El problema en los SUH, ante los pacientes con ebre no aclarada, se centra en la estimacion de riesgo de bacteriemia y, consecuentemente, en plantear la necesidad de tomar muestras para hemocultivos, de ingreso hospitalario y de tratamiento antibiotico emprico. En funcion de la informacion disponible hasta el momento, y a la espera de que nuevos biomarcadores como CD64 o s-TREM-1 puedan ofrecer mejores prestaciones, la molecula de la que disponemos de mayor experiencia es la PCT. En este sentido, y de acuerdo con diferentes autores6062, resulta tentador plantear un algoritmo de actuacion que permita estraticar la probabilidad de bacteriemia y orientar as las decisiones clnicas. Los pacientes con PCT por debajo de 0,4 ng/ml tienen una muy baja probabilidad de bacteriemia, mientras que con valores superiores a 1 ng/ml existe un riesgo considerable de bacteriemia y de gravedad. Estas dos situaciones permiten sugerir actuaciones diagnosticas y terapeuticas mejor denidas (g. 1). Para los casos con valores intermedios entre 0,4 y 1 ng/ml, se establece una incertidumbre que tal vez se podra resolver con una determinacion seriada tras unas 8-12 horas de evolucion. Estudios futuros podran determinar si estos esquemas pueden quedar denitivamente validados e incorpora dos a la practica asistencial. Desde otra perspectiva, se contempla en un futuro proximo la utilidad de algunos biomarcadores como gua para la utilizacion de nuevas terapias que modiquen los mecanismos intrnsecos de la

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Sospecha de infeccin bacteriana

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Infeccin focal evidente

No diagnstico

ndice de charlson-PCT

A
PCT < 0,4 e ndice de charlson < 2
Bajo riesgo de bacteriemia.

B
PCT: 0,4-1
(PCT 0,4 e ndice de charlson 2)

C
PCT >1

Infeccin bacteriana posible. Gravedad improbable.

Riesgo de bacteriemia y/o gravedad.

Hemocultivos

(?)

2 PCT (?)
Ingreso hospitalario No No Tratamiento antibitico emprico PCT: procalcitonina, en ng/mL. Observacin Considerar S S

Figura 1. Algoritmo de actuacion ante los pacientes con sospecha de infeccion bacteriana en los servicios de urgencias hospitalarios. PCT: procalcitonina.

sepsis. En modelos animales se ha demostrado que la adminis tracion de PCT produce efectos toxicos e incrementa la mortalidad. A partir de esta evidencia, se han desarrollado anticuerpos que neutralizan los efectos de la PCT y disminuyen la mortalidad, y que en un futuro proximo podran suponer una nueva expectativa terapeutica63. Conclusiones Las enfermedades infecciosas son un apartado importante de la actividad en las areas medicas de los SUH, tanto por su frecuencia, como por la trascendencia implcita a algunas de las decisiones clnicas que ante ellas se adoptan. Esta labor no esta exenta de dicultades y actualmente se plantean diferentes ambitos de mejora, como la indicacion adecuada de practicar hemocultivos, la limitacion de errores diagnosticos y la racionalizacion del tratamiento antibiotico. En los ultimos anos se han propuesto diferentes marcadores como elementos de apoyo ante la sospecha de IB y la valoracion de su repercusion sistemica, con resultados variables. La PCT es el marcador del que disponemos de mayor experiencia, y presenta un buen rendimiento diagnostico para la exclusion de bacteriemia. Aunque la experiencia diagnostica con biomarcadores para la sospecha de infeccion es todava limitada y por el momento no disponemos del marcador ideal, consideramos que la introduccion de alguno de ellos en los algoritmos de decision, junto a otros criterios clnicos64, podra resultar de ayuda en los SUH para una mejor indicacion de estudios microbiologicos, ingreso hospitalario y tratamiento antibiotico emprico. Conicto de intereses Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.

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