INVASIN Y METSTASIS Nuestro cuerpo es una comunidad de clulas, en la que cada una ocupa el sitio donde realiza las

tareas asignadas en el organismo. Salvo los leucocitos las clulas normales permanecen en el tejido del que forman parte. Las clulas cancerosas presentan un comportamiento diferente, la capacidad de agredir e invadir otros tejidos. La adquisicin de la capacidad necesaria para emigrar a otro tejido es, por tanto, un hecho clave en el desarrollo del cncer. Para acometer una metstasis, las clulas cancerosas deben abandonar su asentamiento de origen, invadir un vaso sanguneo o linftico, viajar por la circulacin hasta una regin distante y establecer una nueva colonia celular. En cualquiera de estas etapas las clulas cancerosas deben de sortear numerosos controles. Para que las clulas tumorales se desprendan de una masa primaria, penetren en los vasos sanguneos o linfticos y produzcan colonias a distancia, deben pasar por una serie de fases que se resumen en la figura

Los tejidos estn organizados en una serie de compartimentos separados entre s por dos tipos de matriz extracelular: membranas basales y tejido conjuntivo intersticial. Aunque tienen una organizacin distinta, ambos componentes de la matriz extracelular estn formados por colgeno, glicoprotenas y proteoglicanos.

En tejidos normales, las clulas se adhieren entre s y a la matriz extracelular (red insoluble de protenas que se extiende sobre el espacio intercelular). Las molculas de adhesin intercelular controlan que las clulas se retengan en el tejido y que no crezcan por encima de un tamao. Las molculas de adherencia son la familia de glicoprotenas transmembranosas de las cadherinas, las cadherinas epiteliales (E), contribuyendo a mantener unidas a las clulas en los tejidos. Las cadherinas E se relacionan con el citoesqueleto a travs de una familia de protenas llamadas cateninas, situadas bajo la membrana plasmtica. La funcin normal de la cadherina E depende de que se encuentre unida a las cateninas.

Por otro lado, la adhesin a la matriz extracelular les permite a las clulas sobrevivir y proliferar. Desde hace aos se sabe que, en cultivo, las clulas no pueden multiplicarse hasta que se unen a una superficie, fenmeno que se conoce por dependencia de anclaje. Esta unin viene mediada por las integrinas, molculas de la superficie celular que se unen a la matriz extracelular.

Adems se ha visto que las clulas desprendidas detienen su crecimiento porque se inhibe el complejo ciclina E-cdk2. Pero adems se ha podido observar en muchos tipos de clulas, si se les niega el punto de anclaje, esta entran en el proceso de apoptosis. Se ha podido comprobar que para que las clulas sobrevivan, es necesario que la matriz extracelular a la que se adhieren contenga la seal de localizacin correcta, cosa que probablemente slo ocurre en la matriz extracelular de su tejido. Adems, deben usar la integrina adecuada para unirse a la matriz. Este mecanismo es probablemente un dispositivo de seguridad que preserva la integridad de los tejidos. En situaciones normales, las clulas no pueden salirse de sus tejidos e instalarse en otros lugares porqu moriran por el camino. Sin embargo, las clulas cancerosas se escapan de esa obligacin y no presentan la dependencia de anclaje y el complejo de E-cdk2 de estas clulas permanece activo, tanto en clulas ancladas como sin anclar.

Las clulas tumorales deben establecer interacciones con la matriz extracelular en varias fases de la cascada metastsica. Un carcinoma ha de romper primero la membrana basal, atravesar despus el tejido conjuntivo intersticial y, por ltimo acceder a la circulacin a travs de la membrana basal a los vasos sanguneos.

El proceso de infiltracin de la matriz extracelular es un proceso activo que pueden dividirse en varios pasos: 1- Separacin de las clulas tumorales del resto de la masa tumoral. Prdida de las uniones intercelulares. 2- Fijacin a los componentes de la matriz 3- Degradacin de la matriz extracelular 4- Migracin de las clulas tumorales

El primer paso consiste en la separacin de las clulas tumorales del resto de la masa tumoral. Esta separacin se debe a la prdida de las uniones intracelulares, debido a una disminucin de la adherencia de las clulas tumorales, esta disminucin facilita el desprendimiento de tumor primario y su progresin hacia los tejidos adyacentes. Las clulas cancerosas las molculas de adhesin o faltan o no funcionan correctamente. As, varios tipos de cncer pierden parcial o completamente la E-cadherina, una molcula de adhesin intercelular. Por ejemplo en los adenocarcinomas de colon y mama, la expresin de cadherinas E est disminuida, y esta disminucin provoca la menor adherencia de las clulas, y facilita su desprendimiento del tumor primario y su progresin hacia los tejidos adyacentes.

Para penetrar en la matriz extracelular adyacente, las clulas tumorales han de adherirse primero a sus componentes. As las clulas tumorales se fijaran a la laminina y a la fibronectina a travs de sus receptores. Las clulas epiteliales normales expresan receptores de alta afinidad para la laminina de la membrana basal; estos receptores se encuentran polarizados hacia la superficie basal de la clula. Por el contrario, algunas clulas carcinomatosas tienen muchos ms receptores, que se distribuyen por toda la membrana celular. Adems, y mucho ms importante, parece que en los carcinomas de mama y colon existe una correlacin entre la capacidad de invasin y la densidad de receptores de laminina. Junto con estos receptores de la laminina, las clulas tumorales expresan tambin integrinas, que actan como receptores para muchos componentes de la matriz extracelular, entre ellos la fibronectina, la laminina, el colgeno y la vitronectina.

Igual que sucede con los receptores de laminina en las clulas de los melanomas existe una correlacin entre la expresin de determinadas integrinas y la capacidad de metstasis. Sin embargo, est relacin no es universal, por lo que es probable que las clulas tumorales utilicen distintos mecanismos para adherirse a la matriz extracelular.

Una vez que las clulas tumorales se han fijado a los componentes de la membrana basal o de la matriz extracelular intersticial, han de crear vas de paso para la migracin. La invasin de la matriz no se debe solamente a la presin pasiva efectuada por el crecimiento, sino que requiere la ayuda de una degradacin enzimtica activa de los componentes de la matriz extracelular. Las clulas tumorales o bien secretan enzimas proteolticos por s mismas, o bien inducen a las clulas del husped (por ejemplo a los fibroblastos del estroma o a los macrfagos que lo infiltran) para que elaboren proteasas, cuya actividad est estrechamente controlada por antiproteasas. En el borde de crecimiento del tumor, el equilibrio entre las proteasas y las antiproteasas se inclina a favor de las primeras. Se han identificado tres clases de proteasas: las metaloproteinasas serina, cistena y de la matriz (MPM). La colagenasa tipo IV es una MPM (MPM-2) que degrada el colgeno tipo IV de las membranas basales epiteliales y vasculares.

Otros enzimas importantes para la degradacin de la matriz extracelular son la catepsina D (una cistena proteasa) y el activador del plasmingeno de tipo uroquinasa (una serina proteasa). Estos enzimas actan en una gran variedad de sustratos, como son la fibronectina, la laminina y los ncleos proteicos en varios tumores animales y humanos. Parece que los niveles de catepsina en las clulas tumores y en el suero tienen un significado pronstico en el cncer de mama. Es probable que las pacientes con valores altos sean portadores de tumores ms infiltrantes y que su evolucin sea peor que la de las pacientes sin elevacin.

El paso siguiente en la invasin es la locomocin, es decir, el paso de las clulas tumorales a travs de las membranas basales degradas y de las zonas de protelisis de la matriz. Parece que en la migracin intervienen dos clases de molculas: 1- Factores motilidad procedentes de las clulas tumorales 2- Productos de la degradacin de los componentes de la matriz (p.ej. colgeno, laminina) Los productos de degradacin de los componentes de la matriz, derivados del colgeno y los proteoglicanos, tienen propiedades promotoras del crecimiento, angiognicas y quimiotcticas. Estas ltimas pueden favorecer la migracin de las clulas tumorales a travs de la matriz extracelular debilitada. La dependencia de anclaje constituye slo una de las barreras que la clula cancerosa debe superar para moverse libremente por el organismo. Las clulas epiteliales, una de las fuentes habituales de cncer, estn separadas del resto del cuerpo por una membrana basal, una delgada capa de matriz extracelular especializada. Las membranas basales tejen una barrera que muchas clulas normales no pueden atravesar; sin embargo las clulas cancerosas s pueden hacerlo. Despus de que una clula cancerosa ha atravesado la membrana basal separndola del resto del tejido, sale al encuentro de otra membrana basal, que cie a un pequeo vaso sanguneo. Los vasos sanguneos suelen hallarse cerca, porque los tumores inducen, para su propia nutricin, el desarrollo de nuevos vasos sanguneos. Penetrando en la barrera que representa esta segunda membrana basal y la capa de clulas endoteliales que forman el forro interior de los vasos, la clula cancerosa accede al torrente circulatorio, que la transportar a otras partes del organismo. El que las clulas cancerosas alcancen la circulacin sangunea no significa la formacin inevitable de tumores secundarios. A la clula circulante le esperan todava varios obstculos. Debe unirse al forro interno de un vaso sanguneo, atravesarlo y penetrar en la membrana basal en su nueva instalacin, invadir luego los tejidos alejados y empezar a multiplicarse. Cada una de estas trabas exige a la clula tumoral que soporte dificultades mayores que las que soporta en su propio tejido. Adems, puede suceder que muchos cnceres no pueden superar los mecanismos de defensa que mantienen nuestras clulas en su sitio pertinente, lo que se convierte en otro obstculo contra la metstasis. De cada 10.000 clulas cancerosas que alcanzan el torrente sanguneo, apenas una sobrevivir para originar un tumor en un sitio remoto. (La probabilidad en realidad es, inferior). Se ignoran las razones de esa manifiesta vulnerabilidad mientras se encuentran en la sangre, aunque se apunta al carcter incompleto de la independencia de anclaje de las clulas cancerosas, que en ocasiones terminan anuladas por apoptosis. De cualquier modo, se acepta que las clulas necesitan adherirse pronto y plenamente al tapizado interno de un pequeo vaso sanguneo.

Dentro de la circulacin, las clulas tumorales tienden a agregarse en grupos, circunstancia favorecida por la adherencia homotpica entre ellas y por una adhesin heterotpica entre las clulas tumorales y las clulas sanguneas, especialmente las plaquetas. Esta agregacin entre clulas tumorales y plaquetas parece potenciar la supervivencia y capacidad de implantacin de las clulas tumorales. Estos agregados tienen que adherirse al endotelio para poder colonizar otros tejidos, en este proceso intervienen molculas de adherencia (integrinas, receptores de laminina) y las enzimas proteolticas de adherencia llamada CD44, expresada por los linfocitos T normales, que la usan para migrar a ciertas localizaciones del tejido linfoide. Esta emigracin puede efectuarse gracias a la unin de la CD44 al hialuranato sobre las vnulas de endoletio alto. El lugar en el que las clulas tumorales circulantes abandonan los capilares para formar depsitos secundarios depende, en parte, de la localizacin anatmica del tumor primario. Sin embargo, muchas observaciones indican que las vas naturales de drenaje no explican por completo la distribucin de la metstasis. Por ejemplo, el carcinoma prosttico se propaga preferentemente al esqueleto, los carcinomas broncognicos tienden a hacerlo a las suprarrenales y al encfalo, y los neuroblastomas invaden preferentemente el hgado y los huesos. Esta distribucin del proceso de metstasis podra estar relacionada con los tres mecanismos siguientes: 1. Las molculas podran expresar molculas de adherencia cuyos ligandos se expresan de manera preferente sobre las clulas endoteliales del rgano diana. 2. Algunos rganos diana podran liberar sustancias quimiotcticas que atraeran las clulas tumorales hacia ellos mismos. 3. En algunos casos, el tejido diana podra tener un ambiente no permisivo o, por as decirlo, un suelo desfavorable para el crecimiento de las siembras tumorales. Por ejemplo, los inhibidores de las proteasas podran evitar el establecimiento de una colonia tumoral. Sin embargo, a pesar de todas estas consideraciones, resulta imposible predecir con exactitud la localizacin de las metstasis de ningn tipo de tumor. La circulacin sangunea explica bastantes cosas sobre la diseminacin preferente de diversos cnceres metastsicos por ciertos tejidos. Las clulas tumorales circulantes acostumbran terminar atrapadas en el primer lecho vascular (o red de capilares, los vasos sanguneos ms finos) que encuentran al abandonar su punto de origen. El primer lecho vascular que encuentra la sangre al salir de la mayora de los rganos est en los pulmones; slo los intestinos envan primero la sangre al hgado. De acuerdo con esa pauta, los pulmones constituyen el destino habitual de la metstasis, seguido por el hgado. El proceso de metstasis no termina con el atrapamiento fsico de las clulas cancerosas en los vasos sanguneos en el punto de metstasis. Si acabara aqu, los cnceres no se diseminaran de forma tan variada por el organismo. En efecto, hay cnceres que muestran una acentuada preferencia por rganos distintos de los que reciben su sangre venosa; recurdese la tendencia de trasladarse a los huesos que caracteriza al cncer de prstata me asttico. De nuevo, la explicacin parece residir en el sistema de sealizacin molecular dispuesto en las superficies celulares.

La afinidad especfica entre las molculas de adhesin de las clulas cancerosas y las molculas de adhesin del tapizado interno de los vasos sanguneos de los tejidos preferidos podra dar cuenta de la predileccin de las clulas por una migracin selectiva. Aparentemente las diferentes concentraciones de hormonas y factores promotores del crecimiento en distintos tejidos, tambin podran contribuir al desarrollo metastsico. Se conoce muy poco a cerca de los mecanismos moleculares que convierten en metstasis asesina el cncer procedente de un tumor local. Entre los propios cambios genticos que les permiten a las clulas cancerosas evadir el control del crecimiento y salvarse de la apoptosis, hay algunos que revisten particular inters en los primeros estadios de la diseminacin metasttica; son los que capacitan a la clula para sobrevivir sin necesidad de anclaje. Con todo, ignoramos todava qu mecanismos ponen en funcionamiento los programas de invasin y metstasis. Gentica molecular del desarrollo del cncer Por qu solo metastatizan algunos canceres? Se han propuesto varias teoras para explicar cmo se origina el fenotipo metastasico. El modelo de evolucin clonal dice que cuando las mutaciones se acumulan en las clulas cancerosas genticamente inestables y el tumor se hace heterogneo, un subgrupo de subclones celulares tumorales desarrolla la combinacin correcta para desarrollar la metstasis. La hiptesis alternativa es que la metstasis es el resultado de muchas anomalas que ocurren en muchas y quizs precozmente en el desarrollo del tumor. Estas anomalas hacen una predisposicin general hacia la metstasis llamada la firma de la metstasis que no solo afecta a las clulas cancerosas sino tambin a su microambiente, como el estroma, la presencia de clulas inmunitarias infiltrativas y la angiogenia. Una tercera hiptesis sugiere la variacin gentica de base y la variacin resultante de la expresin gentica, y una cuarta hiptesis es un corolario de la clula madre tumoral, el tumor se origina de clulas tumorales raras, las metstasis requieren de la diseminacin de las propias clulas tumorales. Hay varios factores como genes supresores de metstasis sin efecto sobre el tumor primario, un oncogn de metstasis favorece el desarrollo de metstasis sin tener efecto sobre el primario. Hay un trabajo reciente de cncer de mama que dos ARN mi mir335 y el mir 126 suprimen la metstasis y los oncogenes son SNAIL y TWIST codifican factores de transcripcin para promover la transicin de epitelios a mesenquimatoso TEM canceres de mama.

Metstasis en el sistema nervioso central: biologa molecular

Las metstasis en el sistema nervioso representa un problema en la prctica clnica siendo la causa de gran mortalidad en los pases subdesarrollados. Los tumores metastasicos suponen ms del 50% de todo los tumores malignos cerebrales mostrando marcad actividad mittica casi siempre superior a los tumores primarios de origen. El proceso de metstasis requiere una diseminacin hematgena hacia el cerebro, la medula, huesos y meninges. Los tumores que producen metstasis en el cerebro son los canceres de pulmn, mama, colon rin y el melanoma maligno. Desde hace aos se trabaja para buscar una alteracin gentica molecular comn en los tumores sistmicos que favorezca la diseminacin a sistema nervioso. Sin embargo se ha encontrado un elevado nmero y heterogeneidad de alteraciones gentico molecular debido al alto grado de malignidad de las clulas tumorales. Un anlisis de una metstasis cerebral de un melanoma maligno mostro un numero modal cromosmico pseudodiploide , incluyendo 5 marcadores , uno de los cuales se identifico como isocromosoma 6p, involucrado frecuentemente en el melanoma maligno sistmicos. De igual modo las metstasis provenientes de adenocarcinomas de pulmn permiti identificar entre las mltiples variaciones encontradas la delecin del brazo cromosmico 3p , siendo una alteracin recurrente del adenocarcinoma de pulmn. Se confirmo lo que deca la citogentica que lesiones genticas especificas podran estar asociadas a la metstasis de los tumores sistmicos al sistema nervioso. Las alteraciones moleculares en un gen determinado vienen marcadas frecuentemente por anomalas detectables a nivel cromosmico hay poca informacin de alteraciones gentico moleculares de las metstasis de cerebro. Pero hay genes que podra relacionarse con la capacidad metastasica como EGFR,MMP-2, MDR1,CD44R1,S100A4(p9Ka),c-erB2 o KAI-I. Y por otra parte la prdida de expresin de genes determinados aparece asociada a progresin tumoral . DCC(carcinoma de endometrio), KAI-I en cncer de prstata, pulmn ,mama, vejiga, pncreas e hgado,B11 en el cncer de colon relacionados con el proceso de metstasis en estos tipos tumorales. En 18 metstasis tumorales se analizo el protoncogen c-erbB1(localizado en el cromosoma 7) que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidrmico. Su sobreexpresin es un hallazgo comn en un amplio rango de carcinomas que metastatizan al cerebro.

Estudios provenientes lneas celulares de metstasis cerebrales que la expresin del factor de crecimiento como el VEGF, por las clulas tumorales esta relacionad con la angiogenesis y el crecimiento de la metstasis. Un gen supresor PTEN localizado en 10q23.3 en estudios mutacionales indicaron , excepto en metstasis de pulmn , exista una escasa incidencia de mutaciones de dicho gen , lo que no justificara la alta tasa de prdidas alelicas en 10q en metstasis del sistema nervioso; sugiriendo la existencia de otros genes supresores. Un regulador negativo del ciclo celular en G1 p21WAFI/Cip (p21) y protena sobre expresada en tumores gliales , estudiado a nivel de expresin en 50 tumores primarios y sus correspondientes metstasis en cerebro , se comprob que la expresin de p21 est regulada de manera diferente en ambas lesiones, lo cual sera un marcador celular de metstasis. Los vertebrados tienen en su genoma una modificacin por un proceso enzimtico que une al ADN grupos metilo. Que consistente en la unin del grupo metilo al carbono 5 de la base de citosina del ADN, pero solo cuando sta se encuentra formado parte del dinucleotido CpG El estado de metilacin de un gen refleja su estado de actividad: la metilacin de regiones o sitios reguladores precisos de un gen lo reduce al silencio. Los dinucleotido CpG se encuentran en unas islas CpG de 200 pares de bases a muchos kilos bases de longitud que en conjunto representan un 1-2% del genoma humano y que se ha observado que rodean los promotores y los primeros genes. Las alteraciones de los patrones de metilacin son caractersticas ms comunes de las clulas transformadas. Los genes implicados en la regulacin del ciclo celular, en reparacin del ADN, en resistencia a drogas , detoxificacin, diferenciacin, apoptosis, angiogenesis y metstasis han sido identificados a estar hipermetilados en distintos tumores humanos.la hipermetilacion de la zonas reguladoras representa un mecanismo alternativo para silenciar a los genes supresores de tumores, adems de la delecion y la mutacin. Cada tipo tumoral podra poseer su propio tipo de genes especficos de tejido que son ms susceptibles a metilarse. Y por eso cada tipo de cncer podra ser clasificado por su perfil de cncer. El estado de metilacin del promotor de genes o eran claves en la gnesis tumoral. Como reguladores del ciclo celular, apoptosis, angiogenesis, invasin ,etc. Se localizan en regiones en regiones cromosmicas que se encuentran delecionadas frecuentemente en tumores del sistema nervioso. La metilacin juega un papel importante en el desarrollo de metstasis del SN principalmente en el mecanismo de silenciamiento de los genes DAP- kinasa,THBSI y los reuladores del ciclo celular RBI y p16 INK4a,

DAP- quinasa es un gen que codifica para una enzima calcio/ calmodulina dependiente que interviene en el mecanismo de apoptosis mediado por interferon-y18, la perdida de esa capacidad apoptosica mediante la prdida o silenciamiento de dicho gen, podra conferir a la clula una mayor capacidad metastasica. El promotor de este gen se encontr hipermetilado en 13 de las 18 muestras analizadas incluyendo 5 de las 6 metstasis cerebrales procedentes de carcinomas de pulmn. Esto hace suponer que los canceres de pulmn que presentan una menor expresin de DAP- quinasa, son ms agresivos y con mas tendencia a la metstasis.se detecto que hay una hipermetilacion de este gen en el ADN de los linfocitos de sangre perifrica sugiriendo la existencia de clulas tumorales en la sangre. THBSI codifica una protena inhibidora de la angiogenesis cuya alteracin est relacionada con la neo vascularizacin en canceres humanos.las altas muestras derivadas de metstasis tumorales con hipermetilacion en el promotor de este gen (56%), as como tambin el alto porcentaje de gliomas (30-60%) que presentan esta alteracin implican que su silenciamiento desempea un papel, importante en la gnesis de los tumores en el SN en general, incluyendo lesiones metas asicas. RBI y p16 INK4a regulan el ciclo celular en G1y cuya prdida de funcin ha sido descrita en varios tumores humanos. En concreto la metilacin de las citosinas de la zona promotora del gen puede ser un mecanismo alternativo clasico de mutacin mas delecin.

Vas de diseminacin
Tres vas de diseminacin: 1) siembra directa de las cavidades o superficies corporales; 2) extensin linftica, y 3) extensin hematogena. Siembra de las cavidades y superficies corporales Ocurre siempre que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural. La ms frecuentemente afectada es la cavidad peritoneal, pero puede afectarse cualquier otra cavidad( pleural, pericardica,subaracnoidea y espacio articular). Esta siembra es particularmente caracterstica de los carcinomas que se originan en los ovarios. Sorprendentemente , las clulas tumorales pueden permanecer limitadas a la superficie de las vsceras abdominales recubiertas sin penetrar en el rgano. Diseminacin linftica Transporte ms frecuente para la diseminacin inicial de los carcinomas y los sarcomas tambin o pueden usar esta ruta. Los tumores no contienen linfticos funcionales, pero los vasos linfticos localizados en los mrgenes del tumor son aparentemente suficientes para la diseminacin linftica de las clulas tumorales. El patrn de afectacin del ganglio linftico sigue las rutas naturales del drenaje linftico. Puesto que los carcinomas de mama se originan en los cuadrantes superiores externos, drenan primero a los ganglios linfticos axilares. Los canceres de los cuadrantes internos drenan a lo largo de las arterias mamarias internas. Por ello pueden afectar a los ganglios infraclaviculares y supraclaviculares.

Los carcinomas de pulmn se originan en las vas respiratorias principales metastatizan primero a los ganglios traqueobronquiales perihiliares y mediastinicos. Un ganglio linftico centinela se define como el primer ganglio de un colector linftico regional que recibe el flujo linftico del tumor primario. El aumento de tamao de los ganglios puede estar causado por 1) la diseminacin y crecimiento de las clulas cancerosas o 2)hiperplasia reactiva, las clulas tumorales detenidas en el ganglio son destruidas por una respuesta inmunitaria especfica para el tumor , el drenaje de los restos celulares del tumor o los antgenos tumorales induce cambios reactivos en los ganglios. Diseminacin hematgena. Es tpico de los sarcomas pero tambin se da en carcinomas. Las arterias son menos fcilmente penetrables que las venas, sin embargo la diseminacin arterial puede producirse cuando las clulas tumorales pasan atreves de los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteiovenosas pulmonares o cuando la propia metstasis pulmonares dan lugar a mbolos tumorales adicionales. Con la invasin venosa las clulas que portan la sangre que drena la localizacin de la neoplasia y las clulas tumorales terminan reposando en el primer lecho capilar que encuentran. El hgado y el pulmn son los ms afectados. Los canceres que se originan cercana a la proximidad ala columna vertebral a menudo embolizan a travs del plexo paravertebral , y esta va est implicada en las frecuentes metstasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y prstata.

Los canceres de clulas renales a menudo invaden las ramas de la vena renal, crece hasta la vena cava inferior, alcanzando el lado derecho del corazn.los carcinomas hepatocelulares a menudo penetran en las radculas portales y hepticas para crecer dentro de ellas hasta los principales canales venosos.las vas de drenaje venoso no explican completamente las distribuciones sistmicas de las metstasis. Por ejemplo el carcinoma de mama se disemina de forma preferente al hueso, los carcinomas broncogenos afectan a las suprarrenales y el cerebro, y los neuroblastomas se disemina al hgado y huesos. El bazo y los msculos esquelticos a pesar del gran porcentaje de flujo sanguneo que recibe son raramente son la localizacin de depsitos secundarios.

Ejemplos de metstasis en algunos canceres. 1.- Cncer de colon

El cncer colorrectal consiste en el crecimiento descontrolado de clulas anormales en esa parte del intestino, es decir en el colon y en el recto. Estas clulas pueden invadir y destruir el tejido que se encuentra a su alrededor y si penetran en el torrente sanguneo o linftico, pueden extenderse a cualquier parte del organismo y producir daos en otros rganos (metstasis). Existen diferentes tipos de cncer colorrectal. El ms frecuente, que es al que nos referimos mayoritariamente en este resumen, es el llamado Adenocarcinoma Colorrectal, que supone el 90% de los casos de cncer de esta localizacin y, adems, es el ms comn de los canceres de todo el tubo digestivo.

Aquellos canceres asociados a Sndromes de Poliposis Adenomatosa y el llamado Carcinoma de Colon Hereditario no asociado a Poliposis, representan en total, un 5 a 10% de los canceres de colon. Que reas afecta? El colon y el recto forman parte del tubo digestivo, que est conformado por el esfago, estomago, intestino delgado y el intestino grueso. El colon es la primera seccin de intestino grueso y el recto, la porcin final del intestino grueso. En el colon, se siguen absorbiendo nutrientes y agua de los alimentos que han sido ingeridos (como ocurre en el intestino delgado) y sirve de contenedor para el material de desecho (materia fecal). Este material va avanzando hasta el recto, hasta que es expulsado al exterior a travs del ano. Tanto el colon como el recto estn formados por varias capas de tejido. Segn estn afectadas una u otra capa, as ser el pronstico del cncer. El colon se divide en cuatro segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoide, siendo este ultimo el segmento que se encuentra unido al recto. El cncer que comienza en el colon, se denomina cncer de colon y el que comienza en el recto, cncer de recto. Localizaciones ms frecuentes del Cncer de colon: El 75% de los canceres colorrectales aparecen en colon descendente, colon sigmoideo y recto. Es ms frecuente en el sexo masculino.

Modos de diseminacin: 1. Por continuidad directa en el tejido de la pared intestinal y a travs de ella. 2. A travs de la cavidad peritoneal (carcinomatosis). 3. Por va linftica. 4. Por va hemtica. 5. Por infiltracin sobre superficies cruentas o lneas del sutura. 6. Diseminacin directa a travs de la pared intestinal. Etapas del cncer del colon Una vez que se descubre (diagnostica) el cncer del colon, se har pruebas adicionales para determinar si las clulas cancerosas se han diseminado a otras partes del cuerpo (clasificacin por etapas). Para clasificar el cncer del colon en etapas, se necesita llevar a cabo un procedimiento quirrgico, al saber la etapa en que se encuentra la enfermeda, se puede planear el tratamiento adecuado. Se emplea las siguientes etapas para clasificar el cncer del colon: Etapa 0 o carcinoma in situ El cncer del colon en etapa 0 es un cncer en su etapa inicial. El cncer slo se encuentra en la capa ms interior del colon. Etapa I El cncer se ha diseminado fuera de la capa ms interior del colon a la segunda y tercera capas y complica la pared interior del colon, pero no se ha diseminado a la pared exterior del colon ni fuera de l. El cncer del colon en etapa I a veces se denomina cncer del colon Dukes A. Etapa II El cncer se ha extendido fuera del colon a los tejidos vecinos, pero no a los ganglios linfticos. (Los ganglios linfticos son estructuras pequeas en forma de frijol que se encuentran por todo el cuerpo y cuya funcin es producir y almacenar clulas que combaten la infeccin.) El cncer del colon en etapa II a veces se denomina cncer del colon Dukes B. Etapa III El cncer se ha diseminado a los ganglios linfticos vecinos, pero no a otras partes del cuerpo. (Los ganglios linfticos son estructuras pequeas en forma de frijol que se encuentran por todo el cuerpo y cuya funcin es producir y almacenar clulas que combaten la infeccin.) El cncer del colon en etapa III a veces se denomina cncer del colon Dukes C. Etapa IV El cncer se ha diseminado a otras partes del cuerpo. Hgado, pulmones. El cncer del colon en etapa IV a veces se denomina cncer del colon Dukes D.

Recurrente Cuando la enfermedad es recurrente significa que el cncer ha vuelto (reaparecido) despus de haber sido tratado. Puede volver al colon o a otra parte del cuerpo. El cncer recurrente del colon a menudo se encuentra en el hgado, en los pulmones o en ambos.

Metstasis en mama de carcinoma primario de colon

L. Fernndez de Bobadilla, A. Garca Villanueva, M. Collado, A de Juan, R. Rojo, J. Prez, E. Lisa, A. Aguilera, A. Mena y F. Gonzlez-Palacios1 Departamento de Ciruga General y Digestiva, Unidad de Patologa Mamaria. 1Departamento de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid
RESUMEN

La metstasis en la mama de tumores de colon es una entidad muy poco frecuente. El pronstico a largo plazo es infausto, pues esta lesin es expresin de enfermedad sistmica. El tratamiento Quirrgico debe ser lo ms conservador posible, ya que es un tratamiento paliativo. Presentamos un caso de esta rara entidad, tratada mediante mastectoma. Palabras clave: Metstasis en mama de carcinoma de colon. Metstasis en mama de tumores extramamarios. INTRODUCCIN Las metstasis en la mama de tumores extramamarios son muy poco frecuentes, estimndose una incidencia entre 0,5-2% (1-3). Dentro de ellas, las metstasis de tumores primarios de colon son excepcionales. Los primeros casos de metstasis en la mama de carcinoma de colon y recto, fueron descritos por McIntosh en1976 (4). Desde entonces, menos de 10 casos han sido publicados en la literatura (1,57). Es importante la distincin entre tumor primario de mama y metstasis, en base a realizar un tratamiento adecuado. OBJETIVO Aportacin de un nuevo caso de metstasis en mama de carcinoma de colon y revisin de la literatura. CASO CLNICO Paciente de 40 aos, que en el ao 1999 es diagnosticada de carcinoma de colon derecho, por lo que se le realiza una hemicolectoma derecha. La anatoma patolgica diagnostica un adenocarcinoma mucinoso estadio C de Dukes. Se decide tratamiento con 5-Fluoruoracilo, sin asociarlo a cido folnico, debido a la intolerancia de la paciente a este frmaco. Un ao ms tarde, la paciente presenta una tumoracin retroperitoneal de unos 4 centmetros, que tras realizacin de puncin aspiracin con aguja fina (PAAF) es diagnosticada de recidiva de adeno-carcinoma clico. Se decide laparotoma exploradora y, ante la presencia de mltiples implantes peritoneales, se realizan nicamente varias biopsias, informadas todas ellas como infiltracin por carcinoma mucinoso. La paciente es tratada con nuevos ciclos de quimioterapia, 5-fluoruoracilo e irinotecam (que se suspende por intolerancia de la paciente), seguidos de ciclos de capecitabina y posteriormente tratamiento con Utefos. La tumoracin retroperitoneal es tratada con radioterapia.

En enero del ao 2003, la paciente, refiere la aparicin de una tumoracin en el cuadrante superior de la mama izquierda, de unos 4 centmetros, que le provoca molestias. Su estado general, por lo dems es muy bueno, sin presentar sndrome constitucional. Se le realiza una PAAF de dicha lesin, siendo informada como posible metstasis de carcinoma mucosecretor de posible origen intestinal. La mamografa muestra una zona, mal delimitada, en el cuadrante supero-externo de la mama izquierda, de densidad focal asimtrica con microcalcificaciones (Fig. 1). Ante la buena situacin clnica de la paciente se le plantea el tratamiento quirrgico de la lesin mamaria, siendo la mastectoma el tratamiento de eleccin en este caso debido al gran tamao de la lesin respecto al volumen de la mama. Se le realiza una biopsia intraoperatoria, que es informada como metstasis de adenocarcinoma mucosecretor con clulas en anillo de sello, de posible origen colnico y se realiza una mastectoma simple, sin linfadenectoma, dada la naturaleza metastsica de la lesin y el tamao de la misma. La anatoma patolgica definitiva de la pieza es informada como metstasis mamaria de un adenocarcinoma mucinoso de origen intestinal, ya que no exista componente de carcinoma ductal in situ, la celularidad fue de tipo colnico con clulas en anillo de sello y el estudio inmunohistoqumico mostr, negatividad para receptores de estrgenos, progesterona y GCDFP-15 y, expresin de las clulas neoplsicas de CEA y citoqueratina 20 (CK 20) (Fig. 2). La paciente posteriormente es tratada con quimioterapia segn esquema FOLFOX. En el quinto mes postoperatorio reingresa por mal estado general y sndrome constitucional, por lo que es derivada a la unidad de cuidados paliativos. DISCUSIN Las metstasis en la mama son muy poco frecuentes. La metstasis ms frecuente es la del carcinoma mamario contralateral, seguida de la leucemia, melanoma, linfoma y tumores de ovario, pulmn y estmago (2,8). En nios, el tumor ms frecuentemente asociado a metstasis en mama es el rabdomiosarcoma (8). La metstasis mamaria de adenocarcinoma de colon es excepcional, encontrando en la literatura menos de 10 casos publicados (1,4-7) (Tabla I). Tpicamente son lesiones palpables, de crecimiento rpido, y mviles aunque ocasionalmente estn adheridas a la piel (9). Presentan ligera predominancia por el cuadrante supero-externo de la mama izquierda y raramente son mltiples o bilaterales (8). Los hallazgos mamogrficos pueden ayudar en el diagnstico diferencial entre carcinoma primario o metastsico. La imagen caracterstica de la metstasis de mama, es una lesin bien delimitada, sin calcificaciones ni espiculaciones, que no afecta a la piel y generalmente solitaria. El tamao de la lesin por palpacin suele coincidir con el tamao mamogrfico, pues la metstasis no suele provocar reaccin desmoplstica en el tejido circundante (1-3,8). En nuestro caso destaca la presencia de microcalcificaciones en la mamografa, hallazgo no encontrado usualmente en los casos descritos en la literatura. La presencia de componente in situ en la inmediata vecindad del tumor principal, es esencial para el diagnstico diferencial de un carcinoma primitivo mamario; pero este es un hecho inconstante. En un estudio realizado, 11 de 30 carcinomas mucinosos mamarios se asociaban a hiperplasia atpica mucinosa y carcinoma ductal in situ. No rara vez los carcinomas mucoides mamarios tienen un componente slido, de tipo ductal infiltrante usual; pero es excepcional la presencia de clulas en anillo de sello. Los tumores primarios mamarios, la mitad de las veces son positivos para receptores de estrgenos y progesterona, y prcticamente siempre para GCDFP-15; por otra parte, los adenocarcinomas de colon son positivos para CK 20, algo excepcional en los carcinomas primitivos mamarios (10,11).

El tratamiento quirrgico de la tumoracin tiene un doble objetivo, esto es, diagnstico y paliativo. Al ser un tumor metastsico, el tratamiento debe ser lo ms conservador posible y con criterio paliativo, siendo la extirpacin local paliativa la ciruga de eleccin. Sin embargo, cuando el volumen tumoral es grande respecto al volumen de la mama, o se afecta la piel, puede estar justificada la mastectoma (2, 8,12). El pronstico a largo plazo es infausto, al ser expresin de enfermedad sistmica de un carcinoma extramamario.En la mayor parte de las series, el 80% de las pacientes han fallecido en el primer ao tras el diagnstico. Los casos con mejor tasa de supervivencia, son aquellos en los que el tratamiento quimioterpico es eficaz (7,8). Nuestra paciente a los 6 meses del tratamiento de la metstasis presenta muy mal estado general que preludia una situacin terminal en poco tiempo. CONCLUSIONES Las metstasis en mama de los tumores de colon son excepcionales, se presentan cuando la enfermedad est diseminada y traducen por tanto un mal pronstico. Si el estado general de la paciente lo permite, y dependiendo de las caractersticas clnicas de la metstasis, debe intentarse la extirpacin local paliativa, que en ocasiones puede significar una mastectoma.