PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA FACULTAD DE MEDICINA - UBA

Juan Martn Giorgi Carlos Damin

Introduccin

CIANURO

El cianuro es considerado en la actualidad uno de los txicos ms potentes y de accin ms rpida. Suele relacionrselo con episodios de muerte intencional, ya sean ejecuciones en las llamadas cmaras de gases, homicidios como los ocurridos en Chicago en 1982, por consumo de comprimidos de paracetamol adulterados, o suicidios, como las 900 muertes de tipo religioso que ocurrieron en Guyana en 1978. Sin embargo, el cianuro tambin ha originado algunas de las catstrofes toxicolgicas ms resonantes del siglo XX. Incendios en aeronaves en vuelo mataron a 119 pasajeros en Pars, en 1973, y a 303 peregrinos en Arabia Saudita en 1980, debido a la combustin de material plstico. En 1984, un escape del gas isocianato de metilo (ICM) en una factora de Bhopal (India), provoc Alrededor de 3000 muertes. A fines de 2004 en Buenos Aires un incendio en una discoteca provoc la muerte por cianuro y monxido de carbono de ms de 190 personas. Debido a su potencia y velocidad de accin, la letalidad del cianuro es muy elevada, lo que hace an ms importante que el mdico sepa reconocer esta intoxicacin e implementar con urgencia las medidas necesarias. Caractersticas El cido cianhdrico (HCN, cianuro de hidrgeno o cido prsico) es un lquido voltil incoloro o blanco azulado, cuyo punto de ebullicin es 27,7C. Como gas, es incoloro, explosivo y muy irritante. En estado slido, se encuentra al cianuro como sales, principalmente de sodio, potasio o calcio. La mezcla de estas sales con diversos cidos minerales (por ejemplo el cido clorhdrico) o con agua genera grandes cantidades de HCN gaseoso. Todos estos compuestos poseen un olor que ha sido descrito como agridulce, metlico o a almendras amargas. Entre las diversas formas en que se encuentra al cianuro tenemos: cloruro de ciangeno, cianacetamida, cianacetonitrilo, cianacrilonitrilos, compuestos de mercurio, cianometilacetato, cianoetilacrilato, cianamida, cianatos, cianodietilamida , glucsidos cianognicos y amigdalina. Fuentes El cianuro es utilizado como reactivo en procesos qumicos industriales debido a su capacidad de formar complejos con metales. Se lo utiliza en galvanoplastia, galvanostegia, limpieza de metales, metalurgia, anlisis de laboratorio, fotografa (como ferrocianuros), produccin de caucho (como acetonitrilos, acrilonitrilos), pesticidas, rodenticidas, sntesis de plsticos y refinado de petrleo. Existen fuentes botnicas de cianuro, en las que existe como amigdalina o como glucsidos cianognicos. Entre ellas tenemos las semillas de albaricoques, duraznos, manzanas, peras, ciruelas y cerezas. Se lo encuentra tambin en brotes de bamb, yuca (tapioca o mandioca), nueces y, por supuesto, las almendras amargas, de las que es responsable del olor. Las fuentes medicinales conocidas de cianuro son el nitroprusiato de sodio, cuando es utilizado a grandes dosis, en infusin rpida o en pacientes con insuficiencia renal, y el cidol-mandelonitriloB-glucurnico (Laetrile), un agente antineoplsico no comprobado.Tambin origina cianuro lacombustin de ciertos productos, como el poliuretano y el poliacrilonitrilo (utilizados en muebles de plstico), la seda, el nylon, la lana y el caucho. Es tambin producto de la combustin del cigarrillo, observndose mayores niveles de tiocianato en sangre en los fumadores. Por ltimo, el cianuro es utilizado como fertilizante (cianamidas), para cementar metales (cloruro de ciangeno) y como removedor de pegamento artificial de uas (acetonitrilo). Toxicocintica Absorcin: La absorcin inhalatoria (hasta un 77%) es extremadamente rpida, apareciendo los sntomas en segundos con altas dosis. Por va oral (aproximadamente 50 %) el cido clorhdrico del estmago provoca liberacin de HCN, que es absorbido como ion cianuro (CN-), generando sntomas en minutos. Tanto las mucosas como la piel intacta poseen tambin rpida absorcin, dependiendo la aparicin de sintomatologa principalmente del rea expuesta. Distribucin: El cianuro se une en un 60% a las protenas plasmticas, encontrndose el resto concentrado en los glbulos rojos o como cianuro libre. Su Volumen de Distribucin es de 1,5 L/kg de peso.

Metabolismo: El principal mecanismo de metabolizacin del cianuro (80%) es su transformacin por las enzimas rodanasa mitocondrial (localizada principalmente en hgado, riones y msculo esqueltico) y mercaptopiruvato sulfurtransferasa (en hgado, riones y eritrocitos). Ambas enzimas median la transferencia de azufre desde el tiosulfato hacia el cianuro, formando as tiocianato, un compuesto marcadamente menos txico que el cianuro. El paso limitante de esta reaccin es la presencia del tiosulfato como dador de azufre. Otras vas metablicas incluyen la combinacin con hidroxicobalamina para formar cianocobalamina (Vitamina B12), la oxidacin a cido frmico o a CO2, o la incorporacin a la cistina. La vida media del cianuro es de 0,7 a 2,1 hs. Existen pequeas cantidades de cianuro endgeno, y slo cuando estos sistemas se saturan por agregado de cianuro exgeno es que aparecen los sntomas. Excrecin: El tiocianato se excreta en la orina, y la hidroxicobalamina en la orina y la bilis. Pequeas cantidades de cianuro se excretan por va pulmonar y por el sudor, dando olor a almendras amargas. Toxicodinamia El cianuro posee la capacidad de unirse a diversas protenas como la mioglobina o las enzimas nitrato reductasa, anhidrasa carbnica, catalasa y diversas metaloenzimas. Tambin afecta el metabolismo de lpidos y el transporte de calcio. Sin embargo, su toxicidad radica principalmente en su capacidad para inhibir la enzima citocromo oxidasa, ltima enzima en la cadena de transporte de electrones. Debido a su alta afinidad por el hierro en estado frrico (Fe3+), el cianuro se une casi inmediatamente al hierro presente en el grupo hemo del complejo citocromo a-a3 presente en los tejidos. De esta manera, inhibe la fosforilacin oxidativa y detiene la produccin de la mayor parte del ATP celular, para impedir la respiracin aerobia. Se genera as una hipoxia histotxica, ya que los tejidos no extraen oxgeno de la sangre por no poder utilizarlo. Esto provoca la llamada arteriolizacin de la sangre venosa, que tiene un alto contenido de oxgeno y un color rojo similar al de la sangre arterial. Ante esta situacin, las clulas recurren a la respiracin anaerobia, con menor produccin de ATP y mayor produccin de lactato e hidrogeniones, resultando en una acidosis metablica. Al afectar este proceso rganos esenciales, se comprende por qu al poco tiempo sobreviene la muerte. Las dosis letales de cianuro se han calculado en 200 a 300 mg para las sales de potasio y de calcio (por va oral), 50 mg para el HCN lquido (va oral), y 200 a 300 ppm de HCN gaseoso, para provocar la muerte de forma casi inmediata (menores exposiciones por ms tiempo pueden tambin resultar letales). Clnica Intoxicacin aguda Se vern afectados en primer lugar los rganos ms sensibles a la deprivacin de energa (cerebro, corazn), en los que tambin se observa una mayor concentracin de cianuro al momento de la muerte. En elSNC se observa en un principio una estimulacin que provoca cefalea, confusin y agitacin debido a niveles relativamente bajos de cianuro. Posteriormente sobrevienen convulsiones hipxicas, opisttonos, trismo, parlisis y coma. La estimulacin inicial de receptores del cuerpo carotdeo se asocia a taquipnea, para luego progresar a depresin respiratoria y apnea. Es de destacar que con altas dosis de cianuro, el perodo inicial de estimulacin puede estar ausente. En cuanto al sistema cardiovascular, suele observarse inicialmente taquicardia, que progresa luego a bradicardia con aparicin de hipotensin, arritmias y finalmente colapso circulatorio. El ECG mostrar imgenes de arritmia e infartos. Debe notarse que los pacientes geritricos con historia de patologa cardiovascular pueden estar ms predispuestos al desarrollo de lesiones cerebrales y cardacas. En el tracto respiratorio, el cianuro causa sensacin de quemazn en boca y garganta, dando el caracterstico olor a almendras amargas. Tambin puede generar edema pulmonar. En lo que respecta a lavisin, esta puede presentarse borrosa, con una marcada midriasis. El contacto del cianuro con la mucosa ocular (y todas las mucosas en general) es muy corrosivo. La piel se observa fra y diafortica, pudiendo presentar abrasiones en las zonas de contacto. La cianosis suele serun hallazgo tardo. Lainges tin provoca nuseas y vmitos, as como dolor abdominal. Otros efectos del cianuro podrn ser la rabdomilisis, la insuficiencia renal, la necrosis heptica y el sndrome de distress respiratorio del adulto. Los sntomas se presentarn casi inmediatamente si la va de absorcin es inhalatoria, o en forma retrasada por va oral o cutnea. Los niveles plasmticos de cianuro se han relacionado a la sintomatologa de manera tal que concentraciones de menos de 20g% se presentan asintomticas, de 50 a 100g% se observa taquicardia, de 100 a 250g% hay disminucin del nivel de conciencia, de 250 a 300g% aparece el coma, y con valores superiores a 300g% sobreviene la muerte. Se suele aceptar que aquellos pacientes que sobreviven a una intoxicacin por cianuro no

presentan secuelas. Sin embargo, se han observado casos de secuelas neurolgicas que incluyen sndromes extrapiramidales, cambios de la personalidad y dficit de la memoria. Intoxicacin subaguda y crnica La exposicin por periodos prolongados a niveles bajos de cianuro puede provocar cefalea, mareos, nuseas, vmitos y un gusto amargo o a almendras en la boca. Una serie de enfermedades se ha relacionado tambin a la exposicin crnica al cianuro. Ellas son: la ambliopa por tabaco (similar a la neuritis retrobulbar por anemia perniciosa) en la que el paciente desarrolla un escotoma central con palidez ocasional de la zona temporal del disco ptico (la hidroxicobalamina mejora el cuadro en algunos pacientes); la atrofia ptica hereditaria de Leber, en la que se encuentran niveles disminuidos de tiocianato en sangre, probablemente por un defecto metablico congnito; la Neuropata Atxica Nutricional de Nigeria, en poblaciones de ese pas que consumen grandes cantidades de yuca (que contiene glucsidos cianognicos) y que lleva a neuropata perifrica, atrofia ptica, ataxia, sordera, glositis, estomatitis y dermatitis escrotal, con elevados niveles de tiocianato en sangre y niveles bajos de aminocidos que contienen azufre (lo que resalta la importancia de la dieta); y por ltimo el Konzo, observado en la Repblica Centroafricana, una enfermedad de la neurona motora superior debida a consumo de yuca y baja ingesta de protenas, con altos niveles de tiocianato. Con relacin al embarazo, no se han demostrado efectos teratognicos en humanos, pero la exposicin crnica se ha asociado a bajo peso al nacer. Diagnstico Los niveles de cianuro en sangre superiores a 50g% se consideran txicos, y marcan el diagnstico de certeza. Sin embargo, en la prctica clnica, rara vez se dispone de los niveles de cianuro a tiempo para favorecer el diagnstico y tratamiento de un caso sospechoso. Por lo tanto, la decisin suele depender de otros factores. El caracterstico olor a almendras amargas puede desencadenar la sospecha, pero se ha comprobado que un 20 a 40% de la poblacin carece genticamente de la capacidad para reconocer este olor. La medicin de las presiones arterial y venosa de oxgeno revelan una mnima diferencia, debido a la incapacidad de los tejidos de extraer oxgeno de la sangre. Esta diferencia de presin de oxgeno arterio-venosa disminuida, con una presin venosa de oxgeno aumentada es la base de la llamada arteriolizacin de la sangre venosa. Por esto mismo la sangre venosa recin extrada del paciente suele tener un color rojo ms intenso, y en el examen de fondo de ojo las venas de la retina se observarn del mismo color. Por ltimo, en la intoxicacin por cianuro se observa siempre una acidosis de tipo metablica con anin gap aumentado. Diagnstico Diferencial Toda intoxicacin caracterizada por la aparicin repentina de convulsiones puede estar acompaada de hipotensin, hipoxia y acidosis metablica, por lo que los diagnsticos diferenciales pueden ser muchos (por ejemplo: isoniacida, estricnina). Debe considerarse tambin a la metahemoglobinemia (cuando existe cianosis), asfixia (por gases inertes), e intoxicaciones por cido sulfhdrico, gas arsina, fenol y monxido de carbono. Otras causas de acidosis metablica incluyen al hierro, el alcohol, la insuficiencia renal, las cetoacidosis diabtica y la alcohlica, la acidosis lctica y los salicilatos. Nunca est de ms en la sospecha de intoxicacin por cianuro realizar mediciones de CO y metahemoglobinemia. En todos los casos, el colapso que sobreviene de modo sbito, acompaado de inconsciencia o convulsiones y acidosis metablica, con disminucin del consumo de oxgeno a pesar de un ptimo aporte, debe hacer sospechar una intoxicacin por cianuro. Tratamiento Ante la sospecha de intoxicacin por exposicin a cianuro, lo ms importante para aquellos individuos an no afectados es protegerse y abandonar el rea. El rescate de una vctima incapacitada debe ser efectuado nicamente por personal equipado con trajes protectores, respiradores e instrumental capaz de medir la concentracin de cianuro en el aire. Una vez que el paciente se encuentra en un sitio seguro, es de primera necesidad establecer una va area y asegurar una ventilacin adecuada, preferiblemente con oxgeno al 100%, ya que, a pesar del mecanismo de accin del cianuro, esta medida aumenta la liberacin de oxgeno a los tejidos y puede reactivar citocromos inhibidos, adems de aumentar la efectividad del tiosulfato (uno de los antdotos en este tipo de cuadros). De ser necesario, se intubar al paciente, peronunca se realizar respiracin boca a boca, debido al pequeo porcentaje de cianuro que se libera por la va respiratoria. Deber asegurarse un acceso intravenoso, manteniendo la tensin arterial segn necesidad y se realizar tratamiento sintomtico en caso de convulsiones o arritmias. La decontaminacin consistir en retirar las ropas contaminadas ylavar la piel y mucosas afectadas con agua, debido a la solubilidad del cianuro. El lavado gstrico se realizar en caso de sospecha de ingestin de cianuro en las 2 horas previas, agregando carbn activado (siendo suficientes 80 gramos para adsorber una dosis potencialmente letal de

200 mg de cianuro). Puede administrarse un catrtico junto con el carbn activado, pero la administracin de emticos est contraindicada debido a la rapidez con que sobreviene la prdida de conciencia y el riesgo subsiguiente de aspiracin. Existen diversosantdotos para la intoxicacin por cianuro, siendo una caracterstica comn a todos ellos la necesidad de instaurarlos en forma inmediata. El tratamiento especfico ms conocido y universalmente usado es el ideado por los toxiclogos argentinos Buzzo y Hugh, llamado tambin Estuche de Lilly, que ejerce su efecto en dos etapas. La primera etapa consiste en la cesin de nitritos con el objetivo de inducir metahemoglobinemia. Debido a su afinidad por el hierro en estado frrico, el cianuro se une en forma preferencial al hierro de la metahemoglobina, formando el compuesto cianmetahemoglobina y liberando as las enzimas citocromo oxidasa afectadas y permitiendo la reanudacin de la fosforilacin oxidativa. Para esto, el estuche cuenta con perlas de nitrito de amilo, que deben aplastarse en cantidad de 1 o 2 entre 2 gasas y colocarse debajo de la nariz del paciente, en una mascarilla facial, o en el puerto de la cnula endotraqueal por intervalos de 30 segundos en cada minuto. Cada perla dura de 2 a 3 minutos. La administracin de nitrito de amilo slo genera una metahemoglobinemia de 3%, y se realizar hasta poder obtener un acceso intravenoso. En caso de ya existir uno, este paso deber omitirse. Debe recordarse que el mantenimiento de la ventilacin y un importante aporte de oxgeno al 100% toman prevalencia ante la administracin de nitrito de amilo. Ms importante para la cesin de nitritos es la administracin de nitrito de sodio en forma endovenosa. En adultos deben administrarse 10 mL en una solucin al 3% (es decir, 300 mg de nitrito de sodio), durante 3 a 5 minutos, asumiendo que no exista anemia, metahemoglobinemia o carboxihemoglobinemia previa. La cantidad ptima deseada de metahemoglobinemia se ha calculado tericamente desde el 25 hasta el 40%, y aunque este tratamiento tan slo ha demostrado generar valores del 12 al 20% a los 30 minutos de la instauracin, se puede constatar una rpida mejora de los pacientes. Altos niveles de metahemoglobinemia resultan fatales, por cuanto de ser posible debe investigarse si el paciente presenta esta condicin previa al tratamiento, buscando tambin la presencia de anemia. La dosis peditrica de nitrito de sodio se ha calculado en 0,15 a 0,33 mg/kg a una velocidad de 2,5 mL/minuto, hasta un mximo de 10 mL. Los efectos adversos de los nitritos incluyen la metahemoglobinemia, que deber ser controlada mientras se administren estos frmacos (niveles superiores a 30% pueden causar cianosis e hipoxia), as como cefalea, nuseas, vmitos, e hipotensin y sncope en el caso de administracin endovenosa rpida. La segunda etapa de este mtodo consiste en la administracin del dador de azufre tiosulfato de sodio. Este acelera la conversin del cianuro unido a la metahemoglobina a tiocianato, por aumentar la cantidad de tiosulfato disponible, paso limitante de la reaccin mediada por las enzimas rodanasa y mercaptopiruvato sulfurtransferasa. Debe administrarse por va endovenosa, en dosis de 50mL (12,5 g) en solucin al 25% durante 3 a 5 minutos. La dosis peditrica es de 1,65 mL/kg (400 mg/kg) con un mximo de 50 mL. Niveles de tiocianato en sangre superiores a 10 mg% provocan nuseas, vmitos, artralgias, calambres y psicosis. La insuficiencia renal aumenta los niveles de tiocianato. Se desconocen los efectos de nitritos y tiocianato en el embarazo y la lactancia, pero se acepta que los beneficios superan a los riesgos. Bibliografa -ASTOLFI, E. y Col; Toxicologa de Pregrado; Lopez Editores; 2 ed., 1985. -DART, R.; The 5 minute toxicology consult; Lipincott, Williams and Wilkins; 2000. -ELLENHORN,M; SCHONWALD, S; ORDOG, G.; WASSERBERGER, J.; Ellenhorns Medical Toxicology; Williams and Wilkins; 2 ed., 1997. -FAUCI, A.; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K.; WILSON, J.; MARTIN, J.; KASPER, D.; HAUSER, S.; LONGO, D. Harrison, Principios de Medicina Interna; McGraw-Hill Interamericana; 14 ed., 1998. -HARDMAN, J., LIMBIRD, L.; GOODMAN GILMAN, A.Goodman y Gilman, Las bases de la Farmacologa Teraputica; McGraw-Hill; 9 ed., 1996. -KLAASEN, C.; WADKINS III, J.; Casarett & Doulls Toxicology, the Basic science of poisons; McGraw-Hill; 6 ed., 2001. -LEIKIN, J.; PALOUCEK, F. Poisoning and Toxicology compendium; Lexicomp; 1998. -SULLIVAN, J.; KRIEGER, G. Clinical Environmental Health and Toxic Exposures; Lipincott, Williams and Wilkins; 2 ed., 1999 -VICCELLIO, P. Emergency Toxicology; Lipincott-Raven; 2 ed., 1998