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Universidade Regional do Cariri – URCA Centro de Ciências Biológicas e as Saúde – CCBS Coordenação

Universidade Regional do Cariri URCA Centro de Ciências Biológicas e as Saúde CCBS Coordenação do Curso de Enfermagem Curso de Bacharelado em Enfermagem

Universidade Regional do Cariri – URCA Centro de Ciências Biológicas e as Saúde – CCBS Coordenação

Ativação da Célula B e

Universidade Regional do Cariri – URCA Centro de Ciências Biológicas e as Saúde – CCBS Coordenação
David Corrêa Everaldo Garcia Israel de Lima Ivan Magalhães
David Corrêa
Everaldo Garcia
Israel de Lima
Ivan Magalhães

Produção de Anticorpos

Introdução  A imunidade humoral é mediada por anticorpos.  Estes são secretados por células da
Introdução
A imunidade humoral é mediada por
anticorpos.
Estes são secretados por células da
linhagem dos Linfócitos B.
Seu objetivo principal é neutralizar e
eliminar antígenos de microrganismos
extracelulares.
O que requer vários mecanismos.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

 O processo de Ativação das células B e geração de células produtoras de anticorpos consiste
O processo de Ativação das células B e
geração de células produtoras de
anticorpos consiste em fases
seqüenciais.
As respostas de anticorpos a antígenos
protéicos precisam de linfócitos T
auxiliares CD4+, que reconhecem o
antígeno e desempenham papel
essencial na ativação de linfócitos B.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

 As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes com determinantes que se repetem não necessitam de
As respostas de anticorpos a antígenos
multivalentes com determinantes que se
repetem não necessitam de linfócitos T
auxiliares específicos para antígeno.
Células B ativadas se diferenciam em
plasmócitos secretores de anticorpos,
alguns dos quais continuam a produzir
anticorpos por longos períodos, e em
células de memória de vida longa.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

 A mudança de isótopos da cadeia pesada e a maturação da afinidade são vistas tipicamente
A mudança de isótopos da cadeia
pesada e a maturação da afinidade são
vistas tipicamente nas respostas imunes
humorais dependente de células T
auxiliares a antígenos protéicos.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

 As respostas primária e secundária de anticorpos a antígenos protéicos diferem qualitativa e quantitativamente. 
As respostas primária e secundária de
anticorpos a antígenos protéicos diferem
qualitativa e quantitativamente.
Subpopulações distintas de células B
respondem preferencialmente a
diferentes tipos de antígenos.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

Reconhecimento antigênico e ativação da célula B induzida pelo antígeno

 A ativação dos linfócitos B requer o reconhecimento antigênico nos tecidos linfóides.  A ativação
A ativação dos linfócitos B requer o
reconhecimento antigênico nos tecidos
linfóides.
A ativação dos linfócitos B específicos para o
antígeno inicia-se pela ligação do antígeno ás
moléculas de Ig da membrana, as quais, em
conjunto com as cadeias Iga e Igb associadas,
constituem o complexo do receptor antigênico
das células B maduras.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

 O receptor antigênico da célula B libera sinais de ativação para uma célula B quando
O receptor antigênico da célula B libera
sinais de ativação para uma célula B
quando duas ou mais moléculas de
receptor são reunidas, ou sofrem ligação
cruzada, por antígenos multivalentes.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

 A ligação cruzada das Ig de membrana mediada pelo antígeno induz a fosforilação das tirosinas
A ligação cruzada das Ig de membrana
mediada pelo antígeno induz a
fosforilação das tirosinas nos ITAMs de
Iga e Igb.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

 Syk, e outras tirosinas cinases, ativam numerosas vias de sinalização posteriores (downstream) que são reguladas
Syk, e outras tirosinas cinases, ativam
numerosas vias de sinalização
posteriores (downstream) que são
reguladas por proteínas adaptadoras.
A Via da Ras-MAP cinase (proteína
cinase ativada dos mitógeno) está
ativada em células B estimuladas pelo
antígeno.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

 Uma fosfolipase C (PLC) específica para o fosfatidilinositol é ativada em resposta à sinalização pelo
Uma fosfolipase C (PLC) específica para
o fosfatidilinositol é ativada em resposta
à sinalização pelo BCR, e isso, por sua
vez, facilita a ativação das vias de
sinalização posteriores.
A ativação de PKC-β contribui, por sua
vez, para a ativação do fator nuclear-kB
(NF-kB) em células B estimuladas pelo
antígeno.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

 Essas cascatas de sinalização por fim levam à ativação dos fatores de transcrição que induzem
Essas cascatas de sinalização por fim
levam à ativação dos fatores de
transcrição que induzem a expressão de
genes cujos produtos são necessários
para as respostas funcionais das células
B.

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B

 A ativação das células B é acentuada por sinais que são fornecidos por proteínas do
A ativação das células B é acentuada
por sinais que são fornecidos por
proteínas do complemento e pelo
complexo do co-receptor CD21, ligando
a imunidade inata à resposta imune
adaptativa humoral.

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B

Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico

 Os primeiros eventos celulares que são induzidos pela ligação cruzada do complemento do BCR mediada
Os primeiros eventos celulares que são
induzidos pela ligação cruzada do
complemento do BCR mediada pelo
antígeno iniciam a proliferação e a
diferenciação da célula B e preparam as
células para interações subseqüentes
com células T auxiliares.

Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico

Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico

Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos

 Respostas de anticorpos a antígenos protéicos requerem reconhecimento do antígeno pelas células T auxiliares e
Respostas de anticorpos a antígenos
protéicos requerem reconhecimento do
antígeno pelas células T auxiliares e
cooperação entre linfócitos B antígeno-
específicos e as células T.
Linfócitos T auxiliares etimulam a
expansão clonal da célula B, a mudança
de isótopo, a maturação da afinidade e a
diferenciação em células B de memória.

Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos

Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos

A seqüência de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de células T

 1-O antígeno é capturado por DCs e apresentado às T auxiliares.  2-Estas são ativadas
1-O antígeno é capturado por DCs e
apresentado às T auxiliares.
2-Estas são ativadas e expressão proteínas
de membrana e citocinas.
3-Migração para o folículo por quimiotaxia
4-Células B são ativadas.
5-Estas processam e apresentam o antígeno,
mudam os receptores e migram à zona de
células T.

A seqüência de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de células T

 6-Células T e B interagem e as B são ativadas pornCD40L e citocinas.  7-São
6-Células T e B interagem e as B são
ativadas pornCD40L e citocinas.
7-São formados focos de células B
extrafoliculares na zona T para mudança
e isótopo e secreção de Ig.
8-Células B voltam para o folículo para
maturação.
9-Geração de plasmócitos e alguns
destes migram para medula óssea.

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

 Mesmo depois que as células B e T específicas respondem ao antígeno, elas são relativamente
Mesmo depois que as células B e T
específicas respondem ao antígeno, elas
são relativamente raras nos órgãos
linfóides e precisam ser aproximadas
para aumentar a possibilidade de que
células B e T antígeno-específias
interajam fisicamente.

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células T

 Células B que encontram o antígeno são ativadas inicialmente através do BCR, internalizam o antígeno
Células B que encontram o antígeno são
ativadas inicialmente através do BCR,
internalizam o antígeno e apresentam-no
em moléculas do MHC classe II, e
alteram seu padrão de expressão do
receptor de quimiocina de modo que
elas se movem na direção da zona de
células T a fim de interagir com células T
auxiliares antígeno-específicas ativadas.

Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células T

Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células
O efeito Hapteno-carreador
O efeito Hapteno-carreador

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e

citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares  As células T auxiliares
citocinas na ativação das células B dependentes das
células T auxiliares
As células T auxiliares ativadas por
antígenos e pela co-estimulação de B7
expressam uma molécula de superficie
chamada ligante de CD40, que liga-se
nas células B que estão apresentando o
antígeno, estimulando a proliferação da
célula B e a diferenciação inicial, bem
como o centro germinativo.

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e

citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares
citocinas na ativação das células B dependentes das
células T auxiliares

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e

citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares  Linfócitos T auxiliares ativados
citocinas na ativação das células B dependentes das
células T auxiliares
Linfócitos T auxiliares ativados secretam
citocinas que atuam de comum acordo dom o
CD40L para estimular a proliferação da célula
B e a produção de anticorpos de diferentes
isótopos.
As citocinas cumprem duas funções principais
nas respostas de anticorpos: elas aumentam a
proliferação e a diferenciação da célula B e
promovem a mudança para diferentes
isótopos de cadeias pesadas.

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e

citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares  A ativação das células
citocinas na ativação das células B dependentes das
células T auxiliares
A ativação das células B por células T
de CD40L e citocinas contribui para a
formação de focos extrafoliculares de
células B ativadas que podem sofrer
algum grau de diferenciação e mudança
de isótopo.
A reação do centro germinativo  Vários eventos que são característicos das respostas de anticorpos dependentes
A reação do centro germinativo
Vários eventos que são característicos
das respostas de anticorpos
dependentes de célula T auxiliar,
incluindo maturação da afinidade,
mudança d isótopo e geração de células
B de memória, ocorrem primariamente
nos centros germinativos dos folículos
linfóides.
A reação do centro germinativo  A formação dos centros germinativos depende da presença de células
A reação do centro germinativo
A formação dos centros germinativos
depende da presença de células T
auxiliares e da interação entre CD40L e
CD40, e é, portanto, observada apenas
nas respostas de anticorpos
dependentes das células T auxiliares a
antígenos protéicos.
A reação do centro germinativo
A reação do centro germinativo
A reação do centro germinativo
A reação do centro germinativo

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

 Em resposta à ligação a CD40 e citocinas, parte da progênie das células B ativadas
Em resposta à ligação a CD40 e
citocinas, parte da progênie das células
B ativadas que expressa IgM e IgD sofre
o processo de mudança de isótopo
(classe) da cadeia pesada, levando à
produção de anticorpos com cadeias
pesadas de diferentes classes, tais
como a e ε.

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

 A maturação da afinidade é o processo que leva ao aumento da afinidade dos anticorpos
A maturação da afinidade é o processo
que leva ao aumento da afinidade dos
anticorpos por um dado antígeno à
medida que a resposta humoral T
dependente progride, e é resultado da
mutação somática de genes Ig seguida
pela sobrevivência seletiva das células B
produtoras dos anticorpos de maior
afinidade.

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

 Nas células B em proliferação a zona escura do centro germinativo, os genes IgV sofrem
Nas células B em proliferação a zona
escura do centro germinativo, os genes
IgV sofrem mutação de ponto a uma
taxa extremamente elevada.
As FDCs nos centros germinativos
exibem antígenos, e as células B que se
ligam a esses antígenos com alta
afinidade são selecionadas par
sobreviver.

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

 Parte da progênie das células B que proliferaram em resposta ao antígeno e ao auxílio
Parte da progênie das células B que
proliferaram em resposta ao antígeno e
ao auxílio da célula T se diferencia em
plasmócitos secretores de anticorpos.

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

 A diferenciação das células B a partir de células de reconhecimento que expressam Ig de
A diferenciação das células B a partir de
células de reconhecimento que expressam Ig
de membrana como receptores antigênicos
em células efetoras que secretam anticorpos
ativamente envolve alterações morfológicas
importantes, especialmente dos componentes
do retículo endoplasmático e da via
secretora,e também envolve uma alteração na
expressão do gene da cadeia pesada da Ig,
da forma de membrana para a forma
secretada.

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos
Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias

Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias
Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

 Muitos antígenos não-protéicos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de
Muitos antígenos não-protéicos, como
polissacarídeos e lipídeos, estimulam a
produção de anticorpos na ausência de
células T auxiliares, e esses antígenos e
as respostas que eles desencadeiam
são denominados timo-independentes
ou t-independentes.

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T
Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC

 Anticorpos secretados inibem a ativação contínua da célula B por meio da formação de complexos
Anticorpos secretados inibem a ativação
contínua da célula B por meio da
formação de complexos antígeno-
anticorpo e aos receptores Fcγ em
células B específicas para o antígeno.

Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC

Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC
Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC
Finalmente, acabou! Ufa!
Finalmente, acabou!
Ufa!