AINES

CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO

Respuesta

neuroendcrina / Respuesta general de Stress Respiratorias Cardiovasculares Gastrointestinales Urinarias Musculosquelticas

.

Respuesta general de Stress

Endocrina/Metabolica ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1 insulina

Flujo hidroelectroltico Retencin de H2O y Na+

Efectos Respiratorios
Dolor Agudo

Vol. Minuto

Capacidad vital

CRF Atelectasias

Ventilacion alveolar

Movilidad

Neumonia hipostsica V/Q inadecuado

CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilacin/perfusin

Efectos respiratorios
Dolor Agudo Espasmo muscular Dao ventilatorio

Debilidad muscular

Supresin de la tos
Colapso lobular Hipoxemia

Infeccion/Neumonia

Efectos cardiovasculares
Dolor Agudo

Vasoconstriccin Coronaria
Ansiedad y Dolor

Hiperactividad Simptica
FC, RVP, TA, output cardiaco Isquemia

Isquemia
Angina pectoris IAM

Efectos en circulacin perifrica

Dolor Agudo

Flujo sanguineo visceral Retorno venoso Trombosis venosa/embolismo

Efectos Gastrointestinales y Urinarios

Gastrointestinales SecrecionesIntestinales Tono esfinteriano musculo liso Motilidad intestinal Retencin urinaria Hiperactividad simptica Actividad esfinter urinario Dolor Agudo Urinarios

Efectos Musculoesquelticos
Dolor Agudo Espasmo muscular

Hiperactividad simptica

Sensibilidad de receptores perifricos

Efectos musculoesquelticos(cont.)
Dolor Agudo

Movilidad Vasoconstriccin refleja

Metabolismo muscular
disminuido Atrofia muscular Perdida de la funcin muscular normal

Efectos en los sistemas de transmisin del dolor

Dolor Agudo
Nocicepcin perifrica Excitabilidad nerviosa Hiperalgesia 1aria y 2aria Alodinia

Dolor prolongado

Dolor Crnico Dao en los sistemas de transmisin espinal

Efectos Psicolgicos
Dolor Agudo

Ansiedad

Insomnio

Depresin

Otros efectos
Retardo

en la reparacin del trauma Inmunosupresin Hipercoagulabilidad

Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor

Satisfaccin y confort del paciente Movilizacin temprana Estadia hospitalaria Costos

Los derechos de los pacientes

Los pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnstico y tratamiento del Dolor. Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado. Los pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor

En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).

Accin Farmacolgica Analgesia

AINE

Opioides

Lugar de Accin Eficacia* Usos Clnicos

Pref.. Perifrica Moderada Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Preferentemente central Intensa Dolores viscerales dolores intensos. o

Otras Acciones

1.Antitrmica. 2.Antiinflamatoria. 3.Antiagregante.

Narcosis, dependencia tolerancia.

sueo, y

Clasificacin Segn su estructura qumica

Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida.
Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

SALICILATOS CIDO ACETILSALICLICO ACETILSALICILATO DE LISINA SALICILATO DE SODIO PARAMINOFENOL ACETAMINOFENO O PARACETAMOL PIRAZOLONAS DIPIRONA FENILBUTAZONA (RETIRADA) AZAPROPAZONA Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagsicos-antipirticos pero NO antiinflamatorios

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

INDOLES INDOMETACINA ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACTICOS o FENILACTICOS DICLOFENAC SDICO ACECLOFENAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENMICO PIRROLACTICO KETOROLAC PIRANOACTICO ETODOLAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

Deriv.SULFANILIDA NIMESULIDA Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM (+COX2)

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

Derivados del cido propinico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCCLICOS OXAPROZIN

Grupo Farmacolgico ACIDOS Saliclico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas

Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona

Oxicams
Indolactico Actico Pirrolactico

Piroxicam y meloxicam
Indometacina Ketorolaco

Fenilactico

Diclofenaco
Naproxeno

Piranoindolactico Etodolaco Propinico

Antranlico
Nicotnico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles

cido mefenmico
Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

Clasificacin segn su grado de selectividad por las isoenzimas COX

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Aspectos farmacocinticos comunes de los AINEs

Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2. Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina. Varias de sus interacciones clnicamente importantes se producen a este nivel.

Interacciones de importancia
Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultneamente ambos tipos de frmacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interaccin se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generacin .

Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a albmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interaccin es una disminucin de t de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin.

t de eliminacin
Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.

Eliminacin
El principal mecanismo de eliminacin de los
AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Interacciones en la excrecin
Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos.

Interaccin en la Excrecin
Metotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINEs cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs cidos pueden llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cncer requiere analgsicos mientras est recibiendo el metotrexato o los das siguientes, no debe recibir AINEs cidos: el paracetamol, los opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs).

Interacciones en la excrecin
Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico.

Mecanismos de accin de los AINEs

Mecanismos perifricos Mecanismos centrales

Mecanismos de accion a nivel perifrico

1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a travs del

bloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su accin analgsica estara relacionada a su estructura acdica, en cambio la dipirona ejerce su accin sobre el edema por su caracterstica no acdica.

2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos.

Mecanismos de accion a nivel perifrico

3) Estimulacin de la va del xido ntricoGMPcclico :la dipirona tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

Mecanismos de accion a nivel perifrico

4) Inhibicin de citoquinas, frmacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulacin de encefalinas endgenas.

Efectos centrales
Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC.

Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel estn involucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activacin disminuye la transmisin.

Efectos centrales
Down-regulation de los receptores NMDA. Disminucin de la expresin inmediata de genes inducida por aminocidos excitatorios.

Efectos centrales
La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2. Se vincula a la COX su accin agonista en el receptor NMDA y por ende la accin de los Aines, tiene que ver tambin con la plasticidad a nivel del SNC. As como las PGs estn involucradas en el proceso doloroso, tienen tambin otros numerosos roles fisiolgicos.

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras acten. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Hiptesis actual sobre Inflamacin

LA INJURIA citoquinas
-> (MOVILIZA) ->

clulas migratorias
(M A C R F A G O S)

-> (LIBERAN) ->

-> (ACTAN EN) ->

clulas residentes

-> (LIBERAN) ->

mediadores clsicos

-> (IMPACTAN EN) ->

clulas receptoras dolorosas.

Esto se sabe porque si se retiran los macrfagos, ej. lavando el peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce.

INJURIA CELULAR
FOSFOLIPASA A2

Mod. de O. Ceraso

CORTICOIDES

ACIDO ARAQUIDONICO
TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA KALLIKREINA REACCIONES ALRGICAS PGF2 PGD PGI PGE2 Sensibiliza NOCICEPTORES CICLOOXIGENASA
Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS

HISTAMINA

ENDOPEROXIDOS

AINES

KININOGENO

BRADIKININA FNT Estmulo nxico potente CITOCINAS

PGE AMINAS ADRENERGICAS

AMPC

GMPc

*DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC

+
Induce liberacin

OXIDO NITRICO

SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR

Quimiokinas

C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP

Tabla 1. Mediadores inflamatorios.

Citokinas

IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6

Autacoides

PGE2; Bradikinina.

PGF2Alfa;Histamina;

Neurotransmisores Radicales libres

Sustancia P NO; O2-; HOCl-

SEGUNDOS MENSAJEROS
AMPc ----GMPc

El AMPc y el GMPc son antagonistas biolgicos en el organismo. Dentro de la neurona primaria del Dolor, tambin son antagonistas biolgicos. Esta sera una neurona sin dolor, con un equilibrio esttico.

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..

Aqu se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgsico y tambin parte del
proceso antiinflamatorio.

Neurona con dolor

El aumento de AMPcabre una especie de compuerta que dispara la sensacin dolorosa.

NOCICEPTOR Dicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensacin dolorosa.

Neurona sin dolor (equilibrio esttico)

Neurona con dolor

Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinmico)

Modificado de Prof. S. Ferreira

L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE

GMPc)

NO Sintetasa ARGININA

NO
Guanilciclasa

GMPc

Fosfodiesterasa

Inactivacin

DONADORES DE GMPc
Las drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensacin dolorosa y la clula vuelve a un equilibrio, no esttico pero dinmico.

El oxido ntrico es un gas simple que se libera por la conversin de L-Arginina en L-citrulina. Tambin se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononcleotido, flavin

adenina dinucletido, tetrahidrobiopterina y NADPH

La enzima que cataliza esta reaccin es la oxido ntrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido ntrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).

La ltima (iNOS) es tambin denominada inducible o tipo macrfago, es inducida por la liberacin endgena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotxicas y citostticas para las clulas blanco1,2. Se produce en macrfagos, PMNs, msculo liso y endotelio vascular.

El xido ntrico por ser un radical libre se une al oxgeno, dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3) El oxido ntrico puede difundir hacia las clulas subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiolgicos.

El NO incrementa el flujo sanguneo en la mucosa gstrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculacin gstrica. Por lo cual es un factor muy importante para la proteccin de la mucosa gstrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto.
Se concluyo que los medicamentos que producan una liberacin del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gstrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y dao de la mucosa gstrica.

Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2

COX-1
Su

COX-2
Su expresin se inhibe por los

expresin no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin. Su interaccin con los aines es diferente de la COX-2

grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Clulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibicin por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .

MECANISMO DE ACCIN PERIFRICO

Algunos AINES actan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibicin de la COX1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actan por medio de la va arginina-NO, por lo que son ms analgsicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpticas que estimulan el aumento de AMPc, de ah que drogas que las bloquean, actan inhibiendo el proceso inflamatorio.

Acciones farmacolgicas de los AINES

Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)

AAS Ibuprofeno AAS dosis Paracetamol

AAS ( ) Ibuprofeno Paracetamol

Antiagregacin plaquetaria

D o l o r

F i e b r e

OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamacin crnica Inflam. Aguda leve

Ibuprofeno ( ) Excepto en pediatra Naproxeno
Accin larga

Situaciones particulares
Indometacina
Lumbalgia en EASN AR refractaria

Accin Corta

Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa (COX)

Acido arquidnico Actividad de ciclooxigesa por la COX PGG
2

Actividad de peroxidasa por la COX

PGH2
PGD
2

PGF2

PGE
2

PGI2

TXA
2

Prostaglandinas y su actividad fisiolgica

Prostaglandina PGE2
Actividad/Propiedades Producida in varios organos, (ej, rion,tracto intestinal Proteccin y reparacin de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alrgicas

Thromboxane A2

Activacin plaquetaria agregacin plaquetaria intravascular contracc del musculo lisoen arterias y bronquios

Prostacyclin (PGI2)

agregacion plaquetaria Vasodilatacin liberacin de renina en el rin

Otros roles fisiolgicos de las prostaglandinas en el SNC.

Estn involucradas en: El ciclo del sueo. La termorregulacin. El control de la liberacin de la hormona luteinizante. Pueden tener efectos anticonvulsivantes.

La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y est predominantemente promoviendo prostaglandinas: 1) a nivel gstrico preservando el mucus gstrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estmago. 2) a nivel renal provocando vasodilatacin permitiendo un buen flujo renal, vasodilatacin que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenrgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo evitando el sangrado excesivo. su agregacin

Mecanismo de Accin
Acido Araquidnico
()
Glucocorticoides (Bloquean la expresin de ARNm)

COX-1
(Constitutiva)
() Estmago Intestino Rin Plaquetas AINEs

COX-2
(Inducible)

()

IECOX2
Foco de Inflamacin: Macrfagos Sinoviocitos Clulas endoteliales

Agregacion Plaquetaria

Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregacin plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que est tomando.

Agregacion Plaquetaria
A pesar de que todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos.

FIEBRE
La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infeccin, dao tisular, inflamacin, rechazo de injerto, etc. En comn, estos cuadros se caracterizan por la formacin de citocinas: IL-1b, IL-6, interfern a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la sntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirtico de estos frmacos.

INFLAMACION
La inflamacin se puede producir por diferentes estmulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, dao (trmico, fsico). Clnicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgsia, dolor.

INFLAMACION(cont)
La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatacin con incremento de la permeabilidad capilar. Subaguda: hay infiltracin de leucocitos y clulas fagocticas hacia el sitio de la lesin. Crnica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneracin tisular.

En la inflamacin estn involucrados mltiples mediadores, son muy importantes las molculas de adhesin: las selectinas (E, P y L), molculas de adhesin intracelular 1 (ICAM-1), molcula de adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM-1).

INFLAMACION
Otras molculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las molculas de adhesin se ha comprobado que los AINES inhiben la expresin o la actividad de algunas de estas molculas de adhesin. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES especficos contra dichas molculas .

Efectos adversos
Uso prolongado lcera gstrica, hemorragia digestiva, disfuncin heptica y renal. Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos txicos e interacciones Interfieren con los efectos antihipertensivos de diurticos, bloqueadores adrenrgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2 o 3 trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus

Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs

Mecanismo complejo LOCAL: al ser cidos dbiles, penetran en las clulas de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesin de clula parietal y la proteccin del moco GENERAL: es la ms importante se relaciona con la inhibicin de COX (relacionada con la concentracin plasmtica) La de la sntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gstricos: como secrecin de moco y bicarbonato, y tambin desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formacin de leucotrienes que favorecera la aparicin de lesiones ulcerosas 40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o lceras superficiales, a veces mltiples, sobre todo en antro, sintomticas o no.

Comparacin de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs.

Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Riesgo relativo (IC 95%) 1,0 1,6 (1,0 - 2,5) 1,6 (1,3 - 2,0) 1,8 (1,4 - 2,3) 2,1 (1,6 - 2,7)

Droga Ibuprofeno Fenoprofeno Aspirina Diclofenac Sulindac

Diflunisal
Naproxeno Indometacina Tolmetina Piroxicam Ketoprofeno

2,2 (1,2 - 4,1)

2,2 (1,7 - 2,9) 2,4 (1,9 - 3,1) 3,0 (1,8 - 4,9) 3,8 (2,7 - 5,2) 4,2 (2,7 - 6,4)

Azapropazona

9,2 (4.0 - 21,0)

Prevencin lceras inducidas por AINEs

Misoprostol: Antihistamnicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos txicos: paracetamol-ibuprofeno Usar medidas profilcticas en grupos de riesgo

Prevencin lceras inducidas por AINEs:

Misoprostol Eficacia: efecto protector demostrado en ECC Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del tto Contraindicado en embarazo: puede producir aborto

Prevencin lceras inducidas por AINEs:

Antihistamnicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de lcera duodenal, pero no gstrica (metanilsis). Ms de la mitad de las lceras inducidas por AINEs son gstricas Omeprazol Nuevos estudios-20 mg ms efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI

Factores de riesgo para el desarrollo de lceras gastroduodenales asociados al uso de AINES:

Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 aos (3,5 veces ms riesgo. >75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa) Historia previa de lceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del cido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresin del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interacta con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversin de fosfolpidos de membrana a cido araquidnico, con dficit concomitante de los autacoides derivados del mismo. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de ms de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infeccin concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol.

Efectos indeseados
AINEs y embarazo: riesgo de abortos espontneos e hipertensin pulmonar persistente del RN, pero NO riesgo de malformaciones congnitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ 2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23) Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496) Hepatopatas: paracetamol<naproxeno<diclofenac (Thrapie 2001, 56: 51-55) Asma inducida por AAS: Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275 Hipertensin arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto antihipertensivo Discrasias hemticas: Alergia y anafilaxia: Asma inducida por AAS Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275 Efecto indeseado grave no inmunoalrgico reaccin pseudoalrgica Inhibicin COX, PGE2 y sntesis LTs

Indicaciones
La indicacin de estos principios activos es el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada, no visceral. En cuanto a la capacidad de proveer analgesia hay una relacin dosis-efecto.

Paracetamol
Tiene alta biodisponibilidad por va oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribucin es uniforme en prcticamente todos los lquidos corporales. Su unin a protenas plasmticas es variable y slo un 20 a 50%. Su t es de 2 horas y se elimina por biotransformacin. El 90 a 100% del frmaco, se encuentra en orina en las primeras 24 hs luego de haber sufrido conjugacin heptica con cido glucurnico 60%, cido sulfrico 35% y una pequea fraccin se elimina conjugado con cistena (3%), resultado de la reaccin con glutatin.

Intoxicacin aguda con Paracetamol

Tratamiento con inductores enzimticos (aceleran la formacin de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda9 Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatin (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplsico). Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol).

NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-

Dosificacin
En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/da. La dosis mxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas que consumen glutation (por ejemplo, doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia heptica. En nios, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/da por va oral divididos en 4 a 6 tomas.

Salicilatos
La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis debido en parte a sus caractersticas farmacocinticas (ver antiagregacin plaquetaria). El cido saliclico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2;. . Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t de eliminacin del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.

Acciones y efectos del AAS y del AS

Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por accin a nivel perifrico, aunque posiblemente exista algn efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adiccin ni la toxicidad que caracteriza a los opiceos. Antipiresis: Se consigue de forma rpida (a dosis teraputicas). Recordar que en dosis txicas puede producir un efecto totalmente contrario; esto es, fiebre medicamentosa (ver luego). Antiagregacin plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos.

Salicilatos-Aplicaciones teraputicas y dosis

Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/da, dividida en 4 a 6 tomas en los nios. La va de administracin casi siempe es la oral. La va rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayora de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/da. El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenmenos tromboemblicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/da. Tambin se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensin inducida por el embarazo en la que estara involucrado un exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/da.

Indometacina
Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX. La indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs, Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos. Las acciones analgsicas de la indometacina se desarrollaran a nivel central y perifrico. Como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota ocupa los primeros lugares. Su efecto es ms precoz que el de la colchicina, aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.

Indometacina-Farmacocintica
Se absorbe en forma rpida y casi completa por la va digestiva y alcanza la Cmx en 2 hs cuando se ingiere en ayunas. La unin a proteinas plasmticas es de 90%. Tiene tambin una alta unin a los tejidos. Las concentraciones en lquido sinovial son similares a las plasmsticas a las 5 horas de su administracin. La concentracin que alcanza en LCR es muy baja. Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte inactivos. Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados tienen circulacin enteroheptica, y entre un 10 y 20 % del frmaco se excreta sin modificar por secrecin tubular renal. La t de eliminacin, de 2 a 6 hs, es variable debido a la circulacin enteroheptica.

Indometacina-Efectos txicos
De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos los efectos adversos que aparecen con este farmaco estn en estrecha relacin con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales (anorexia, nuseas, dolor abdominal, lceras que pueden evolucionar a la perforacin y hemorragia con trastornos anmicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. Tambin es frecuente observar mareos, vrtigo, obnubilacin y confusin mental. Dentro de las reacciones adversas hematolgicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica. Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.

Indometacina-Contraindicaciones
Est contraindicada en nios menores de 8 aos y en pacientes con trastornos psiquiatricos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, nefropatas, enfermedades clorhidroppticas y en embarazadas y mujeres que amamantan

Indometacina-Aplicaciones teraputicas
De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele utilizar como antipirtico en la enfermedad de Hodgkin, o en procesos febriles resistentes a otros tratameintos. Uno de los usos ms aceptados y vigentes de la indometacina es en neonatologa para controlar la insuficiencia cardaca en neonatos causada por la persistencia del conducto arterioso. En estos casos se administran tres dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso cada 12 hs por va endovenosa obtenindose el cierre satisfactorio en ms del 70% de los casos.

Indometacina-Dosis
Dosis Deben comenzarse los tratamientos con no ms de 25 mg (2 veces/da), subiendo la dosis (25 a 50 mg/da) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado, la aparicin de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/da. No se requiere modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina

Diclofenaco
Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clnica que comparte la mayora de las acciones farmacolgicas y efectos adversos del resto de los AINEs.

Diclofenaco Farmacocintica
Se absorbe rpidamente (aunque los alimentos pueden enlentecer el proceso) luego de su administracin por va oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Su unin a las protenas es del 99 % y su t plasmtica es una de las ms cortas, de 1,5 hs. A pesar de ello, la duracin de accin en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el lquido sinovial. Su metabolismo es heptico siendo sulfo y glucuronoconjugado. Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el resto por bilis.

Diclofenaco Efectos adversos

Adems de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las transaminas sricas. Si bien en muy pocas ocasiones se ha acompaado de hepatopata, se recomienda interrumpir el tratamiento. Tambin, se recomienda la determinacin peridica de las transaminasas, especialmente en los primeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos son reacciones alrgicas, edema por retencin de lquido y efectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en la poblacin peditrica ni en las mujeres embarazadas o que amamantan.

Diclofenac-Aplicaciones teraputicas
Es til para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea, dismenorrea y dolor posoperatorio. Otros usos teraputicos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solucin oftlmica.

Ketorolaco
Es un derivado del cido actico con una importante actividad antipirtica, analgsica; esta ltima de mayor nivel que la antiinflamatoria.

Ketorolaco Farmacocintica
Tanto por va oral como por va intramuscular, alcanza sus concentraciones plasmticas mximas en 30 a 50 minutos. Su biodisponibilidad oral est en el orden del 80 %. El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de metabolitos conjugados con glucurnico. La t de eliminacin es de 5 hs.

Ketorolaco Efectos adversos

Sus efectos adversos ms comunes incluyen dispepsia, dolor en el sitio de inyeccin, cefaleas y somnolencia. Se han notificado efectos adversos gastrointestinales graves que han ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo que no se recomienda para el manejo crnico del dolor e inflamacin. Su uso continuo se limita a un perdo total de 5 a 7 das.

Ketorolaco Indicaciones
Se utiliza como analgsico en los postoperatorios y en patologas con dolor agudo (por ejemplo clico renal). Tambin en forma de colirio para el tratamiento de la conjuntivitis alrgica estacional.

Derivados del cido propinico

Los derivados del cido arilpropinico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e indometacina y otros AINEs cidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces ms potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente.
Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la funcin plaquetaria e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la funcin leucocitaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos.

Como analgsicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomtico de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de frmacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.

Ibuprofeno
El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantimero responsable de la inhibicin de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuira a la accin farmacolgica del ibuprofeno por su accin antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel heptico.

Ibuprofeno-Farmacocintica
Luego de su administracin por va oral alcanza su pico plasmtico en 2 hs. La unin a proteinas es del 99 %. Tiene metabolismo heptico, con la conversin de metabolitos hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t de eliminacin es del orden de las 2 hs. La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminacin del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.

Ibuprofeno-Efectos adversos
El ibuprofeno se encuentra en teraputica desde hace ms de 20 aos y es considerado uno de los AINEs ms seguros. Igualmente, sus efectos adversos ms frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de distensin abdominal, dolor epigstrico, vmitos y pirosis. Otros efectos adveros son la ambliopa txica, edema, trastornos dermatolgicos y trombocitopenia. Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.

Ibuprofeno-Aplicaciones teraputicas y dosis

El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un sinnumero de patologas que cursan con inflamacin, dolor y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posolgicos diferenciados por edad y cuadro clnico. En general, en adultos y para el tratamiento del dolor y de patologas inflamatorias agudas o crnicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/da divididos en 4 a 6 tomas. En nios, como antipirtico, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por va oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis mxima total 40 mg/kg/da. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/da divididos en 3 a 4 tomas (mximo: 500 mg/da, si el peso es menor de 30 kg).

Naproxeno
La velocidad de absorcin est influenciada por los alimentos. La concentracin plasmtica mxima se alcanza en 3 hs. Su unin a proteinas plamticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna. Se metaboliza a nivel heptico por desmetilacin en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por va renal. La t de eliminacin es de 14 hs en adultos jvenes y mayor en los ancianos. Sus principales efectos adversos, adems de los gastrointestinales, se presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de menor intensidad. Tambin puede producir somnolencia, sudacin, fatiga, ototoxicidad y depresin. Otros efectos descriptos son: reacciones dermatolgicas, insuficiencia renal, edema angioneurtico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. La dosis es de 500 a 1000 mg/da dividida en tres tomas. En nios, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/da por va oral divididos en 2 tomas

Dipirona
La dipirona es un efectivo analgsico no opiceo con efectos antipirticos pronunciados muy usado en la Argentina. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio. Acta tanto a nivel central como perifrico. A nivel perifrico, por un lado y al igual que todos los AINEs es un inhibidor de la COX, y por otro, impide la facilitacin de la activacin de los nociceptores por sustancias hiperalgsicas (dentro de las que se incluyen las prostaglandinas). A nivel central, inhibiendo la biosntesis de PG ya que la dipirona a diferencia de otros AINEs acdicos, penetra fcilmente al tejido cerebral. Por otra parte, en estudios experimentales se ha observado que la dipirona es ms activo inhibidor de la sntesis de PG en microsomas del cerebro de conejos que en microsomas de rin de conejos. La dipirona se absorbe en forma completa luego de su administracin por va oral. La absorcin no es influenciada por los alimentos. Alcanza su concentracin plasmtica mxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t de eliminacin variable (de 3 a 7 hs) segn la edad, funcin heptica y condicin de acetilador lento o rpido del paciente. Se biotransforma a nivel heptico a mltiples metabolitos, algunos de los cuales son activos.

Dipirona-Efectos adversos
Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafilctico. La agranulocitosis por dipirona es una reaccin adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafilctico. Si bien la sintomatologa es de tipo anafilctico, este mecanismo no est demostrado. Se observa en adultos (no, en nios) y con las vas inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Estas caractersticas plantean serias dudas sobre el origen anafilctico de este cuadro. Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha podido demostrar que interacte con los anticoagulantes orales.

Dipirona-Dosis
Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por va oral. Por va parenteral la dosis nica mxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En nios, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/da po, im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda el uso de asociaciones fijas con dipirona porque aumentara el riesgo de toxicidad.

Piroxicam
Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patologa osteoarticular crnica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como ventaja su t de eliminacin particularmente larga, lo que permite la administracin mediante una sola toma diaria. Adems de la sntesis de PG, bloquea la accin de los neutrfilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del cartlago. Se administra por va oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs. Se une en un 99 % a las protenas plasmticas. La principal va de transformacin metablica incluye la hidroxilacin del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulacin enteroheptica y se elimina en un 60 % por heces. Su t de eliminacin es de 48 horas lo que hace prcticamente irreversible la inhibicin de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t de eliminacin ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo tambin alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmticas y sinoviales (son iguales). El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t que alcanza las 70 horas aproximadamente.

Piroxicam-Ef.Adversos
Sus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma diaria. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina

Meloxicam
Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias pero tendra una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocintica es similar a la del piroxicam con la excepcin de la t de eliminacin que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al da en osteoartritis y de 15 mg/da en casos graves o en artritis reumatoidea

Derivados del cido antranlico

Son conocidos, tambin, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgsicos; el grupo incluye los cidos mefenmico, meclofenmico (que no se comercializa en Argentina) y niflmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el cido meclofenmico que es irreversible. El cido mefenmico ha sido recomendado para el tratamiento del sndrome de tensin premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clnicos) que avalen su uso en esta indicacin con preferencia a otros AINEs. Las t de los compuestos del grupo estn del orden de las 3 horas. Se administran cada 6 a 8 horas, el cido mefenmico a dosis de 250 mg por vez; mxima: 1 g/da y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Mxima: 750 mg/da.

Nimesulida
Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de accin se relacin con la inhibicin preferencial de la sntesis de PG va inhibicin de COX-2. Tambin bloquea la funcin leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho ms notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberacin de mediadores de la inflamacin. Tambin bloquean la actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)

Nimesulida-Farmacocintica
La nimesulida, administrada por va oral se aborbe rpida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4 hs. La biodisponibilidad por va rectal es del 70 %. La unin a proteinas plasmticas es mayor del 95 % y su t de eliminacin es de 3 a 5 horas. Su metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son eliminados en su mayor parte por orina.

Nimesulida-Efectos adversos-Dosificacin
La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descripto casos de toxicidad heptica grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente. Dosificacin La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en nios es de 5 mg/kg/da divididos en dos tomas diarias.

Perfil farmacolgico de los AINEs

Accin preferentemente central: Paracetamol y Metamizol. Accin preferentemente perifrica: el resto de AINEs. Mayor poder analgsico: Metamizol,, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno. Mayor rapidez analgsica: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco. Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam, Naproxeno y Sulindac. Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad): Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida, Ibuprofeno y Meloxicam.

DOSIS PRESCRIPTA

DOSIS ADMINISTRADA
Alteraciones en la medicacin Incumplimiento del paciente Cambios en la receta
VIA MODALIDAD DE ADMINISTRACION ABSORCION

NIVEL EN TEJIDOS
(BIOFASE Y OTROS)

NIVEL SANGUINEO
BIODISPONIBILIDAD UNION(PROTEINAS,ERITROCITOS,ETC) DISTRIBUCION FLUJO SANGUINEO REGIONAL PASAJE DE MEMBRANAS (Barreras,Transportes,etc)

Interaccin droga-receptor Respuesta hstica(carcterstica del paciente-caractersticas de la enfermedad) Efectos diferidos Tolerancia Interacciones

EFECTO TERAPEUTICO,TOXICO, o NULO

Prevencin de la gastroenteropata por AINEs

Prevencin de la gastroenteropata asociada al tratamiento con AINEs clsicos Cambios en dicha prevencin acaecidos tras la aparicin de los coxibs

Factores de riesgo de gastroenteropata por AINEs

Factor Complicacin digestiva previa Edad > 60 aos Dosis AINE > 2 la normal Corticoides Anticoagulantes RR 4-5 6 10 5 10-15

ACG, Am J Gastroenterol 1998

Factores de riesgo (II)

Factor Historia previa ulcerosa HDA previa Edad mayor de 60 a. 2 AINEs concomitantes Dosis elevadas de AINEs Corticoides concomitantes Anticoagulantes concomitantes Enfermedad grave concomitante Evidencia Ib Ib III III III III III III Recomendacin A A B B B B B B

Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001

Tipo de AINE?: no est claro si se evalan dosis equipotentes
AAS a dosis bajas tambin aumenta el riesgo

Lanas et al. NEJM 2000

Relacin entre H. pylori y lesin por AINEs

Evidencia H.pylori y AINEs son factores independientes para complicacin gastrointestinal La erradicacin de HP reduce la aparicin de UGD en pacientes que Precisan AINEs no COXIB Categora Recomedacin

III

Ib

La erradicacin de HP no elimina la necesidad de gastroproteccin en pacientes que precisan AINEs no COXIB y con otros factores de riesgo Ib

Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003

Nivel de recomendacin de diferentes frmacos en la prevencin de complicaciones por AINEs

Misoprostol Omeprazol (otros IBP) Famotidina Ranitidina Acexamato de Zn Anticidos Sucralfato Ib Ib No No No No No A A

Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001

Lansoprazol vs misoprostol
%

60 50 40 30 20 10 0
7 18 20 49

UGD por EDA a las 12 sem.

Misoprostol (200 ug/6h)

Lansoprazol (30 mg/da)

Lansoprazol (15 mg/da)

Placebo

Graham DY, Arch Intern Med 2002

COXIBs vs AINEs no selectivos

5

% pacientes /ao 4
3

RR: 0,5 (0,3-0,6)

RR: 0,6 (0,4-0,9)

COXIB no COXIB

0 CLASS (JAMA 2000)

N = 8059 (AR OA) Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac 6 meses

VIGOR (NEJM 2000)

N = 8076 (AR) Rofecoxib vs Naproxeno 9 meses

Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgo

Recomendacin No precisan gastroproteccin: COXIB + edad avanzada COXIB + anticoagulantes (?) COXIB + corticoides COXIB + enf concomitantes Dosis altas de COXIB H previa de UGD por HP erradicado Precisan gastroproteccin: H previa de UGD no asociada a HP H previa de UGD por HP no erradicado N. Evidencia Grado Ib III Ib III Ib IV IIb Iib A B A B A C B B

Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003

AINEs NE + IBP vs COXIBs

%

7 6 5 4 3 2 1

6,4

4,9

HDA por UGD durante seguimiento

0
Diclofenac + omeprazol Celecoxib + placebo

Chan FK, N Engl J Med 2002

Sin H documentada de UGD previa

CON factores de riesgo

SIN factores de riesgo

AINEs NE

COXIB

NO gastroproteccin

GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / da Misoprostol 200 ug / 6-8 h

Con H documentada de UGD previa

COXIB

No eficaz

AINE convencional + gastroproteccin

HP? Positivo Negativo

Erradicacin

GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / da Misoprostol 200 ug / 6-8 h

Farmacologa de los AINEs

Daniel Fajardo Blanco Ibn Fernndez Prez Lorenzo A. Justo Cousio Marcos Vila Cid

Introduccin
Los AINEs son un grupo heterogneo de frmacos con efecto analgsico, antitrmico y antiinflamatorio principalmente, siendo unos de los frmacos ms utilizados en la actualidad. Reciben la denominacin de AINE para diferenciarlos de otros antiinflamatorio; los corticoesteroides.

Mecanismos de accin

Inhibicin de la produccin de la enzima araquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibicin de la snteis de prostaglandinas y tromboxanos Disminucin del proceso inflamatorio.

Algunos son inhibidores selectivos de la COX-2, otros en cambio actan sobre ambas formas de la enzima.

Efectos Analgsico. Antitrmico.

Antiinflamatorio (antiagregacin plaquetaria impiden formacin de trombos menor vasodilatacin y edema).

Indicaciones Dolores musculares de mediana intensidad. Cefaleas. Dolores postoperatorios. Dolores postraumticos.

Clicos renales.
Farmacologa de los AINEs

Clasificacin

Tipo

Frmacos

Efectos caractersticos
Antiagragante plaquetario Antipirtico No efecto antiinflamatorio ni antiagregante Ligero efecto relajante muscular Similares al AAS pero menos potentes

Salicilatos Paraaminofenoles

cido acetil saliclico (AAS) Paracetamol

Pirazolonas

Metamizol, fenilbutazona

Derivados del cido propionico Derivados del cido actico

Naproxeno, ibuprofeno Indometacina, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenaco

Similares al AAS

Efectos adversos

Lesiones gastrointestinales.

Alteracin del Sistema Nervioso Central. Alteraciones de la funcin renal.

Reacciones alrgicas.

Reacciones hematolgicas.

Puntos clave

Actividad analgsica, antiinflamatoria y antipirtica.

Inhibicin de la COX-1 y COX-2. Grupo heterogneo de frmacos. Principalmente representados por el cido acetil salicdico y el paracetamol. Produccin de efectos adversos (gastrointestinales, alrgicos, renales).

Preguntas test
1. Cul de los siguientes frmacos no es un AINE? A) Paracetamol B) cido acetil salicilico C) Morfina D) Ibuprofeno E) Naproxeno.

2.Cul son los principales efectos de los AINES?

A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirtico.

B) Antirreumtico, inotrpico y antiinflamatorio. C) Analgsico, vasocontrictor y antiarritmico D) Antiinflamatorio, anlgsico y antipirtico E)Diurtico, analgsico y antirreumtico.

Preguntas test
3. Qu enzimas estn implicadas en el mecanismo de accin de los AINES? A) COX-1 y COX-2. B) Lipasas y lipoproteinlipasas. C) Transaminasas y pancreatasas. D) Amilasa y lactodeshidrogenasa. E) Lactasa y deshidrogenasa.