Mecanismos moleculares de dao en la Diabetes Mellitus

Hugo Saavedra Bonilla

Papel de la Hiperglucemia
La glucosa puede daar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos: 1. Incremento en la concentracin intracelular de glucosa seguida de flujo al interior 2. Aumento del proceso de Glucosilacin No Enzimtica (GNE) 3. Aumento del estrs oxidativo (EO) por glucoxidacin (1)

Papel de la Hiperglucemia
La glucosa puede daar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos: 1. Incremento en la concentracin intracelular de glucosa seguida de flujo al interior 2. Aumento del proceso de Glucosilacin No Enzimtica (GNE) 3. Aumento del estrs oxidativo (EO) por glucoxidacin

Efectos de la Hiperglucemia
Los efectos de la hiperglucemia en las clulas pueden clasificarse en: Agudos: Cambios Reversibles Crnicos: Cambios irreversibles Vas Metablicas implicadas: Aumenta la va del Sorbitol asociada a la actividad de la PKC Aumentan los productos tempranos de la GNE

Va del Poliol Sorbitol

Va del Sorbitol presente en las clulas NO dependientes de insulina para el aprovechamiento de glucosa

Efectos del Sorbitol

El Sorbitol a nivel renal

Actividad ALDOSA REDUCTASA aumentada en la mdula

Papel de la Hiperglucemia
La glucosa puede daar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos: 1. Incremento en la concentracin intracelular de glucosa seguida de flujo al interior 2. Aumento del proceso de Glucosilacin No Enzimtica (GNE) 3. Aumento del estrs oxidativo (EO) por glucoxidacin

Glucosilacin NO enzimtica
Grado de glucosilacin depende directamente de: 1. Concentracin de glucosa en el medio: 2. Tiempo de vida media de cada protena en particular

Glucosilacin NO enzimtica
Ejemplos de protenas que se glucosilan: 1. Albmina 2. Hemoglobina 3. Colgeno 4. Inmunoglobulinas 5. Fibringeno HEMOGLOBINA

Glucosilacin NO enzimtica
La GNE genera: 1. En cuestin de horas: Productos inestables llamados productos de Shiff 2. En cuestin de das: Productos estables llamados productos de Amadori 3. Cuando todos los productos se estabilizan YA NO RETORNAN A SUS PROTEINAS DE ORIGEN, an despus de normalizar la glucosa y se denominan productos finales de la Glucosilacin (AGEP) (2) AGEP=Complicaciones vasculares

Vas Catablicas de los AGEP

Macrfagos: Factor de Crecimiento unido a insulina TNFa, Il-1: Proliferacin de clulas endoteliales y musculares lisas Clulas Endoteliales: Factor Activante de Plaquetas Factor Tisular (FT): que desencadena la va extrnseca de la coagulacin Endotelina 1: Induce vasoconstriccin del vaso Expresin de molculas con actividad pro coagulante

Papel de la Hiperglucemia
La glucosa puede daar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos: 1. Incremento en la concentracin intracelular de glucosa seguida de flujo al interior 2. Aumento del proceso de Glucosilacin No Enzimtica (GNE) 3. Aumento del estrs oxidativo (EO) por glucoxidacin

Estrs Oxidativo
La Hiperglucemia per se tiene un efecto nocivo sobre las enzimas del sistema antioxidante El aumento del EO conduce a oxidacin de lpidos, lipoprotenas y CHO (3)

Efectos adversos de los AGEP que contribuyen al dao vascular

Promueve la oxidacin mediada por radicales libres Provoca alteracin irreversible de la estructura proteica Estimula inapropiadamente la actividad celular a travs de la endocitocis mediada por receptor Acumula protenas glucosiladas en los tejidos, sobre todo protenas de larga vida Obstruye progresivamente el rea luminal en los pequeos, medianos y grandes vasos

Relacin con las complicaciones vasculares

Los estudios realizados hasta el presente proponen a la GNE y en particular a sus productos finales (AGEP) como el eslabn bioqumico entre la hiperglucemia y los cambios fisiopatolgicos vasculares que desencadenan las complicaciones tempranas y tardas en la DM Se ha reportado una relacin directa entre las concentraciones de AGEP con la duracin de la Diabetes y la severidad del dao vascular (1)

Relacin con las complicaciones vasculares

Se ha planteado que todos estos cambios patolgicos estn presentes cuando existe hiperglucemia, sin embargo, tambin se sabe que NO SE PUEDE PREVENIR la progresin del dao vascular nicamente con la disminucin de la glucemia (3)
Cmo Inhibir el proceso de GNE? R= Aminoguanidina

Bibliografa
1. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced Glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. New Engl J Med 1998; 318 (20): 1315-21 2. Brownlee M. Glycosylation products as toxic mediators of diabetic complications. Ann Rev Med 1991;42: 159-66 3. Capron L. Mechanisms of diabetic macrovascular lesions. Diabete Metab 1994;20:357-61. 4. Triana Mantilla M. La Hiperglucemia y sus efectos txicos.Un concepto patognico para la macro y microangiopata diabtica. Rev Cubana Angiol y Cir vasc. 2001:2(2):131-41

Bibliografa
Wirthensohn G, Lefrank S, Schmolke M & Guder WG. Regulation of organic osmolyte concentrations in tubules from rat renal inner medulla. Am J Physiol 1989; 256: F128F135. Bagnasco SM, Murphy HR, Bedford JJ & Burg MB. Osmoregulation by slow changes in aldose reductase and rapid changes in sorbitol flux. Am J Physiol 1988; 254: C788C792.
Ambos artculos obtenidos de la pgina web del Official Journal of the International Society of Nephrology