Fisiologa del hgado

UPSJB DR. LUIS RAMIREZ RUPAY 2012

Funciones hepticas
Produccin de bilis: Elimina todos los productos de desecho, promueve la digestin y absorcin de grasas. Metabolismo de la bilirrubina Aclaramiento frmacos y sustancias txicas Sntesis y captacin de protenas Produccin de urea Metabolismo del colesterol y las lipoprotenas Produccin y catabolismo hormonal:
Produccin: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldosterona, GC, H. sexuales.

Funciones hepticas
Homeostasis calrica: Metabolismo de carbohidratos, lpidos y aminocidos. Almacenamiento y metabolismo de vitaminas Almacenamiento de metales: hierro y cobre Funcin inmunolgica (sistema mononuclear fagoctico)

Relacin entre las clulas del hgado

= Ito=lipocitos

2-5 mmHg

Irrigacin del Hgado

Hiperemia pospradial: flujo heptico sanguneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.

4-6 mmHg

90 mmHg

Sinusoides: 8-9 mmHg

200 mL/min

10-12 mmHg

Clasificacin de las unidades hepticas

Ms resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneracin

Funciones hepticas segn la zona

Sistemas de transporte en el hgado

NHE1 AQP9 NBC4c

Na+

NHE3
H+ H2O

AE2

AQP8

Em basolateral y apical: -30 a -40 mV

SK2 NKCC

Secrecin de sales y cidos biliares

Y-: sulfato/glucuronato

Z: glicina/taurina
ABCC2

ABCB11

*Las 3 principales son:

dihidrodiol.-deshidrogenasa glutation-S-transferasa Protena que liga ac grasos

Captacin y secrecin heptica de cationes y aniones orgnicos

Aniones orgnicos Cationes orgnicos
ABCB4

ABCC4

ABCB1

Metabolismo y excrecin de la bilirrubina

Hemooxigenasa
(microsomal). Es la limitante.

Biliverdina reductasa
(citoslica)

1 ac. glucurnico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa

Oxidado por aire

Metabolismo de la bilirrubina
Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destruccin de los GR senescentes. Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina. Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no est conjugada y viaja en sangre unida a la albmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prcticamente no se filtra en el glomrulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reaccin de van der Bergh (reaccin con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albmina. De un 5 a un 10% est conjugada = bilirrubina directa. Los andrgenos reducen la actividad de la UDPgluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres. Niveles plasmticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la poblacin sana) La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.

Unconjugated
Excessive heme metabolism Hemolysis hemolytic anemias autoinmune disorders drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma Gilbert syndrome Crigler-Najjar Type I (total lack of UGT) Type II

Conjugated

Colelitiasis
80-85%: son de colesterol 15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y cidos grasos libres (la acificacin de la bilis evita su formacin) Factores que favorecen formacin de los de colesterol: estasis biliar, supersaturacin de la bilis con colesterol (arriba de la lnea ABC), factores de nucleacin (ej glucoproteinas en el moco vesical)

Diagrama de fase triangular

Vesculas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleacin.

Vesculas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los cidos biliares y los PL

Ganong FG, Fisiologa Mdica, 17 Ed, pg.561

J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406S411.

D: 3 nm

Fosfolpidos
D: 4-8 nm

Colesterol

Bilirrubina conjugada Clico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%)

Ac. biliares

D: 40-100 nm

Nucleacin = cristales lquidos = vesculas multilamelares (500 nm) por fusin de vesculas unilamelares Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by -orbital-OH interactions (see text for further description).

Aclaramiento de frmacos y sustancias txicas

El hgado metaboliza muchos compuestos endgenos y exgenos. Ingresan en hepatocitos y:
Son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan cidos grasos y otros) Son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidacin, hidrlisis y reduccin (P-450: monooxigenasas que incorporan un tomo de oxgeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidroflicos como: glucuronato, sulfato o glutatin. Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.

Principales reacciones de biotransformacin

FASE I Oxidacin
Citocromo P-450 Flavn monooxigenasa Prostaglandn endoperxido sintetasa Alcohol deshidrogenasa

FASE II Glucuronidacin: Sulfonacin:

uridn difosfatoglucuroniltransferasa: hay 2 tipos: I: para fenoles y bilirrubina;II: para esteroides y cidos biliares sulfotransferasa, para esteroides, catecoles y xenobiticos

Hidrlisis
Esterasas y amidasas Epxido hidrolasas

Metilacin:
metiltransferasa, para catecoles, aminas y tioles

Acetilacin:
acetiltransferasa para aminas

Reduccin

Azo reductasas y nitro reductasas aciltransferasas para ac biliares Carbonil reductasas Sulfxidos y N-xidos-reductasas Quinona reductasas

Conjugacin de aminocidos:

Conjugacin de glutatin:
glutatin-Stransferasa, para productos de la peroxidacin de lpidos

Tomado de: Devlin TM. Bioqumica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

1 oxgeno unido al S 1 oxgeno en el agua

Tomado de: Devlin TM. Bioqumica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugacin con glutatin

Glutation-Stransferasa

acetilacin

El receptor SXR para esteroides y xenobiticos

Es un receptor del tipo intracelular presente en el

hgado e intestino. Es promiscuo: liga mltiples xenobiticos y esteroides. Regula: Estimula expresin de CYP3A (metaboliza ms de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos) Estimula la glutation-S-transferasa. Estimula la expresin de MDR1

Protenas producidas por el hgado para exportar (15-50 g/da)

Nombre
Albmina

Funcin
Reg. osm; acarreadora

Une:
Hormonas, AAs, esteroides, vitaminas, ac. grasos Proteasas en suero y en secreciones Hormonas y AAs Proteasas Proteasas 6 Cu/mol Complemento C1q

Conc. plasm
4000-4500 mg/dL 1.3-1.4 mg/dL En sangre fetal 150-420 mg/dL 17-30 mg/dL 15-60 mg/dL 1 mg/dL; en inflamacin 200-450 mg/dL

1-antiproteasa fetoproteina 2 macroglobulina Antitrombina III Ceruploplasmina Proteina Reactiva C Fibringeno

Inhibidor de proteasas Reg. osm; acarreadora Inhidor de endoproteasas Inh. Proteasas del sist. coagulacin intrnseco Transporta cobre En inflamacin tisular Precursor de fibrina en hemostasis

Haptoglobina

Transporte de Hb libre

1:1 con Hb

40-80 mg/dL

Protenas producidas por el hgado para exportar

Nombre
Hemopexina Transferrina Apolipoproteinas Angiotensingeno F. Coag. II,VII,IX,X IGF I Transcortina (CBG) Glob. ligadora de horm sexuales Glob. ligadora h tiroideas Transtirretina

Funcin
U a porfirinas s.t. a grupos heme que reciclan Transporta hierro Ensamblaje de LP Precursor de la ANG II Coagulacin sangunea Mediador de efectos anablicos de la HC Acarrea GC y aldosterona Acarrea hormonas sexuales Acarrea h. tiroideas Acarrea h, tiroideas

Une:
1:1 con heme 2 tomos de hierro por mol Acarreadoras de lpidos

Conc. plasm
50-100 mg/dL 3-6.5 mg/dL

Receptor para IGF-I GCs y aldosterona H. sexuales H. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dL 25 mg/dL 3.3 mg/dL

Produccin de urea

Produccin de urea: Ciclo de KrebsHenseleit

Ornitina transcarbamilasa

Excrecin de la urea

Produccin de amoniaco

Homeostasis del amoniaco

Intestinal production

Manejo del cobre por los hepatocitos

[Cu2+]s = 100-200 g/dL

Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg. Absorcin neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis
CCS: chaperona para Cu+1 CP: ceruloplasmina CCO: citocromo C oxidasa MT: metalotioneina (reservorio de cobre)
Une 95% del cobre presente en la circulacin sistmica

Ctr1: protena transportadora de cobre

Tomado de: Devlin TM. Bioqumica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

Modificaciones de la bilis segn el tiempo de almacenamiento en la vescula

Es isotnica por incorporacin de cidos biliares en las micelas

Modificacin de la bilis por las clulas epiteliales de la vescula biliar

Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos

ABCB4 (MDR3)

Algunos transportadores tipo ABC F

Estructura molecular de los transportadores ABC

Los cidos y sales biliares

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