NSAID

nimesulide
“as a promising
neuroprotectant in
brain ischemia”
ABSTRACT
Nimesulide are…
 Non-steroidal inflammatory drugs

 COX-2 inhibitor

 Most prescribed

 Have neuroprotective properties in

animal model of acute neurologic

injury
 Highly effective to reducing ischemia

brain injury both transient and

chronic , embolic stroke
ABSTRACT
 Chronic cerebral hypoperfusion
 Reduce cerebral infarction
 Improve brain function
 Reduce infiltraion of leukocyte to
area of infarction
 High quality and wide therapeutic
index
 Stroke is an acute symptom 
medical interventions are not
effective  use nimesulide
 Long-lasting neuroprotection
 ABSTRACT
 Long-lasting neuroprotection 
antioxidant properties which produce
a delay in cell death , not permanent
protection
 Desirable and promising candidate as
therapy for “acute brain ischemia and
brain injury”
INTRODUCTION
 STROKE is the 3rd cause of death
 STROKE is the 1st cause of disability
in adult of the industrialized
countries
 Acute treatment for CVS disease are
very limited
 neuroprotective compounds are
believed to stop the ischemic
cascade, hope to patients
 But no drugs are approved for
clinical
INTRODUCTION
 Neuroinflammatory play a role in
Cerebral ischemia  more cell death
 Blockade of inflammation has been
approved
 Arachidonic acid via COX 
mediator in Inflammatory 
occlusion in vessel
 NSAID inhibit COX  Tx:
inflammation, fever and pain
 Numerous studies have documented
the ability of NSAID to be
neuroprotective .. Must have been
PHARMACOLOGICAL
AND MECHANISM
 Pharmacological profile and
mechanism of action of
nimesulide
Nimesulide +++++(n-(nitro-2-
phenoxyphenyl)-methanesulfonamide)
++++++Sulphonanilide class
++++++Discovered by 3M
Phamaceutical
++++++Developed and licensed by
swiss company Helsinn Healthcare
++++++Use extensively for many
years in Europe,
 Pharmacological profile and
mechanism of action of
nimesulide
Clinical uses
+++++++rapid anti-inflammatory
action and analgesic action
(Rapid and complete absortion form
UGIT)
+++++++Potent analgesic and
antipyretic properties
Indicate for treament
+Acute pain
+Ostesarthitis
+primary dysmenorrhoea
+headache
Pharmacological profile and
mechanism of action of
nimesulide
Nimesulide has
been
demonstrated
1.Less GIT 2.Preferential
side effects
COX-2 inh
compared to
classical potency.
NSIADs 3.Better
tolerability
But increased the relative risk of
UGIT bleeding compared with
control individuals not taking any
NSIDs + Dose exceeding 100 mg
 Pharmacological profile and
mechanism of action of
nimesulide
Concern about the Concern about the
potential hepatotoxicity ++increased
++Pharmaco- Cardiovascular risk
epidemiological studies +++Not been
++No more common than studied
other NSAIDs
++++All COX inh
++The european potentially
Medicines Agency increased CVS risk
(EMEA) review and
concluded that +++++Noteworthy
+++benefits of to observed after
nimedslide outweigh its prolong
rike administration to Pt
 Pharmacological profile
and mechanism of action
of nimesulide
Pharmacokinetics
++Rapid and complete absortion
form UGIT (Fast onset pain relief)
+++Rapid clearance (24h)
++++Readily crosses BBB
+++++Complete biotrasformed via
heptic cytochrome p450 ,2c9,2c19
+++++++4-hydroxy-nimesulide
(active metabolite to anti
inflammatory activity)
 Therapeutic effects of
nimesulide
Preferential
Blocking
inhibitor COX-2
prostaniods
production
- Superoxide
-
Inflammat nimes anions generation
form PMN and
ory ulide PAF.
process.
Scavenges
hypocholus Controll the
acid + Highly harmful
reactive efects of
species form oxidants
MPO
The potent ability of nimesulide to
block several pathway of the
neuroinflammatory casde which follow
 Cyclooxygenase
inhibition in brain
ischemia
 Cyclooxygenase inhibition in
brain ischemia
COX-2 is the key player in the evolution
of ischemic brain
injury in experimental animal models
++++++Blockade of COX-2 with highly
selectiveinhibitor or genetic
ablation of COX-2
++++++++Confers robust
neuroprotective in animal subjected
to focal or global cerebral ischemia
 Neuroprotective efficacy of
nimesulide in animal models
of cerebral ischemia
Two principal type of
acute ischemic injury
Global cerebral ischemia
===generalized reduction
of cerebral perfusion
(Cardiac
aresst,shock,severe
hypotention)
Focal cerebral ischemia
+++reduction cessation
blood flow to localized
area of the brain (large-
vessel disease++
Embo+thombo arterial
 Nimesulide treament confers
neuroprotection in
global cerebral ischemia
Nimesul Reduced the delayed
neuronal death in
ide gerbil hipocampus

Sig.attenuated lipid Neuroprotection

peroxidation and lipid sustained
hydroperoxides
over time
Prevented ischemia-
induced depletion in Protective effect is
reduced glutathione(GSH) independent of the
Decrease route of administration
nitric oxide
production Limiting oxidative
injury following
cerebral ischemia
Neuroprotective efficacy
of nimesulide in animal
models of cerebral
ischemia
Nimesulide treatment confers
neuroprotection in global
cerebral ischemia
 มีการใช้ Nimesulide
เพื่อเป็นยาป้องกันระบบประสาทใหม่ในglobal cerebral
ischemia ซึ่งเกิดเมื่อสมองขาดออกซิเจนและกลูโคสชั่วคราว
 ในคนภายหลังสภาวะcardiac arrest
หรือหลังได้รับการการผ่าตัด bypass
การที่สมองขาดเลือดทำาให้เกิดปัญหาเกี่ยวกับการรับรู้ ความจำา
ทำาให้เกิดความไม่สมดุลในการรับและควบคุมระบบประสาท
ซึ่งอาจทำาให้เกิดการชักและตายได้
 เซลล์ประสาทที่มักจะเสื่อมที่พบในภาวะ global cerebral
ischemia ที่พบในมนุษย์และสัตว์ทดลอง
มักเกิดชั่วคราวในการขาดเลือดของสมองส่วนหน้า
Nimesulide treatment confers
neuroprotection in global
cerebral ischemia
 เซลล์ประสาท cornu ammonis 1(CA1) ของ
Hippocampus
มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการบาดเจ็บของสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วย
นม ที่จะทำาให้เกิดภาวะ brain ischemia
 ความเสียหายของ Hippocampus
จะสามารถสังเกตเห็นได้ใน 3-7 วัน
ภายหลังการถูกโจมตีของเซลล์ประสาทใน CA 1
จะมีการปรากฏขึ้นของ cox-2 และจะเพิม่ ขึ้นมากใน
Hippocampus ซึ้งจะสามารถพบได้ใน ภาวะ global
cerebral ischemia ในสัตว์ทดลอง
และในการชันสูตรสมองของผู้ป่วยที่เสียชีวิตด้วย
 ในแบบจำาลองการตายของเซลล์ CA1 Hippocampal
โดยการเหนี่ยวนำาจากการขาดเลือด การรักษาโดย
Nimesulide ปริมาณของยามีผลโดยตรงกับ
การลดการตายของเซลล์ประสาท
 Nimesulide สามารถป้องกันเซลล์ประสาทใน
Hippocampus ไม่ให้ตายจากการขาดเลือด
เมื่อมีการบริหารยาภายหลังภาวะการขาดเลือดภายใน 24 ชม.
นอกจากนี้ Nimesulide
ประสิทธิภาพในการป้องกันระบบประสาท
(Neuroprotective)
 ในแบบจำาลองอื่นของการตายของเซลล์ประสาทใน
Hippocampus Nimesulide
จะช่วยลดความเสียหายของเซลล์ประสาท
 การลดปริมาณของความเสียหายของเซลล์ประสาทดูอยู่ภายใต้ประ
สิทธิภาพการป้องกันระบบประสาทของ Nimesulide
โดย Nimesulide ต่อต้านการตายของ CA1
Hippocampus ภายหลังการขาดเลือดของสมอง
 การเพิ่มขึ้นของ oxidative
injuryจะเกิดขึ้นก่อนก่อนการเสื่อมสลายขอเซลล์ประสาทที่เปลี่ยนแ
ปลงในตำาแหน่งของ CA1 การรักษาด้วย Nimesulide
มีความสำาคัญในการลดlipid peroxidation
ที่จะเพิ่มโดยการเข้มข้นของสมอง
malondialdehyde,4-hydroxyl-
alkanals and lipid peroxidase
 นอกจากนี้ใน Nimesulide สามารถป้องกันภาวะ brain
ischemia ที่เหนี่ยวนำาโดยการลดลงของ glutathione
และการเพิม่ ขึ้นของ oxidized glutathione
 ความสารมารถของ Nimesulide มีข้อจำากัดใน oxidative
injury
ซึ่งเกิดตามหลังภาวะสมองขาดเลือดจะยังปรากฏให้เห็นในการรักษาครั้งแร
ก 6 ชม. หลังจากเหตุการณ์ขาดเลือด เมื่อให้การรักษาตามข้อกำาหนด
Nimesulide จะมีประสิทธิภาพ ในการลดจำานวนเซลล์ประสาท
CA1
 ในแบบจำาลองการทดลองทีค่ ล้ายกันของ transient global
ischemia ในหนู Nimesulide
สามารถป้องกันอันตรายจากปฏิกิริยา oxidation และผลผลิตจาก
nitric oxide ใน hippocampus ได้อย่างสมบูรณ์
Neuroprotective ability of
nimesulide in model of
nimesulide in models of
focal cerebral ischemia
- focal ischemic stroke
(prolong)--->active of COX-2
(delayed progression of brain
damage )
- intraluminal suture method
(อุดตันของ middle cerebral artery
(MCA) แบบชั่วคราว) โดยผลที่เกิดขึ้นนั้นแปลตาม dose
-การใช้ nimesulide ซำ้า 2 วันดีกว่าใช้แบบ single
dose
-คงสภาพในการรักษาระดับ first dose นาน 3-24 h
หลัง ischemic
Other :nimesulide มีฤทธิ์
- ต้านการ disruption ของ blood brain
barrier (BBB)
-Edema
-ลดการ infiltration ของ
polymorphonuclear leukocyte
-ให้ MMP-9 & MMP-2 ลดผลข้างเคียงของ
nimesulide
-ใช้ในการรักษา trasient stroke ดีกว่า
permanent stroke
 Neuroprotective ability of
nimesulide in model of
nimesulide in models of focal
cerebral ischemia
White matter damage following
chronic cerebral hypoperfusion is
attenuated by nimesulide treatmaent
 Neuroprotective ability of
nimesulide in model of
nimesulide in models of focal
cerebral ischemia
-ใช้หนูเป็น model ของ chronic
hypoperfusion พบว่าเมื่อเกิดการอุดตันของ
common carotid a. ทั้งสองข้างอย่างถาวร ---
> ทำาให้ cerebral blood flow ลดลง(
prolong) --- > ischemic --- >lesion
ที่ white matter
Note : ใช้ nimesulide (2 or 5 mg/kg) ให้แบบ dialy oral
dose เป็นเวลา 14 วัน เพื่อป้องกัน white matter lesion หลัง
permanent ligation
 Neuroprotective ability of
nimesulide in model of
nimesulide in models of focal
cerebral ischemia
Other : มีการทดลองการใช้ nimesulide
โดยเปรียบเทียบcase กับ control
-microglia/macrophages positive ต่อ
immunolabeled for MHC class II
antigen
-ลด damage ต่อ white matter และการ active
ของ macrophage
 Neuroprotective by nimesulide against
other types of brain injury
: Evidence from in vitro and in vivo studies

1.
Excitotoxic
2.Traumat
ic

3. Neuroinflammatory
brain damage
Development of " excitotoxicity " in
response to ongoing pain signals from
an injured nerve. Illustration by Donald
Bliss, adapted from: Richard Gracely,
Susan Lynch, and Gary Bennett, Painful
neuropathy: altered central processing
maintained dynamically by peripheral
Neuroprotective by nimesulide against
other types of brain injury
: Evidence from in vitro and in vivo studies

Excitotoxic Important
mechanism
Excessive Loss of
+ionotropic homeostasis
glutamic and cell
receptor death
Induction of COX-2
following
excitotoxic injury.
Increase
prostanoid
Neuroprotective by nimesulide against
other types of brain injury
: Evidence from in vitro and in vivo studies

Excitotoxic
 In vitro cortico-hippocampal neuronal cultures
 Exposed to excitotoxic concentration of glutamate
(50uM)for 24 h.
 Nimesulide (1uM) completely prevented chromatin
condensation and apoptotic cell death
 Neurotoxicity induced by amyloid betapeptide(Aβ1-
40)in SH-SY5Y
 Reduced by nanomolar concentration of nimesulide

 In mixed glial cell cultures and in microglial cells

exposed to LPS
 Nimesulide was very effective in reducing the
production of TNF-α,nitrite,and PGE2 systhesis
 Neuroprotective by nimesulide against
other types of brain injury
: Evidence from in vitro and in vivo studies

Excitotoxic
Scali et al demonstrated that nimesulide diminish
excitotoxic brain injury induced by quisqualic acid
injection into the nucleus basalis.
 Strong attenuated of microglial raction

 Reduction in the number of iNOS-positive cells in the

injected site.
 Decrease in the levels of IL-1β

In vivo excitotoxic brain injury induced by systemic

injection of kainate.
- Significantly reduced kainate-induced oxidative
stress
++++ by lower levels of lipid peroxidation and
 Neuroprotective by nimesulide against
other types of brain injury
: Evidence from in vitro and in vivo studies

ited experimental evedent has been gathered on the

in traumatic brain injury.
y has found that following diffuse traumatic brain
ats.
sulide administration significantly reduced the injury
e deficts and slightly improve motor performance(No
Concluding remarks
A critical appraisal of the potential
therapeutic use of nimesulide in the
management of cerebral ischemia
 Recent recommendation for experimental
stroke research urge to assess neuroprotective
efficacy not only in terms of reduction of infarct
size, but demonstration of benefit on functional
measures of motor,sensory,or cognotive
deficits
 Preclinical data shows a signification and
remarkable neuroprotective effect of
nimesulide in different types of ischemic brain
injury in several animal species.
 Protection seems to be long-lasting and more
importantly
 Nimesulide treament result in dramatic
Concluding remarks :A critical
appraisal of the potential
therapeutic use of nimesulide
in the management of cerebral
ischemia
The protective time window of nimesulide
treament,until several hours after the onset
of reperfusion, is therapeutically exploitable
in the cintext of cerebral ischemia.
 Due to the complex cascade of pathological
events following stroke,blokade of only one
pathway resultin only limited protection ,
 In this context ,nimesulide, S unique
multifactorial mode of action is another
favorable issue to be consider.
 Clinical studies are needed to confirm in
human the neuroprotective efficacy of
nimesulide show in animal studies.