Farmacodina mia

Definicin y objetivos

La farmacodinmica o farmacodinamia, se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. Mecanismos de accin: las interacciones qumicas o fsicas entre el medicamento y la clula blanco Efectos farmacolgicos: la secuencia de acciones y la amplitud de ellas que tiene cada frmaco.

Mecanismos de accin de los medicamentos

Receptores

farmacolgicos. Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para un ligando biolgico del organismo o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo. Mecanismos de accin no mediados por receptores.

Mecanismos de accin de los medicamentos

Administracin Absorcin Distribucin Sitio de accin Afinidad Unin a receptores Complejo frmaco-receptor Desencadena una cascada de seales Accin farmacolgica

Receptores
Molcula,

generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para un ligando biolgico o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.

Afinidad y eficacia

Los frmacos deben reunir dos propiedades fundamentales:

La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor especfico y formar el complejo frmacoreceptor. Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Otros la denominan eficacia.

Afinidad Actividad intrnseca.

Afinidad entre frmacos y receptores

Uniones

Fuertes

Inicas Covalentes (a menudo se prolonga la accin del medicamento).

Uniones

dbiles

Puentes de hidrgeno Hidrfobas Fuerzas de van der Waals

L-Isoprotenerol
Uniones hidrofbicas

Enlace Inico

Puentes de Hidrgeno

Receptor bAdrenrgico

D-Isoprotenerol

Uniones hidrofbicas

Enlace Inico

Puentes de

Receptor bAdrenrgico

L-Propranolol

El grupo naftiloxy (N) forma uniones dbiles que no son suficientes paran que tenga actividad intrnseca

Enlace Inico

Puentes de

Receptor bAdrenrgico

Agonistas y antagonistas

Los frmacos que se unen a receptores fisiolgicos o remedan los efectos de los compuestos reguladores endgenos reciben el nombre de agonistas. Otros se unen a los receptores, pero no simulan la unin del agonista endgeno sino que la interfieren; por s mismos carecen de actividad reguladora intrnseca, pero que ejercen su efecto al inhibir la accin de un agonista al competetir por los sitios de unin del agonista, reciben el nombre de antagonistas. Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas parciales. Los que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios conformacionales productivos independientes del agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos.

Curvas dosis respuesta

Potencia

La potencia depende de 2 tipos de variables: -Afinidad aparente. Cuanto mayor sea la afinidad de una droga por su receptor, tanto mayor ser la potencia. -Variables farmacocinticas. Estas variables determinan la concentracin de la droga en biofase y, por lo tanto, influenciarn su potencia.

Eficacia

La altura mxima alcanzada por la curva, corresponde a la mxima respuesta biolgica obtenible con cada droga, y guarda relacin con la eficacia intrnseca o actividad intrnseca () de la misma: = Mximo efecto obtenible con la droga Mximo efecto obtenible en el sistema

Se considera efecto mximo al obtenido con la droga en concentraciones saturantes del receptor. En base a , las drogas pueden clasificarse como: Agonista, si = 1 Agonista parcial, si < 1 , pero >0 Antagonistas, si = 0

INTERACCIONES FARMACODINMICAS

Se estudiarn a continuacin los diversos casos que pueden presentarse en los efectos combinados de drogas. Se considerar una droga A, agonista, con actividad intrnseca y una droga B cuya actividad intrnseca se indicar como: , si acta sobre el mismo receptor que A. , si acta sobre un receptor diferente.

Interacciones farmacodinmicas
A

y B son agonistas y tienen una actividad intrnseca idntica Dosis fija de (a=1=a). Efectos aditivos. B E A+B Sinergismo F
E C T O Slo se utiliza si los efectos adversos son distintos A

CONCENTRACIN DEL AGONISTA A

Efecto de dosis crecientes de un antagonista competitivo se une de La droga B

manera reversible al receptor, pero carece de actividad intrnseca ( = 1; = 0)

Un antagonista competitivo slo produce un efecto in vivo si un agonista endgeno est estimulando sus mismos receptores

Efecto de un antagonista no competitivo La droga B se une

irreversiblemente al receptor y carece de actividad intrnseca ( = 1; = 0)

Ciclo biolgico de los receptores de membrana

Regulacin de los receptores

Densidad

de los receptores

Incremento Disminucin

Afinidad

y respuesta biolgica

Desensibilizacin o tolerancia Hipersensibilidad

Receptor farmacolgico: localizacin

Viene determinada por las propiedades fsico qumicas del frmaco. Biofase. Sitio de la accin molecular del frmaco.

Membrana celular. Sustancias polares e hidrosolubles (Catecolaminas, acetilcolina, hormonas peptdicas) Intracelular. Frmacos liposolubles. - intracitoplasmtico ( enzimas solubles) - nuclear o intranuclear (esteroides, tiroxina, vitamina A)

1.

Asociados a canales inicos: Receptor nicotnico Receptor de GABA tipo A Receptor para cido glutmico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato

Receptor de membrana:

Receptores adrenrgicos b 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales Receptores de dopamina

2. Asociados a Protena G

3. Con actividad enzimtica intrnseca Receptores de insulina

Receptores

del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfocinas

4. Asociados a tirosincinasa, pero sin actividad cataltica:

Interleucinas Eritropoyetina Vitamina D

Protenas de membrana que intervienen en el transporte inico

Canales inicos
Permiten

el flujo pasivo a favor de un gradiente (qumico y elctrico) Se pueden clasificar dependiendo del in para el que son selectivos (Na+, K+, Cl-, etc.) O por los elementos que controlan el canal ( acoplados a receptores, sensibles a voltaje, etc.)

Canales inicos
Los canales estn cerrados y son abiertos o activados en respuesta a seales especficas: a) despolarizacin o modificacin del potencial transmembrana (canales dependientes del voltaje) b) activacin de ligandos extracelulares que interactan con dominios especficos de la molcula que conforma el canal c) elementos intracelulares generados previamente por la accin de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de la clula d) fuerzas mecnicas que tensionan o distienden la molcula que conforma el canal.

Canales inicos
Los canales, adems, se encuentran sometidos a influencias reguladoras que, al modificar su conformacin, los mantienen en uno de estos tres estados: a) cerrado y disponible para ser activado (en reposo) b) abierto (activo) c) cerrado, pero sin poder ser activado (refractario). Estado refractario: desensibilizacin, inactivacin

Canales inicos
La activacin del receptor despolarizar o hiperpolarizar la membrana en la que se encuentra, segn sea el movimiento inico que genere. Son despolarizantes: a)el receptor nicotnico b) el receptor 5-HT3 c) los receptores iontropos del glutamato El receptor GABAA ser hiperpolarizante o despolarizante segn el tipo de transferencia del in.

Receptor asociado a canal inico

RECEPTOR GABA

extracelul ar

Receptor glutamatrgico NMDA

Receptores acoplados a protenas G

Receptores asociados a Protenas G

E E E

Protena G0

Protena Gs Activa la adenilato

ciclasa

Receptores con actividad enzimtica intrnseca

Receptores sin actividad enzimtica intrnseca

Receptores sin actividad enzimtica intrnseca

Receptores nucleares

Vas de sealizacin

Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protena o protenas efectoras, o pueden ser transmitidas a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores. Se conoce como va de transduccin de seales al conjunto de receptor, su "blanco" o sitio celular y cualesquiera molculas intermediarias. Tal vez ni siquiera la protena efectora ser el componente celular final en la cadena, sino que puede sintetizar o liberar otra molcula sealizadora, por lo comn un metabolito pequeo o un ion tambin denominado segundo mensajero

Segundos mensajeros
AMPc

GMPc
IP3 Ca
++

AMP Cclico

Cuadros patolgicos: clera y diarrea de los turistas

IP3 y Ca++
La (Ca++) libre es 10,000

> (Ca++) EC Expulsin de (Ca++)

EC Secuestro en vesculas IC

(Ca++) IC de PK

activacin

La hormona antidiurtica (vasopresina), acta a travs del sistema Ca++ e IP3 en el hgado.

Propagacin de las cascadas de seales

Fosforilacin

de protenas Defosforilacin de protenas

Liberacin

de protenas preformadas Sntesis de protenas

Mecanismos de accin no mediados por receptores:

Interacciones con enzimas Efectos indirectos o inespecficos

Interaccin enzimtica

Los frmacos actan sobre las enzimas que intervienen en la transformacin de productos endgenos, bien del propio organismo o de agentes patgenos que lo invaden. Esta accin farmacolgica es eminentemente de carcter inhibidor. La inhibicin de una enzima, provoca el incremento o acumulacin del sustrato (s) y la correspondiente reduccin del metabolito (s), de forma que uno de estos dos resultados represente la aparicin de una respuesta clnicamente til.

Interacciones enzimticas
a) Inhibir directamente la enzima de una reaccin simple por la que un sustrato es metabolizado. b) Inhibir directamente una enzima dentro de una cadena o va biosinttica, de forma que se limite la produccin de uno de sus metabolitos. c) Inhibir la enzima responsable de la sntesis de un cofactor escencial. d) Inhibir simultneamente dos o ms pasos enzimticos a lo largo de una va de biosntesis e) se acumulen sustancias que autoinhiban el avance de una va biosinttica, es posible inhibir enzimas que tuvieran como objetivo metabolizar esas sustancias inhibidoras. f) Administrar, junto con el frmaco activo y til, otro que inhiba las enzimas metabolizadoras del primero, potenciando as su accin.

Mecanismos indirectos
-Efectos extracelulares: adsorcin, modificaciones del medio interno. -Efectos a nivel celular: precipitacin de protenas, modificacin de los niveles de radicales libres, alteracin reversible de las propiedades fsico-qumicas de las clulas. -Efectos intra o extracelulares: quelacin.

Efectos indirectos

Adsorcin

Un adsorbente es una sustancia insoluble en cuya superficie se concentran molculas que se encuentran en solucin. La unin del soluto a la superficie es de naturaleza fsica. Los adsorbentes se utilizan para adsorber toxinas bacterianas en el intestino, para adsorber txicos ingeridos por va oral El carbn activado y el caoln, son ejemplos de adsorbentes.

Modificaciones en el medio interno

La administracin de sodio, potasio, bicarbonato y otros electrolitos, no producen efectos celulares directos sino que alteran la composicin del medio extracelular (vara la presin osmtica) y esta alteracin es la que provoca distintas respuestas celulares. Si a un paciente en acidosis metablica se le inyecta bicarbonato de sodio por va intravenosa, se produce una modificacin del medio interno que lleva a un mejor funcionamiento celular y a una mejora del paciente.

Precipitacin de protenas

Los astringentes, los custicos y varios antispticos actan precipitando protenas de las clulas. Si la precipitacin se acompaa de modificaciones irreversibles de la estructura proteica, se habla de coagulacin. Los astringentes son drogas que, administradas por va bucal o aplicadas sobre la piel o mucosas, precipitan las protenas ms superficiales, creando una capa protectora contra la difusin de txicos o irritantes. Son ejemplos de astringentes, los taninos, el acetato de aluminio, soluciones diluidas de alcohol. Los custicos tienen un efecto ms profundo y producen coagulacin de las protenas. Se utilizan en algunos tratamientos dermatolgicos y odontolgicos; por ejemplo, cido tricloroactico. Algunos antispticos ( por ejemplo: alcohol al 70%) actan por precipitacin y coagulacin de protenas.

Modificacin de las concentraciones de radicales libres

Un radical libre es una molcula a uno de cuyos tomos le falta un electrn para completar el octeto de electrones perifricos. Esta estructura lo hace fuertemente electroflico, por lo que tiende a sustraer un electrn de otra molcula (oxidacin). Estos radicales son muy txicos y generan la oxidacin de muchos componentes celulares. Frente a radicales libres y otros metabolitos oxidantes, el glutatin desempea un papel sumamente importante en la defensa de la integridad celular. Otros ejemplos son la vitamina E, la vitamina C, etc.

Alteracin reversible de las propiedades fsico-qumicas de las membranas celulares

El ejemplo ms interesante de estas drogas son los anestsicos generales. Molculas tan disimiles como el xido nitroso, el ter, el ciclopropano y an el xenn son capaces de producir efectos muy similares en el SNC. Estas drogas modifican las propiedades fisicoqumicas en las membranas celulares. En stas, el soporte lipdico oscilara entre dos estadios o conformaciones fsicas: fluido semicristalino. Los anestsicos generales, al desviar el equilibrio hacia conformaciones de mayor densidad (estado semicristalino) traeran como consecuencias: * Dificultar el desplazamiento horizontal de protenas mviles (receptoras o efectoras). * Alterar el soporte lipdico anular que sustenta las protenas integrales de membrana.

Quelacin

La quelacin consiste en la formacin de un complejo entre una molcula orgnica y un metal, mediante uniones covalentes coordinadas (grupo hemo). Los quelantes son frmacos que, al formar complejos con metales, modifican funciones celulares. Algunos quelantes actan a nivel extracelular ayudando a eliminar metales pesados txicos para el organismo (El edetato clcico para el plomo, la desferrioxiamina para el hierro* y el aluminio, etc.) Otros quelantes actan a nivel intracelular. El disulfiram y el dietiltiocarbamato, son quelantes del Cu+ y del Zn++; inhiben a todas las enzimas que utilizan a estos cationes como cofactor (aldehdo deshidrogenasa, dopamina-hidroxilasa).