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MEDIADORES QUMICOS

DA INFLAMAO
Profa. Cristiane Miranda Frana

MEDIADORES QUMICOS
Molculas que modulam a ao celular e so responsveis pelos eventos da inflamao
Grande estudo farmacuticas pelas companhias

Origem celular ou plasmtica

MEDIADORES QUMICOS
1. PLASMTICA
Sistema coagulao Sistema fibrinoltico Sistema de

complemento
Sistema de cininas

MEDIADORES QUMICOS
2. CELULAR Pr-formados:
Histamina Serotonina Enzimas lisossmicas

Recm-sintetizados:
Prostaglandinas, leucotrienos, radicais livres, FAP, xido ntrico, citocinas

MEDIADORES QUMICOS
Generalidades:
Principais fontes celulares: plaquetas, leuccitos, moncitos/macrfagos, mastcitos, endotlio, msculo liso, fibroblasto, epitlios

MEDIADORES QUMICOS
Generalidades:
um mediador pode estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo Uma vez ativados e liberados, tm vida curta A maioria dos mediadores tem potencial para causar efeitos nocivos

MEDIADORES QUMICOS
Generalidades:
Efeitos pleiotrpicos Ao autcrina, parcrina e hormonal

MEDIADORES QUMICOS DE
ORIGEM PLASMTICA
Proteases Plasmticas

PROTEASES PLASMTICAS
Sntese no fgado

1. Sistema complemento 2. Sistema das cininas 3. Sistema de coagulao

4. Sistema fibrinoltico

SISTEMA COMPLEMENTO
20 protenas plasmticas (incluindo
seus produtos de clivagem) Imunidade inata e adaptativa para

defesa contra agentes microbianos

SISTEMA COMPLEMENTO
Formao do complexo de ataque membrana e produtos intermedirios aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonizao

COMPLEXO
DE ATAQUE

MEMBRANA

SISTEMA COMPLEMENTO
Fenmenos vasculares C3a, C5a e em menor grau C4a (anafilatoxinas) Aderncia, quimiotaxia, ativao e adeso dos leuccitos C5a

Fagocitose C3b (opsonizao)


C3 e C5 podem ser ativados por vrias enzimas presentes no exsudato inflamatrio ciclo autoperpetuador

SISTEMA COMPLEMENTO
Controle estreitamente realizado por inibidores proticos das membranas celulares do hospedeiro

SISTEMA COMPLEMENTO
Defeito do inibidor de C1
edema angioneurtico hereditrio edema episdico em pele, membros, mucosa larngea e intestinal por estresse emocional ou trauma

SISTEMA DAS CININAS


Gerao de peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas cininognios e proteases especficas calicrenas
Produto final bradicinina Semelhante histamina

SISTEMA DAS CININAS


Fator Hageman (fator XII)
Contato com endotoxinas Calicrena

Cliva cininognio (protena plasma)


Bradicinina

SISTEMA DAS CININAS


aumento da permeabilidade vascular, vasodilatao, contrao do msculo liso, e dor

SISTEMA DAS CININAS


Autoamplificao
Calicrena ativa o fator de Hageman, tem atividade quimiottica e converte diretamente o C5 em C5a

Ao curta
inativao pela cininase inativao pela enzima convertora de angiotensina do pulmo

SISTEMA DE COAGULAO
Coagulao e inflamao so processos
interconectados

Duas vias convergentes que culminam na ativao da trombina e formao de fibrina

SISTEMA DE COAGULAO

CASCATA

DA
COAGULAO

CASCATA DA COAGULAO
Leso endotelial

CASCATA DA COAGULAO
Fator de Hageman - colgeno, membrana basal, plaquetas ativas

CASCATA DA COAGULAO

SISTEMA DE COAGULAO
Trombina aumento da aderncia leucocitria e proliferao de fibroblastos
Fator Xa ligao com receptor de membrana e funciona como mediador da inflamao aguda aumento da permeabilidade e exsudao

SISTEMA FIBRINOLTICO
Contrabalana a coagulao clivando a
fibrina e solubilizando o cogulo de fibrina Contribui para os fenmenos vasculares da inflamao
a plasmina cliva fibrina, C3 e ativa o fator XII

os produtos de degradao da fibrina induzem


um aumento da permeabilidade

CONCLUSES SOBRE OS SISTEMAS PLASMTICOS


1. Bradicinina, C3a e C5a (aumentando
a permeabilidade vascular), C5a

(quimiotaxia)

trombina

so

os

mediadores mais importantes in vivo

CONCLUSES SOBRE OS SISTEMAS PLASMTICOS


2. C3 e C5 podem ser gerados por quatro
grupos diferentes de influncias
Reaes imunolgicas clssicas Ativao da via alternativa do complemento Protenas da via das lectinas

Agentes com pouca especificidade imunolgica


como plasmina e calicrena

CONCLUSES SOBRE OS SISTEMAS PLASMTICOS


3. O fator de Hageman ativado (XIIa)
desencadeia inflamatria os quatro sistemas

plasmticos implicados na resposta

MEDIADORES QUMICOS

DE ORIGEM CELULAR

1. AMINAS VASOATIVAS
Histamina, Serotonina

AMINAS VASOATIVAS
Histamina e serotonina
Mastcitos tecido conjuntivo adjacente aos vasos Basfilos e plaquetas

AMINAS VASOATIVAS
Pr-formada
Liberao: leso fsica, reaes imunes, fragmentos do complemento (anafilatoxinas C3a e C5a), produtos leucocitrios, neuropeptdeos (substncia P), citocinas (IL-1 e IL-8)

AMINAS VASOATIVAS

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AMINAS VASOATIVAS
Dilatao das arterolas e aumento permeabilidade vascular das vnulas Constringe grandes artrias da

AMINAS VASOATIVAS
SEROTONINA
Plaquetas ativadas pelo contato com colgeno, trombina, ADP, complexos antgeno-anticorpo

Mastcitos liberam fator de ativao plaquetria

(FAP) aps ligao com IgE

2. METABLITOS DO CIDO

ARAQUIDNICO

Prostaglandinas, leucotrienos e
lipoxinas

METABLITOS DO AA
Autacides hormnios locais de
curto alcance, os quais se formam

rapidamente,
ou so

tm

efeito
de

local e
maneira

decompem-se enzimtica

espontaneamente

destrudos

cido Araquidnico
cido graxo poliinsaturado derivado diretamente de fontes alimentares ou por converso do cido linolico
Seus metablitos so denominados - eicosanides

Eicosanides podem mediar praticamente todas

as etapas da inflamao

METABOLISMO DO AA

METABLITOS DO AA
Tromboxano A2:
agregao plaquetria hemostasia e vasoconstrio =

METABLITOS DO AA
PGI2 (prostaciclina) e PGE2:
vasodilatao aumento de permeabilidade

PGE2:
dor: indiretamente (edema) / amplificao do efeito da bradicinina e histamina Reabsoro ssea (estimula sntese - IL-1)

METABLITOS DO AA
Leucotrienos
LTC4,D4 e E4:
vasoconstrio broncoespasmo aumento de permeabilidade vascular

LTB4:
Quimiotaxia para PMNN e moncitos

METABLITOS DO AA
Lipoxinas
acrscimo mais recente famlia de produtos bioativos gerados a partir do AA biossntese transcelular interao entre leuccitos e plaquetas aes pr-inflamatrias e antiinflamatrias inibem quimiotaxia e aderncia dos neutrfilos, estimulam aderncias dos moncitos, vasodilatao, atenua vasoconstrio gerada pelos leucotrienos, inibe NK Regulador negativo endgeno da ao dos leucotrienos

3. FATOR ATIVADOR
PLAQUETRIO

FATOR ATIVADOR PLAQUETRIO


Mediador bioativo derivado de fosfolipdeos
Mastcitos, basfilos, neutrfilos, moncitos, macrfagos, endotlio, plaquetas

FATOR ATIVADOR PLAQUETRIO


Maioria dos sinais cardinais da inflamao
Estimulao plaquetria, vasoconstrio, broncoconstrio, vasodilatao e aumento da permeabilidade venular, adeso de leuccitos ao endotlio, quimiotaxia, degranulao

Acelera a sntese de outros mediadores, como os eicosanides Relao com a fumaa do cigarro

FATOR ATIVADOR PLAQUETRIO


Acelera a sntese de outros mediadores, como os eicosanides Relao com a fumaa do cigarro

4. CITOCINAS
Linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores de crescimento

CITOCINAS
Protenas que modulam a funo de outras clulas
Monocinas fagcitos mononucleares Linfocinas linfcitos ativados Interleucinas clulas hematopoiticas e atuao primria em leuccitos Quimiocinas quimiocinese e quimiotaxia

Fatores de crescimento X citocinas

CITOCINAS
Produzidas durantes respostas imunes e inflamaes
Secreo transitria e estreitamente regulada

Pleiotrpicas e multifuncionais
Atuam por meio de receptores nas clulas alvo Importncia citocinas do contexto na ao das

CITOCINAS
1.
2. 3. 4. 5.

Citocinas que regulam a funo do linfcitos


IL-2, IL-4, IL-10, TGFB

Citocinas envolvidas na imunidade natural


FNTa, IL-1B, INFa, INFB, IL-6

Citocinas que ativam clulas inflamatrias


INFg, FNTa, FNTB, IL-5, IL-10, IL-12

Quimiocinas
IL-8

Citocinas que estimulam a hematopoiese


IL-3, IL-7, CSF-GM, CSF-M

6. XIDO NTRICO

XIDO NTRICO
Gs solvel meia vida em segundos
Mediador pleotrpico da inflamao Endotlio vasodilatao por relaxamento do msculo liso Macrfagos, neurnios cerebrais Camundongos knockout so hipertensos

XIDO NTRICO
Reduz a agregao e aderncia plaquetria, inibe aes dos mastcitos e regula recrutamento leucocitrio, atua na resposta do hospedeiro a infeces
Mecanismo compensatrio endgeno Anormalidade em sua produo: aterosclerose, diabetes, hipertenso

7. CONSTITUINTES LISOSSMICOS DOS

LEUCCITOS

CONSTITUINTES LISOSSMICOS
Lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminognio, histaminase, fosfatase alcalina Proteases cidas e neutras Efeitos adicionais da permeabilidade vascular,

quimiotaxia e leso tecidual Sistema de controle por antiproteases

8. RADICAIS LIVRES

DERIVADOS DO OXIGNIO

RADICAIS LIVRES
Liberados por leuccitos
nio superxido (O2), perxido de hidrognio (H2O2) e radical hidroxila (OH)

Nveis baixos liberao de quimiocinas, citocinas,


molculas de adeso Nveis altos leso celular do hospedeiro, inativao de proteases Soro possui antioxidantes

9. NEUROPEPTDEOS

NEUROPEPTDEOS
Substncia P e neurocinina Pulmo e trato gastrintestinal Transmisso de sinais dolorosos, regulao da presso arterial, estimulao da secreo

por clulas imunes e endcrinas, e potente


no aumento da permeabilidade vascular