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Ana Carolina de Souza RA 080601 Ana Carla Macedo RA 080597

Juliana Vspoli

RA 081807

Luis Fernando G. Falco RA 062509

INCOMPATIBILIDADES FARMACOTCNICAS
FR 602 - Farmacotcnica

Primeiramente
FORMULAO =
Substncia(s) ativa(s) Excipientes + Bases ou veculos

Transformao total ou parcial

Incompatibilidade X Instabilidade
Incompatibilidade (causa): Efeitos recprocos entre 2 ou mais componentes (Propriedades diferentes frustrao ou dvida da finalidade - Eficcia - da formulao) Instabilidade (efeito): Caractersticas de cada componente da formulao (manuteno da sua integridade /tempo)

Incompatibilidade - Consequncias

Prejuzo da atividade;
Dificuldade de dosificao exata do medicamento; Modificaes no aspecto da formulao:

Perceptveis: cor, odor, sabor ou textura


No perceptveis: alteraes qumicas verificadas por anlise qumicas

Classificao

Quanto a ORIGEM: - Incompatibilidade QUMICA;

- Incompatibilidade FSICA;
- Incompatibilidade TERAPUTICA

Incompatibilidade Qumica
As incompatibilidades qumicas caracterizam-se pela transformao parcial ou total das substncias associadas, formando compostos secundrios, com novas propriedades qumicas e, conseqentemente novas propriedades farmacodinmicas.

A associao de substncias quimicamente incompatveis pode causar acidentes (ex. exploses, vapores txicos), formar produtos txicos ou acarretar a inativao total ou perda parcial da atividade farmacolgica.

Incompatibilidade Qumica
As incompatibilidades qumicas podem levar a:

Formao de compostos muito pouco solveis Precipitao de cidos e bases fracas, pouco solveis, devido alterao do valor do pH Precipitao devido adio do mesmo on j presente na formulao Precipitao devido formao de sais muito pouco solveis

Incompatibilidade Qumica - Oxidao


Reaes de Oxidao Em qumica orgnica (portanto, para a maioria dos frmacos), oxidao frequentemente considerada sinnimo de perda de hidrognio da molcula (dehidrogenao). O processo oxidativo frequentemente envolve radicais livres, molculas ou tomos contendo um ou mais eltrons desemparelhados, assim como o oxignio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)]. O processo oxidativo se d em cascata (reao em cadeia).

Incompatibilidade Qumica - Oxidao


Classes de frmacos suscetveis oxidao:

Catecolaminas

Compostos fenlicos

Fenotiaznicos

Esterides

Grupamento sulfidrila

Tricclicos

Incompatibilidade Qumica - Oxidao


Fatores que afetam a velocidade de oxidao:
Presena de oxignio Luz Presena de ons de metais pesados Temperatura pH

Presena de outras substncias que podem atuar como agentes oxidantes

Incompatibilidade Qumica - Oxidao


Estratgias possveis para proteger as substncias e/ou formulaes sujeitas deteriorao oxidativa:
Proteo do produto ou frmaco contra a ao do oxignio, utilizao de gs inerte de N2 Embalagens menores e completamente cheias, sem espao para o ar Embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro mbar Utilizao de ag. sequestrantes na formulao como quelantes de metais pesadoscomo os sais de EDTA Adio de antioxidantes: BHT, BHA, vitamina E, para sistemas oleosos cido ascrbico (vitamina C), tiossulfato de sdio, para sistemas aquosos Controle da temperatura de armazenamento Controle do pH da formulao: a oxidao frequentemente favorecida pelo pH alcalino

Incompatibilidade Qumica - Reduo


Reaes de reduo
Uma espcie qumica reduzida quando recebe eltrons, porm essa reao tem importncia relativamente menor como fenmenos que originam incompatibilidades.

Exemplo: Formao de prata e mercrio elementar a partir dos sais correspondentes em presena de agentes redutores inorgnicos.

Incompatibilidade Qumica - Hidrlise


Processo solvoltico que produz compostos qumicos de natureza varvel (as molculas de gua interagem com os demais componentes da formulao). Principal causa de decomposio de frmacos.

Classes de frmacos suscetveis hidrlise:


steres (ex. anestsicos locais, tais como a procana e a tetracana, cido acetilsaliclico, alcalides da beladona, lactonas) Amidas, principalmente as que possuem anis lactmicos (ex. penicilina); Imidas (ex. barbituratos); Tiosteres.

Incompatibilidade Qumica - Hidrlise


Classes de frmacos suscetveis hidrlise:

ster (procana)

Imida barbitricos

Amida

Incompatibilidade Qumica - Hidrlise


Fatores que afetam a velocidade de hidrlise pH Estratgias para Manipulao de frmacos sujeitos hidrlise Controle do pH: checar o pH de todas as solues de frmacos que sero combinadas, bem, como do produto final, adequando-as ao pH ideal. Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrlise maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada com refrigerao Checar possveis efeitos negativos de cidos e bases. Se forem aceleradores do processo de hidrlise, evitar a adio destes.

Temperatura

cidos e Bases (citratos, acetatos, fosfatos usados como tampes)

Incompatibilidade Qumica - Hidrlise


Fatores que afetam a velocidade de hidrlise Concentrao da Droga Estratgias para Manipulao de frmacos sujeitos hidrlise Quanto maior, maior a chance de hidrlise (autocatalisante) Ex.:Ampicilina sdica. Controle da Exposio de frmacos slidos umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes.

Presena de gua no veculo excipiente ou na matria - prima

Presena de outros componentes que Ainda no h. podem provocar hidrlise. Ex.: Dextrose

Incompatibilidade Qumica Complexao


Ocorre com ons polivalentes
Interao: Ativo-excipiente ou excipiente Reversveis

Formao de complexos - Propriedades fsico-qumicas diferentes do composto de origem.


Provoca Inativao dos Frmacos/ No funcionalidade do excipiente.

Incompatibilidade Qumica Complexao


Tetraciclina Inativada por complexao:

No pode ser misturada com ons polivalentes (Alumnio, Clcio, Magnsio, Ferro)

Incompatibilidade Qumica Complexao


Interao Excipiente - Excipiente
Parabenos (conservantes) podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol (veiculo, solubilizante, umectante); Povidona (antimicrobiano) pode formar complexos com outros excipientes corantes aninicos ou catinicos; Amido (desintegrante) forma complexos com frmacos cidos e alguns outros coadjuvantes, como cido benzico (antimicrobiano) e cido saliclico.

Incompatibilidade Qumica Outros


Reaes de Substituio e Esterificao Reao Lenta;
Exemplo: 1. Formao de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presena do cido acetilsaliclico. 2. Produo de um flicosdeo de procana (sem atividade anestsica) em solues de cloridrato de procana que contenham glicose.

Incompatibilidade Qumica Outros

Carbonatos + cidos - Formao de CO2 - Exploses Reao de Maillard. Ocorre entre grupos aldedicos da glicose (ou outros acares reduzidos) e aminas primrias e secundrias (ex. aminocidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrom.

Incompatibilidade Fsica

TIPOS:
FORMULAO: -Soluo incompleta; -Precipitao; -Separao de fases; -Liquefao; -Soro. -No uniforme; -Desagradvel ao paladar; -Inadequada fisicamente; -Dosificao no uniforme.

Soluo Incompleta

Origina o aparecimento de uma mistura no-homognea, por conta da imiscilidade ou insolubilidade das substncias. EXEMPLOS: - Gomas (xantana, arbica) so insolveis em lcool. CORREES: - Aquecimento; - Filtrao*; - Aumentar o solvente ou veculo;

- Trocar o veculo; - Adcionar um solvente solubilizante (ex.tensoativo)

Precipitao

Ocorre pela adio de um solvente no qual a substncia insolvel. Ocorre devido: - As caractersticas do solvente e temperatura.

EXEMPLO: Mucilagem e albumina em gua precipitam com a adio de lcool.

Liquefao

Misturas eutticas:
P.F. mistura < P.F. compostos isolados EXEMPLOS: AAS + fenil salicilato AAS + Cnfora CORREO: Interpor ps absorventes entre os componentes. (Carbonato de Mg, lactose, aerosil)

Liquefao

Ps eflorescentes: Liberam umidade para a atmosfera, tornando-se pastosos. EXEMPLOS: - cafena; - cido ctrico; - sulfato ferroso.
CORREES: - Estocar e dispensar os ps em recipientes bem fechados - Substituir a forma hidratada pela forma anidra.

Liquefao

Ps higroscpicos e deliquescentes: Absorvem umidade da atmosfera.

EXEMPLOS: - cloreto de clcio; - sulfato de efedrina; - citrato de potssio. CORREES: - Armazenar e dispensar o p em recipientes bem fechados. - Adicionar um p que absorva gua (lactose ou MgO) - Armazenar em local de baixa umidade.

Incompatibilidade fsica

ADSORO X ABSORO

ADSORO

ABSORO

Incompatibilidade Teraputica

Incompatibilidade Teraputica
* Vitamina B12 * Vitamina C * Ferro * Clcio
PROBLEMA? Comprometimento do tratamento Segurana em risco (toxicidade)

U.T.I Adulto
Inmeros Acessos:
Traqueostomia Cateter para infuso de Medicamentos Infuso de Alimentao

Sondas

U.T.I Adulto
Alimentao:

Enteral
Parenteral

E O MEDICAMENTO?

U.T.I. Neonatal
Pequeno Paciente
Maiores dificuldades

Grandes Necessidades
Reduzido Numero de Acessos

Portaria MS 272 08/04/1998

Nutrio Parenteral em geral


Peculiaridades Muitos ons presentes Emulso Lipdica

Riscos
Precipitao do Medicamento Quebra da emulso lipdica Formao de componentes txicos

Nutrio Parenteral Neonatal


Peculiaridades Adio de Taurina / Cistena pH mais cido Conseqncias Concentrao de medicamento Alterao na farmacocintica / farmacodinmica Eventual prejuzo atividade farmacolgica

Algumas drogas com possveis Incompatibilidades


Aciclovir Ampicilina Sdica Cloridrato de Dobutamina Cloridrato de Dopamina Cloridrato de Vancomicina Fosfato de Dexametasona Sdica Furosemida Heparina Sdica Noradrenalina Sulfato de Tobramicina

Frmaco - Excipiente
Pode ocorrer INTERAO entre eles (Frmaco-excipiente) Excipiente INERTE?

Necessidade de Pr-testes para escolha de excipientes

Tradicionalmente SIM, mas nesse caso, NO. Pois ocorreram ALTERAES QUMICAS E FSICAS AO FARMACOLGICA pode ser alterada.

Calorimetria Exploratria Diferencial (DSC)

Mtodo analtico: Vantagens: tempo de anlise e preparo da amostra.


Pr-formulao: 5 mg de frmaco, em uma mistura de 50% com o adjuvante. Como fazer: Exame sob nitrognio para evitar oxidao e pirlise, em uma velocidade de aquecimento padro em um aparelho de DSC, em uma faixa de temperatura que cubra quaisquer mudanas trmicas (tanto do frmaco quanto do adjuvante).

Anlise dos resultados


Frmaco Sem Interao

Mistura a 50%

DSC

Adjuvante recomendado

Adjuvante

Interao CCD

Adjuvante alternativo?

Sim

Degradao Significativa?

No

Literatura

Fluoxetina
Informaes Antidepressivo => Depresso Mecanismo de ao INMERAS FORMAS FARMACUTICAS

EXCIPIENTES

Fluoxetina
Excipientes para o estudo: CELULOS MICROCRISTALINA ESTEARATO DE MAGNSIO TALCO CARBOXIMETIL CELULOSE MANITOL Anlises Efetuadas: CALORIMETRIA EXPLORATRIA DIFERENCIAL (DSC) entre 25 e 400 Graus Celcius TERMOGRAVIMETRIA entre 25 e 600 Graus Celcius ESPECTROSCOPIA NA REGIO DO IV entre 4000 e 500cm-1

COMPARAO ENTRE AS CURVAS DSC DA FLUOXETINA E DOS RECIPIENTES >>>>

INFORMAES SOBRE A ESTABIIDADE DO MEDICAMENTO .


*INTERAES PRINCPIO ATIVO x EXCIPIENTES

Fluoxetina

POR FIM...

ESTUDO DA PR FORMULAO

COMPATIBILIDADE TRMICA Frmaco x Excipientes


MANITOL: Possvel Incompatibilidade

OBRIGADO!