ASPECTOS ESENCIALES DE LA INVESTIGACIN CLINICA

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AGENDA

Introduccin Importancia en la bsqueda bibliogrfica Medicina Basada en evidencia Revisiones sistemticas Invest Clnica: cmo iniciar un ensayo clnico Cules son las secciones de un protocolo de investigacin? Error y sesgos Diseo de un Ensayo clnico. Diseos de otros modelos. Cundo no hacer un ensayo. Primeros pasos en un protocolo de estudio En el desarrollo de una droga dnde ubicamos el E.C.
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ANSIEDAD POR LA INFORMACIN

La frustracin aparece cuando existe una gran cantidad de informacin, pero no nos brinda lo que necesitamos o queremos conocer.
Richard Wurman Lancet 1991: vol 337; 37-38

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PROBLEMAS
La cantidad de informacin necesaria para la prctica clnica es abrumadora
Los mdicos tienen menos tiempo para dedicarle a la lectura Encontrar informacin mucho tiempo y esfuerzo de calidad lleva

Dnde buscar???????????????????

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MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

Mejor evidencia disponible en la literatura Experiencia clnica Valores de los pacientes

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CARACTERSTICAS DE LA INFORMACIN HALLADA

Validez Puedo confiar en la informacin?
Importancia Si la informacin es real, agregar una diferencia importante? Aplicabilidad Puedo poner en prctica la informacin obtenida?

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ANLISIS CRTICO DE UN ARTCULO MDICO

Para qu se hizo este estudio? Qu tipo de pacientes se incluyeron? Cuntos pacientes se incluyeron y cuntos terminaron el tratamiento? Son comparables las poblaciones? Qu intervenciones se estudiaron? Dnde se llev a cabo el estudio? Es adecuada la asignacin del tratamiento? Es confiable la aleatorizacin de pacientes? Con qu criterio se midieron los resultados? Se detectaron eventos adversos?
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ESTRUCTURA DE LA PREGUNTA

Control o exposicin: (Factor de riesgo, tratamiento, tiempo)

Paciente: (enfermedad o caracterstica)

Resultados: Mortalidad, calidad de vida, Diagnstico

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TIPO DE PREGUNTAS
Diagnstico: son precisos los exmenes realizados? Causas: qu condiciones producen la enfermedad?

Frecuencia: con qu frecuencia ocurre esta enfermedad?

Riesgo: qu factores estn asociados con la ocurrencia de la enfermedad?

Pronsticos: tiempo de evolucin de una enfermedad

Tratamiento: tasa de xito de la intervencin revisada Prevencin: influencia de la deteccin temprana en la evolucin de la enfermedad

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ALGUNAS PREGUNTARSE ANTES DE COMENZAR CON UN ESTUDIO.

Interesante?: Para el investigador Novedoso?: Provee nuevos datos? Confirma o refuta otros? tica? Relevante?: Para el conocimiento cientfico, conductas clnicas, polticas de salud, planificacin, etc. Factible?: Nmero adecuado de sujetos, recursos humanos y tcnicos adecuados, tiempo y dinero disponibles, etc.

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QU TIPO DE ESTUDIO SE PIENSA REALIZAR?

Experimentos:
se lleva a cabo una maniobra sobre un animal o un voluntario en un entorno artificial y controlado.

Ensayos clnicos:
se ofrece una intervencin, a un grupo de pacientes y luego se realiza un seguimiento para observar que les ocurre.

Relevamientos:
se mide alguna variable en una muestra de individuos

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PONGMOSNOS EN PERSPECTIVA

Descriptivos Descripcion de frecuencias sin buscar asociaciones causales

Analticos o Explicativos Buscan factores causales o de asociacin

Reporte de casos individuales Serie de casos / Diagnsticos ms frecuentes Estudios de prevalencia Estudios Ecolgicos

Experimentales Evaluan la eficacia de intervenciones asignadas por el investigador (Entorno controlado)

Observacionales Investigan causas, etiologas o predictores El factor de exposicin no esta controlado por el investigador

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LOS ECA SON EL GRADO MAYOR DE GENERACIN DE EVIDENCIA

EXPERIMENTALES ECCAs Proveen la mejor evidencia de causalidad OBSERVACIONALES Estudios prospectivos de Cohortes (de seguimiento o Follow - up)). Pueden establecer causalidad probable ya que la exposicion precede al evento

Histrico Prospectivo o Cohorte retrospectiva Establece asociacin y puede especular sobre asociaciones causales

Estudios Caso-Control Retrospectivo Establece asociaciones y puede generar hiptesis sobre causalidad Estudios de Corte transversal Establecen asociaciones pero no causalidad Importantes generadores de hiptesis xx/xx/xxxx

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VENTAJAS DE LA INVESTIGACIN CLNICA ALEATORIZADA Y CONTROLADA

Permite realizar una evaluacin rigurosa de una sola variable (p.e. tratamiento activo vs placebo) en un grupo de pacientes definido con precisin. Diseo prospectivo. Utiliza el razonamiento hipottico-deductivo, (busca refutar su propia hiptesis) Potencialmente elimina tericamente idnticos) el sesgo (grupos

Permite realizar meta-anlisis

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LOS IECA SON EL MAYOR GRADO DE GENERACIN DE EVIDENCIA

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REVISIONES INTEGRADORAS
Revisiones (no sistemticas): resumen de estudios primarios Revisiones sistemticas: resumen de estudios primarios mediante una metodologa rigurosa y predeterminada Meta-anlisis: Integracin de los datos numricos de varios estudios para dar pautas de tratamiento (guas), realizar anlisis de decisiones y anlisis econmicos
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REVISIN SISTEMTICA VS METAANLISIS

Revisin sistemtica: es la aplicacin de estrategias cientficas que limitan el sesgo a la combinacin sistemtica, aproximacin crtica y a la sntesis de todos los estudios relevantes sobre un tpico especfico Meta-anlisis: es el proceso de utilizar mtodos estadsticos para combinar los resultados de diferentes estudios
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PASOS A SEGUIR
Objetivos y Criterios de Elegibilidad (inclusin y exclusin) Bsqueda sistemtica de ICAS Caractersticas y calidad de ICAS Aplicacin de Criterios de Elegibilidad

Reunin del Conjunto de Datos de ICAS

Meta-anlisis Anlisis sensibilidad Resumen crtico
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PROTOCOLO DE INVESTIGACIN CLNICA

ICH GCP define al protocolo de la siguiente forma:

Un documento que describe los objetivos, el diseo, la metodologa, las consideraciones estadsticas y la organizacin de un estudio clnico
El protocolo usualmente da los antecedentes y racionalidad de un estudio, pero esta informacin puede estar dada por otros documentos referenciados en el protocolo

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ESQUEMA BSICO DE PROTOCOLO

TITULO: debe ser claro, conciso y contener la informacin del protocolo que nos de una visin general del estudio
Ejemplo: Estudio multicntrico, ciego, aleatorizado, con

sobrecarga de placebo o double-dummy de un ao de duracin para evaluar la eficacia y seguridad de XXX combinada con una dosis reducida o una dosis completa de YYY versus DDD combinada con una dosis completa de YYY, en pacientes de ambos sexos, adultos receptores de transplante renal de novo

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PROTOCOLO DE INVESTIGACIN CLNICA

La disposicin 5330 de ANMAT define al protocolo de la siguiente forma: El documento que establece los antecedentes, racionalidad y objetivos del ensayo y describe su diseo, metodologa y organizacin, incluyendo consideraciones estadsticas y las condiciones bajo las cuales se ejecutar el estudio clnico El protocolo debe estar fechado y firmado por el Investigador/Institucin involucrados y por el patrocinante ( cuando corresponda)

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ESQUEMA BSICO DE PROTOCOLO

NDICE

RACIONALIDAD Y JUSTIFICACIN: se incluye aqu toda la informacin que nos permite saber porque se hace el estudio, de donde surge la idea de hacerlo, porque se utiliza la medicacin en estudio en la dosis y forma de administracin propuestas y porque se utiliza el comparador mencionado
HIPOTESIS Y OBJETIVOS: se habla ac de la/s pregunta/s que son la base del estudio y las acciones a llevar a cabo para responder la/s pregunta/s como bien dijo Adriano

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ESQUEMA BSICO DE PROTOCOLO

POBLACIN DEL ESTUDIO: Es aquella sobre la que se quieren aplicar los resultados de una investigacin. Se llama poblacin objetivo o blanco porque a ella apuntan las conclusiones de la investigacin La definen los criterios de inclusin y exclusin
CRITERIOS MUY ESTRICTOS CRITERIOS MS AMPLIOS Poblacin ms heterognea Ser ms difcil establecer las diferencias que existan entre los frmacos Las conclusiones del ensayo podrn aplicarse a una poblacin de referencia ms amplia
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Poblacin muy homognea Deteccin ms fcil de las diferencias entre los frmacos Dificultad para extrapolar los resultados del estudio a la poblacin general
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ESQUEMA BSICO DE PROTOCOLO

CRITERIOS DE EXCLUSIN Caractersticas especficas que determinan que los individuos no ingresen al estudio Afectan a la homogeneidad de la muestra estudiada Afectan la validez externa del estudio Permiten controlar variables Permiten excluir de los ensayos clnicos a la poblacin con mayor riesgo

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ESQUEMA BSICO DE PROTOCOLO

PARMETROS DE EFICACIA Definicin prospectiva Descripcin de mtodos de observacin y cuantificacin Endpoints Efectividad del tratamiento es medida comparando la condicin del paciente antes de comenzar el tratamiento con su condicin luego de finalizado el mismo Comparaciones intermedias para evaluar la rapidez del efecto Mtodos: mediciones objetivas (presin arterial, ritmo cardaco, etc.); mediciones con mayor riesgo de subjetividad (escalas, cuestionarios)
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DISEO DE UN ESTUDIO CLNICO

VARIABLE: caracterstica a estudiar

VARIABLE INDEPENDIENTE
Describe la intervencin realizada

VARIABLE DEPENDIENTE
Describe el resultado de la intervencin

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VARIABLES DICOTMICAS
Todo es finalmente una tabla de 2 x 2

VP

FP

FN
Sensibilidad: VP/VP+FN Especificidad: VN/VN+FP
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VN

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RIESGO
Probabilidad de que ocurra un determinado fenmeno adverso Resultado predecible o incierto, desfavorable de una actividad, intervencin o exposicin

RIESGO ATRIBUIBLE (fraccin etiolgica)

Proporcin de todos los casos de una enfermedad que son atribuibles a un determinado factor de riesgo Ej. Ca de Pulmon con tabaquismo

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REDUCCIN DEL RIESGO ABSOLUTO (RRA)

Reduccin absoluta del riesgo Diferencia aritmtica absoluta entre el porcentaje de acontecimientos en el grupo experimental y el porcentaje de acontecimientos en el grupo control

RIESGO RELATIVO (RR)

Cociente entre el riesgo de padecer una enfermedad determinada entre los individuos expuesto a un factor de riesgo determinado y el riesgo de padecerlo entre los no expuestos Marca la posibilidad que tienen de padecer una enfermedad los individuos expuestos a un evento, en relacin a los no expuestos Se utiliza en estudios prospectivos

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REDUCCIN DEL RIESGO RELATIVO (RRR)

Disminucin proporcional de las tasas de acontecimientos no deseados entre el grupo experimental y el grupo control

RRR=1-RR

ESTUDIO DE COHORTES
Dos (o ms) grupos de personas se seleccionan a partir de las diferencias de exposicin a un agente en particular. (p.e. una vacuna, un medicamento o una toxina ambiental) y se les realiza un seguimiento para ver cuantas personas de cada grupo desarrollan una enfermedad en particular u otro parmetro de valoracin.
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RESUMEN DE DATOS

Enfermos Expuestos
No expuestos

Sanos b d

Total a+b c+d

a c

Total

a+c

b+d

a+b+c+d
Ie = a/(a+b) Io c/(c+d)

Riesgo relativo =

Incid de Expuesto Incid de no Exp

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NMERO NECESARIO A TRATAR (NNT)

Es el nmero de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos consiga la mejora (cuando el tratamiento experimental aumenta la probabilidad de un acontecimiento favorable) o para que en uno de ellos se prevenga un efecto adverso (cuando el tratamiento experimental disminuya la probabilidad de un acontecimiento adverso) NNT = 100/RRA Ejemplo de clculo de NNT
Si la RRA entre dos poblaciones es 4100/4=25 Significa por cada 25 pacientes tratados 1 se beneficia con la intervencin investigada
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VARIABLES CUANTITATIVAS: RESUMEN DE DATOS

I. de Trat I. de control RR RRR RAR NNT

Ie
8% 0,8%

Io
10% 1%

Ie/Io
0.8 0.8

(1-RR)*100
20% 20%

Io-Ie
0.10-0.08
0.01- 0.008

1/RAR
50 500

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SESGO

Es la desviacin sistemtica entre el verdadero valor de un resultado y el valor obtenido en el estudio.

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SESGO
Sesgos introducidos por el meta-anlisis Publicacin Idioma Sesgo de base de datos Sesgo de referencia Sesgo de publicacin mltiple Sesgo de reporte de datos

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SESGO
Sesgos provenientes de los estudios originales

Diseo metodolgico incorrecto

Anlisis incorrecto
Fraude

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ERROR Y SESGOS
Error Aleatorio precision: est en relacin al tamao de la muestra

Error sistemtico: Validez Interna, inferencia a los sujetos reales del estudio

(*)
Externa, generalizacin poblacional

Sesgo (*) Estimacin incorrecta entre la exposicin y la enfermedad

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Seleccin Informacin
Confundidor
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Existen pocas cosas mas desalentadoras para un director mdico que tener que rechazar un artculo cientfico basado en una buena idea, pero que presenta defectos insalvables desde el punto de vista metodolgico
Dr. Stephen Lock, British Medical Journal,1979

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TRES FUENTES DE ERROR QUE SON EL ENEMIGO A VENCER

Sesgo:
evidenciado y controlado por diseos adecuados.

Confundidor:
tercer factor birelacionado

Chance

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CAUSAS DE RECHAZO DE LA PUBLICACIN DE UN ESTUDIO

38.1% temas reiterados 12.2% objetivos mal definidos 26.9% el tipo de estudio no es apropiado para alcanzar los objetivos del estudio 16.7% presencia de sesgo de seleccin 27.2% las conclusiones no se derivan del estudio realizado o de los resultados obtenidos 28.2% no aporta elementos

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