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HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Glndula tiridea Hormonas da tiride Frmacos antitireideos


Rui Pinto

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Glndula Tiridea: Sntese e libertao de hormonas Tiroxina ou 3,5,3,5 tetraiodotironina (T4) Liotironina ou 3,5,3 tri-iodotironina (T3)

T3 e T4: Amino-cidos iodados derivados da tirosina

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Dados Histricos

Parry (1825), Graves (1835) e Basedow (1840) Descrio do bcio hipertirideo

Murray (1891)
Obteno de extractos glandulares que permitiram a teraputica de substituio em situao de dfice hormonal Kendall (1915) e Harington (1926) Isolamento e estrutura qumica da tiroxina

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Sntese das Hormonas Tirideas

a nica via metablica onde intervm o iodo Ocorre nas clulas foliculares da tiride e pode ser dividida em quatro Fases sequncias: 1 - Transporte activo de iodeto do plasma para dentro da clula folicular. Fontes de iodo: Peixe, Leite, Sal iodada. Iodo plasmtico: 0,4 g/dL. [ I ] tiroide > 50 x [ I ] plasma

2 - Oxidao do iodeto por uma peroxidase com utilizao de H2O2.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Sntese das Hormonas Tirideas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Sntese das Hormonas Tirideas

Ocorre nas clulas foliculares da tiride e pode ser dividida em quatro Fases sequncias (cont.): 3 - Captao do iodo pelos resduos tirosil da tiroglobulina (Protena de 670 kd constituda por 5000 aa e responsvel pela maior parte da substncia coloide das vesculas tirideas). Formam-se deste diiodotirosina (DIT). modo, a monoiodotirosina (MIT) e a

Por reaco de copulao as iodotirosinas ligam-se por um processo oxidativo, catalisado por uma peroxidase, formado-se as iodotironinas (T3: unio MIT + DIT, T4: unio de dois resduos DIT)

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Sntese das Hormonas Tirideas

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Sntese das Hormonas Tirideas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Sntese das Hormonas Tirideas

Ocorre nas clulas foliculares da tiride e pode ser dividida em quatro Fases sequncias (cont.): 4 - Libertao das hormonas para a circulao. Consiste na endocitose do colide folicular na superfcie apical da clula, formando-se gotculas coloidais intracelulares. Proteases e peptidases vo hidrolisar a tiroglobulina, libertando T3 e T4.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Sntese das Hormonas Tirideas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Sntese das Hormonas Tirideas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Sntese das Hormonas Tirideas

A hidrlise da tiroglobulina liberta MIT e DIT desionizadas intracelularmente pela iodotirosina-desalogenase iodo libertado reutilizado na sntese de hormonas.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

T4 T3

Tem origem apenas na tiride 20% Segregado pela glndula 80% Forma-se por monodesionizao da posio 5 do anel mais externo da T4, nos tecidos perifricos Fgado Rim A monodesionizao da posio 5 do anel mais interno da T4 d origem T3 reversa ou RT3.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

T3 aproximadamente quatro vezes mais activa que a T4. Proporo normal T4 : T3 100 : 1

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Regulao da secreo das hormonas tirideas

Regulao feita por: Hormona estimulante da tiride (h. Tireotrfica) ou tirotrofina TSH Hormona libertadora da tirotrofina TRH

TRH

Tripeptdeo sintetizado no hipotlamo


Estimula a sntese e a libertao da TSH

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Regulao da secreo das hormonas tirideas

TSH

Cadeia peptdica dupla com vrias pontes dissulfdricas (5 ou 6), PM 28 kD.

Sintetizada na hipfise anterior


Os nveis plasmticos da T4 livre controlam a libertao hipofisria da TSH

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Regulao da secreo das hormonas tirideas

TSH

Actua sobre os receptores das clulas foliculares tirideas activando a


adenilciclase AMPc

Biossntese da T3 e T4

AMPc

Activa a endocitose celular da substncia colide Promove a libertao de enzimas que hidrolizam a Tg.

Produz hiperplasia da glndula, com aumento da sua vascularizao e de


captao de iodo.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Regulao da secreo das hormonas tirideas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Farmacocintica

As hormonas tirideas no se degradam no tubo digestivo e so activas


por via oral.

As hormonas tirideas encontram-se ligadas s protenas plasmticas


numa % superior a 99,9% - TBG (Thyroxine binding globulin) e TBPA (Thyroxine binding pre albumine).

A albumina

pode ser usada como transportador perante a saturao dos transportadores mais especficos.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Farmacocintica

A ligao s protenas protege as hormonas da tiride do metabolismo


e excreo. T4 semi-vida: 7 dias T4 Hipertiroid. Semi-vida: 3-4 dias T4 Hipotiroid. Semi-vida: 9-10 dias T3 semi-vida: 2-3 dias

as hormonas livres entram nas clulas para produzirem o efeito hormonal

FT4 = 0,03% T4 FT3 = 0,3% T3

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Farmacocintica

metabolizao da T4 e T3 realiza-se desalogenao iodotirosina desalogenase.

principalmente

por

T3 sofre conjugao com sulfato.

T4 sofre conjugao com glucoronato.


Os conjugados e parte das hormonas livres so eliminados pela bilis,
hidrolisados no intestino, sendo o iodo reabsorvido em parte; o restante, no hidrolisado eliminado com as fezes.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Farmacocintica

Factores que podem alterar a concentrao das hormonas tirideas:


Altos nveis de estrognios (gravidez e anticonceptivos):

TBG

FT4

T4 secreo

T4 total

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Farmacocintica

Factores que podem alterar a concentrao das hormonas tirideas:


Metadona, 5-fluorouracilo e Tamoxifeno:
Ligao da T4 TBG

Glicocorticides, andrognios, Salicilatos, fenitona, furosemida cumarina, heparinas: Ligao da T4 TBG

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Aces farmacolgicas / Mecanismo de aco

As hormonas tirideas actuam sobre todos os tecidos do organismo Entre a T3 e a T4 as diferenas de aco so somente quantitativas
a T3 produz efeitos mais rpidos e mais intensos mas mais fugazes.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Aces farmacolgicas / Mecanismo de aco

Aces metablicas: Aces mediadas por receptores nucleares cuja activao aumenta a sntese do RNAm e enzimas que regulam a actividade metablica. Estes receptores existem perifricamente e no SNC.

Consumo perifrico da glucose


Absoro intestinal da glucose e da neoglucognese

Estimulao da converso Colesterol em c. biliares


Hipocolesterolmico

N de receptores das LDL no hepatcito

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS Aces farmacolgicas / Mecanismo de aco

Aco calorignica:

T3 e T4 aumentam o metabolismo basal na maioria dos tecidos produzindo calor.

rgos c/ resposta Corao Musc. Esqueltico Figado Rim

rgos s/ resposta Crebro Bao tero Gnadas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Aces farmacolgicas / Mecanismo de aco

Aco estimulante Simptica:

Hiperactivao simptica que afecta sobretudo o corao


Efeito directo sobre o sistema cardio-vascular Receptores adrenrgicos no miocrdio Respostas aos agonistas adrenrgicos Efeito cronotrpico e inotrpico positivo Presso arterial

Frmacos bloqueadores adrenrgicos (propranolol) constituem uma parte importante do tratamento sintomtico dos doentes com hipertiroidismo.

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Alteraes funcionais - Hipotiroidismo

Mixedema ou doena de Gull Face inexpressiva, edemaciada e plida, pele fria e seca, perda de Cabelo e plos, unhas quebradias, intolerncia ao frio... Causa: Tiroidectomia, Iodo radioactivo e radioterapia Tratamento: Teraputica de substituio Cretinismo Coma Mixedematoso

Situao aguda e grave (Shock) Administrao IV de T4

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Alteraes funcionais - Hipertiroidismo

Bcio hipertirideo ou doena de Graves Aumento da glndula, associado a nervosismo, sudao, hipersensibilidade ao calor, palpitaes ... Tratamento: Tiroidectomia subtotal; Irradiao; Medicamentos antitirideos; Iodo radioactivo 131I

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Preparados Hormonais

Preparados hormonais

Utilizam-se como teraputica de substituio nos estados de hipofuno da tiride. Preparaes de extractos ou de glndula seca consideram-se obsoletos. Tiroxina sdica (levotiroxina sdica T4) Absoro rpida Semi-vida: 6 a 7 dias Dose inicial: 100 g/dia Doentes c/ problemas cardacos: 25 50 g/dia Dose nica diria manuteno adulto: 100 200 g Monitorizao: Clnica e laboratorial

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Preparados Hormonais

Preparados hormonais

Liotironina Aco teraputica semelhante tiroxina Metabolizao mais rpida 20 g equivalentes a 100 g tiroxina Semi-vida: 2 dias Resposta rpida til situaes graves hipotiroidismo

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Frmacos antitirideos

Controlar a excessiva secreo de hormonas tirideas

Tiroidectomia subtotal Radiao ionizante Administrao frmacos antitirideos

Anies inibidores inicos Sem grande uso clnico devido sua toxicidade: bloqueiam o mecanismo de captao de iodo (SCN- e ClO4-)

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Frmacos antitirideos

Frmacos antitirideos Carbimazol (Metabolizado origina metimazol) Tiamazol (metimazol) Propiltiouracilo Iodo (altas concentraes) Iodo radioactivo ( 131I ) Leso glndula devido a radiao ionizante AAT de Sntese Tionamidas

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS


Frmacos antitirideos

Frmacos antitirideos Derivados da tioureia = Tionamidas

Absorvidos por via oral Concentram-se na tiride Metimazol e Carbimazol atravessam a placenta e passam para o leite Semi-vida: 5 a 6 horas Efeito antitirideo: 1 a 2 semanas aps incio tratamento Eliminao renal da forma activa e metabolizada (fgado e tiride)

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Frmacos antitirideos
Tionamidas - Mecanismo aco Inibio da formao das iodotironinas Inibio da captao de iodo pelos residuos tirosil da Tg Reduo da oxidao do iodeto (inibio peroxidases)

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Frmacos antitirideos

Tionamidas Reaces adversas Erupo papulosa Alteraes gastrointestinais, mialgias... Agranulocitose (R.adv. mais grave): < 2/1000

- Indicaes teraputicas Alternativa cirurgia Deve estar associado a bloqueadores adrenrgicos Pode estar associada a teraputica com iodo radioactivo

HORMONAS DA TIRIDE E FRMACOS ANTITIREIDEOS

Frmacos antitirideos

IODO Utiliza-se por via oral uma soluo de lugol (5% iodo + 10% KI) Efeito paradoxal: autolimita-se a captao de iodo diminuio da sintese das iodotirosinas e hormonas (efeito Wolff-Chaikoff) antagoniza efeitos da TSH e AMPc inibe a endocitose do colide e sua protelise til no tratamento pr-operatrio Vascularizao reduzida associada ao facto da glndula se tornar mais compacta, dura e pequena. til nas crises tireotxicas

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Frmacos antitirideos

IODO RADIOACTIVO

131I

emite raios X e partculas ; semi-vida: 8 dias

Administrao de NaI incorpora-se nas molculas T3 e T4 do colide

Partculas ionizantes actuam ao nvel do colide

Vantagens: Eficcia, custo, fcil administrao Desvantagens: Elevada incidncia hipotiroidismo Contra-indicao: Grvidas e lactentes

Indicaes: Recorrncia ps-cirurgia; idosos e doentes cardacos; insucesso com tionamidas

HORMONAS DA TIRIDE FRMACOS QUE MODIFICAM A FUNO TIRIDEA EFEITO Diminuio da secreo da TSH FRMACO Dopaminomimticos Glucocorticoides Octreotido Citocinas

Diminuio da secreo da H. Tiride

Litio Amiodarona Iodeto

HORMONAS DA TIRIDE FRMACOS QUE MODIFICAM A FUNO TIRIDEA EFEITO Aumento da secreo da H. Tiride FRMACO Iodeto Amiodarona

Diminuio da sntese das H. Tiride

Carbimazol Propiltiouracilo Tiamazol

HORMONAS DA TIRIDE FRMACOS QUE MODIFICAM A FUNO TIRIDEA EFEITO Diminuio das H. Tiride das Prot. Plasm. FRMACO Furosemida Anti-inflamatrios no esterides Carbamazepina

Diminuio da converso da T4 em T3

Bloqueadores beta adrenrgicos Glucocorticides Amiodarona Propiltiouracilo

HORMONAS DA TIRIDE FRMACOS QUE MODIFICAM A FUNO TIRIDEA EFEITO Aumento da TBG, T3 e T4 totais FRMACO Estrogneos Tamoxifeno Metadona Raloxifeno

Diminuio da TBG, T3 e T4 totais

Andrognios Esterides Anabolizantes Glucocorticides

HORMONAS DA TIRIDE FRMACOS QUE MODIFICAM A FUNO TIRIDEA

EFEITO Aumento do metabolismo heptico da T4

FRMACO Carbamazepina Fenitona Rifampicina Barbituricos Colestiramina Colestipol Hidrxido de Alumnio Sulfato Ferroso Sucralfato Carbonato de Clcio Inibidores da bomba de protes

Diminuio da absoro ao nvel G.I.