Qumica Orgnica 4a Edio

Paula Yurkanis Bruice

Captulo 30
Qumica orgnica das drogas
Descoberta e planejamento

Irene Lee Case Western Reserve University Cleveland, OH 2004, Prentice Hall

Uma droga qualquer substncia absorvida que altera uma determinada funo fsica ou psicolgica no corpo humano.

O nome de propriedade (nome comercial ou marca comercial) identifica um produto comercial e distingue-o de outros produtos.

Cada droga tem tambm um nome genrico, o qual a companhia farmacutica pode usar para identificar o produto.

Alguns exemplos de drogas

Nome de propriedade Nome genrico

Trimox

amoxicilina

antibitico

Premarin

estrognios conjugados
terapia de reposio hormonal

O objetivo dos bioqumicos encontrar substncias que apresentem efeitos potentes sobre determinadas doenas, com efeitos colaterais mnimos.

Uma droga de ocorrncia natural pode servir como um prottipo (substncia prottipo).

Anlogos de uma substncia prottipo so sintetizados na tentativa de melhorar as propriedades teraputicas ou os efeitos colaterais.

Modificao molecular para melhorar as propriedades teraputicas da cocana

Anestsico local, mas efeitos ruins no sistema nervoso central

Mantm a propriedade anestsica local

Anestsicos obtidos por meio da modificao molecular

A substituio da juno ster da procana por um grupo amida conduziu ao hidrocloridrato de procainamida.

Ativo como depressor cardaco. Ativo como anestsico local.

Usado clinicamente contra arritmia.

Modificao molecular da morfina

A morfina e todas as substncias preparadas por meio de sua modificao molecular tm uma caracterstica em comum.

Modificao molecular da codena

Dextrometorfano o componente principal da maioria dos remdios para tosse.

Screening randmico
A substncia prottipo usada para o desenvolvimento de muitas drogas descoberta pelo screening de milhares de substncias randomicamente.
Um screening randmico consiste na busca por uma substncia prottipo sem nenhum conhecimento prvio de que estruturas qumicas poderiam apresentar atividade.

O tranquilizante Librium foi descoberto acidentalmente.

Modificaes estruturais no Librium levaram a outra gerao de tranquilizantes.

Muitas drogas exercem seus efeitos fisiolgicos pela interao com um stio ligante especfico na clula chamado de receptor. Um excesso de histamina no corpo leva ao aparecimento de sintomas associados com uma gripe comum e com respostas alrgicas.

Os anti-histamnicos aliviam os sintomas da histamina pela ligao com o stio receptor da histamina.

A acetilcolina um neuro-hormnio que aumenta o peristaltismo, a insnia e a memria.

Os receptores colinrgicos so estruturalmente similares aos receptores histamnicos. O anti-histamnico difenidramina usado no tratamento da insnia e no combate a doenas do movimento.

A 4-metil-histamina foi usada como uma substncia prottipo para o desenvolvimento de drogas que combatem a lcera.

Nos testes de substncias modificadas, comum encontrar uma substncia com uma atividade farmacolgica completamente diferente comparada com a substncia prottipo.

um antibitico

uma droga com atividade hipoglicmica

A modificao molecular da prometazina levou descoberta de uma droga antipsictica.

Drogas como inibidores enzimticos

A penicilina destri a bactria pela inibio da enzima que sintetiza a parede celular bacteriana.

A bactria desenvolve resistncia penicilina pela secreo da penicilinase, uma enzima que destri a penicilina.

penicillinase

penicillinase

penicillinase

Os qumicos desenvolveram drogas que inibem a penicilinase.

A administrao da penicilina e da sulfona concomitantemente resulta em um sinergismo de drogas.

Mecanismo de inibio da penicilinase pela sulfona

Dois agentes antimicrobianos so administrados em combinao no tratamento da tuberculose.

O ndice teraputico de uma droga a razo entre a dose letal e a dose teraputica.

Quanto maior for o ndice teraputico, maior ser a margem de segurana da droga.

Um substrato suicida que inativa a transaminao

Estratgias no planejamento racional de drogas

Correlacionar uma propriedade fsica ou qumica de uma srie de substncias com a atividade biolgica.

Correlacionar a propriedade de uma droga com uma atividade especfica. Usar o conhecimento existente para planejar substncias que possuam a atividade desejada.

A atividade biolgica de uma droga depende de duas propriedades: distribuio ligao Coeficiente de distribuio: razo entre a quantidade dissolvida no 1-octanol e a quantidade dissolvida na gua. As substncias com menores coeficientes de distribuio no podem penetrar na membrana celular. As substncias com maiores coeficientes de distribuio no podem cruzar a fase aquosa.

A tcnica usada para relacionar uma propriedade de uma srie de substncias com a atividade biolgica conhecida como relao estrutura-atividade quantitativa (QSAR). NH2
R N

H2N

R'

2,4-diaminopirimidina potncia = 0,8p 7,34s 8,14 s a medida da capacidade de doar ou retirar eltrons dos substituintes R e R. p a medida do carter hidrofbico dos substituintes.

Na busca por um novo analgsico

HA indica se R um aceptor de ligao hidrognio e B um fator estrico. A anlise indica que a substncia com um substituinte vinila deve ser preparada.

Utilizao da modelagem molecular computadorizada no planejamento de drogas

Busca de novas drogas pela produo em massa sntese orgnica combinatorial

Essa estratgia foi usada para criar uma biblioteca de benzodiazepinas.

Drogas antivirais

Droga s antivir ais S

Esses anlogos de nucleosdeos interferem com a sntese do DNA ou RNA.