Zidovudina(ZDV,Retrovir).

La zidovudina (ZDV) fue el primer antirretroviral comercializado y ha sido extensamente utilizado en la prctica clnica. Actualmente sigue formando parte de la mayora de los regmenes iniciales de tratamiento de la enfermedad por VIH Adems de reducir la cantidad de VIH la sangre, tambin parece mejorar la funcin inmune del paciente, retrasando la progresin de la enfermedad, y alargando la vida. Es el frmaco ms consolidado en la prevencin y tratamiento de las complicaciones neurolgicas del VIH (demencia, paraplejia, neuropata, etc.) Debido a que su empleo como monoterapia conduce a la aparicin relativamente rpida (6- 18 meses) de resistencias, especialmente en pacientes con cifras bajas de linfocitos CD4 Actualmente el tratamiento de eleccin consiste en combinar la ZDV con 1 2 de los siguientes antivirales: zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina, ritonavir, indinavir o saquinavir. Se ha observado que la asociacin de ZDV + lamivudina parece reducir la carga viral de forma ms pronunciada que cuando se asocia ZDV a didanosina o a zalcitabina ; pero la aparicin de resistencias tambin puede ser ms rpida cuando se asocia a lamivudina que asociada a didanosina o zalcitabina . La ZDV es bien absorbida tras su administracin oral, posee una biodisponibilidad del 60- 70%, y se recomenda su administracin 2-3 veces al da. Los efectos adversos ms frecuentes y graves, debidos a la depresin de la mdula sea, son la anemia y la granulocitopenia; observndose tambin cefalea, confusin, ansiedad, nauseas, diarrea, erupcin cutnea, prurito, y miopata a largo plazo

Didanosina(ddI,dideoxiinosina,Videx )
La didanosina o ddI se autoriz inicialmente en Espaa para el tratamiento de adultos y nios mayores de 6 meses con intolerancia a la zidovudina, y para pacientes en tratamiento con zidovudina y que hayan sufrido un deterioro clnico y/o inmunolgico. Acta sobre sobre cepas resistentes a la zidovudina, pero, a diferencia de sta, la didanosina no parece poseer efectos preventivos sobre los cuadros de demencia asociados al SIDA Se administra junto a Zidovudina, especialmente en pacientes con infeccin sintomtica o con bajos recuentos de linfocitos CD4 No debe asociarse con indinavir, ya que la didanosina interfiere en la absorcin del virus Posee una biodisponibilidad variable, ya que es rpidamente inactivada en medio cido, por lo que debe administrarse con el estmago vacio, masticando los comprimidos repetidamente, y con suficiente cantidad de anticido (2 comprimidos) para maximizar su biodisponibilidad. Una vez absorbida, se distribuye totalmente en los fluidos corporale,se administra 2 veces/da Presenta un perfil toxicolgico totalmente diferente al de la zidovudina, siendo sus efectos adversos ms limitantes y frecuentes; as, la pancreatitis y la neuropata perifrica requieren una estrecha vigilancia. Tambin son frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales (diarrea o estreimiento, nauseas y vmitos, dolor abdominal. La didanosina no tiene resistencia cruzada con la zidovudina, pero si con los otros ITIN (lamivudina, zalcitabina y estavudina) .

Zalcitabina(Hivid)
La zalcitabina o ddC posee una actividad antiviral muy similar a la didanosina, siendo tambin activa frente a cepas de VIH resistentes a la zidovudina. Presenta resistencia cruzada con la didanosina, aunque al parecer las resistencias a la zalcitabina se desarrollan ms lentamente que con zidovudina o didanosina . La zalcitabina posee una biodisponibilidad oral del 80%. Los alimentos reducen su absorcin y sus niveles plasmticos mximos en un 40% Se elimina principalmente atravs orina (75%), por lo que habr que disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Para pacientes que toleraban la zidovudina en los estados iniciales de la enfermedad, segua siendo el tratamiento de eleccin, ya que protege en mayor grado de las infecciones oportunistas y prolonga durante ms tiempo la vida de los pacientes,posteriormente, la asociacin de zalcitabina + zidovudina ha estado indicada en pacientes con infeccin avanzada por VIH ( 300 linfocitos CD4/mm3) La reaccin adversa ms limitante asociada a la zalcitabina es la neuropata perifrica,se manifiesta con ms frecuencia que con didanosina. Existen numerosos estudios sobre regmenes de dosificacin alternando zalcitabina y zidovudina, con objeto de reducir la aparicin toxicidades graves (neuropata perifrica y depresin de mdula sea, respectivamente), y minimizar la aparicin de resistencias). Otros efectos adversos asociados al uso de zalcitabina son: erupciones cutneas, fiebre, estomatitis aftosa, artralgias y diarrea. Al igual que la didanosina, la zalcitabina est prcticamente exenta de efectos adversos hematolgicos.

Estavudina(Zerit)
La estavudina tiene una estructura y una capacidad inhibidora similar a la zidovudina, incluso frente a cepas resistentes a sta. Las cepas que desarrollan resistencia a la estavudina, presentan resistencia cruzada con didanosina y zalcitabina, pero no con zidovudina y lamivudina . Al igual que otros ITIN, no posee resistencias cruzadas con antirretrovirales que actan sobre otras enzimas virales como son los ITINN (p. ej., nevirapina) e IP (p. ej., ritonavir). Los estudios comparativos realizados con estavudina frente a zidovudina, preferentemente en adultos previamente tratados con zidovudina sola, mostraron la eficacia de la estavudina. Debido a sus efectos sinrgicos con didanosina y lamivudina, la utilizacin combinada de estavudina con estos antirretrovirales ha sido clnicamente validada en la prctica clnica La estavudina se absorbe bien tras su administracin oral, y presenta una biodisponibilidad total del 80-90%,la dosis se elimina en orina. En lneas generales es un frmaco bien tolerado aunque, al igual que la zalcitabina, su efecto adverso ms caracterstico es el desarrollo de neuropata perifrica, describindose tambin elevaciones significativas de las transaminasas sricas, que pueden invalidar el tratamiento. Tambin se han observado con frecuencia: cefalea, diarrea, fiebre, erupciones, nuseas, vmitos, y un bajo riesgo de pancreatitis

Lamivudina(Epivir)
Es el enantimero negativo de la dideoxitiacitidina, anlogo estructural de la zalcitabina. A diferencia de los dems ITI, la lamivudina por ser una forma (-) no es utilizada por la ADNpolimerasa humana, y s por la TI del VIH . Cuando se utiliza como monoterapia aparecen resistencias muy rpidamente, por lo que est indicada slo para utilizarla asociada a otros antirretrovirales. Puede aparecer resistencia cruzada entre lamivudina y didanosina o lamivudina y zalcitabina; y por el momento, no parece habitual la resistencia cruzada entre lamivudina y estavudina o lamivudina y zidovudina, razn por la cual estas dos ltimas asociaciones son las consideradas como vlidas en la prctica clnica. La asociacin ms ampliamente estudiada ha sido zidovudina+lamivudina, tanto en adultos como en nios mayores de 12 aos con recuentos de CD4 inferiores a 500/mm3, observndose que dicha asociacin es ms eficaz que zidovudina+zalcitabina en pacientes tratados previamente con zidovudina sola durante 6 meses Es bien absorbida en el tracto gastrointestinal, estimndose una biodisponibilidad del 80% y se elimina el 70% de la dosis oral de forma inalterada en la orina . Los efectos adversos ms frecuentemente observados con lamivudina son: diarrea, otros trastornos gastrointestinales, cefalea, fatiga, insomnio, artralgias, mialgias, aumento de las enzimas hepticas, siendo la aparicin de neutropenia.

ITI No-Nuclesidos (ITINN).

Los inhibidores no nucleosdicos o no competitivos, inhiben muy especficamente la TI del VIH-1, pero no la del VIH-2 ni la de otros retrovirus. No requieren metabolismo intracelular y actan unindose a sitios diferentes a los nuclesidos, lo cual induce un cambio conformacional que inactiva la TI viral. No necesitan los sistemas enzimticos de la clula su principal inconveniente la rpida aparicin de resistencias

Nevirapina(Viramune).

Est indicado en pacientes con infeccin por VIH-1 y SIDA, asociado a ITIN, ya que induce resistencias muy rpidamente. Est considerado como una alternativa a los inhibidores de la proteasa (IP) . En estudios in vivo se ha observado que como monoterapia o combinada con un solo nuclesido- suelen manifestarse resistencias en menos de 12 semanas; sin embargo, la administracin conjunta con 2 ITIN previene o retrasa la aparicin de resistencia viral. Los mejores resultados se han obtenido con la asociacin de nevirapina + zidovudina + didanosina, que ha mostrado mayor eficacia que la combinacin de zidovudina + didanosina, mejorando a largo plazo los efectos inmunolgicos (aumento de la cifra de CD4) y virolgicos (disminucin de antigenemia p24 y niveles de ARN viral casi indetectables. Tras su administracin oral, con o sin alimentos, la nevirapina es rpidamente absorbida (biodisponibilidad del 95%). Se une moderadamente a las protenas plasmticas (60%) alcanzando concentraciones plasmticas mximas al cabo de 2 horas (tras la administracin de dosis repetidas) o de 4 horas (tras administrar una sola dosis de 200 mg); mantenindose elevados niveles en plasma durante 24 horas (vida media: 45 h). Se metaboliza en hgado y se elimina mayoritariamente en orina (81%) Se considera que es un frmaco bastante bien tolerado, aunque la aparicin de erupcin cutnea grave (incluyendo el sndrome de Stevens-Johnson) es un efecto adverso que puede limitar su utilizacin. Las erupciones cutneas, que pueden persistir aunque suelen desaparecer al interrumpir el tratamiento, son ms frecuentes cuando se emplea la triple terapia y cuando se administran dosis elevadas de nevirapina, por lo que se aconseja iniciar el tratamiento a dosis bajas (200 mg/da) e incrementarlas a 400 mg/da, al cabo de 2-4 semanas. Tambin se han notificado otras reacciones adversas, como: fiebre, estomatitis.

Delavirdina(Rescriptor)

Este antirretroviral no nucleosdico fue aprobado por la FDA durante 1997, como tratamiento -asociado a otros antirretrovirales- destinado a pacientes con infeccin asintomtica o con SIDA Este frmaco no debe utilizarse en monoterapia debido a la rpida aparicin de resistencias , y aunque en un principio los datos disponibles parecan indicar que no posea resistencia cruzada con la nevirapina , ahora se indica que las resistencias pueden ser cruzadas con otros ITINN . Aunque los datos sobre su eficacia clnica en adultos son limitados, se basan en su evaluacin en distintas combinaciones con zidovudina y didanosina, en doble y triple terapia; ponindose de manifiesto que origina una mejor respuesta virolgica e inmunolgica en pacientes con infeccin por VIH de menor gravedad, y en aquellos que no han estado intensamente tratados con anterioridad con antirretrovirales nuclesidicos. En algunos pacientes se ha observado que la disminucin de la carga viral persiste durante ms de un ao, y en muchos de ellos el riesgo de progresin de la enfermedad se redujo en un 50%. La delavirdina muestra una farmacocintica no linear, de manera que al ir incrementando la dosis se reduce el aclaramiento oral y se prolonga la vida media de eliminacin. Se une a las proteinas plasmticas en un alto porcentaje, atravesando la barrera hematoenceflica en mnimas cantidades. Se metaboliza hepticamente, pudiendo inhibir incluso su propio metabolismo, por lo que parece necesario reducir la dosis en pacientes con enfermedad heptica (ver tabla 5). La semivida de eliminacin plasmtica se estima en unas 7 horas. Al igual que la nevirapina, la principal reaccin adversa asociada a la delavirdina es la aparicin de erupcin cutnea, que tiende a desaparecer al cabo de 3-14 das, y que no requiere disminuir la dosis ni interrumpir el tratamiento (1,11,20). Son igualmente frecuentes: cefaleas, fatiga, nauseas, vmitos, y dolor abdominal; habindose descrito tambin alteraciones de la funcin heptica, proteinuria y mialgia (20).

Inhibidores de la proteasa (IP)

Adems de la TI, existen otras enzimas virales fundamentales para la replicacin del VIH (como la proteasa) que actan durante la fase final del ciclo evolutivo del virus, convirtiendo poliproteinas) en protenas estructurales del core viral (p17, p24, p9 y p7) y en enzimas esenciales del virus (transcriptasa inversa, integrasa y proteasa). Al inhibir este proceso se originan partculas vricas no infecciosas e inmaduras con el genoma viral mutado

Saquinavir(Invirase)

Este IP, est indicado asociado a ITIN (usualmente zidovudina o zalcitabina) para el tratamiento de la infeccin avanzada por VIH-1 y SIDA en adultos.Mediante estudios in vitro, ha mostrado ser un inhibidor muy selectivo y potente de la proteasa del VIH, incluso en cepas resistentes a la zidovudina. Posee efectos sinrgicos con zidovudina, didanosina y zalcitabina. La aparicin de resistencias limita su utilizacin como monoterapia, por lo que se emplea asociado a otros antirretrovirales con distinto mecanismo de accin se ha detectado un grado de resistencia cruzada con otros IP como el indinavir; y en menor grado con el ritonavir .Fundamentalmente se ha estudiado la asociacin de saquinavir con zalcitabina o con zidovudina, en pacientes con infeccin por VIH moderada o grave; obtenindose mejores resultados (disminucin de la carga viral, elevacin de la cifra de linfocitos CD4, etc.) que cuando se empleaban como monoterapia. Tambin se ha estudiado la triple asociacin de saquinavir+zidovudina+zalcitabina, en pacientes previamente tratados con zidovudina y con cifras de linfocitos CD4 entre 50 y 300/mm3, observndose mayor eficacia que con las asociaciones de zidovudina+zalcitabina o zidovudina+saquinavir) El saquinavir es poco absorbido, presenta una biodisponibilidad del 4% que mejora en presencia de alimentos, por lo que se aconseja administrarlo dentro de las 2 h siguientes a una comida consistente. Se une en un 98% a las proteinas plasmticas y se metaboliza extensamente en el hgado (90%) y se elimina en un 88% en heces y slo un 1% en orina, durante las 48 h siguientes a su administracin oral Debido a su escasa absorcin, se est evaluando la posible comercializacin de una presentacin en cpsulas de gelatina blanda con mayor biodisponibilidad, y adems se propone un cambio en la dosis, ya que stas contienen 1.200 mg que se administraran 3 veces al da, en vez de la actual presentacin de 600 mg/8 horas . En lneas generales es bien tolerado, siendo los efectos adversos ms frecuentes: malestar abdominal, diarrea y nauseas; con menor incidencia tambin pueden manifestrse: cefalea, parestesias y erupciones cutneas

Ritonavir(Norvir).

Est indicado, segn la Unin Europea, asociado a anlogos de los nuclesidos, para el tratamiento del SIDA o de la infeccin por VIH-1, progresiva o avanzada). De potencia superior al saquinavir, y equiparable al indinavir) El medicamento es bien absorbido, especialmente cuando se administra con alimentos. Se une en un 98% a las proteinas plasmticas, alcanzando elevadas concentraciones plasmticas mximas, al cabo de 4 h. Se distribuye ampliamente y se metaboliza en el 86% se elimina en heces, y slo un 11% en orina; estimndose que su vida media de eliminacin es de 3-5 h . Aunque no existe experiencia clnica en mujeres embarazadas, la FDA le ha asignado categora B de teratogenia potencial. Considerado como el IP peor tolerado, origina reacciones adversas en la mayora de los enfermos tratados, causando en un 8% la suspensin del tratamiento. Los efectos adversos ms frecuentes son: astenia, trastornos gastrointestinales (diarrea, nauseas, dolor de estmago, anorexia, etc.), parestesias periorales y perifricas, y trastornos del gusto. Tambin se han descrito elevaciones plasmticas de colesterol, triglicridos, y transaminasas hepticas. Adicionalmente, es el IP con mayor potencial de causar interacciones clnicamente significativas .Al cabo de 4 semanas de tratamiento, el ritonavir disminuye significativamente la carga viral, y tambin aumenta la cifra de linfocitos CD4. Acta sinrgicamente con la zidovudina, siendo el ritonavir (como monoterapia o asociado a zidovudina) ms eficaz que la zidovudina sola. Adicionalmente, segn algunos estudios iniciales, parece que el ritonavir es bien tolerado y tiene actividad significativa anti-VIH en nios

Indinavir(Crixivan)
Este IP, comercializado casi simultneamente que el ritonavir, est indicado en las mismas situaciones clnicas que ste: infeccin por VIH-1 progresiva o avanzada y SIDA, asociado a anlogos de los nuclesidos . El indinavir induce resistencias lentamente, pero presenta resistencia cruzada con saquinavir y ritonavir . Es rpidamente absorbido, aunque a diferencia del ritonavir, el indinavir debe administrarse con el estmago vaco, 1 h antes 2 h despus de las comidas. Se une a las protenas plasmticas en un 60%, metabolizndose en el y se elimina mayoritariamente en heces (83%); Su principal efecto adverso es el desarrollo de nefrolitiasis ( 5%),que usualmente no se asocia a insuficiencia renal, y que suele resolverse con hidratacin e interrumpiendo temporalmente el tratamiento. Con mayor frecuencia (10-15%) se ha observado hiperbilirubinemia, usualmente indirecta y transitoria. Otros efectos adversos descritos, son: erupcin cutnea, astenia, cefalea, trastornos gastrointestinales, insomnio y alteraciones hematolgicas (anemia, linfadenopata y trastornos del bazo. el indinavir solo o asociado- ha demostrado tener un potente efecto antiviral frente al VIH, que suele persistir hasta 24 semanas), reduciendo la carga viral plasmtica hasta niveles casi indetectables e incrementando los niveles de linfocitos CD4 de 80 a 140 clulas/mm3. Asociado a zidovudina, la respuesta virolgica no parece ser mayor que la obtenida con indinavir solo, pero sta es ms sostenida. Tambin se han ensayado las triples asociaciones de: zidovudina + indinavir + lamivudina o didanosina, obtenindose respuestas virolgicas ms eficaces que con indinavir Cuando se asocie indinavir + didanosina, habr de tenerse en cuenta que el indinavir disminuye el pH gstrico y puede interferir con la absorcin de didanosina, por lo que se aconseja espaciar 1 h la administracin de estos dos antirretrovirales

Nelfinavir(Viracept)
Este ltimo IP, es de potencia superior al saquinavir, y similar al ritonavir e indinavir, est indicado para eltratamiento de la infeccin por VIH-1 en nios y adultos est disponible desde su comercializacin, para el tratamiento de nios de 2-13 aos de edad y adultos con cifras de CD4 100 clulas/ mm3; en pacientes intolerantes, o en los que no es eficaz el ritonavir o el indinavir. El nelfinavir induce resistencias lentamente, observndose que las cepas resistentes a los IP ms antiguos pueden tener resistencia cruzada con el nelfinavir. Como monoterapia, en algunos pacientes se han alcanzado reducciones en la carga viral, hasta niveles indetectables (lmite de deteccin: 500 copias/ml), despus de 28 das de tratamiento. La asociacin con estavudina demostr ser ms eficaz en cuanto a disminucin de carga viral y aumento de clulas CD4- que la estavudina sola. La administracin de una triple terapia (nelfinavir + zidovudina + lamivudina) ha mostrado ser ms eficaz y sostenida que zidovudina + lamivudina, alcanzndose tasas de aviremia en numerosos pacientes. Tambin la asociacinde nelfinavir+didanosina+estavudina ha demostrado ser eficaz, detectndose supresin viral en 3 de los 8 pacientes tratados con este rgimen durante 12 semanas) El nelfinavir ha demostrado su eficacia en nios mayores de 2 aos, reduciendo significativamente la replicacin viral y aumentando el recuento de linfocitos CD4; por lo que se considera til para el tratamiento de nios con mala evolucin, previamente tratados con ITI, en los que se pretende iniciar una nueva pauta con un IP Se absorbe bien tras su administracin oral, que debe realizarse en presencia de alimentos , alcanzndose concentraciones plasmticas mximas 2-4 h despus de su administracin. No se tienen datos de la biodisponibilidad oral del nelfinavir en humanos. Es extensamente metabolizado en hgado y menos del 2% se elimina en orina. En cuanto a su perfil de reacciones adversas, parece ser mejor tolerado que el indinavir o el ritonavir, siendo la diarrea moderada el efecto ms frecuente. Tambin se han descrito: fatiga, falta de concentracin, cefalea, nauseas